FARMACODINAMIA.

CAPITULO 3 GOODMAN-GILLMAN

 Farmacodinamia.- es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción
o Comprende el estudio de los mecanismos de acción de las drogas y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente
farmacológicos que desarrollan las drogas
 Farmaco
o Sustancia capaz de modificar la actividad celular
o El fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidas o nuevas por la celula, sino que se limita a estimular o inhibir
los procesos propias de la celula
 Receptores farmacológicos
o Un fármaco se puede unir a una molecula produciendo una modificación en ella y originar cambios en la actividad celular, ya
sea estimulando o inhibiéndola
o Los receptores farmacológicos son “las molecular con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente,
generándose como consecuencia de ello una modificación en la función celular”
o Entre las moléculas de la celula que pueden encontrarse como receptores farmacológicos se encuentra aquellas con la
capacidad de actuar como mediadores de la comunicación celular, es decir los receptores de sustancias endógenas (NT,
hormonas, etc)
o Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a otras (H de C, lípidos) que se
encuentran en las membranas celulares externas, citoplasma y nucleo celular
 Afinidad
o Es la capacidad que tiene un fármaco de interaccionar con un receptor especifico y formar enlaces
 Eficacia o actividad intrínseca
o Es la capacidad para producir la acción fisiofarmacologica después de la fijación o unión del farmaco
 Receptos o sitio de acción (“blanco”) de un fármaco.- Indica la macromolecular o el complejo macromolecular en las células con las
que interactua el fármaco para provocar una respuesta celular
 Los medicamentos gral modifican la rapidez o magnitud de una respuesta celular intrínseca, en vez de generar respuestas nuevas
 Los receptores de medicamentos suelen situarse en
o Superficie de las células
o Compartimientos intracelulares como el nucleo
 Aceptores (como la albumina sérica) en el interior del cuerpo. No originan de manera directa cambio en la respuesta bioquímica o
fisiológica. Sin embargo pueden modificar la farmacocinética
 AGONISTAS
o Se dice que un fármaco es agonista se puede unir a un receptor y desencadenar una respuesta
o Un fármaco es agonista cuando además de afinidad por un receptor, tiene eficacia
o Un fármaco es AGONISTA PARCIAL cuando posee afinidad por un receptor pero desencadena una respuesta menor que la de
un agonista puro
 ANTAGONISTA
o Un fármaco es antagonista cuando posee afinidad por un receptor pero no desencadena una respuesta (No posee eficacia)
o Es decir que un antagonista posee afinidad pero c arece de eficacia
 RECEPTORES FISIOLOGICOS
 Tipos de agonistas
o Agonista completo: aquel que se une a un receptor especifico e induce una respuesta máxima
o Agonista parcial: aquel que actua sobre un receptor especifico induciendo una respuesta submaxima
o Agonista inverso: fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal
 Tipos de antagonista
o Antagonista no competitivo: Farmaco que evita que el agonista en cualquier concentración produzca un efecto
o Antagonismo competitivo o superable: Farmaco que evita que el agonista actue sobre el receptor especifico dependiendo de
la concentrracion del agonista
 Sinergismo
o Es el aumento de la respuesta a un fármaco por el empleo simultaneo de otro
 Suma
o El efecto neto es igual a la suma de las respuestas de cada uno. Implica la unión a los mismos tipos de receptores
 Potenciacion
o El efecto neto es mayor que la suma de los efectos individuales. La unión es en diferentes receptores o la acción se da por
mecanismo distintos

o Muchos son proteínas y en condiciones normales actúan como receptores de ligando reguladores endógenos. Se denominan
receptores fisiológicos
o AGONISTAS los fármacos que se unen a receptores fisiologicos y mimetizan los efectos reguladores de los compuestos
endógenos “señalizadores” se los denomina agonistas
o Si el medicamento se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno se le califica como AGONISTA
PRIMARIO
o Los agonistas ALOSTERICOS (O ALOTOPICOS) se unen a una región diferente del receptor, conocido como sitio ALOSTERICO
O ALOTOPICO
o Los medicamentos que bloquean o disminuyen la acción de un agonista reciben el nombre de ANTAGONISTAS
o Interaccion sintopica . Antagonismo consecuente de la competencia con un agonista por EL MISMO SITIO DEL RECEPTOR o
una porción de este sitio con el cual el ligando coincide
o Antagonismo alosterico. Sucede al interactuar con otros sitios del receptor
o Al combinarse con el agonista. Antagonismo quimico
o Antagonismo funcional al inhibir indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del agonista
o Agonistas parciales agentes agonistas que muestran solo eficacia parcial
 La administración prolongada de un fármaco puede ocasionar una disminución de la capacidad reguladora de los receptores
(regulación sustractiva) o una desensibiliziacion de la respuesta, que obliga a veces a hacer ajuste de dosis para conservar un
tratamiento adecuado
 Taquifilaxia. La administración de nitrovasodilatadores por largo tiempo para combatir la angina hace que surja rápidamente
tolerancia completa, proceso conocido como TAQUIFILAXIA
 Tambien puede aparecer resistencia a medicamentos, debido a mecanismos farmacocineticos (por la exposición a largo tiempo, el
fármaco es metabolizado con mayor rapidez) o por la aparición de mecanismos que impiden que el medicamento llegue a su
receptor o la expansión clonal de células neoplásicas que contienen mutaciones farmacoresistentes en el receptor de medicamentos
 Algunos efectos de medicamentos no se producen por medio de receptores macromoleculares. Ejemplos:
o Hidroxido de aluminio y magnesio disminuyen la acidez estomacal por mecanismos químicos. Neutralizan el H con OH y se
eleva el pH gástrico
o El manitol actua por mecanismos osmóticos para cambiar la distribución de agua y estimular la diuresis, la catarsisd, la
expansión del volumen circulante en el compartimiento vascular o la reducción del edema encefálico
 Los medicamentos antiinfecciosos como los antibióticos, antivirales, antiparasitarios actúan en receptores o procesos celulares
indispensables para la proliferación o supervivencia del agente infeccioso pero que no lo son o que faltan en el organismo
hospedador
 La resistencia a los antibióticos, antivirales y otros medicamentos suele ser consecuencia de diversos mecanbismos incluyendo
o Mutacion del sitio receptor
o Mayor expresión de las enzimas que degradan o incrementan la salida del medicamento por parte del agente infeccioso
o Aparición de vías bioquimmicas alternas que evaden los efectos del fármaco en el agente infeccioso
COMBINACIONES TERAPEUTICAS

 Ocasionan alteraciones notables en los efectos de algunos medicamentos. Esto puede ocasionar
o Efectos toxicos
o Inhibir el efecto del medicamento y el beneficio terapéutico
o Las alteraciones pueden ser FARMACOCINÉTICAS (la llegada de un medicamento a su sitio de acción es alterada por un
segundo fármaco) o
o FARMACODINAMICAS la respuesta del sitio de acción del medicamento es modificada por el segundo fármaco
 MECANISMOS DE ACCION DE MEDICAMENTOS (pag 38)
o Receptores que modifican las concentraciones de los ligandos endógenos
 Algunos medicamentos actúan al alterar la sintesis, el almacenamiento, la liberación, el transporte o el metabolismo
de ligandos exógenos, tales como neurotransmisores, hormonas y otros mediadores intercelulares, ej
 Α-metiltirosina inhibe la síntesis de noreponefrina (NE)
 Cocaina bloquea la recaptacion de NE
 Anfetamina: induce la liberación de NE
 Selegilina: inhibe la degradación de NE por monoaminooxidasa: MAO
o Receptores que regulan el medio ionico
 Algunos farmacos modifican el medio ionico de la sangre, la orina y el tracto digestivo
 Los receptores de tales fármacos son bombas y transportadores de iones (algunos solo presentes en células
especializadas del riñon y del tracto digestivo)
 Los diuréticos (furosemida, clorotiazida y amiloride) actúan al modificar de modo directo las bombas y los
transportadores ionicos en células epiteliales de la nefrona (intensifica el desplazamiento de iones sodio y su
paso a la orina, o al alterar la expresión de las bombas ionnicas en tales células “como la aldosterona”
 Otra molecula importante es la H, K ATPasa (bomba de protones) de las células parietales del estomago. La
inhibicion irreversible de dicha bomba de protones por fármacos como el esomeprazol reduce la secreción de
acido estomacal en 80 – 95 %
o VIAS CELULARES ACTIVADAS POR RECEPTORES FISIOLOGICOS
o Vias de transducción de señales
 Los receptores fisiológicos cimplen dos funciones importantes que son
 Unión con ligandos
 Propagación de mensajes (como la señalización)
o Ambas funciones denotan la existencia de 2 dominio funcionales dentro del RECEPTOR
1. El dominio que se une al ligando
2. El dominio efector
 Las acciones rfeguladforas de un receptor se pueden ejercer
 De manera directa en las moléculas efectoras de la celula en proteínas efectoras o
 Pueden ser transmitidas por moléculas intermediarias de señalización celular llamadas transductoras
 Sistema de receptor-efector o via de transducción de señales: conjunto del receptor, su molecula celular efectora y las
moléculas inbtermediarias que participen
 A menudo, la proteína proximal efectora celular no constituye “el blanco” fisiológico ultimo, sino mas bien una
enzima, un conducto ionico o una proteína transportadora que crea, moviliza o degrada una pequeña molecula (por
ej un nucleótido cíclico, el trifosfato de inositol o el NO) o un ion (como el calcio) denominado segundo mensajero
 Los mensajeros de este tipo se difunden en la zona proximal a su punto de sibntesis o liberan y transmiten
información a diversas moléculas “blanco” que pueden integrara señales multiples
o FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE RECEPTORES FISIOLOGICOS (pag 39)
 El cuadro 3-1 señala 6 familias principales de receptores

 Receptores acoplados a proteína G (GPCR: G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS)

 Abarcan el espesor de la membrana plasmatica en la forma de un haz de 7 helices α (figura 3-8)

 Entre los ligandos de GPCR están neurotransmisores como acetilcolina, norepinefrina (NE), tdoso los
eicosanoides y otras moléculas de señalización de lípidos, hormonas peptídicas, opioides, aminoácidos como
el acido gamma aminobutirico (GABA) y otros ligandos peptídicos y proteínicos
 Las GPCR son reguladores importantes de la actividad en el sistema nervioso central y son los receptores de
nuerotransmisores del sistema nervioso autónomo periférico
o Existen subtipos de GPCR
o Dimerizacion del receptor

 PROTEINAS G
 Las proteínas GPCR pertenecen a una familia de proteínas heterotrimetricas reguladoras de la unión a GTP
denominadas proteínas G

o SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS

 AMP cíclico monofosfato cíclico de adenosina c AMP
 Es sintetizado por la adenilciclasa
 Hay 9 isoformas
 PKA La holoenzima proteína-cinasa A
 Esta formada por subunidades catalicas (C ) ligadas de manera reversible a un dimero de subunidades
reguldoras ( C ) para formar un complejo heterotetramerico (R2C2)
 PKG
 Existen en 2 formas homologas PKG1 y PKG II
  PDES (fsfodiesterasas)
 Via de Go-PLC-DAG/IP-Ca
 El calcio es un mensajero importante de todas las células
 Regula diversas respuestas que incluyen la
o Expresión génica
o La contracción
o La secreción
o El metabolismo
o La actividad eléctrica
 El calcio penetra a la celul por conductos que le son propios en la membrana plasmática o puede ser liberado
por hormonas o factores de crecimiento a partir de reservas intracelulares

 CONDUCTOS IONICOS
o Los cambios en el flujo de iones a través de la membrana o plasmatica son fenomenos reguladores de importancia decisiva
tanto en las células excitables como en las no excitables
o Establecen gradientes electroquímicos necesarios para conservar un potencial de membrana
o Todas las células expresan transportadores ionicos de NA, K, Ca y Cl
 Conductos activados por voltaje
 Los seres humanos expresan multiples isoformas de conductos activados por voltaje, para los iones Na, K, Ca y
Cl
 En cel nerviosas y musculares los conductos de Na activados por voltaje generan potenciales de acción que
despolarizan la membrana (de -70 mV a + 20 mV)
 Los conductos de Na están compuestos de 3 subunidades, una unidad α formadora del poro y 2 subunidades β
reguladores
 Los conductos de Na activados por voltaje en las neuronas del DOLOR son sitios de acción de anestésicos
locales como la lidocaína y la tetracaina que bloquean el poro, inhiben la despolarización y con ello bloquean
la sensación de dolor
  Los conductos de Ca activados por voltaje son similares a los de na, con una subunidad α (4 dominios de cinco
hélices que abarcan la membrana) y 3 unidades reguladoras (subunidades β, δ y ϒ). Pueden ser los encargados
de niiciar un potencial de acción (como ocurre en las células marcapaso del corazón), pero mas a menudo son
los encargados de modificar la forma y la duración de un potencial de acción iniciado por los conductos de Na
activados rápidamente por voltaje
 Dichos conductos inician la penetración de Ca que estimula la liberación de neurotransmisroes en los SNC,
entérico y autónomo que controlan la frecuencia cardiaca y la conducción de impulsos en tejidos cardiaco
 Los conductos de calcio activados por voltaje expresados en musculo de fibra lisa regulan el tono vascular, la
concentración intracelular de calcio es un factor critico para regular el estado de fosforilacion del aparato
contráctil por medio de la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina, sensible a Ca/calmodulina
o Los antagonistas del conducto de Ca como nifedipina, diltiazen y verapamilo son vasodilatadores
eficaces y se utilizan para combatir la angina, las arritmias cardiacas y la hipertensión

 Los conductos de K activados por voltaje

o Son los miembros mas abundantes y estructuralmente diversos de la familia de conductos activados
por voltaje
o Estos conductos son importantes para reguilar el potencial de membrana en reposo y restablecer la
membrana en reposo a niveles de -70 a -90 mV después de la despolarización

o CONDUCTOS ACTIVADOS POR LIGANDO

 Los principales en el SNC son los que reaccionan a neurotransmisores excitadores como la acetilcolina y el glutamato
(o a agonistas como el acido aminoisopropilpropioinico (AMPA), GSBS
 La activación de estos conductos explica la mayor parte de la transmisión sináptica de neuronas en el SNC
o RECEPTORES TRANSMEMBRANA VINCULADOS CON ENZIMAS INTRACELULARES
 Tirosina-cinasas receptoras
 Incluyen los receptores de hormonas como insulina, multiples factores de crecimiento como el epidérmico
(EGF), el derivado de plaquetas, el de nervios
 Con excepción del receptor de insulina que tiene cadenas α y β , las macromoléculas mencionadas
comprenden una sola cadena de polipeptidos con grandes dominios extracelulares, dominios
transmembranales cortos y una región intracelular que contiene 1 o 2 dominio de la proteína tirosina-cinasa

 VIA DE RECEPTORES JAK-STAT

 Las celulas expresan una familia de receptores de citocinas como interferón ϒ y hormonas como la hormona
de crecimiento y la prolactina que envían señales al nucleo de una manera mas directa
 Su dominio intracelular se une a una tirosina-cinasa intracelular libre denominada Janus (JAK: janus KinasA)
 Las JAK fosforilan a otras proteínas denominadas transductoras de señales y activadoras de transcripción
(STAT) que se translocan al nucleo y regulan la transcripción
 Se conoce a toda esta ruta como via JAK-STAT
 En los mamíferos se conocen 4 JAK y 5 STAT las que se combinan de diferentes maneras para activar la
transcripción de genes
 CINASAS DE SERINA-TREONINA RECEPTORAS

 RECEPTORES DE TIPO TOLL (pag 46)

o El envio de señales vinculados con el sistema de inmunidad innata es tarea de una familia de > 10 receptores
únicos transmembranales denominados receptores de tipo Tol (TLR: Toll-like receptors) expresados
abundantemente en CELULAS HEMATOPOYETICAS
o Dichos receptrores poseen un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio transmembrana y una
región citoplasmática denominada dominio TIR
o Los ligandos de TLR están presentes en innumerables productos de patogenos como son lípidos, peptidoglucanos,
lipopeptidos y virus
o La activación de dichos receptores ocasiona una respuesta inflamatoria a microorganismos patogenos