Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza

Prof Dr Marcos Valério Zschornack

Capítulo V Robbins & Cotran

Doenças do sistema imunológico

Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo sistema imunológico

Causas das doenças de hipersensibilidade

 Autoimunidade (ex.: doenças autoimunes);

 Reações contra os microrganismos; Exs.:
- Glomerulonefrita pós-estreptocócica: anticorpos produzidos contra antígenos
microbianos, ligam-se a estes, produzindo complexos imunes que se depositam nos
tecidos e desencadeiam inflamação;

- Hepatite Viral: o vírus infecta as células do fígado não é citopático, mas é reconhecido
como estranho pelo sistema imunológico. As células T citotóxicas tentam eliminar as
células infectadas e essa resposta imunológica normal danifica as células hepáticas;

 Reações contra antígenos ambientais (exs.: pólen, pelo de animais ou ácaros de

poeira);

 Alergias – são doenças causadas por respostas imunológicas incomuns a uma

variedade de antígenos não-infecciosos e inócuos aos quais somos expostos, mas
apenas alguns apresentam reação;

 O problema nestas doenças é que a resposta é desencadeada e mantida

impropriamente, tendendo a se tornarem crónicas, denominadas doenças
inflamatórias mediadas pelo sistema imunológico.

Hipersensibilidade imediata (Tipo I)

 Também chamada de reação alérgica ou alergia;

 Induzida por antígenos ambientais (alergênicos) que estimulam respostas TH2 fortes
e

Produção de IgE em indivíduos geneticamente susceptíveis;

Sequência de eventos nas reações de hipersensibilidade imediata:

1. Cativação de células TH2 e produção de IgE

- Os alergênicos podem ser introduzidos por inalação, ingestão ou injeção;
- As células TH2 que são induzidas secretam diversas citocinas responsáveis por,
essencialmente, todas as reações de hipersensibilidade imediata;

 IL-4 estimula as células B específicas para o alergênico a sofrerem

mudança de classe da cadeira pesada para IgE e secretar este isotipo;

 IL-5 ativa os eosinófilos que são recrutados para a reação;

 IL-13 atua nas células epiteliais, estimulando a secreção de muco;

 Eotaxina recruta eosinófilos;

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 Os níveis séricos de IgE (e, em alguns casos, os números de células TH2 no sangue)
estão aumentados em indivíduos que sofrem de alergias e a sua redução traz
benefícios terapêuticos;

2. Sensibilização dos mastócitos pela IgE

- Os mastócitos expressam um receptor de alta afinidade para a porção Fc da
cadeira pesada;

Os mastócitos carregando IgE estão “sensibilizados” para reagir se o antígeno se

ligar a moléculas de anticorpos;

3. Ativação dos mastócitos e libertação de mediadores

- Quando os indivíduos que foram sensibilizados pela exposição a um alergênico
são expostos novamente a esse alergênico, ele liga-se a diversas moléculas de IgE
nos mastócitos específicas para ele, em geral no local de entrada ou próximo dele;

- Quando essas moléculas de IgE sofrem uma ligação cruzada, uma série de sinais
bioquímicos é desencadeada nos mastócitos;

 Aminas vasoativas libertadas dos grânulos

- Histamina: causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular,

contração do músculo liso e elevação da secreção de muco;

- Adenosina, fatores quimiotáticos, proteases neutras (ex.: triptase) e

proteoglicanos ácidos (heparina, sulfato de condroitina);

 Mediadores lipídicos recém-sintetizados

- Prostaglandina D2: causa broncoespasmo intenso e aumento da

secreção de muco;

- Leucotrienos C4 e D4: agentes vasoativos e espamogénicos mais

potentes, causando aumento da permeabilidade vascular e contração da
musculatura lisa brônquica;

 Citocinas (importantes na reação tardia)

- TNF e quimiocinas: recrutam e ativam leucócitos;

- IL-4 e IL-5: amplificam a reação imunológica iniciada pelas células TH2;
- IL-13: estimula a secreção de muco pelas células epiteliais;
 Reações tardias
- Fase tardia que se inicia após 2 a 8 horas, podendo durar por vários dias, sendo
caracterizada por inflamação e destruição tecidual, com a lesão das células epiteliais
das mucosas;

- Os leucócitos inflamatórios são responsáveis pela maior parte da lesão epitelial na

hipersensibilidade imediata.

Manifestações clínicas e patológicas

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 Podem ser locais ou sistémicas, variando de uma rinite discretamente irritante a

anafilaxia fatal.

Hipersensibilidade mediada por anticorpos (Tipo II)

 Opsonização e fagocitose
- Anticorpos podem cobrir (opsonizar) as células, associado ou não à ativação do
complemento, marcando essas células para fagocitose pelas células fagocitárias
(macrófagos) que expressam receptores para a porção Fc da IgG e proteínas do
complemento;

- O resultado é a depleção das células opsonizadas;

 Inflamação
- Anticorpos e complexos imunes podem depositar-se nos tecidos ou vasos sanguíneos,
desencadeando uma reação inflamatória aguda pela ativação do complemento e
libertação dos produtos da sua clivagem ou ligando-se aos receptores Fc dos
leucócitos;

- A reação inflamatória causa lesão tecidual;

 Disfunção celular mediada por anticorpos
- Os anticorpos podem ligar-se a receptores na superfície celular, causando alterações
funcionais (pela inibição ou ativação desregulada) sem causar lesão celular;

- Exs.: miastenia grave, doença de Graves.

Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (Tipo III)

 Doença sistémica causada por complexos imunes (Fig. 27)

- A patogenia da doença sistémica causada por complexos imunes pode ser dividida
em três fases:

1. Formação dos complexos antígeno-anticorpo na circulação

 Os complexos mais patogénicos são formados durante o excesso de
antígenos, são pequenos ou de tamanho moderado, são eliminados com
menos eficiência pelos macrófagos e, portanto, circulam por mais tempo;

 A carga do complexo, valência do antígeno, avidez do anticorpo e as

características hemodinâmicas de um determinado leito vascular influenciam
na tendência para desenvolver doença;

2. Os locais de depósito favoritos são os rins, a articulação e os pequenos vasos

sanguíneos em vários tecidos;

3. Depósito dos complexos imunes nos tecidos

 Pode ocorrer aumento da permeabilidade vascular;

4. Reação inflamatória nos locais de depósito

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 O paciente desenvolve febre, urticária, artralgias, linfadenopatia e

proteinúria;

 Ativam o sistema complemento (C3 e C5a), levando ao aumento da

permeabilidade vascular e quimiotaxia para neutrófilos e monócitos;

- Morfologia
 A aparência morfológica da lesão causada pelos complexos imunes é
dominada pela vasculite necrosante, microtrombos e necrose isquêmica
superposta, acompanhados de inflamação dos órgãos afetados;

 A parede necrótica do vaso sanguíneo desenvolve uma aparência eosinofílica

borrada chamada de necrose fibrinóide, causada pelo depósito de proteínas.

 Doença local mediada por complexos imunes

- Ex.: reação de Arthus (experimental) – vasculite cutânea.
Hipersensibilidade mediada pelas células T (Tipo IV)

 São respostas imunológicas celulares nas quais os linfócitos T causam lesão tecidual
pela produção de citocinas, que induzem inflamação e ativam os macrófagos, ou pela
destruição direta das células do hospedeiro;

 Hipersensibilidade retardada (HR)

- As células T CD4+ são ativadas pela exposição a um antígeno proteico, diferenciando-
se em células efetoras TH1;

- A exposição subsequente ao antígeno resulta na secreção da citocinas. O IFN-γ

estimulam os macrófagos para que produzam substâncias que causam danos tecidual
e promovem a fibrose, enquanto que, o TNF promove a inflamação;

- Reações de HR prolongadas contra microrganismos persistentes ou outros estímulos

podem resultar num padrão morfológico especial chamado de inflamação
granulomatosa;

 O infiltrado perivascular inicial de células T CD4+ é, progressivamente,

substituído por macrófagos;

 Esses macrófagos acumulados exibem evidência morfológica de ativação,

tornando-se células epitelióides (grandes, achatados e eosinófilos);

 Estas células epitelióides fundem-se sob a influência de citocinas, formando

células gigantes multinucleadas, que circundadas por um colar de linfócitos,
denomina-se granuloma.

 Citotoxicidade mediada pela célula T

- Os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) específicos para o antígeno reconhecem células
que o expressam, destruindo-as;
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- As células T CD8+ também secretam IFN-γ.

Mecanismos das doenças mediadas pelo sistema imunológico

Tipo Doença prototípica Mecanismos imunológicos Lesões patológicas

Hipersensibilidade Anafilaxia, alergias, Produção de IgE libertação Dilatação vascular,

Tipo I asma (formas atópicas) imediata de aminas vasoativas e outrosedema, contração da musculatura
mediadores pelos mastócitos;lisa, produção de muco,
recrutamento de células inflamatóriasinflamação
(reação tardia)

Hipersensibilidade Anemia hemolítica Produção de IgG e IgM Fagocitose e lise

Tipo II autoimune; síndrome deligam-se a antígenos na célula ou tecido-celular; inflamação; em algumas

Goodpasture alvo fagocitose ou lise da célula-alvodoenças, ocorrem alterações
através da ativação do complemento oufuncionais sem lesão celular ou
receptores Fc; recrutamento detecidual
leucócitos

Hipersensibilidade Lúpus eritematoso Depósito de complexos Inflamação, vasculite

Tipo III sistémico; algumasAntígeno-anticorpo ativação donecrosante (necrose fibrinóide)

formas decomplemento recrutamento de
glomerulonefrite; doençaleucócitos por produtos do
do soro; reação de Arthuscomplemento e receptores Fc

libertação de enzimas e outras

moléculas tóxicas

Hipersensibilidade Dermatite de Ativação de linfócitos T Infiltrados

Tipo IV contato; escleroselibertação de citocinas e ativação dosperivasculares, edema, destruição

múltipla; diabetes tipo 1;macrófagos; citotoxicidade celular celular, formação de granuloma
rejeição de transplantes;
tuberculose

Rejeição de transplantes

 A principal barreira para o transplante de órgãos de um indivíduo para o outro da

mesma espécie (aloenxerto) é a rejeição imunológica do tecido transplantado.

Reconhecimento imunológico dos alotransplantes

 Há dois mecanismos principais pelos quais o sistema imunológico reconhece e

responde às moléculas MHC do enxerto:

- Reconhecimento direto
 As células T do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC halogênicas
(estranhas) expressas nas células do enxerto;
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 O reconhecimento do MHC halogênico é essencialmente uma reação

imunológica cruzada;

 Ocorrem tantas respostas de hipersensibilidade retardada (HR) como

destruição das células do enxerto;

- Reconhecimento Indireto
 As células T CD4+ do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC do dador
depois dessas moléculas serem capturadas, processadas e apresentadas
pelas APCs do hospedeiro;

 Esta forma de reconhecimento ativa, principalmente, as vias de HR, estando

também envolvida na produção de anticorpos.

Mecanismos efetores da rejeição dos transplantes

Rejeição mediada pelas células T

 As CTLs destroem células no tecido transplantado, causando morte das células

parenquimatosas e, talvez o mais importante, das células endoteliais (resultando em
trombose e isquemia do enxerto);

 As células T CD4+ secretoras de citocinas desencadeiam as reações de HR com

aumento da permeabilidade vascular e acumulação local de células mononucleares;

- Os macrófagos altivados podem lesionar as células e vasos do enxerto, resultando em

isquemia e, consequente, rejeição.

Rejeição mediada por anticorpos

 Aloanticorpos contra as moléculas MHC do órgão transplantado e outros

aloantigénios ligam- se ao endotélio do enxerto, causando lesão (e trombose
secundária) por meio da ativação do complemento e recrutamento de leucócitos;

 Superpostas à lesão vascular imunológica, a agregação plaquetária e a coagulação

(causadas pela ativação do complemento) causam uma acentuação da lesão
isquêmica;

 Morfologia
1. Rejeição hiperaguda
- Anticorpos antidador pré-formados ligam-se ao endotélio do enxerto logo após o
transplante, causando trombose, dano isquêmico e insuficiência imediata do
enxerto (ex.: rins);

2. Rejeição celular aguda

- As células T destroem o parênquima do órgão transplantado pela citotoxicidade
e reação de HR;
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3. Rejeição humoral aguda (vasculite de rejeição)

- Anticorpos antidador danificam os vasos do enxerto – vasculite necrosante;
- Em muitos casos, a vasculite é menos aguda, sendo caracterizada por
espessamento acentuado da íntima pela proliferação de fibroblastos, miócitos e
macrófagos espumosos;

4. Rejeição crónica
- Dominada pela aterosclerose, é provável que esse tipo de rejeição seja causado
pela reação das células T e secreção de citocinas, que induzem proliferação das
células do músculo liso vascular, associada a fibrose do parênquima.

Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado

 Uma maior compatibilidade entre o dador e o receptor melhora a sobrevida do

enxerto;

 Entretanto, com o aperfeiçoamento dos medicamentos imunossupressores a

compatibilidade de HLA deixa de ser importante, que o receptor necessita de um
transplante de urgência;

- Fármacos usados: ciclosporina, o seu correlato FK506, mofetil micofenolato (MMF),

rapamicina, azatioprina, corticosteróides, globulinas antilinfocitárias e anticorpos
monoclonais;

 No entanto, existem alguns inconvenientes: a imunossupressão global leva a um

aumento da susceptibilidade às infecções oportunistas por fungos, vírus e outras
infecções;

 Para superar os efeitos colaterais da imunossupressão, uma estratégia consiste em

prevenir que as células T do hospedeiro recebam sinais co-estimuladores das CDs do
dador durante a fase inicial de sensibilização.

Transplante de células hematopoiéticas

 A rejeição de transplantes halogênicos de medula óssea parece ser mediado por uma
combinação das células T e NK do hospedeiro resistentes à radioterapia e
quimioterapia;

 Dois problemas principais complicam este tipo de transplante:

- Doença enxerto vs hospedeiro (GVHD)
 Ocorre quando células T imunologicamente competentes são transplantadas
num paciente com deficiência imunológica;

 Quando um paciente com imunodeficiência recebe um transplante

halogênico de medula óssea, o hospedeiro não pode rejeitar o enxerto, mas
células T presentes na medula óssea do dador reconhecem o tecido do
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paciente como “estranho”, reagindo contra ele, resultando na ativação das

células T CD4+ e CD8+, gerando respostas HR e CTL;

 GVHD aguda: causa necrose de células epiteliais em três órgãos principais:

fígado, pele e intestino;

- Imunodeficiências
 Ocorrem em pacientes que receberam transplantes de medula óssea;

 Inclui a reconstituição lenta do SI do hospedeiro, que em geral é destruído ou

suprimido, para permitir que o enxerto peque, e uma incapacidade de
regenerar por completo todas as células necessárias do SI, levando a uma
maior susceptibilidade de infecções.

Doenças autoimunes

Tolerância imunológica

 É a ausência de resposta a um antígeno induzida pela exposição de linfócitos

específicos àquele antígeno;

 Auto tolerância – refere-se a uma ausência de resposta aos antígenos próprios;

 É uma propriedade fundamental do sistema imunológico e a sua ruptura é a base das
doenças autoimunes;

 Tolerância central
- Linfócitos imaturos que reconhecem auto-antigénios nos órgãos linfoides centrais
(geradores) sofrem apoptose;

- Na linhagem de células B, alguns dos linfócitos auto reativos trocam os seus

receptores por outros que não são auto reativos;

 Tolerância periférica
- Células T auto reativas que escapam da seleção negativa no timo podem ser
eliminadas ou eficazmente controladas:

 Anergia

- Refere-se à desativação funcional dos linfócitos induzida pelo encontro com

antígenos em determinadas condições;

- Se os segundos sinais co-estimuladores não forem fornecidos ou se um

receptor inibidor na célula T for ligado quando a célula encontra auto-
antigénios, a célula T torna-se anérgica, sendo incapaz de responder ao
antígeno;

- As células B também podem tornar-se anérgicas se encontrarem o antígeno

na ausência de células T auxiliares específicas;

 Supressão pelas células T reguladoras

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- As células T reguladores expressam CD25, uma das cadeiras do receptor

para o IL-2, citocina necessária para a sua geração e sobrevivência;

- Também expressam um fator de transcrição único (FoxP3). Mutação neste

gene causa uma doença autoimune sistémica – IPEX (síndrome de
desregulação imune ligada ao X, poliendocrinopatia e enteropatia);

- Secretam citocinas imunossupressoras (ex.: IL-10 e TGF-β), que diminuem

as respostas das células T;

 Morte celular induzida pela ativação

- Envolve apoptose dos linfócitos maduros resultante do reconhecimento do

antígeno;

- Morte do receptor Fas. Mutações nestes genes causam síndrome

linfoproliferativa autoimune.

Mecanismos da autoimunidade

 As variáveis que levam à ruptura do auto tolerância e ao desenvolvimento de doenças

auto- imunes incluem: herdar genes de susceptibilidade que podem interferir em
diferentes vias de tolerância e infecções e alterações teciduais que podem expor
auto-antigénios ou ativar APCs e linfócitos nos tecidos.