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Capítulo 14

Distúrbios hemorrágicos e dos eritrócitos Resumo – Patologia dos sistemas de órgãos Robbins
Normal Uma discussão completa da hematopoese normal está além do nosso
espectro, mas alguns aspectos são úteis par o entendimento das doenças do sangue.
Desenvolvimento normal das células do sangue As células sanguíneas aparecem
primeiramente na terceira semana do desenvolvimento embrionário fetal, a p artir do
saco vitelino, m as estas células são geradas por meio de uma população de células -
tronco restrita á produção de células mieloides. A origem de células-tron co
hematopoéticas definitivas, que dão origem ás células linfoides e mieloides, ainda é
desconhecida. Muitos estudos sugerem que elas se originam do mesoderma intra -
embrionário n a região aórtica/gonadal/mesonéfrica (AGM), mas existem evidência de
originaram-se de dentro de um pequeno conjunto de células derivadas do saco
vitelínico. No terceiro mês da embriogênese, aproximadamente, células-tronco derivadas
da região AGM e/ou do saco vitelínico migram em direção ao fí gado, o qual é o
principal sítio de formação de células sanguíneas até pouco antes do nascimento. No iní
cio d o quarto mês de desenvolvimento embrionário, células -tronco mi gram e m direção
á medula óssea para iniciar a hem atopoese nesse local. Ao n ascimento, a medula pres
ente em todo o esqueleto é ativa na h ematopoese e p raticamente a fonte ex clusiva de
células sanguíneas. Em bebês nascidos a te rmo, a hematopoese he pática reduz -se a
quase zero, persistindo apenas numerosos e pequenos focos esparsos que s e tornam
inativos logo após o nascimento. Até a época da pube rdade, a medula de todo o
esqueleto permanece vermelha e he matopoeticamente ativa. Aproximadamente aos 18
anos apenas as vértebras, costelas, esterno, crânio, pélvis e regiões próximas ás epífises
de úmero e fêmur conservam medula vermelha, e a medula restante se torn a amarela,
gordurosa e inativa. Assim, em adultos, apenas cerca d a met ade d o espa ço medular é
ativo na hematopoese. Várias características desta sequência normal d e veriam ser
enfatizadas. Ao nascimento, a medula óssea é praticamente a única fonte de todas as
formas de células sanguíneas, incluindo precursores de linfócito s. Na criança prematura,
focos de hematopoese são frequentemente evidentes no fí gado e, mais rarament e, no
ba ço, linfonodos ou timo. Hematopoese extra-medul ar importante em período pós-
embrionário é anormal na criança a termo. Por exemplo, diante da deficiência de
eritrócitos (anemia), a medula pode aumentar a sua p rodução (eritropoese) em mais de
oito vezes. Se as células-tronco da medula e o micro-ambiente estão normais e os
nutrientes necessários estão disponíveis (e.g., qu antidades adequadas d e ferro, proteínas
e vitaminas), a perda prematura d e eritrócitos (como ocorre em distúrbios hemolíticos)
p roduz anemia apenas quando os mecanismos compensatórios medulares são
ultrapassados. S ob essas circunstâncias, a hematopoese extra-medular pode reaparecer
dentro do baço, fígado e, até mesmo, nos linfonodos. Origem e diferenciação de células
hematopoéticas Os elementos formadores do sangue – eritrócitos, granulócitos,
monócitos, plaquetas e linfócitos – têm uma origem comum a partir de células -tronco
pluripotentes hematopoéticas situadas no ápice d e uma hierarquia complexa de
progenitores. Muitos dos t rabalhos qu e sustentam esse esquema vêm a partir de
estudos realizados em ratos, mas acredita -se que a hematopoese em humanos ocorre
de forma altamente semelhante. As células -tronco pluripotentes dão origem a doistipos
de progenitores multi -potentes, as células-tronco mieloides comuns e linfoides comuns.
A célula-tronco linfoide comum pode, por sua vez, originar precursores de células T (pró
-células T), células-B (pró-células B) e células natural killer. Os detalhes da diferenciação
de linfócitos não serão discutidos aqui, mas é digno de nota que dis tinções morfológicas
entr e as células linfoides em vários estágios de diferenciação são muito sutis. Como
resultado, anticorpos monoclonais que reconhecem antígenos específicos de estágios de
diferenciação são u tiliz ados amplamente para definir grupos de linfó citos normais. A
partir d a célula-tronco mieloide co mum surgem pelo menos três tipos de células-tronco
comprometidas capaz es de diferenciação ao longo dos caminhos
eritroide/megacariocítico, eosinofílico, e granulócito/macrófago. Em ensaios funcionais as
c élulas-tronco comprometidas são chamadas de unid ades formadoras de colônia (CFU),
d evido ao fato de cada um a delas poder dar origem a colônias d e progênies
diferenciadas in vitro. A partir das várias células-tronco comprometidas iniciam-se est
ágios intermediários e, primariamente, os precursores morfologicamente reconhecíveis
das células diferenciadas, tais como pro -eritroblastos, mieloblastos, megacarioblastos,
monobl astos e eosinofiloblastos, os quais, por sua vez, dão ori gem á progênie madura.
As característica específicas de linha gens celulares raras situadas no topo da hierarquia estão
ainda em debate. O qu e está aceito são certos temas importantes que se aplicam á
hematopoese. Desde que elementos madu ros do sangue são células definitivamente dife
renciadas com intervalos finitos de vida, suas qu antidades deem ser repostas
constantemente. Isso sugere que células -tron co devem não apenas se di ferenciar, mas
também auto -renovarem-se, uma propriedade crucial das células-tronco. C élulas tronco
pluripotentes possuem a maior capacidade de auto -renovação, mas normalmente a
maioria não está em ciclo celular. Como o comprometimento de linhagens particulares
prossegue, a auto-renovação se torna limitada, mas uma grande fração de células
comprometidas se divide ativamente. Por exemplo, algumas células-tronco mieloides
estão normalmente em ciclo celular, mas mais de 50% de CFU -GM (precursores de
granulócitos e macrófagos) estão ativamente em divisão. Isto sugere que gr upos de
células diferenciadas são repostos principalmente por células-tronco linhagem específicas.
Apesar de precursores morfologicamente recon hecidos (e.g., mieloblastos ou pro -
eritroblastos) também proliferarem ativamente, eles não po dem se auto-renovar, e,
eventualmente, toda a sua progênie se dife rencia e”morre”. Por definição, assim, elas não
têm propriedades de células-tron co. Muitos distúrbios da medula, incluindo falência
medular (anemia aplásica) e neoplamas hematopoéticos (e.g., leucemias) são causados
por disfunção de células-tronco. E existe assim grande interesse nos mecanismos
fisiológicos reguladores da proliferação e diferenciação de células progenitoras. Esses
recessos envolvem fatores solúveis e interações entre células do estroma na medula
óssea. Entr e os fatores de crescimento hematopoéticos, alguns, tai s como fator de
célula -tronco (também chamado de ligante c-KIT) e li gante FLT3, agem apenas sobre células -
tronco muito jovens. Outros, tal com o o fator estimulador de colônia de m acrófago s
(GM-CSF) agem sobre CFU-GM. Alguns fatores r ecombinantes s ão corriqueiramente
usados para estimular a hematopoese, incluindo a eritropoetina, GM-CSF, G-CSF e
trombopoetina. Células-tronco derivadas da medula óssea possuem um número de
propriedades surpreendente. Apesar de habitarem principalme nte a medula, um grupo
circula normalment e no sangue peri férico. Assim, hematopoese o corre na medula
porque seu micro -ambiente especializado fomente abrigo, sobrevi vência, e diferenciação
para as células-t ronco, mas não não por que elas estão restritas a esse lo cal. O abrigo
de células-tronco, o qual envolve adesão de moléculas de superfície, torna possível
realizar transplante de m edula óssea por simples infusão de células-tron co do doador no
sangue periférico do receptor. Mais marcadamente, células-tronco circulantes derivadas
de medula óssea podem “colonizar” outros tecidos e se desenvolver em células não
hematopoéticas também. O mais bem caracterizado e amplamente aceito desses
“destinos” alternativos é a dif erenciação de células-tronco medulares em precursoras de
células endoteliais (hemangioblastos), os quais, por sua vez, originam células endoteliais.
Essa capacidade não é surpresa, dada a próx ima relação funcional entre elementos do
san gue e o sistema cardiova scular. De fato, muitos genes pa rticipantes no
desenvolvimento das células hematopoéticas também agem no desenvolvimento de vasos
sanguíneos e c élulas endoteliais. Muitos estudos controversos sugerem que as células -
tronco de rivadas de medula óssea podem também se diferenciar em hepatócitos,
células do ducto biliar, miocárdio, músculo esquelético, células endoteliais, glia, e talvez
diretamente em neurônios. Outras explicações para estes resultados, tais como a fusão
de células-tronco m edulares a estes tipos celulares maduros ou contaminação de
células-tronc o hematopoéticas com out ros tipos de células-tronco, ainda necessitam ser
excluídas. Todavia, é esperado que células-tronco derivadas da medula possuirão
plasticidade s uficiente p ara permitir seu uso em uma variedade de terapias baseadas no uso
de células-tronco. Anatomia da medula óssea. A medula óssea fornece um micro-
ambiente único para a proliferação, diferenciação e liberação ord enadas de células
sanguíneas. Sob microscópio eletrônico, a cavidade medular é uma vasta rede de
sinusoides de parede delgada, forrados ou uma única camada de células endoteliais
envolvidas por uma outra camada d escontínua de membrana basal e c élulas adventíci
as. Dentro do interstício localizam -se grupos de células hematopoéticas e células
adiposas. Células sanguíneas diferenciadas penetram nos sinusoides por migração trans -
celular através das c élulas endoteliais. A medula normal é organizada anatomicamente em
refin ados mas importantes c aminhos. Por ex emplo, megacariócitos loca lizam-se p róxim
os aos sinusoides e produzem processos citoplasmáticos que se estendem ara dentro da
corrente san guínea produzindo plaquetas. De forma semelhante, formas granulocíticas
imaturas mieloides normais estão concentradas próximas ao osso trabecular, enquanto
granulócitos maduros estão localizados mais centralmente. Doe nças que deformam a
arquitetura medular, tais co mo depósitos de câncer metastático ou do ença
granulomatosa, atrapalham a fun ção normal. Em tais casos, uma li beração anormal de
precursores imaturos para o sangue periférico pode ocorrer, a qual é denominada
“leucoeritroblastose”.