Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
I. Ovariële functie
1.1 hypofysaire-gonadale as
De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as.
o Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd worden door hormonen uit
de hypofyse
die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de
hypothalamus.
o De hypothalamus en de hypofyse worden dan geinhibeerd door een
negatief feedbackmechanisme door de ovaria.
De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de
hersenen:
o DA: dopamine
o NE: noradrenaline
o OP: opioide peptiden (endorfines) reageren op morfinereceptor
Mensen die aan topsport doen, krijgen veel hiervan
Dit kan de puberteit bij meisjes uitstellen
o PRL: prolactine
o Ser: Serotonine
Oiv bovenstaande stoffen zal de hypothalamus* volgens een pulsatiel
ritme GnRH° vrijstellen.
o *Nu. Arcuatus plaats waar de cellichamen voor de productie van GnRH
liggen
GnRH wordt gesecreteerd thv de capillairen onder de hypothalamus
o °synoniem = LHRH: lutheiniserend hormoon releasing hormoon
o Het is belangrijk dat het GnRH pulsatiel wordt toegevoegd
Anders zullen de hormoonspiegels dalen door desensitisatie van
de receptor
De receptor zal worden geïnternaliseerd en de second messengers
zullen onderbroken worden en hun werking niet meer uitvoeren
o Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse
terechtkomen waar het de secretie van gonadotrofines (LH, FSH) zal
stimuleren
Zo gaat GnRH naar de anterieure hypofyse met de gonadotrofe
cellen.
Het portaal systeem zorgt voor een goede signaaltransmissie. In
de perifere bloedbaan worden de peptiden (GnRH) het snel
afgebroken in portaal systeem niet.
Adenomen van de hypofyse hebben een weerslag op de
reproductiviteit. Goedaardig, maar “kwaadaardig” door zijn
omvang (compressieverschijnselen op hypofyse die dan
afsterft,..) en weerslag op het lichaam door verhinderen
productie van hormonen.
Bv Prolactinoom (vooral bij vrouwen).
Ter hoogte van het 3e ventrikel kunnen tumoren ook interfereren
met de gonadotrofe as.
1
Samenvatting Endocriene Fysiologie
2
Samenvatting Endocriene Fysiologie
FSH en LH
Noodzakelijk voor functie van de gonaden (aanmaken en groei germinale
cellen -vooral belangrijk op einde van de groei- en aanmaken hormonen).
DUS laatste 14 dagen groeiperiode zorgt FSH voor de groei van de follikels
E2/E1 aangemaakt, E2 koppelt terug naar de productie van FSH.
1.2 De puberteit:
De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige
hormoonspiegels naar een cyclische adulte reproductieve functie.
Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn:
o Adolescente groeispurt
o Secundaire geslachtskenmerken:
o menarche (opkomen van maandstonden)
o thelarche (borstgroei)
o andrenarche (androgeensynthese)
Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt
enorm verlaagd.
3
Samenvatting Endocriene Fysiologie
kunnen uitstellen
o obesitas
o zware inspanningen zoals topsport.
anovulatie (geen vrijstelling eicel oiv LH)
afwezigheid menstruatie
o Kan ook voorkomen bij stress, oorlog
o De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode.
o Er zijn wel twee pieken
een foetale
1 na de geboorte
o Vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit
Tegen 8- 9jaar op hun minimum
o Uitzonderlijk dat een jong meisje vaginale bloedingen heeft, door zo’n piek
o Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een hoge
gevoeligheid aan de negatieve feedback van sex steroiden.
Hierdoor zijn zelfs lage oestrogeenspiegels voldoende om de hypothalame-
hypofysaire as te inhiberen.
Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release
van gonadotrofines tijdens de REM slaap in de puberteit.
o Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de
secundaire geslachtskenmerken
4
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Oestrogenen :
o stijgen gestaag tot aan de ovulatie
o nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de oestrogeenconcentraties
ineen
o na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze het
verdere verloop van progesteron.
Progesteron :
o blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag
o pas vlak voor de LH-piek zal deze stijgen om samen met de gestegen
oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek
o Na de LH-piek stijgt progesteron spectaculair wordt het
belangrijkste hormoon uit de luteale fase.
Inhibine
o Volgt het verloop van oestrogeen
o Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel
5
Samenvatting Endocriene Fysiologie
6
Samenvatting Endocriene Fysiologie
7
Samenvatting Endocriene Fysiologie
8
Samenvatting Endocriene Fysiologie
9
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Primordiale follikels
o hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen.
o vormen de ovariëlereserve.
o Ze zijn in rust
Tijdens de primaire rekrutering beginnen de primordiale follikels te
groeien.
o De eicel zal vooral in het begin groeien
o De follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping
o Tijdens deze groei zal de eicel een reserve opstapelen die ze nodig
heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de
embryogenese
o Tijdens de primaire rekrutering zullen de platte cellen cuboidaal
worden.
o Een tweede kenmerk is de vorming van de zona pellucida.
Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteines (ZP1, ZP2, ZP3)
o Na de primaire recrutering spreken we over secundaire follikels.
Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien
o de enkele laag cuboidale cellen zal een dubbele laag vormen.
o De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen.
Vochtophoping in de follikel antrum
o Vanaf nu spreken we over een teriaire follikel.
o De eicel heeft nu al 80% van haar uiteindelijke volume bereikt.
o Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor stoffen uit
het bloed
10
Samenvatting Endocriene Fysiologie
11
Samenvatting Endocriene Fysiologie
12
Samenvatting Endocriene Fysiologie
1.10 Zwangerschap
Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels
van hCG en Progesteron meten en vergelijken met de rest van de
populatie (p10, p50, p90 percentielen).
Tijdens een beginnende zwangerschap is het mogelijk om toch nog
maandstonden te krijgen.
Als hCG/FSH spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede
implantatie:
o extra uteriene zwangerschap:
ruptuur
operatie indien men er op tijd bij is wegnemen stukje eileider
o miskraam
Als de hCG spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid
voor meerlingen
13
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Prent :
14
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypothalame-hypofysaire as man:
Controleert twee functies:
Spermatogenese
Biosynthese androgenen in Leydigcellen
Hypothalamus produceert GnRH anterieure hypofyse secreteert
gonadotrofines LH en FSH controleren respectievelijk Leydig en Sertoli-
cellen.
15
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Negatieve feedbackmechanismen:
Testosteron: negatieve feedback op hypofyse voor FSH en LH-
productie + op hypothalamus voor GnRH-productie
Testosteronoestrogeen, zelfde effect
Inhibine vermindert productie van FSH + GnRH release, afkomstig van
Sertolicellen en productie stijgt oiv androgenen
o FSH FSH-receptor Inhibine B (belangrijke controlerende rol)
(1) ABP (2) aromatase (3)
16
Samenvatting Endocriene Fysiologie
2.2. Histologie
Testes:
Bestaan uit:
o Seminifere tubulen
Germinaal epitheel gelegen op een basaal membraan
Sertolicellen (heel belangrijk voor
spermatogenese)
Spermatogonia
o Voorlopers zaadecellen, vormen basale
laag
Cellen van de spermatogonische reeks
o Hoe verder in maturatieproces, hoe meer
naar lumen
o Interstitiële cellen van Leydig
Bloedbaan nodig voor hun functie, liggen achter basale
membraan buiten bloed-testisbarrière.
Bloed-testisbarrière
o Testis=avasculair
o Trauma die barrière verbreekt Ig’s tegen eigen spermacellen
Verminderde motiliteit omdat spermacellen vol Ig’s
hangen
Uitrijpen spermacellen vanaf stamcellen, de spermatogonia
o Verzekeren fertiliteit tot op latere leeftijd ( vrouw: menopauze)
o Verklaart waarom fertiliteit regenereert bij man na te te zware
chemotherapie (te zwaar: stamcellen dood, infertiel)
Belangrijkste plaats voor productie androgenen ( 5% in bijnier) door
Leydigcellen
omzetten cholesterol tot pregnenolone tot testosteron
o Testosteron:
Direct effect op spieren en externe genitalieën
Indirect effect op andere organen
Moet eerst omgezet worden naar
dihydroxytestosteron door 5α-reductase
o Tot 40x actiever thv androgeenreceptor
17
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Testosteronspiegels:
Enkele pieken voor puberteit
18
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o Functie?
o Hypofyse van mannelijke foetus bevat functionele gonadotrofe
cellen op eind 3e trimester stijgen naar maximum, dan
plateau
o In later foetaal leven daling secretie
o Terug stijging in vroege postnatale periode
Korte postnatale stijging LH
Oorzaak???
Onafhankelijk van sex steroïden
Erna uitdoven gevoeligheid gonadotrofe cellen
aan stimulatie tot aan puberteit
Prepubertaire periode: grotere secretie FSH dan LH, draait om na
puberteit.
o Postpubertair meer LH-secretie, waarschijnlijk door inhibine die
specifiek FSH-secretie inhibeert + hypothalamus
Tijdens puberteit: stijgen tot aan plateau waar ze op blijven tot op
latere leeftijd
Volwassen: plateau tot op bejaarde leeftijd daling
o Verklaart ouderdomsverschijnselen zoals:
Verlies been- en spiermassa
Verminderde eetlust
Verminderde haargroei
Verminderd libido
Oplossing: toedienen testosteron
Leydigcel maakt oiv LH testosteron dat zal inwerken op de Sertolicel die een
androgeenreceptor tot expressie brengt
FSH-receptoren op Sertolicellen op basale membraan
+ FSH = Expressie androgeenreceptor op SC
FSH en testosteron reageren synergistisch op SC stijgen
spermatogenese
Effecten van Sertolicel oiv FSH reguleren op hun beurt de Leydigcellen
19
Samenvatting Endocriene Fysiologie
20
Samenvatting Endocriene Fysiologie
21
Samenvatting Endocriene Fysiologie
TESTOSTERON
45% testosteron is SHBG gebonden (reservefunctie)
o SHBG= Seks Hormone Binding Globuline
55% testosteron is albuminegebonden en gebonden op corticosteroid-
bindend globuline CBG(door lever gemaakt)
22
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Androgeenreceptor:
Werkt als een homodimeer
Nucleaire receptorfamilie
Androgeen-receptorcomplex fungeert als transcriptiefactor bindt op
hormone responsive element in DNA dat aan 5’ einde ligt van de
androgeen-gecontroleerde genen interactie leidt tot transcriptie
specifieke EW-synthese specifieke celfuncties uitgevoerd
Of actieve component DHT of testosteron is, is afhankelijk van de
aanwezigheid van 5α-reductase in een targetcel.
o Uitz: hersenen metaboliseren TE2, reacies via
oestrogeenreceptor ipv androgeenreceptor!
Sertolicel= cruciaal!
Secretie meiosis activating factor MAF (sterol)
Tijdens meiose blijven alle spermacellen verbonden dmv
cytoplasmatische bruggen (omringen cellen spermatogonische reeks)
Strekken uit van basale membraan tot lumen tubuli seminiferi.
Tight junctions tussen de verschillende Sertoli cellen bloed-
testisbarrière
Gap junctions tussen Sertolicellen en uitrijpende spermacellen: transfer
stoffen
Spermiatie= release spermacellen vanaf cytoplasmatische bruggen
23
Samenvatting Endocriene Fysiologie
24
Samenvatting Endocriene Fysiologie
25
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Verloopt in 4 fasen:
Golgi fase:
Anterieure-posterieure as vastgelegd door Golgi apparaat:
o Anterieur: acrosomale vesikel
o Posterieur 2 centriolen (diplosoom) die het axonemaal complex
initiëren voor vorming van de staart
Capfase:
Acrosomale vesikel plat af en vormt een kap
Axonemaal complex groeit
Acrosoomfase:
Proximale centriole verbindt zich met nucleus vorming middenstuk,
cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën
rond middenstuk= mitochondriale schede
Maturatiefase:
Cytoplasma afgesplitst en gefagocyteerd door Sertoli cel
26
Samenvatting Endocriene Fysiologie
27
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Zaadproductie:
20 jaar: 6,5 miljoen sp/gr/dag
50-90 jaar: 3,5 miljoen sp/gr/dag, dalende morfologie en motiliteit
Opslag in epididymis
autoregulatie door hoeveelheid aanwezig in epididymis door aantal
zaadcellen dat feedback geeft aan de tubuli voor regulatie
productie.
Rol spermatozoa:
Afleveren haploïd genoom
Eicel reactiveren om tot normale embryologische ontwikkeling te
komen
o Contact eicel-zaadcel + DNA in eicel gebracht activatie
embryonaal genoom oiv producten die tijdens binding zaadcel
worden gevormd
o T.e.m. 8-cellig stadium zijn delingen afhankelijk van materneel
genoom, erna van het embryonaal genoom
2.8. Acrosoomreactie
Zaadcel: bekomt tijdens maturatie receptoren voor zonabinding
Species-specifiek
Binding aan deze receptoren op zona pellucida (ZP3-receptor) start
acrosoomreactie op
28
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Acrosoomreactie:
Sperma moet doorheen cumuluscellen (folliculaire cellen)
o Door progressief bewegingspatroon in één richting ‘niet per se
rechtlijnig) analyses voor in vivo/in vitro fertilisatie
Bindt op zona pellucida
Drie gesulfateerde en gesialyseerde glycoproteïnen in zona pellucida:
ZP1, ZP2, ZP3
o Vormen netwerk waar zaadcel zonder acrosoomreactie niet
doorheen kan
Hydrolytische enzymen die bij acrosoomreactie worden
vrijgegeven zorgen voor lokaal oplossen zona pellucida.
o Species-specifiek
Grote homologie voor ZP3 gen bij mammalia
Verschillen op post-translationeel niveau
o Synthese ZP’s door eicel, mRNA ZP3 enkel in eicel te vinden
Transcriptie genen ZP3 en ZP2 vanaf secundaire
follikelstadia en maximaal tijdens laatste 2 weken
eicelgroei
o α-galactose resten van een kort oligosaccharide van ZP3= 1e
ligand sperma
Door binding ZP3-receptor op ZP3-ligand op
muceuze zona pellucida: verhoging
intracellulaire calicumconcentratie
Plasmamembraan fuseert met buitenste
acrosomale membraan openingen
Vrijkomen inhoud acrosomale vesikel
(hydrolytische enzymes)
Enzymes openen weg voor spermatozoön
doorheen zona pellucida
29
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Vervolgens:
Depolarisatie oölemma (=”fast block” to polyspermia)
Na penetratie 1e zaadcel belangrijke stijging in vrij calcium in eicel uit
interne Ca-voorraden
o Corticale granules worden geëxocyteerd= zonareactie
Granules eicel die bij volledige eiceluitrijping vlak onder
eicelmembraan liggen
Bevatten enzymes:
O-glycosyl residus van ZP3 worden
getransformeerd kunnen geen sperma meer
binden
= eerste blockageniveau polyspermie
ZP2 wordt getransformeerd verantwoordelijk
voor verharding van zona
30
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Oligozoospermie
<20 . 106 sp/mL
Rest=ok
Asthenozoöspermie
Voldoende in aantal
>30% goede morfologie
<50% progressieve motiliteit!!
Teratospermie
Voldoende in aantal
Goede progressieve motiliteit
<30% normale morfologie
Azoospermie
31
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Verminderde zaadkwaliteit
Behandeling
Etiologische test: als eerste
o Infectie behandelen
o Algemene ziekte oplossing zoeken
o Endocrien (zelden) medicamenteuse oplossing
o Chirurgische correctie: overbruggen/verwijderen verstopping
Vaso-vaso
Congenitale afwezigheid vas deferens: frequent bij
dragers muco, leidt tot azoöspermie
Inseminatie vrouw
o Doel
o Eerst bewerking zaad
o Ovariële stimulatie vrouw
IVF
ICSI Dalende spermakwaliteit van IVF donorzaad
Donorzaad
32
Samenvatting Endocriene Fysiologie
III. Gametogenese
3.1 Terminologie
Syngamy: de unie van twee sex cellen
Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van eenzelfde species
Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen:
Gender identity: betekent het zelf bewustzijn van het individu dat “hij of
zij” hoort bij “man of vrouw” in de maatschappij.
3.2 Inleiding
De genese van beide sexen heeft een genetische basis bij de mammalia
Mens : 46 chromosomen :
o 22 autosomen
o 1 paar sex chromosomen
Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is
dus een homogametische sexe
Het mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen
en is dus van heterogametische aard.
In het algemeen kan men stellen dat
o de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de
mannelijke gonade (testikel).
o De aanwezigheid van een X-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de
vrouwelijke gonade (eierstokken)
2X chromosomen voor een normale oogenese
Het Y-chromosoom is klein
o Draagt slechts enkele genen voor testikelvorming en normale spermatogenese
o Het meeste van zijn DNA bestaat uit heterochromatine
maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te synthetiseren
o het Y chromosoom bezit een switching of controller° gen dat een reeks andere
genen* kan activeren downstream op een geschikt ogenblik
*gelegen op autosomen en het X-chromosoom
°SRY-gen / Sex determining Region Y dat normaal gezien gesitueerd is
tegen het einde van de korte arm van het Y-chromosoom
Dit gen zal ervoor zal zorgen dat een individu de mannelijke gonade zal
ontwikkelen.
Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF /Testis Determining Factor)
Dit TDF gaat specifieke sequenties binden van het DNA in de kern
o DNA-bending veroorzaken
Soms gebeurt het dat het SRY gen getranslokeerd wordt op het X
chromosoom gedurende de meiose.
Het gevolg hiervan is 46,XX:
o een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefeltersyndroom
Wat eveneens kan gebeuren is dat het SRY stukje
ontbreekt op het Y chromosoom
waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY
o volledige gonadale dysgenesie
het X chromosoom is groot
33
Samenvatting Endocriene Fysiologie
34
Samenvatting Endocriene Fysiologie
35
Samenvatting Endocriene Fysiologie
36
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Mogelijke mechanisme:
o defect in testosteron synthese:
bvb. Enzymendeficientie:
laag testerosteron spiegel
laag DHT spiegel
ambigue genitaliën
o niet gemakkelijk te zien of het een meisje een jongen
is
o karyotypering doen
o insensitiviteit van eindorgaan:
5α-reductase deficientie in targetweefsel:
hierdoor wordt er geen DHT gevormd
geen normale mannelijke externe genitalia ontstaan:
o hypospadias : in het ergste geval
open urethra aan de basis van de penis
o gereduceerde prostaat.
Bij de pubertijd is er een stijging van het testosteron en
hierdoor kan het wel een deel van de effecten uitoefenen
zoals:
o een toename in de virilisatie
o toename van de hypospadische fallus
o toename in testisvolume
o soms zelfs spermatogenese.
Deze patiënten schijnen van sexe te veranderen
o Penis at 12” syndroom
Eveneens is er
o een toename van spiervolume
o een diepere stem
o Maar sebum en haarontwikkeling zijn defectief, want
DHT afhankelijk
Deze patiënten hebben een chirurgische correctie nodig
o Om eenduidig opgevoed te worden als man of
vrouw
o falluscorrectie
Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire
feminisatie
AR functionele mutatie
Dit komt doordat de receptoren op het eindorgaan
o ofwel afwezig zijn
o ofwel een veranderde AZsequentie hebben.
Dit defect kan slaan op Testosteron en/of 5α-DHT
o waardoor er een spectrum van klinische
abnormaliteiten ontstaat
AMH zal bij deze patienten wel zijn rol spelen,
o maw regressie van de kanaal van muller en zijn
afgeleiden
Indien testosteron en DHT insensitief zijn
o zullen er zich vrouwelijke externe genitalia
ontwikkelen
37
Samenvatting Endocriene Fysiologie
38
Samenvatting Endocriene Fysiologie
3.7.3 Besluit :
Bij de geboorte moet men nauwkeurig de externe genitalia onderzoeken
Toekenning van geslacht op dat moment zal een impact hebben op de
gender identity dat zich zal ontwikkelen bij het individu
39
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Jongens:
Puberteit tussen 9 en 14 jaar
Voltooid in 2 tot 4,5 jaar
Eerste teken: vergroten testis (groei seminifere tubulen + meer
Leydigcellen)
Drijvende kracht differentiatie secundaire geslachtsorganen=
testiculaire androgenen
Adrenale androgenen ook rol in normale puberteit
Tanner stadia: apart beschrijven genitale ontwikkeling en haargroei
o Meten testiculair V: som van breedte x lengte van elke testis
Orchidometer: holle ovalen voor =/= stadia
V van +- 3ml: onset puberteit
40
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Sex steroïden:
Anabole effecten= groeipromoverende effecten op somatische weefsels
Androgene effecten= beïnvloeden groei mannelijk reproductief systeem
en ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken
41
Samenvatting Endocriene Fysiologie
42
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Als foetus zijn er korte stijgingen FSH en LH intra-uterien. Een 2e piek zien we
meteen postnataal, waarna gonadotrofine levels verlagen vanaf 4 maanden
tot zeer lage waarden (laagst tussen 6-8jaar). Als kind hebben vrouwen lage
concentraties LH en FSH door hoge sensitiviteit voor feedback inhibitie door
hypothalame-hypofysaire as (NIET door feedback inhibitie door hoge levels
gonadale steroïden).
Groeispurt:
Versnelling gevolgd door vertraging van de groei (in alle
botafmetingen).
Bestaande uit 3 stadia
o Leeftijd bij start groeispurt
o Leeftijd bij piekwaarde groeispurt
o Stoppen groei door sluiten groeischijven
43
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Man:
Testosteron: anabole effecten groeipromotie somatische weefsels
o Latere groeispurt
o Grotere groeisnelheid
o Latere epifysaire sluiting
o Zijn 9 cm groter voor groeispurt dan vrouwen + 3cm tijdens
groeispurt.
o Gemiddeld 12cm groter dan vrouw
Veranderingen in lichaamscompositie:
o Voor puberteit lichaamscompositie meisjes=jongens
Lean body mass en body fat identiek bij meisjes en jongens.
o Puberteit:
Man:
1,5x zwaarder (lean body mass) door toename
spiermassa oiv testosteren
1,5x skeletmassa
Spiermassa stijgt en vetmassa daalt oiv T
Vrouw:
Vetmassa stijgt (bijna x2 als die van man) oiv E
o Heupen, borsten, billen, dijen
44
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o Verlate puberteit
Man 14 jaar en ouder
Vrouw 13 jaar en ouder
o Pubertas praecox
Man <9 jaar
Vrouw <8 jaar
o Borsten
o Genitalia
o Baardgroei
o Stemverandering
Vrouw
Oestrogenen: ontwikkeling externe vrouwelijke genitalia en
borsten (eerste tekenen bij vrouw: borstgroei en groeispurt)
Androgenen: vanuit ovarium en bijnier, controleren haargroei
oksels en pubische beharing
Man
Testiculaire androgenen: Ontwikkeling genitalia, beharing en
vergroting larynx(spieren) (stemverzwaring) (eerste tekenen
man: stijgen testisV)
Constante sequentie van optreden van veranderingen, enkel
leeftijden waarop verschillen interindividueel.
45
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypofysaire veranderingen:
46
Samenvatting Endocriene Fysiologie
47
Samenvatting Endocriene Fysiologie
V. Adenohypofyse en groei
De hypothalame-hypofysaire as :
o Anterieure hypofyse : adenohypofyse :
Parvocellulaire neuronen in de hypothalamus
Vooral gelegen in nuclei rond het 3de ventrikel
Secreteren releasing en inhibitory factors in de primaire capillaire plexus van
de mediane eminentie
Portale venen brengen de factoren via de hypofysesteek naar de capillaore
plexus van de adenohypofyse
o Posterieure hypofyse : neurohypofyse :
Magnocellulaire neuronen
In de paraventriculaire en supra-optische nuclei van de
hypothalamus
Synthetiseren vasopressine en oxytocine
48
Samenvatting Endocriene Fysiologie
49
Samenvatting Endocriene Fysiologie
50
Samenvatting Endocriene Fysiologie
5.4 Veranderingen
zwangerschap :
o hyperplasie van de lactotrofe cellen is een oestrogeen gemedieerd proces
o volume hypofyse x 2
o na lactatie enkel partieel reversiebel
regresseert maar krijgt nooit meer de oorspronkelijke grootte
o er bestaat een associatie verlengde iname van E’s : orale contraceptiva :
hyperplasie
PRL secreterende adenomen
Hypofysaire adenomen
o Soorten : grootte orde (de eerste komt het meeste voor)
PRL : 26%
PRL-producerende cellen ontwikkelen vanuit
postmitotische GH-producerende cellen
o Sommatotrope cellen
o Groeien uit gezamelijke stamcel
Pituitaire adenomen die GH en PRL secreteren kunnen
ontstaan vanuit deze cellen
o Acidofiele stam cel adenomen
GH : 13%
1/3 hiervan ook PRL secreterend
GH en PRL afkomstig van 2cel populaties
ACTH
GnF
TSH : <1 %
o Frequent in volwassenen, zeldzaam bij kinderen
o Meestal monoclonaal
o Meestal microadenoom
<10mm in situ
o Soms macroadenoom
> 10mm
Mogelijke suprasellaire uitbreiding : buiten sella turcica
o Functionele gevolgen
Hormoon hypersecretie
Cushing sundroom
o ACTH regulerend adenoom
Geen normale feedback regulatie meer
Gaan onafhankelijk van de hypothalamus functioneren
Onafhankelijk van activatie en inhiberende factoren
Stoornissen van het gezichtsveld
>15mm met suprasellaire
uitbreiding
Urgentie !
Plotse bloeding met gevolg :
vermindering of destructie ganse
hypofyse
o symptomen waarbij alle
hormonen uitvallen
o Addisonziekte kan optreden
hypofysaire apoplexie
o hypofyse tumoren :
51
Samenvatting Endocriene Fysiologie
solitair voorkomen
manifestatie van MEN syndroom : Multiple endocrine neoplasia
oorzaak type I : mutatie MEN1 gen op chrom 11q13
o genetische ziekte
o familiale aandoening
normaal MEN1 gen codeert voor menin = tumor supressor
5.5 Functie
alle adenohypofyse hormonen worden gesecreteerd op pulsatiele/episodische wijze
o gevolg van de secretie van hypothalamische neurohormonen op episodische
wijze
o synchronisatie tgv netwerkvormige neuronale organisatie = pulse generator
alle adenohypofysaire hormonen, behalve PRL staan onder een stimulatoire controle
van de hypothalamus
o PRL onder inhibitoire invloed van dopamine
o Indien door een letsel een onderbreking ontstaat van de hypofysesteel met
onderbreking van portale vaten :
Hypopituitarisme : verminderde secretie van hypofyse hormonen
PRL : hypoprolactinemie
o Oorzaken van hypopituitarisme
Pituitary adenomen : verdrukken andere
cellen met hun volume
Pituitary heelkunde : bij geval van ziekte
van Cushing
Deel hypofyse wordt soms
weggehaald bij ziekte van de
hypofyse zelf
Sheehan syndroom
Zwangeren met belangrijke
bloeding
o Hypovolemie
o Reflex vasoconstrictie
hypofyse infarct hypofyse
o Alles deficiënt
Apoplexie
Bloeding in hypofyse adenoom
Fractuur schedelbasis
Infecties zijn zeldzaam
Destructie hypofyse : panhypopituitarisme
o Inclusief PRL
o Alle hormonen zijn deficiënt
o Geen hormonale secretie meer
De meeste adenohypofysaire hormonen oefenen een werking uit op specifieke en
discrete doelorganen
o Uitz : GH en PRL multiple doelorganen
Pit-1 transcriptie factor
o Is een transcriptiefactor die specifiek is voor de hypofyse
o Reguleert de genexpressie van
GH
PRL
52
Samenvatting Endocriene Fysiologie
β-subeenheid TSH
o mutatie Pit-1 :
simultane deficiëntie van GH, PRL, TSH
snell dwarf mice
muizen die langer leven
blijven klein
o dus GH zal hier iets mee te maken hebben
PROP-1 : Prophet of Pit-1
o Een transcriptiefactor die fungeert als een vroege enhancer voor Pit-1
genexpressie
o Reguleert de ontwikkeling en hormoon expressie van
GH-PRL-TSH producerende hypofyse cellen via Pit-
LH- FSH- via Pit1 onaffhankelijk mechanisme (direct)
o Mutatie PROP1 :
Gecombineerde
pituitaire hormoon
deficiëntie
1 van de belangrijkste
genetische oorzaken
van adenohypofyse
deficiëntie
5.6 GH-IGF-I as
a) Groeihormoon (GH)
GH :
o Hoofdregulator van de postnatale groei van skelet en zachte weefsels
o Regulator van :
Metabolisme
Homeostase der mineralen
Hematologische parameters
o Dus vanwege GH is een biologisch effect te verwachten door 2 mechanismen
Directe werking op GH receptor
Indirect via aanmaak IGF-I (lever of ander weefsel) via IGF-I receptor
o GH-gemedieerde regulatie van postnatale longitudinale botgroei
53
Samenvatting Endocriene Fysiologie
54
Samenvatting Endocriene Fysiologie
55
Samenvatting Endocriene Fysiologie
1GH bindt
1
4
2 5
56
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Regulatie GH
o Control of GH release : in de hypothalamus
GHRH
Kleine diameter neuronen in de Nu arceatus van de hypothalamus
o 43 aa peptide
Bereikt de somatotrofen in de anterieure hypofyse
o Stimuleert deze door AC te verhogen verhoogd cAMP
Induceert gentranscriptie en synthese van GH
Opent Ca kanalen via PKA verhoogde Ca GH vrijlating
Stimulus voor GH
SS
Somatostatine
o 14aa
Neuronen in de periventriculaire regio van de hypothalamus
Gaat ook naar de anterieure hypofyse
Is een potente inhibitor van GH secretie door het inhiberen van
adenylyl cyclase (AC) daling van cAMP door binding op een
bepaalde receptor
57
Samenvatting Endocriene Fysiologie
anabool
58
Samenvatting Endocriene Fysiologie
59
Samenvatting Endocriene Fysiologie
60
Samenvatting Endocriene Fysiologie
61
Samenvatting Endocriene Fysiologie
62
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o Glucagon
o Adrenaline
o cortisol
Neonaten
GH is het prominente hyperglycemisch hormoon
Frequente hypoglycemië in geval van deficiëntie of Laron* syndroom
* groeihormoon receptor deficiëntie
Groeifactor effecten
o Deels directe effecten GH, deels IGF-I gemedieerd
Directe stimulatie van proliferatie = mitogenen van
Kraakbeen : inclusief epifysaire groeischijf
Fibroblasten
Mesenchymale cellen zoals periost en perichondrium
Promotie van differentiatie reusgroei
Verhinderen van apoptose
o Stimulatie van endochondrale* en periostale° groei van bot : reusgroei
* lengte
° diameter
o Na sluiting groeischijven : enkel appositionele groei
Belangrijk voor kinderen
Geen lengtegroei meer, maar verbreding misvorming
o Leiden tot de groei van skelet en zachte weefsels
o De anabole effecten van GH/IGF-I op bot zijn belangrijk voor het verwerven van
de botmassa gedurende adolescentie
Werking : somatische groei :
o Prenataal
GH of GH receptor deficiëntie prenataal normale prenatale groei
Dus : GH is niet noodzakelijk voor normale prenatale groei
IGF-1 en 2 wel noodzakelijk prenataal
Onafhankelijk van GH
o Postnataal
GH en IGF-I belangrijk
o IGF-2
Niet afhankelijk van circulerend GH
Productie in botcellen
IGF-2 receptor sterk verschillend van IGF-I receptor
Hypoglycemie inductie en stimulatie weefsel groei via IGF-I receptor
IGF-2 vooral belangrijk voor prenatale somatische groei
IGF-I zowel pre als postnataal
IGF-1-R knockout : ernstige groeiretardatie
Overlijden door hypoplasie spieren
Ademen niet letaal
IGF-2 knockout : groeien normaal na geboorte, abnormaal voor geboorte
IGF-1 knockout : abnormale groei pre en postnataal
Alles over pre en postnatale groei belangrijk voor examen
Figuur bespreking
IGF-I is hoog bij kinderen, piek bij pubertaire groeispurt
o Vermindert in het volwassen leven
o Bij bejaarden op laagste punt
Pubertijd : GH en IGF-I zijn hoog
o Hogere setpoint voor negatieve feedbackregulatie
63
Samenvatting Endocriene Fysiologie
64
Samenvatting Endocriene Fysiologie
65
Samenvatting Endocriene Fysiologie
66
Samenvatting Endocriene Fysiologie
hyposecretie
o dwerggroei :
klein gestalte
obesitas bij kinderen
hypoglycemie bij neonaten
GH deficiëntie
Oorzaken
o Tumorgroei in hypofyse
o Neurosecretoire deficiëntie van GHRH secretie
Te stimuleren door clonidine, GH secretagoga, stress
Opm :
GHRH secretie ka verminderd zijn door “maternale
deprivatie syndroom” psychosociale dwerggroei
o Mutaties in GH gen
o Pit 1 defect
o Prop 1 defect
o Sheehan’s syndroom : post bevalling, bij volwassenen
o Pituitaire agenesie : hebben geen hypofyse
o Hypothyroïdie, addison, cushing
o GHRH resistentie : congenitaal GHRH receptor defect
GH deficiëntie startend in volwassenen :
o Geen grote klinische tekens : geen effecten op groei meer
o Maar GH replacement therapie leidt tot verhoogde lean body
mass en vermindering lichaamsvet
Verminderde obesitas
Verhoogd algemeen welbevinding
GH resistentie : GH secretie is niet verminderd, maar we hebben geen effect
van GH
Laron dwerg : dysfunctie van GH receptors
o GH receptor mutatie en GHBP afwezig
In extracellulair deel GHR
o Behandeling : recombinant IGF-I
Pygmee
o Ontbrekende pubertaire stijging van IGFI
o Afwezige groeispurt
o Oorzaak : niet bekend, mss genetisch
Catabole status
o Slecht gecontroleerde diabetes mellitus
o Calorische en eiwitdeprivatie
o brandwonden
kind met lengtegroei sterk onder de p5
met recombinant groeitherapie komt dat nog in orde
labodiagnose GH deficiëntie
o serum GH
random serum GH is normaal gezien laag tussen de secretie pieken
GH provocatie testen zijn noodzakelijk
Serum GH na provocatie : normaal > 10µg/l
Insulin induced hypoglycemia test is meest betrouwbaar
o Opletten voor hypoglycemie igv epilepsie of kleine kinder
Hiervoor wordt deze test niet gebruikt
Problemen
67
Samenvatting Endocriene Fysiologie
VI. Prolactine
6.1 Structuur
De basiseenheid van de borst is de alveolus
o georganiseerd in lobulen met elk hun eigen ductus
15-20 van deze ducti gaan samen naar een ductus lactiferens
De maturatie van de borst hangt af van verschillende hormonen maar
vooral van
o oestrogenen
o progesteron
Tijdens de zwangerschap:
o Prolactine
o hPL (human placental lactogen)
o hoge oestrogeen- en progesteronspiegels
Prolactine is een ketenvormig proteine van 22kD
o 16kDa = antiangiogeen
o Met 189 AZ
o met verschillende vormen ( little, Big, Big-Big,macro, geglycosyleerde
vorm )
o met een halfwaardetijd van enkel 20 minuten want het is niet
gebonden aan serumproteines.
Als in een bloedstaal het prolactinegehalte verhoogt is, moeten we
voorzichtig zijn met de diagnose.
o Het is immers mogelijk dat in het labo ook de macrovorm (gebonden
aan IgG) gemeten is
o Deze vorm is niet biologisch actief dus moeten we deze precipiteren
o Meestal zal in het geval van een verhoogd prolactine sprake zijn van
galactorrhea
vochtverlies via de tepel
6.2 Werkingsmechanisme
Prolactine is structureel verwant met
o GH/cytokine/EPO
o zal ook op dezelfde familie van receptoren binden
68
Samenvatting Endocriene Fysiologie
69
Samenvatting Endocriene Fysiologie
70
Samenvatting Endocriene Fysiologie
71
Samenvatting Endocriene Fysiologie
VII. Neurohypofyse
7.1 Anatomie :
De posterieure hypofyse reguleert de water balans & uteriene contractie.
Het is een neuro-endocrien orgaan
In hypothalame nuclei:
o magnicellulaire neuronen: axonen eindigen in de pars nervosa
o parvicellulaire neuronen: axonen eindigen in de eminentia mediana
(thv het hypofysair portaal systeem)
72
Samenvatting Endocriene Fysiologie
73
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Werking ADH
Primaire rol:
o verhogen van de permeabiliteit van het distale nefron voor water
o 𝑉2
Bij hoge dosis
o vasoconstrictor (bv. Via angiotensine II)
o 𝑉1
Stimuleert ACTH secretie (CZS) 𝑉3
o door het potentialiseren van de werking van CRH op de corticotrofe
CRH : real factor voor ACTH
o door directe actie op ACTH release
Inhibitie ADH:
o De afferente vezels van de atriale receptoren die projecteren naar
het Nu tractus solitarius, nemen een synaps met de neuronen die
projecteren naar magnocellulaire neuronen in de paventriculaire Nc.
o Deze produceren dan AVP en
axonaal transport naar de neurohypofyse
vrijstelling in het bloed
o Toegenomen atriale uitrekking inhibeert deels AVP secretie (daling)
zorgt voor diurese
74
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Afbraak ADH
door proteolyse voornamelijk in lever en nier
o belang in pathologie lever & nier
Effecten ADH
ADH is het STRESS hormoon
o “acute toestanden” bv. Hypovolemie tgv een acuut bloedverlies.
promoot reabsorptie van H2O ‘vrije fractie’ door de renale tubuli
o luminale pool van de collecting tubuli en de collecting ducts
o via de V II receptor (Gs mediated rec) = 2nd messenger cAMP
AVP bindt op de V2 receptor ter hoogte van het basolaterale
membraan van de doelwitcellen.
AVP→ V2 rec → Gs → [cAMP]i ↑ → urine met een
hoge osmolaliteit
retentie van water
stimulatie van Na reabsorptie
(OVERZICHT : staat niet in cursus )
second messenger system: adenylyl cyclase
weefseldistributie: nier
functie: antidiurese door de mobilisatie van AQP2 in de
collecting ducts + stimulatie van NaCl
reabsorptie in de dikke stijgende loop (Henle) + stimulatie
van UT1 gemedieerde urea reabsorptie in de terminale
binnenste medullaire collecting ducts
contractie gladde spiercellen (mesangiale cellen): vasoconstrictie
o ook in lever, hersenen, bijnier
o via de V I receptor (Gq mediated receptor) = 2nd messenger is
phosphoinositol + DAG (Ca++↑)
o V I receptor wordt ook wel de V 1a genoemd.
o V1a → Gαq → PLC↑ → [IP3]i↑ → IP3 rec (SR) → ↑Ca2+ release →
[Ca2+]i ↑
AVP bindt met V1a receptor op VSMCs, dat zorgt voor
vasoconstrictie.
Dit gebeurt enkel bij concentraties hoger dan die die sterk
antidiuretisch zijn.
Hemorrhagische shock zorgt voor een toegenomen AVP release
en vasoconstrictie, die dan bijdraagt tot een transiente
restauratie van de arteriele bloeddruk.
75
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Osmoreceptoren
meest gevoelige sensor
in hypothalamus organum vasculosum* in anteroventrale regio van
het derde ventrikel
o *bloedvoorziening < carotis interna
o De cellen die deze osmoreceptoren bevatten staan in connectie
met de magnicellulaire neuronen
staan in verbinding met ADH producerende cellen van supraoptische
kern en paraventriculaire kern = neuro endocriene reflex
o basale kernen
o verbinding door glutamaat receptoren
Het regulatoir systeem is gevoelig voor serum osmolaliteitsveranderingen
in het interval tussen 280 – 295 mOsm/kg
o 1% verandering hierin induceert reeds een significante AVP vrijlating
De neurohypofyse secreteert AVP in respons op verhoogde plasma
osmolaliteit.
Inname van grote volumes water zorgen voor een daling in de plasma
osmolaliteit, wat dus leidt tot gereduceerde AVP secretie.
o In gezonde individuen, is de plasma osmolaliteit 290mOsm.
o De drempel voor AVP release is iets lager (op 280 mOsm).
o Een toename in de osmolaliteit van enkel 1% is sufficient voor de
productie van detecteerbare toename in [AVP]pl .
o Hyperosmolaliteit leidt tot toegenomen levels van AVP, die de
feedback loop doorlopen ter stimulatie van de nieren om water op
te houden.
Als respons op een toename in osmotisch druk in het ECV, krijgt men een
AVP vrijlating in de neurohypofyse
o Zorgt in de eerste plaats voor toegenomen water absorptie in de
collecting ducts
o zorgt in de 2e plaats voor verhoogde vasculaire weerstand.
o Ondanks de physiologische fluctuaties in AVP levels, blijft de totale
renale bloedtoevoer en GFR bijna constant
76
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Volumereceptoren
Lage druk receptoren = veneuze kant
o atria via craniale zenuwen IX en X in de
o venae thoracica hersenstam
hoge druk receptoren = arteriele kant sympatische tonus stijgt
o sinus carotis
o aortaboog
Volumereceptoren reageren niet op kleine veranderingen.
o Ze moeten > 10-15% zijn vooraleer er stimulatie optreedt
o deze regulatie is dus GEEN fine tuning systeem voor bloedvolume.
Retentie van vrij water is immers ook geen effectief systeem om volume
te compenseren want slechts 1 ml op 12 ml vrij water blijft in de
bloedbaan
o rest wordt verdeeld over alle compartimenten
o dit compensatiesysteem met ADH schiet slechts in gang bij
levensbedreigende hypovolemie
bv. Bij hemorraghie
dus vooral bij plotse en grote veranderingen
77
Samenvatting Endocriene Fysiologie
OPMERKING:
Verwar onder geen geval de effecten van aldosteron op de zoutbalans
en de effecten van ADH, die de vrije water balans reguleert.
Integenstelling tot aldosteron, maakt AVP enkel een kleine bijdrage tot
het onderhoud van het extracellulair volume.
AVP reguleert de serum osmolaliteit, en dus de Na concentratie.
Men kan dus
o aldosteron zien als de primaire regulator van het extracellulair volume
o AVP als de primaire regulator van de plasma osmolaliteit
AVP stimuleert onrechtstreeks de distale K secretie (p831)
78
Samenvatting Endocriene Fysiologie
79
Samenvatting Endocriene Fysiologie
7.3 Oxytoxine
Nonapeptide
halfwaardetijd: 5-12 min
nier, lever voor eliminatie
hypothalamus: neurotransport naar posterieure hypofyse (bloedbaan)
Vrijlating oxytocine
“rek” receptoren thv cervico-vaginale regio → neurosensorieel
o bv. Bij bevalling, borstvoeding
stimulatie tepel, clitoris → neurosensorieel
bij borstvoeding: door psychosensoriele stimulatie + zuigen van de baby
o horen wenen van de baby
o zien van de bab
o verzorgen van de baby.
Neurohormonale reflex: sensorische banen eindigen op de
magnicellulaire neuronen → oxytocine productie
dehydratatie
stress
80
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Werking oxytocine
OT is een neuropeptide dat gesecreteerd wordt door de neurhypofyse
Primaire biologische actie is het stimuleren van gladde spiervezels van de
uterus tot contractie gedurende de geboorte & van de borstklier
gedurende het zogen.
Receptor (gen op chromosoom 3):
o heptahelicale receptor
o Gαq/II
o phospholipase C
o Ca2+ vrijlating van intracellulaire stocks
o Ca2+ openen de Ca geactiveerde chloride en cation kanalen
o depolarisatie myometriale cellen
o opent de voltage dependente calcium kanalen
o Ca2+ influx uit ECV
o contractie van de myoepitheliale cellen.
CENTRAAL werking
promotie van “maternale” houding: aanvaarden van de pasgeborene
inhibeert geheugen (↔ADH) via werking thv hippocampus
o vergeten van het pijnlijk voorval van de bevalling
PERIFERE werking
op gladde spiercellen:
o uterus
o cervix
o vaatboom
o borst
regelmatige contracties door rekreceptoren in de baarmoederhals.
bij lactatie
o galactopoiese: gestimuleerd door systemische hormonen:
PRL
Cortisol
Insuline
Oxytoxine stimuleert de melk-ejectie
81
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Na de bevalling
Gebruik oxytocine als Vasoconstrictor en vasocompressor
o daling bloeding van het postpartum
Vermijden van uteriene atonie
o daling bloeding van het postpartum
o afklieven placenta : bloeding stop
82
Samenvatting Endocriene Fysiologie
VIII. Schildklier
Anatomie
Anterieur in de nek, ligt voor de trachea
Gewicht van 10-25g
Goed gevasculariseerd
Bilobulair (rechter en linkerlob) + kleine isthmus die beide verbindt
Enige klier die een essentieel element, jodide, nodig heeft voor productie van
zijn schildklierhormonen thyroxine (tetraiodothyronine T4) en triiodothyronine
T3. Deze worden extracellulair opgeslagen in het colloïd, volledig omgeven
door de thyroïdale folliculaire cellen, welke de SKH produceren.
83
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Embryologie
De schildklier is de eerste klier die ontwikkelt 24d na fertilisatie
Fig 2 bundel les
Ertussen ook:
o Lymfatische vezels
o Capillairen
o Sympathische zenuwuiteinden
Rond elke met colloïd gevulde eenheid,
gevormd uit thyroid epitheliale cellen, zit er
een basaal membraan met een ingekapselde
C-cel
84
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypothalame-hyofysaire-thyroïdale axis
Hypofyse regelt de vrijgave van schildklierhormonen door de thyroïd door het
vrijgeven van thyrotropine=thyroïd stimulerend hormoon vanaf de anterieure
hypofyse.
De hypothalamus stimuleert vrijgave van TSH door release van thyrotropine-
releasing hormone TRH.
Er is een negatieve feedback van circulerende SKH naar de TSH en TRH
secretie.
Thyrotrofine-releasing hormone
Uit hypothalamus
Stimuleert thyrotrofe cellen van de anterieure hypofyse tot secretie TSH
Voornaamste bronnen:
o Nu arcuatus hypothalamus
o Eminentia mediana hypothalamus
Ook te vinden thv
o Cerebrale cortex
o GI tractus
o -cellen pancreas
TRH gesecreteerd door de neuronen in de hypothalamus gaan naar
de anterieure hypofyse via het hypothalamohypofysaire portaal
systeem
Laesie hypothalamus die TRH release/delivery belemmeren
basale TSH-levels.
IV toedienen TRH snelle, dosisafhankelijke release TSH
TRH-receptor
Op de thyrotrofe cellen van de anterieure hypofyse
GPCR
Binding PLC-pathway (fosfolipase C)
Resultaat: synthese en release TSH (opgeslagen in secretoire
granules)
85
Samenvatting Endocriene Fysiologie
86
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Schildklierhormonen
= Sterk geïodineerde aminozuurderivaten = “iodothyronines”
→ Resultaat van koppeling van specifieke tyrosyl residus van Tg via
etherbinding
87
Samenvatting Endocriene Fysiologie
1. Biosynthese schildklierhormonen
Omvat de volgende stappen:
Zie fig 7 pg 79 lesbundel!
1. Accumulatie van iodide
I- trapping (TSH stimulatie): uit bloed en
periferie → folliculaire cel
2. Biosynthese van het glycoproteïne
“thyreoglobuline” (Tg) in de folliculaire cel
en secretie ervan naar het colloïd.
I- wordt omgevormd tot I 2 oiv thyroid
peroxidase (oxidatie)
3. Extracellulaire posttranslationele
modificatie Tg
I2 (TSH stimulatie) en Tg (tyrosine)
ondergaan organificatie (inbouw I in
tyrosine)
a. organificatie van Iodide → door
iodinatie van tyrosylresidus van Tg
→ Dit kan pas na voorafgaande
peroxidatie van iodide
b. Koppeling van specifieke
iodotyrosylresidus van Tg om
iodothyronines te vormen op de
peptide keten.
4. Stockering van geiodineerd Tg als colloïd
in het folliculair lumen. Overdracht naar colloid: T4-T3-MIT-DIT +
thyroglobuline
5. Endocytose van colloïd en samensmelting met primaire lysosoom
Complex (TSH stimulatie) heropname in de folliculaire cel
6. Secretie: proteolyse van Tg in peptiden, AZ, schildklier H
Proteolysecomplex ondergaat proteolyse + overgebracht naar bloed
en periferie
7. Metabolisatie van de hormonen door deiodinase enzymen →
potentialisering (T4→3) en afbraak
Bloed/periferie: T4 verliest een I- = T3
Schildklier maakt meer T4 vrij dan T3 dus plasma concentratie T4
is 40x hoger dan T3
Perifere ionisatie van T4 zorgt voor het meeste T3 (gebeurt
meestal in lever)
o T4 bijgevolg beschouwd als prohormoon
88
Samenvatting Endocriene Fysiologie
89
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Selenocyanaat (SeCN-)
Thiocyanaat en selenocyanaat zullen niet in de klier inhiberen, maar
inhiberen de I—pomp door competitieve inhibitie.
Wat is het rationele voor toediening van iodide bij nucleaire ramp?
30 à 100 mg/d → verzadigde stocks → geen opname van de
radioactieve iodiumisotopen !
Thyroglobuline (Tg)
Tg = 660 kDa glycoproteïne = ongeveer 2748 AZ (is een dimeer van 2
identieke subunits 330 kDa).
Carbohydraatgehalte = ongeveer 10%
De bulk wordt gesecreteerd naar vanuit folliculaire cel naar folliculair lumen
→ colloïd, in parallel met jodide.
Beetje lekt naar bloedsomloop = iodiumvrij Tg: 3-42 μg/l
Meer bij bv inflammatoire processen van de schildklier
Tg ook opvolgen om bv thyroidtumor op te volge,
Thyroglobuline
Gesynthetiseerd op rER
Wordt verpakt in Golgi complex
Bevat tyrosylgroepen waaraan de I- zullen hechten
Vrijgesteld via kleine vesikels in folliculaire lumen, om daar
gestockeerd te worden als colloïd.
o Vesikels bevatten ook thyroïd peroxidase katalyseert bij fusie
secretoir vesikel met apicaal membraan de oxidatie van jodide
I- tot I0.
o Eén van beide geoxideerde jodines incorporeren selectief in
tyrosineresidu’s van het Tg.
90
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Antilichamen tegen Tg
Zijn normaal aanwezig bij 10% van de normale populatie
Bij autoimmuniteit:
→ anti-Tg Ab↑
→ herkennen andere epitopen dan deze Anti-Tg Ab die bij
normale populatie voorkomen.
→ destructie tgv ontstekingsreactie
→ Tg met I = immunogener dan Tg alleen
Terloops
SCN- en carbamide drugs = blokkeren werking van TPO : inhibitie van
organificatie van I bij behandeling van hyperthyeoidie.
Voorbeeld carbamide drug: methimazole (strumazol) en
propylthiouracyl (PTU)
4. Vorming van T4 en T3
Slechts 20-30 tyrosylresidus van de 134 worden gejodineerd (+-25%).
Slechts 6 à 8 tyrosylresidus hiervan zijn hormonogeen (dwz dat ze aanleiding
geven tot vorming van schildklierhormoon).
MIT en DIT
91
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Terloops
Bij iodiumdeficiëntie → preferentieel T3 vorming = actiever = compensatie
voor tekort.
5. Degradatie van Tg
TSH → endocytose Tg → endocytose vesikels + lysosoom → cathepsines
klieven Tg → peptiden, AZ → hergebruik van het I- dat van MIT en DIT vrijkomt:
reorganificatie
Deiodinatie
= predominante metabole weg
Al naargelang het soort weefsel en de nood ervan aan actief
schildklierhormoon zal het type deiodinase verschillend zijn.
De deiodinatie reacties worden uitgevoerd door 3 types van deiodinases
(enzymen).
Deiodinases
= Selenoproteines
o Bevatten selenocysteineresidu op hun actieve site
o Se deficiënties leidt tot dysfunctie van het enzyme
Deiodinatie door perifere weefsels
o T4 T3 of rT3
o T3 en rT3 verder gedeiodineerd naar ≠ DITs en MITs (=biologisch
inactief)
Regulatie van deiodinase activiteit door schildklierstatus zelf →
regulatiesysteem om T3 spiegels in plasma en weefsels te normaliseren.
92
Samenvatting Endocriene Fysiologie
93
Samenvatting Endocriene Fysiologie
94
Samenvatting Endocriene Fysiologie
95
Samenvatting Endocriene Fysiologie
96
Samenvatting Endocriene Fysiologie
97
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Terloops
Geen enkel carrierproteïne is essentieel voor het leven (familiale afwezigheid
van TBG)
Aspirine kan competeren met bindingssites voor T3 en T4 → Transitoire ↑ in vrije
hormoonwaarde.
Schildkliertestsen:
Vrije T3 en T4
of
Totale T3 en T4 + TBG+ albumine + TBPA
of
TSH
o Primair hormoon om thyroidfunctie te meten, beste merker
o !! hypofysehormoon, weerspiegelt T3 en T4
o Snelle stijging TSH bij kleine veranderingen in vrij T4 goede
sensor
98
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Non-Genomische pathway:
In hart/spier/vet/hypofyse
Verbetering mitochondriale oxidatieve fosforylatie
Invloed op
o Ionkanalen
o 2nd messengers
o Proteïne kinasen
Onduidelijk of via klassieke TH-R of via oestrogeenreceptor of een
andere receptor.
Nucleaire werking
99
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Soorten receptoren
2 cellulaire proto-oncogenen: c-erb-α en c-erb-β
→ coderen voor 2 groepen SKH receptoren: α (α1 & α2) en β (β1 & β2)
receptoren
→ weefselspecifieke expressie van deze 2 groepen receptoren.
Verklaart de verschillen in gevoeligheid van verschillende weefsels voor
schildklierhormonen.
Mitochondriale werking
Er bestaan hoge-affiniteitsreceptoren voor SKH in mitochondria van
bepaalde cellen, maar niet in milt, testes, hersenen
→ betekenis? (slecht gekend)
Effecten op metabolisme
Via 3 aangrijpingspunten
1. Effect op proteïne expressie en –activiteit
2. Stijging metabolisme door temperatuurstijging (SKH zijn calorigeen)
3. Effect via upregulatie van β-adrenerge receptoren & verhoogde
expressie van G proteïnes → cAMP responsen ↑
Gevolgen
Zuurstofverbruik ↑ tgv stijgen energieconsumptie (tgv stijging activiteit Na-K
ATPase) Wordt voorzien door SKH activiteit nl:
1. Cardiac output ↑ (ook tgv β adr rec)
2. Ademhalingsritme ↑
3. EPO ↑ → RBC↑ →O2 transport ↑
100
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Iodiumtekorten
Aangeraden dagelijks aanvoer aan Jodium = 150 μg (I-)
In USA: 240-740 μg: geiodeerd zout / broodsupplement / zeeproducten
(vis)
Endemische Krop
- Geografische distributie
- Adulten: krop, hypothyreoïdie “endemische krop”
- Kinderen: mentale retardatie /dwerggroei “endemisch cretinisme”
→ profylaxie: gejodeerd zout eten, brood supplementen, water
supplementen
101
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Neurologische effecten
Schildklierhormoon nodig voor foetale en neonatale hersenontwikkeling
(moleculair substraat=?)
Als vrouw tijdens zwangerschap tekort heeft aan TSH: mogelijk
onopgespoorde congenitale hypothyroïdie.
Opvolgen vrouw in verschillende trimesters + mbv hielprik bij baby dosage
TSH nakijken (niet vlak na bevalling hoge TSH door stress, pas op dag 5
hielprik). Als TSH > 10: verdere tests en fysische onderzoeken.
Onopgespoorde congenitale hypothyreoïdie mentale retardatie
(!definitief)
Effecten op groei
Ernstige groeivertraging bij afwezigheid hormoon.
SKH stimuleren expressie van de genen voor GH-effecten en van structurele
proteïnes vb. in mitochondria.
Metabole effecten
Controle basaal metabolisme: Excess SKH verhogen basale metabolic rate
BMR, gemeten door warmteproductie (calorigeen) of 02-verbruik.
Zijn calorigeen
→ verhogen zuurstofverbruik
→ verhogen oxidatieve fosforylaties
Verhogen
o Membranair Na-K ATPase concentratie: meer transporters in
membraan
o Na en K permeabiliteit van membranen (15 à 40% energie cel
gebruikt om gradiënt correct te houden) futiele cyclus!
→ ze verhogen dus het energieverbruik. Regulatie intermediair
metabolisme
BMR door stimuleren anabole en katabole reacties
Thyroïddeficiëntie BMR
102
Samenvatting Endocriene Fysiologie
KOOLHYDRAATBALANS
SKH verhogen hepatische Glc productie, door hepatische
gluconeogenese-activiteit.
Resulteert niet in Glcplasma, omdat hogere insuline-productie door pancreas
in parallel.
Glycogeen metabolisme:
Hypothyreoïdie: leversynthese ↓ degradatie ↓↓:
o Netto glycogeen ↑
Hyperthyreoïdie: leversynthese ↑ degradatie↑↑
o Netto glycogeen ↓
PROTEINE BALANS
De AZ nodig voor verhoogde gluconeogenese, gestimuleerd door SKH,
komen van verhoogde proteolyse, vnl in de spieren.
SKH stimuleren ook proteïnesynthese.
De in proteïnesynthese < proteïnedegradatie netto: verlies spierproteïnen.
Katabole effecten worden overdreven bij excess T3 (hyperthyroïdie) spier
wasting en zwakheid + verhoogd verlies N in urine als urea.
Hypothyreoide persoon gepaste T4 toediening: anabole werking
Proteïne anabolisme + stikstof uitscheiding ↓
Hoge T4 dosis:
Netto katabolisme (stimulatie proteïne turnover) & verhoogde urinaire
stikstof excretie
Hypothyreoïdie: proteïne synthese ↓ & degradatie ↓↓
o Licht gewichtsverlies: slechts initieel
Hyperthyreoïdie: proteïne synthese ↑ & degradatie ↑↑
o Sterke vermagering
VETBALANS
Glycerol nodig voor verhoogde hepatische gluconeogenese door
degradatie van opgeslagen triglyceriden in vetweefsel energie voor lever
voor verhoogde gluconeogenese.
SKH stimuleren
o Lipolyse
o Lipogenese : SKH nodig voor normale synthese vetzuren door
lever
Kunnen ook hormoongevoelige lipase verhogen.
Gewoonlijk is afbraak meer belangrijk dan synthese
Hypothyreoïdie: vetsynthese ↓ vet afbraak ↓↓
→ netto: vettoename op langere termijn, “hypercholesterolemie”
Hyperthyreoïdie: vetsynthese ↑ vetafbraak ↑↑
→ netto: vetafname (cfr. vermageringspillen)
103
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Schildklierhormonen:
Verhogen zowel Glc-productie, EW-synthese en –degradatie, lipogenese en
lipolyse SKH stimuleren energieconsumptie, er ontstaan futiele cycli die O2-
verbruik doen .
Wordt vooral gezien bij hyperthyroïdie.
Effecten op de skeletspier
Verhogen plasmalemma electrogene Na K pomp en rustpotentiaal.
Verhogen snelheid en hoeveelheid van calcium uptake.
→ meer Ca2+ voorhanden voor stimulatie
Verhogen myosine ATP-ase activiteit.
Hypo- en Hyperthyreoïdie gaat gepaard met myopathie.
Cardiovasculaire effecten
Verhogen membranair Na-K ATP-ase (electrogene pomp)
Verhogen myosine ATP-ase activiteit
Dus:
- Intrinsiek effect op verhoging hartsnelheid (positief chronotroop effect)
- Verhoging myocardiale contractiliteit (positief inotroop effect).
104
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Negatieve feedback:
- Vrije T3/T4 inhibeert zowel TRH synthese als TSH vrijlating.
- Plasma-TSH héél gevoelig aan veranderingen in vrij T4 en T3
- Indirecte pathway:
Intracellulair T3 in de thyrotrofe cellen doet aantal TRH receptoren
afnemen thv thyrotrofe cellen inhibitie TSH vrijlating door reduceren
gevoeligheid thyrotrofe cellen voor TSH
- Directe pathway:
Intracellulair T3 inhibeert synthese van α en β ketens van TSH (promotor
regio’s TSH genen zijn T3 gevoelig)
o Modulatie gentranscriptie: traag proces!
- Vrije concentraties T3 en T4 in plasma (bepalen conc T3 in thyrotrofe
cellen) zijn vrij constant
- Somatostatine en dopamine, gaan vanaf hypothalamus naar
thyrotrofe cellen langs portaal systeem → inhiberen TSH secretie
(thyrotrofe cellen gevoeliger gemaakt voor inhibitie door intracellulair
T3 shift set point)
o Somatostatine en dopamine counteren stimulatoir effect TRH
(kleine fysiologische rol)
105
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Cretinisme:
Hypothyroïdie kind door endemische jodine deficiëntie
- Mentale retardatie
- Korte gestalte
- Achtergestelde motorische ontwikkeling
- Ruw haar
- Protuberant abdomen
B. Hypothyreoïdie volwassene:
Symptomen
- Hypothermie:
overgevoeligheid aan koude
- Droge huid:
tgv zweten↓ (er is onvoldoende ATP om zweten toe te laten)
- Bradypsyche
- Myxoedeem:
tgv accumulatie van glycosaminoglycanen in interstitiële ruimte
(hyaluronzuur en chondroïtine sulfaat) → oedeem door osmotische
werking
- Haarbroosheid
- Constipatie
- Bradycardie
- Oedemen tgv bloeddruk↓ + perfusie druk weefsels ↓
106
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hyperthyreoïdie tekens
Exophtalmie:
tgv retro-orbitale inhoud aan weefsels die toeneemt
o Mechanisme?
Tgv immuunrespons!
Is niet T3/T4 gemedieerd
GAGs ↑ (glycosaminoglycanen)
o Oedemen
Proptose van de oogbol
Pretibiaal myxoedeem:
o Huidverdikking met plaques en nodules
o Ook auto-immuun gemedieerd via GAGs.
D. Thyreoïditis
Ten gevolge van:
1. Virale infectie: subacute thyreoïditis
2. Auto-immuunproces: Hashimoto Thyreoïditis
a. tgv AL die gesensitiseerd worden tov TPO en/of Tg
i. Wand follikel wordt aangetast = Tg in bloed ↑
ii. AL: anti-TPO en anti-Tg
Klinisch verloop:
Eerste hyperthyreoïdie tgv initiële vrijkomen van stock aan SKH in colloïd en
thyroïd.
Dan destructieproces → hypothyreoïdie TSH ↑↑↑ hypertrofie thyroïd (evt
tot kropgezwel)
Meestal stelt er zich ook een goiter (kropgezwel) in.
107
Samenvatting Endocriene Fysiologie
IX. Bijnier
9.1 Algemene regulatie
Glandula suprarenalis : 8-10gram
Bestaat uit 2 endocriene organen :
o Binnenste deel : medulla (10-20%) : neurologisch weefsel
Gemodifieerd sympatisch ganglion
Cellen = pheochromocyten :
Krijgen identieke preganglionaire presynaptische INN als
ganglionaire cellen
Zenden geen axonen naar het targetweefsel maar laten
catecholamines vrij in ECV bloed
Noradrenaline
adrenaline
Zijn dus eerder hormonen dan neurotransmitters
o Buitenste deel : cortex (80-90%) : glandulair weefsel
Mineralocorticoïden
Aldosteron : water en zoutretentie
Glucocorticoïden
Cortisol : voor Natriëmie en Kaliëmie
Adrogenen
Op ≠ plaatsen geproduceerd
In de bijnier een zwakke werking
o DHEA
o androsteendion
o Door een tumoraal proces kan dit een sterke werking
krijgen
Ontwikkeling van testosteron terwijl dat hier
normaal niet gebeurd
hyperandrogenie
bloedvoorziening : 3 bronnen :
o a suprarenalis superior afkomstig van de a phrenica inferior
o a suprarenalis mediana afkomstig van de a pudenda interna
o a suprarenalis inferior afkomstig van de a renalis
o Aa vormen een plexus in de capsula adrenalis
Perfunderen de klier van perifeer naar centraal
Dus door de corticale lagen voor het in de medulla terecht
komt voor vorming van catecholamines
Bij problemen benaderen met catheters bloedafname
en vgl met perifeer bloed om probleem te localiseren
Bloed met
Steroïden !
Met verlaagde nutriënten
Verlaagde zuurstofspanning
o medulla krijgt direct bloed (rijk aan nutriënten en zuurstofspanning)
o veneus : drainage van 1vene
rechts : VCI
links V renalis
108
Samenvatting Endocriene Fysiologie
ontogenie :
o cortex :
mesotheliaal weefsel van de posterieure abdominale wand
tussen de urogenitale groeve en de voet van het mesenterium
o pheochromocyten (medulla) :
afkomstig van Amine Precursor Uptake and Decarboxylation
ectodermale neuronale groeve
histologische samenstelling
o cortex :
steroïdogeen weefsel
steroïdogenese :
cholesterol processing enzymes
o glad ER
o binnenste mitochrondriaal membraan
STAR
P450 side chain cleavage
Snelheidsbeperkende stap in de steroïdogenese
Cholesterol pregnenolone
Zona glomerulosa : onder capsula
Zona fasciculata : plethora van vetdruppels
Zona reticularis : ontwikkelt postnataal, niet zichtbaar tot 3j
Parenchym kan de novo cholesterol aanmaken
Hoofzakelijk cholesterol-uptake door LDL-receptoren
o medulla : niet te kennen
steroïdogenese
Cholesterol is zeer hydrofoob en bestaat in de cel onder 2 vormen :
o Membranaire pool : essentiële bouwsteen van de celmembraan
o Cytoplasmatische pool : steroïdogene pool
Steroidogenese is een tweestapsproces:
o 1: vrijmaken van cholesterol van de esters (LDL’s)
o 2: beschikbaar stellen van het cholesterol aan de enzymen (p450) in
de binnenste mitochondriale membraan
Een belangrijke rol is weggelegd voor het STAR-proteine (steroidogenic
acute regulatory proteine)
109
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o wat onder invloed van ACTH tot expressie zal komen op de buitenste
mitochondriale membraan.
o STAR zal PBR (peripheral type benzodiazepine receptor) stimuleren.
Multifunctioneel transmembranair proteïne dat dient om
cholesterol kanalen te regelen
Mitochondriaal porine liggen op contactpunten tussen
buitenste en binnenste mitochondriale membraan
Toelating van cholesterol naar binnenste matrix waar het
verder geprocessed wordt door P450
Verhoging intracellulaire Ca
De novo STAR-synthese
Verdere processing van pregnenolone door P450 17α-
hydroxylase
o In de bijnier door de delta4 pathway : reticularis en
fasciculata
In glomerulosa en placenta niet te vinden
o in de gonaden via de delta5 pathway.
PBR is constitutioneel aanwezig in alle steroidogene weefsels (ovaria,
bijnier, ...)
110
Samenvatting Endocriene Fysiologie
111
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Melonocortine 1 receptor
Met een bruinen tot gevolg.
De werking van de receptor is cAMP gemedieerd.
o MC2R bevindt zich in alle steroidogene cellen maar enkel in de bijnier
hebben de cellen het 17alfa-hydroxylase enzym dat nodig is voor de
synthese van cortisol.
Negatieve feedback van cortisol:
o Cortisol zal een negatieve feedback uitoefenen op zowel CRH
(hypothalamus) als ACTH (hypofyse) secretie.
o Op de hypofyse zal Cortisol met een cytoplasmatische receptor
binden welke naar de kern zal migreren.
o Waar hij de synthese van de CRH receptor en ACTH zal inhiberen.
o Bovendien inhibeert een hoge plasmacortisol de secretie van ACTH
uit granules.
o Op de hypothalamus heeft cortisol een zelfde werking maar is
minder belangrijk.
o Cortisol zal de mRNA's voor CRH verminderen en een negatieve
invloed hebben op de secretie van vooraf gesynthetiseerd CRH.
112
Samenvatting Endocriene Fysiologie
113
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Door elke factor die de renale bloedflow thv de afferente arteriole doet
verminderen
De juxtaglomerulaire cellen zijn gemodifieerde gladde spiercellen van
de afferente arteriole
Bevatten de renine granules
o Degradatie in lever en nier
o Renine is de snelheidsbepalende stap in de generatie van AII
Angiotensinogeen :
o Lever produceert een constante hoeveelheid naar het het plasma
o Uitsluitend door renine geprocessed
o ACE:
Zink metalloproteinase membraangebonden
Omzetting van I naar II
114
Samenvatting Endocriene Fysiologie
115
Samenvatting Endocriene Fysiologie
116
Samenvatting Endocriene Fysiologie
X. Calcium metabolisme
Endocriene regulatie van calcium en fosfaat
Ca2+ en PO43- homeostase hangen samen:
Beiden componenten van hydroxyapaptiet kristallen: grootste deel
minerale fase bot
Gereguleerd door dezelfde hormonen:
o PTH
o 1,25-dihydroxy Vit D (calcitriol)
o In mindere mate calcitonine
Beïnvloeden bot, nieren en GI tractus
117
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Calcium in serum
Strikt gereguleerde plasmaconcentraties, blijven ± constant.
Serum Ca2+ :
±50% onder vrije vorm= geioniseerd Ca2+ =biologisch actief
o Belangrijkste vorm voor regulatie PTH-secretie +
biologische acties
40% gebonden op eiwit ALB en GLOB
10% gecomplexeerd
o (citraat)
o bicarbonaat / lactaat
o fosfaat
o sulfaat
118
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Fosfor in lichaam
0.5-0.8 kg
85-90% in bot
Meeste die fosfor buiten bot (10-15%) onder vorm van inorganisch
fosfaat in de weke weefsels
o PO43-
119
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o HPO42-
o H2PO4-
o Intracellulaire conc>>> extracellulaire conc
Kleine hoeveelheid in ECV als anorganisch Pi
Serum fosfaat :
+/- 85% onder vrije vorm (ovv ‘fosfaat’)
o Bij fysiologische pH: fosfaat vooral onder vrije vorm als:
HPO42-
H2PO4-
NaHPO4-
12% proteïnegebonden
6% gecomplexeerd (calcium; magnesium)
Normaal : 2.5 - 4.5 mg/dl brede schommelingen tijdens de dag (niet zo
strikt gereguleerd, minder belangrijke functie Ca2+)
Hormonaal gereguleerd:
120
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Het bot
Pg 1097 figuur 52-3 in Boron & Boulpaep
Organische matrix (1/3; vnl. Collageen, ook eiwitten en
hydroxyapaptietkristallen) geïmpregneerd met minerale zouten (2/3)
Bot = dynamische structuur : voortdurende remodellatie door de kleine
fractie cellen in het bot:
o Botformatie= synthese van de matrix en afzetten van minerale
zouten
o Botafbraak= matrixdegradatie en minerale zouten lossen op
Remodeling is belangrijk voor=
o Repair microfracturen
o Toelaten structuurmodificatie in respons op stress en
biomechanische krachten
o Normale vorming van skelet tijdens groei
Drie celtypes in het bot:
o Osteoblasten: botformatie
o Osteoclasten: botresorptie, zitten op de groei-oppervlakken van
het bot
o Osteocyten: In de benige matrix, van osteoblasten afkomstig die
omkapseld zijn met bot. Sensen mechanische stress op het bot en
secreteren groeifactoren die de osteoblasten en lining cells
stimuleren + spelen een rol in transfert van mineralen van binnenin
het bot naar de oppervlakte.
Twee types bot
o Corticaal bot (80% botmassa):
Dens en compact
Vormt de buitenste laag (cortex) van alle
botten
In diafyse van lange botten
80% van de botmassa
Majeure functie: mechanische
kracht/bescherming
Bestaat uit botmineraal en extracellulaire matrix
en een kleine populatie osteocyten
121
Samenvatting Endocriene Fysiologie
122
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Bot:
Speelt ook voorname rol in regulatie:
o Ca
o PO4
o Mg
homeostase want deze worden in het bot gestockeerd
Bot= bron verschillende groeifactoren die in beendercellen
gesynthetiseerd
o Sommige: rol bij remodellatie
123
Samenvatting Endocriene Fysiologie
glycine, OH proline
90% proteine massa botmatrix
In de collageenvezels zijn de
hydroxyapaptietkristallen georganiseerd
Osteocalcine = calcium-bindend EW, regulator van
mineralisatie, geproduceerd oiv calcitriol
Osteopontine = celadhesie molecule
Osteonectine = calcium-bindend eiwit, faciliteert mineralisatie
collageenvezels.
o Produceren enzymen: alkalische phosphatase
Hydrolyse lokale fosfaatconcentratie Ca-fosfaat
zouten slaan neer ovv kristallen
Merkers van osteoblastactiviteit/botaanmaak in serum (worden
gedoseerd) :
o Alkalisch fosfatase
o Osteocalcine
Rol Osteoblast :
Productie osteoïd-proteïnen + stimuleren mineralisatie door export calcium en
fosfaat vanuit intracellulaire vesikels extracellulaire concentratie van
calcium en fosfaat tot > extracellulaire spiegels stimuleert kristal-nucleatie
en –groei.
Botvorming langs trabeculair bot op plaatsen waar resorptie door
osteoclasten plaatsvond.
124
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Rol Osteoclast :
Grote multinucleaire cel afkomstig van hematopoeietische stamcel:
granulocyt-macrofaag colony forming unit (CFU-GM)
o Vit D en PTH stimuleren osteoblasten tot secretie van oa M-
CSF differentiatie osteoclast precursoren tot osteoclasten.
Liggen extern van de botlaag rond oppervlakte osteoblast
Botresorptie grijpt plaats als osteoclast zich vastzet op botmatrix :
o Botresorptie thv de ruffled border
o Fagocytose botmatrix dmv protonpomp en vorming van
koolzuuranhydrase osteoclast secreteert zuren en proteases
langs de ruffled border in de lacuna
Generatie H+ door koolzuuranhydrase ( ontstaan
ruffled border)
Incorporatie protonpomp (H+-ATPase) in ruffled border,
gebruikt H+ voorzien door koolzuuranhydrase
Zure milieu + proteolytische digestie:
o Lost hydroxyapatiet op in de lacuna :
mineralen (Ca2+ en fosfaat) vrij
o Release proteases:
Matrix metalloprotease 9
Cathepsines
Digestie botmatrix
Osteoclast : vrijstellen botzouten + afbraak osteoïd
Osteoclast heeft geen PTH en Vit D receptor
o Vermoedelijk: PTH, vitamine D zorgen voor indirecte resorptie via
osteoblasten
Osteoblast : vormt osteoclastic activating factors o.a.
125
Samenvatting Endocriene Fysiologie
126
Samenvatting Endocriene Fysiologie
127
Samenvatting Endocriene Fysiologie
IL-6
Gemaakt door osteoblasten en beenmergcellen
Stimuleert botresorptie
Prostaglandines
Excessieve productie kan leiden tot verhoogde botresorptie
Andere Hormonen
Oestrogenen:
o Effect op osteoblasten en osteoclasten
o E2 inhibeert osteoclast activiteit
o.a. via stimulatie osteoprotegerin synthese (effect op
RANK/RANK-L pathway)
Verminderde expressie van pro-inflammatoire cytokines
128
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Schildklierhormonen:
o Overvloedige spiegels van schildklierhormonen leiden tot
osteoporose tgv directe werking op botturnover
o Resorptie >> aanmaak netto verlies
Hyperthyroïdie: botverlies
GH/IGF-1:
o = Essentieel voor de longitudinale beendergroei
o GH deficiëntie resulteert in dwerggroei en verminderde
botmassa
o Bij ouderen : rec. GH inhibeert mineraal botverlies
Glucocorticoïden:
o “glucocorticoïd-induced osteoporosis”
o Bot:
Onderdrukken osteoblastische botformatie
collageensynthese en osteocalcine glucocorticoid
129
Samenvatting Endocriene Fysiologie
excess osteoporose
o Darm:
Inhibitie Vit D-dependente calciumabsorptie minder calcium
voor mineraliseren, oorzaak osteoporose.
o Nier:
verhogen renale Ca2+ excretie calcemie lichte
hyperparathyroïdie: negatieve effecten op bot
E2 Deficiëntie
Anovulatie
Menopauze
o 1850 : leeftijd gem 50 jaar
o 2000 : leeftijd gem 80 jaar 30 jaar menopauze
Pathophysiologie:
E2 deficiëntie belangrijke rol in pathogenese postmenopauzale
osteoporose of jonge vrouw met premature menopauze.
E2 deficiëntie
snelheid botremodelling
Botresorptie >> botvorming netto verlies ~ 1% per jaar
Rol cytokines :
IL-1
TNF-
IL-6
IL-11
M-CSF
Rol in resorptie: stimuleren recrutering en maturatie van osteoclast
precursoren
worden in verhoogde mate aangemaakt door monocyten van
geovariectomiseerde vrouwen (oestrogeendeficiëntie)
Houding:
Osteoporose in 5de decade :
Heup
Vertebraal
Veel trabeculair bot
Exponentiële stijging van de heupfracturen na 65 jaar.
1/1000 : na 1 jaar is 50% nog hulpbehoevend.
Preventie :
Calcium
Vitamine D
Beweging
Rookstop
Farmacologisch (antiresorptie drugs):
o Bisfosfonaten
o Oestrogeen
o Selectieve ER modulatoren
130
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o Calcitonine
Osteocytic osteolyse:
Mineralenuitwisseling tussen botzouten
(mineralen) en botvocht :
door regulatie van osteocyten door 2
mechanismen :
1. Osteocyten produceren zure fosfatase
pH daling thv botmatrix-botvocht
interfase dissolutie zouten
2. PTH effect : Ca2+ influx via Ca2+
kanalen in de osteocyt lokale Ca2+
concentratie in botvocht
botdemineralisatie
Ca2+ dat in osteocyten binnenkomt
gaat naar osteoblasten via
cytoplasmatische processes doorheen
de lacunae die gap junctions vormen
met de oppervlakte-osteoblasten. Vandaar wordt Ca2+ uit deze
osteoblasten naar het ECV gepompt gradiënt voor Ca2+ influx in
botcellen behouden
131
Samenvatting Endocriene Fysiologie
II. Op Nier
= SNEL EFFECT
PTH regelt reabsorptie in distale tubulus voor Ca+ (grootste absorptie gebeurt
echter passief in de proximale tubulus en deze is PTH onafhankelijk = 90% !)
Zorgt ook voor PO43—verlies en 1-hydroxylatie van 25-hydroxy vit D.
III. Gastrointestinaal
= TRAAG
PTH stimuleert 1-hydroxylase in de nier Vit D activatie Calcitriol
Ca2+ en fosfaat GI absorptie
132
Samenvatting Endocriene Fysiologie
133
Samenvatting Endocriene Fysiologie
134
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Vitamine D
Vetoplosbaar sterol ≈ steroid-like structuur : ttz een steroid waarvan één
der ringen werd geopend (de B ring)
Vitamine D = steroid hormoon
o 2 vormen: Vit D2 en Vit D3
135
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Effecten Calcitriol :
Voornaamste rol : Ca2+ in serum , PO4 stimuleert botmineralisatie
3 werkingssites:
1. DARM:
Sterke actie op darm : absorptie Ca2+ en fosfaat en Mg door
stimulatie calbindin-transportproteïne in darmmucosa
Paracellulair:
o Doorheen dunne darm
o Ca2+ gaat passief van lumen naar bloed
o GEEN regulatie van deze pathway door calcitriol
Transcellulair:
o Enkel in duodenum
o 3 stappen:
Ca2+ kanalen op apicaal membraan nemen Ca2+
op + endocytose
Bindt in de cel op calbindine
Deze EW zullen samen met de pools in het
ER en de mitochondria het cytosolisch
Ca2+ bufferen en zorgen voor een goede
gradiënt voor opname Ca2+ over het
apicale membraan
Enterocyt houdt dus extracellulaire Ca2+
136
Samenvatting Endocriene Fysiologie
2. BOT:
Actie op het bot (minder, namelijk minder effect als algemene
stijging Ca2+ en PO4 in plasma)
Synergie met PTH (zonder Vit D heeft PTH geen effect op bot
!)
Via osteoclast-activatie (paracrien effect via osteoblast)
gevolg: mobiliseren Ca2+ uit het bot
o Vit D en PTH stimuleren tesamen ontwikkeling
osteoclasten vanaf precursorcellen
!! Dit direct effect van Vit D dat botresorptie stimuleert, lijkt
tegenstrijdig met het overall effect van Vit D dat
botmineralisatie door diens indirecte effecten.
Verschillende effecten, maar netto botmineralisatie
Vit D = essentieel voor normale botmineralisatie want voorziet de hoge
Ca2+ en fosfaatspiegels door intestinale absorptie.
Zoniet:
Kind : rachitis Beide frequent in (sub)tropen
Volwassene : osteomalacie
3. NIER:
Actie op de nier (minder, synergistisch met PTH) : Stimuleert Ca2+
reabsorptie in de distale tubulus door stimuleren calbindin synthese
renale calcium reabsorptie .
Zorgt ook voor fosfaatreabsorptie in de nier.
Inhibeert direct de 1-hydroxylatie van Vit D.
137
Samenvatting Endocriene Fysiologie
botresorptie
Dieet:
200 IU (= 5 μg) /dag = minimale dosis ter preventie osteomalacie
(demineralisatie bot)
Recommended dietary allowance (RDA) assuming ‘minimal’ sun
exposure:
o Tot 70 jaar: 600 IU (= 15 μg) / dag
o Vanaf 70 jaar: 800 IU / dag
Fotosynthese afhankelijk van
o Geografische locatie
o Seizoen
o Leeftijd (stijgende leeftijd ↓ 7- dehydrocholesterol huid)
o Huidskleur (donkere huid ↓ vitamine D synthese), meer
blootstelling aan zon nodig
138
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Calbindins
Vit D : bindt de Vit D receptor (= VDR) in cytosol (! Niet op membraan)
Cell nucleus interactie: activatie van vitD response elements in target
genen
Genactivatie Vit D dependente genen
Synthese : Calcium Binding Proteins = Calbindins:
Dit EW faciliteert renale calciumreabsorptie
Calcitonine
Peptidehormoon van 32 AZ: filogenetisch goed bewaard
Zalm calcitonine (= 20x potenter in inhibitie osteoclastfunctie!:
medicamenteus)
Geproduceerd door parafolliculaire cel (C-cel) van de schildklier
o Wordt gesecreteerd vanaf secretoire vesikels bij supranormale
extracellulaire Ca2+-concentratie Calcitonine-secretie bij
dalen Ca2+-conc
Doel: regulatie mineralenmetabolisme en bot-turnover
N : < 10 à 15 ng/L
t1⁄2 van 2-15 min
139
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypothese: is de primaire rol van calcitonine het mogelijk maken van Ca2+
afzetting naar bot bij postprandiale stijging?
FGF23
= belangrijke regulator serum fosfaat
140
Samenvatting Endocriene Fysiologie
2) Hormonale regelingsmechanismen
zijn van
Hoge capaciteit
Langdurig
voor regulatie van calcium en fosfaat
PTH = LEVENSNOODZAKELIJK
141
Samenvatting Endocriene Fysiologie
142
Samenvatting Endocriene Fysiologie
143
Samenvatting Endocriene Fysiologie
144
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Symptomen:
< Ca2+ en PTH
Neuromusculair:
o Zwakte
o Myalgie
Depressie, mentale confusie, coma (Ca > 15 mg %)
Hartfunctiestoornis:
o Verlaagd QT interval
o Soms cardiaal arrest !
Nefrolithiase: tgv hypercalciurie en hyperfosfaturie
Neerslaan van calcium-fosfaat zouten in de weke weefsels
o Van de nier
o Van de vaatwand, huid, long, gewichten
Maagzweer: tgv Ca2+ gastrine
Osteoporose, osteitis fibrosa cystica (osteocl. Osteolyse): breuken
"Bones, stones, abdominal moans and psychic groans."
145
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Slechte prognose!
Hypoparathyreoidie (primaire)
Oorzaak: Deficiënte secretie PTH
Heelkunde (thyroïdectomie)
Autoimmuun
Bestraling, infiltratieve ziekten
Abnormale parathyroid ontwikkeling
146
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypocalcemie tgv
o Bot: verlaagde mobilisatie Ca2+ uit bot
o GI: Ca2+ opname is verminderd (Vit D)
o Nier: Ca2+ reabsorptie is verminderd
Hyperfosfatemie
Symptomen:
Tetanie
Convulsies
Krampen
Irritabiliteit + psychose
Gedaalde myocardiale contractiliteit
Vit D deficiëntie
Deficiëntie mineralisatie van de osteoidmatrix:
Rickets : VOOR voltooide skelet maturatie
Osteomalacie: NA sluiten van de groeischijven
Oorzaken:
Verminderde beschikbaarheid vit D door
o Inadequaat diëtair vit D
en/of
o Vetmalabsorptie
147
Samenvatting Endocriene Fysiologie
en/of
o Onvoldoende zonblootstelling
Verstoorde 25-hydroxylatie lever
Verstoorde 1-hydroxylatie nier
Vit D resistentie
Perifere ongevoeligheid aan calcitriol (=hereditair vitamine D resistente
rickets)
148
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Hypervitaminose D
Oorzaken
Overmatige Vit D supplementen inname
o ‘Tolerable upper intake level’ 4000 IU (100 μg) /dag voor
gezonde volwassene
Verhoogde 1,25 OH Vit D productie:
Meten als patiënt geen supplementen nam
o Extrarenaal:
In granulomateuze aandoeningen door geactiveerde
macrofagen
Sarcoidose
Tuberculose
In lymfoom door lymfocyten (bevatten enzymen voor
hydroxylatie)
o Renaal: primair hyperparathyroïdisme
Symptomen
Acute symptomen te wijten aan hypercalcemie:
149
Samenvatting Endocriene Fysiologie
o Verwardheid
o Polyurie
o Polydipsie
o Anorexie, braken
o Spierzwakte
Chronische intoxicatie kan botdemineralisatie en pijn veroorzaken
(botafbraak )
150
Samenvatting Endocriene Fysiologie
151
Samenvatting Endocriene Fysiologie
152
Samenvatting Endocriene Fysiologie
Figuur:
Primary hyperparathyroidism: hypersecretie PTH
Hypercalcemia of malignancy: hyperCa2+ maar lager endogeen PTH
Hypoparathyroïdie: zowel PTH als Ca2+ <<
Normaal: kleine verschillen in Ca2+ zorgen voor belangrijke
veranderingen in PTH.
153