Ciclo de replicación

La entrada de CHIKV en la célula huésped se ve facilitada por la interacción de la glicoproteína de la

envoltura E2 (antireceptor) con los receptores como la fosfatidilserina (PtdSer) (PVEER), los
glicosaminoglicanos (GAG) y la integrina alfa V (Bharat et al., 2018). El virus entra a través de
endocitosis mediada por mecanismos dependientes e independientes de clatrina. El pH bajo al entorno
del endosoma permite la fusión entre la glicoproteína de la envoltura E1 y la membrana endosomal, lo
que genera la liberación de la nucleocápside viral (Abdelnabi, Neyts, & Delang, 2015). Se produce la
decapsidación del ARN viral seguido de la traducción de la poliproteína no estructural que se escinde
para producir el precursor nsP123 y la proteína nsP4 libre. Estos productos forman un complejo de
replicación inicial (replicasa viral) localizado en vacuolas citopáticas intracelulares (Thaa et al.,
2015), donde sintetizan el ARN de cadena negativa, que actúa como una plantilla para la generación
del ARN de sentido positivo y ARN subgenómico (26S).

El ARN 26S sirve como el ARNm para la síntesis de un polipéptido que genera la cápside (C) y el
polipéptido pE2-6K-E1. LA cápside se ensamblan con el genoma para producir la nucleocápside
(Bharat et al., 2018) y pE2-6K-E1 se procesa en el retículo endoplásmico (ER) y genera
glicoproteínas pE2 y E1 que forman complejos y migran hacia la membrana celular a través del
complejo de Golgi. En el proceso pE2 se escinde para formar E2 y E3 maduros. Finalmente, los
complejos nucleocápsidos se ensamblan en el citoplasma y brotan a través de la membrana celular
adquiriendo una envoltura de bicapa lipídica que contiene la glicoproteína E1-E2 (Gould et al., 2010).

El mosquito Aedes aegypti a través de la picadura introduce los viriones que migran hacia los
capilares subcutáneos, donde ocurre una replicación viral local al nivel de células que son susceptibles
como los fibroblastos, las células endoteliales y los macrófagos. Luego entra en los ganglios linfáticos
cercanos, donde acontece otra replicación (Martínez & Torrado, 2015). Se disemina a la sangre hasta
alcanzar los órganos diana: hígado, músculos, articulaciones y cerebro (Farah et al., 2016).

Mecanismos de daño celular

La proteína nsP2 de CHIKV tiene la capacidad de inhibir la ruta de señalización JAK/STAT

necesaria para generar la respuesta del IFN I (Goertz, 2018). La proteína nsP2 promueve la
degradación de la subunidad prb1 de la RNA polimerasa inhibiendo la transcripción en la
célula huésped y en consecuencia se reduce la expresión de genes estimulados con interferon
(ISG) que pueden controlar al virus. Por otra parte, la expresión de grandes cantidades de
glicoproteínas virales que se modifican postraduccionalmente en el RE puede provocar estrés
en el RE y desencadenar la respuesta de proteína desplegada (UPR) que puede provocar
efectos antivirales (Fros & Pijlman, 2016). Debido a esto nsP2 inhibe a la UPR.

La apoptosis es un mecanismo de defensa para limitar la propagación de infecciones virales,

interferir con ella puede ser importante para el establecimiento de infecciones persistentes. En
Rubella virus los estímulos apoptóticos pueden inducir un cambio conformacional en Bax
(molécula formadora de poros). La proteína de la cápside RV se une a Bax. Se presenta un
cambio conformacional en Bax, seguido por la formación de heterooligómeros. Los
oligómeros de Bax-cápside no permiten la salida del citocromo c de la mitocondria por lo que
se inhibe la apoptosis (Ilkow, Goping, & Hobma, 2011).
Respuesta del organismo a la infección viral, síntomas.

La infección aguda por CHIKV conduce a la elevación de IFN de tipo I y numerosas quimiocinas
proinflamatorias, citoquinas (INFα, CXCL9, CXCL10, CCL2 (MCP-1), IL6 e INFγ) y factores de
crecimiento (Farah et al., 2016). IFN tipo I controla la replicación viral y la patogénesis. EL CXCL9
y el CXCL10 regulan la migración de monocitos /macrófagos, células asesinas naturales y células T
de memoria. La infección aguda por CHIKV se caracteriza por fiebre alta, poliartralgia severa,
malestar gastrointestinal, trastornos neurológicos etc. La infección crónica se caracteriza por la
persistencia de síntomas durante más de 3 meses. Puede generar artropatía crónica destructiva. La
infección aguda en humanos conduce a la activación y proliferación de células T CD8 + , mientras
que la respuesta de células T CD4 + es dominante durante la fase crónica de la enfermedad.
Mencionadas células pueden contribuir a la eliminación viral. Los humanos, ratones y NHP
infectados con CHIKV desarrollan anticuerpos IgM e IgG potentes y neutralizantes que controlan la
viremia y confieren protección cruzada contra infecciones secundarias por CHIKV en modelos
animales (Silva & Dermody, 2017).

Se transmite el virus por la picadura de un mosquito infectado Aedes aegypti o Aedes albopictus. Sin
embargo, la transmisión materno-fetal puede ocurrir intraparto (Silva & Dermody, 2017).

Prevención y/o terapia de la infección viral

Actualmente no se cuenta con vacunas o medicamentos contra el CHIKV autorizados. Se han

investigado varias posibles vacunas que se encuentran en fase de estudios preclínicos y clínicos. La
vacuna TSI-GSD-218 contiene la cepa 181/25 atenuada mediante pasajes celulares en donde se
producen dos mutaciones puntuales en la proteína E2. La mutación en el residuo 82 ayuda a la
neutralización del virus por anticuerpos específicos de CHIKV. Sus estudios se detuvieron después de
la fase dos pues se presento reversión en la mutación del residuo 82. La vacuna CHIKV / IRES
(V1/V2) contiene un virus atenuado en donde el sitio interno de entrada ribosomal (IRES) reemplazó
al promotor subgenómico, provocando una disminución de la expresión de proteínas estructurales
virales. Estas vacunas han sido eficaces en ratones (Silva & Dermody, 2017).

La ribavirina es el único medicamento con licencia de la FDA probado en humanos que tuvo un
resultado positivo en pacientes infectados con CHIKV . Sin embargo, solo es efectiva en las primeras
etapas del ciclo de vida de CHIKV (Mishra et al., 2016). La medicina puede inhibir la replicación del
genoma viral e inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que conduce al agotamiento
de las reservas de GTP (Bharat et al., 2018).