Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Villar HCCE, Saconato H, Valente O, Atallah AN

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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 ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7
RESULTADOS.............................................................................................................................................................7
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................8
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................10
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................10
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11
TABLAS......................................................................................................................................................................14
Characteristics of included studies.....................................................................................................................14
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................29
Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................30
Table 01 Search strategy....................................................................................................................................30
Table 02 Quality of included studies...................................................................................................................31
CARÁTULA................................................................................................................................................................31
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................33
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................34
01 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico............................................................34
01 mejoría de los síntomas ........................................................................................................................34
02 Mejoría en la puntuación de síntomas....................................................................................................35
03 Cambio en la puntuación de síntomas...................................................................................................36
04 Mejoría de la calidad de vida..................................................................................................................37
05 Calidad de vida relacionada con la salud (HRQL)..................................................................................38
06 Mejoría en la función cognitiva...............................................................................................................38
07 Mejoría en las pruebas de función emocional........................................................................................39
08 Mejoría del colesterol (mg/dl).................................................................................................................40
09 Mejoría del colesterol (mg/dl).................................................................................................................40
10 Mejoría del colesterol LDL (mg/dl)..........................................................................................................41
11 Mejoría del colesterol LDL (mg/dl)..........................................................................................................41
12 Mejoría del colesterol HDL (mg/dl).........................................................................................................42
13 Mejoría de los triglicéridos (mg/dl)..........................................................................................................42

Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico i

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 ÍNDICE DE MATERIAS

14 Mejoría de la apoproteína A (g/l)............................................................................................................43

15 Mejoría de la apolipoproteína B (g/l)......................................................................................................43
16 Mejoría en la lipoproteína (a) (mg/dl).....................................................................................................44
17 Función cardíaca....................................................................................................................................44
18 Cambio en el IMC (%): muñeca..............................................................................................................44
19 Cambio en el IMC (%) - L2-L4 (% corregido para la edad)....................................................................45
20 Mejoría de la TSH (mU/l)........................................................................................................................45
21 Eventos adversos...................................................................................................................................46

ii Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Villar HCCE, Saconato H, Valente O, Atallah AN

Esta revisión debería citarse como:

Villar HCCE, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación más reciente: 23 de mayo de 2007
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de mayo de 2007

RESUMEN

Antecedentes
Se define el hipotiroidismo subclínico como un nivel sérico elevado de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) con valores
normales de las hormonas tiroideas libres. La prevalencia del hipotiroidismo subclínico es de un 4% a un 8% en la población
general, y desde 15% a 18% en mujeres de más de 60 años de edad. Son tema de polémicas la morbilidad, la importancia clínica
del hipotiroidismo subclínico y si estos pacientes deben ser tratados.
Objetivos
Evaluar los efectos del reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico.
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE y LILACS. También se examinaron las bases de datos
de ensayos en curso, las listas de referencias y los resúmenes de congresos.
Criterios de selección
Todos los estudios debían ser ensayos controlados aleatorios que comparaban el reemplazo de la hormona tiroidea con el placebo
o con ningún tratamiento en adultos con hipotiroidismo subclínico. La duración mínima del seguimiento fue de un mes.
Recopilación y análisis de datos
Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se estableció contacto con los
autores de los estudios para solicitarles información que faltaba o adicional.
Resultados principales
Se incluyeron 12 ensayos de seis a 14 meses de duración con 350 personas. Se determinó que 11 ensayos investigaron el reemplazo
de levotiroxina con placebo y un estudio comparó el reemplazo de levotiroxina con ningún tratamiento. No se identificaron
ensayos que evaluaran la mortalidad o morbilidad (cardiovascular). Siete estudios evaluaron los síntomas, el estado de ánimo y
la calidad de vida sin mejoría estadísticamente significativa. Un estudio reveló una mejoría estadísticamente significativa en la
función cognitiva. Seis estudios evaluaron los lípidos séricos, y se halló que hubo una tendencia hacia la reducción de algunos
parámetros posterior al reemplazo de levotiroxina. Algunos parámetros ecocardiográficos mejoraron después de la terapia de
reemplazo de levotiroxina, como la relajación miocárdica, según se indicó mediante una prolongación significativa del tiempo
de relajación isovolémica así como una disfunción diastólica. Sólo cuatro estudios informaron sobre los eventos adversos sin
diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Conclusiones de los autores

En los ECAs actuales, la terapia de reemplazo de levotiroxina para el hipotiroidismo subclínico no produjo resultados de una
mejoría en la supervivencia o una disminución de la morbilidad cardiovascular. Los datos sobre la calidad de vida relacionada
con la salud y los síntomas no demostraron diferencias significativas entre los grupos de intervención. Algunas pruebas indican
que el reemplazo de levotiroxina mejora algunos parámetros de los perfiles de los lípidos y de la función ventricular izquierda.

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Efectos del tratamiento de la hormona tiroidea en el hipotiroidismo subclínico incierto

El hipotiroidismo subclínico es una afección que, según los hallazgos de laboratorio, surge a partir de un funcionamiento inadecuado
de la glándula tiroides. Los pacientes con hipotiroidismo subclínico pueden presentar síntomas leves no específicos de hipotiroidismo
real (por ejemplo piel seca, piel fría o sensación de más frío, estreñimiento, proceso de pensamiento más lento, memoria deficiente)
pero estos síntomas relacionados con la tiroides no son específicos y por ese motivo, el diagnóstico se basa en los resultados de
las pruebas. La cuestión fundamental con respecto a los pacientes con hipotiroidismo subclínico es si se deben tratar con hormonas
tiroideas. Para responder a esta pregunta, se analizaron 12 estudios desarrollados en un período de seis a 14 meses de duración
que reclutaron a 350 participantes. El tratamiento con hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico no produjo una mejoría
en la supervivencia o una disminución de la morbilidad cardiovascular (por ejemplo, menos ataques cardíacos o accidentes
cerebrovasculares). Los datos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas no demostraron diferencias
significativas entre el placebo y el tratamiento con hormona tiroidea. Algunas pruebas indicaron que la hormona tiroidea presentó
algunos efectos sobre los lípidos sanguíneos y las mediciones técnicas de la función cardíaca. Se atendieron de forma inadecuada
los efectos adversos en la mayoría de los estudios incluidos y es necesario realizar una investigación urgente en estudios futuros,
especialmente en el caso de pacientes mayores.

✦
ANTECEDENTES
Descripción de la enfermedad
La introducción de ensayos sensibles para determinar las
concentraciones séricas de la hormona estimulante de la tiroides
(TSH) en las últimas dos décadas aumentó el número de casos
recién diagnosticados de la enfermedad tiroidea subclínica. El
hipotiroidismo subclínico, definido por la presencia de una
concentración sérica elevada de la TSH, asociado con valores
normales de la tiroxina sérica libre (FT4), es la enfermedad más
frecuente hallada durante la detección de la función tiroidea
(Ayala 2000; Evered 1973; Tunbridge 1977)).
La prevalencia del hipotiroidismo subclínico es variable y puede
ocurrir en un 8% de mujeres y un 3% de hombres (Vanderpump
1995), pero esta prevalencia puede aumentar en un valor del
15% al 18% en mujeres de más de 60 años de edad (Canaris
2000; Tunbridge 1977) o disminuir en un 3% en mujeres como
en hombres en las poblaciones con ingesta de yodo baja
(Alghini-Lombardi1999; Knudsen 1999; Laurberg 2000;
Szabolcs 1997). Es posible que el término "hipotiroidismo
subclínico" no sea estrictamente correcto debido a que algunos
de estos pacientes presentan síntomas clínicos leves (Monzani
1993; Monzani 1997). Además, estudios recientes han revelado
que el hipotiroidismo subclínico no detectado durante el
embarazo se asocia con una deficiencia del desarrollo
neuropsicológico del niño (Haddow 1999)).
Complicaciones del hipotiroidismo subclínico
La afección puede progresar hasta desarrollar hipotiroidismo
manifiesto. La tasa de la evolución puede ocurrir en el 2% al
3% de los pacientes por año pero puede aumentar en un 4% a
un 5% por año cuando los propios anticuerpos tiroideos están
presentes. Según Engler, los pacientes con hipotiroidismo
subclínico se pueden dividir en un grupo de "bajo riesgo" y un
grupo de "alto riesgo" para el hipotiroidismo manifiesto si se
consideran los niveles de la TSH y el estado del anticuerpo
(Engler 1992). En el estudio de la encuesta Wickham, durante
20 años de seguimiento, se halló un riesgo mayor de
hipotiroidismo manifiesto en mujeres que presentaban niveles
séricos elevados de los niveles de TSH y anticuerpos
antitiroideos al inicio del estudio (4,3% por año o 38 veces
superior al nivel de las mujeres que demostraron niveles séricos
normales de TSH y ningún anticuerpo antitiroideo)
(Vanderpump 1995). La importancia de los anticuerpos tiroideos
es también evidente en un estudio holandés (Geul 1993). Se
observa un regreso espontáneo de valores aumentados de TSH
al rango normal en un 5,5% de los pacientes después de un año
(Parle 1993)).
Se puede asociar el hipotiroidismo subclínico con mayor
morbilidad, en particular en el caso de las enfermedades
cardiovasculares, y con una disminución sutil de la
contractilidad miocárdica (Rigway 1981). Los efectos del
hipotiroidismo subclínico en los niveles de los lípidos séricos
permanecen controvertidos. En un metanálisis de 13 estudios,
principalmente de diseño no aleatorio, del hipotiroidismo
subclínico, Danese halló que el tratamiento con tiroxina (T4)
resultó en una reducción significativa del colesterol sérico total
de 7,9 mg/dl o 5% y una disminución de la concentración sérica
del colesterol LDL en 10 mg/dl (Danese 2000). Además, no
hubo efectos significativos de la T4 en el colesterol sérico HDL
o en la concentración de triglicéridos. Estos resultados se
presentaron diferentes de los hallazgos de otra revisión no
sistemática con una reducción del colesterol total sérico de 15
mg/dl (Tanis 1996)).
Lekakis indicó una correlación inversa entre los niveles de TSH
y la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por flujo
de las arterias periféricas y esta disfunción puede ser el primer
estadio del desarrollo de aterosclerosis (Lekakis 1997). Además,
se puede relacionar un posible aumento de la resistencia vascular
periférica y de los efectos negativos en los niveles de los lípidos

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
con un aumento del riesgo del desarrollo de aterosclerosis y de
cardiopatía coronaria (Althaus 1988; Caron 1990). En un estudio
angiográfico coronario, Perk informó acerca de una mayor
evolución de aterosclerosis coronaria en pacientes con
hipotiroidismo y con niveles de TSH en el rango visto en el
hipotiroidismo subclínico comparado con pacientes con niveles
de TSH que se mantuvieron en el rango normal (Perk 1997).
Hak señaló una asociación entre la aterosclerosis aórtica y el
infarto de miocardio en mujeres que presentaron hipotiroidismo
subclínico y anticuerpos antitiroideos positivos (Hak 2000)).
Haggerty indica que el hipotiroidismo subclínico puede reducir
el umbral para la aparición de depresión y puede ser un
indicador de riesgos de depresión (Haggerty 1993). Además,
las personas con hipotiroidismo subclínico muestran alteraciones
significativas en la memoria y el estado de ánimo, e incluso
ansiedad y síntomas somáticos (Monzani 1993). Los pacientes
con depresión mayor también presentan una respuesta más
deficiente ante los fármacos antidepresivos si son
subclínicamente hipotiroideos (Toffe 1992)).
Cómo puede funcionar la intervención y efectos adversos
de la misma
El reemplazo de la tiroides podría prevenir la progresión al
hipotiroidismo manifiesto, mejorar los síntomas
neuropsiquiátricos y los síntomas somáticos, los trastornos del
estado de ánimo, la disfunción cognitiva, las respuestas atípicas
a las intervenciones terapéuticas psiquiátricas habituales y
también puede disminuir los efectos perjudiciales en la función
cardiovascular y los niveles de lípidos. Sin embargo, también
se pueden observar efectos adversos de la dosis de reemplazo
de tiroxina, y éstos incluyen nerviosismo, palpitaciones,
fibrilación auricular y exacerbación de angina de pecho.
También se puede observar una reducción de la densidad ósea
de la columna vertebral, del cuello femoral, de la extremidad
distal del radio y del trocánter femoral. El sobretratamiento con
tiroxina probablemente contribuye al desarrollo de osteoporosis
en mujeres postmenopáusicas y a un nivel de TSH no detectable
(Nyström 1988; Sawin 1994; Uzzan 1996)).
Costes de la intervención
Danese realizó un análisis coste-efectividad de la detección del
fallo tiroideo leve con una prueba de TSH sérica en pacientes
de 35 años de edad cada cinco años e indicó $9 223 (6 844
Euro) por AVAC (año de vida ajustado en función de la calidad)
para mujeres; $22,595 (16,766 Euro) por AVAC para hombres
y $5 000 (3 710 Euro) por AVAC para mujeres de más de 65
años. El coste-efectividad de la detección del hipotiroidismo
subclínico fue equivalente al coste de otras prácticas preventivas
y terapéuticas de la salud que se realizan de forma habitual
como la detección del cáncer de mama y la detección de
hipertensión (Danese 1996). En consecuencia, la American
Thyroid Association recomendó el cribado de mujeres y de
hombres a partir de los 35 años y cada cinco años (Landerson
2000)).
Por qué es importante realizar esta revisión
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Un informe de la posición en 1998 del American College of
Physicians cuestionó la existencia de datos suficientes para
recomendar el tratamiento para todos los pacientes con
hipotiroidismo subclínico (Helfand 1998). Los autores
recomendaron el cribado con una prueba sensible de la TSH en
mujeres de más de 50 años de edad. Para los niveles de TSH
entre 5 y 10 mU/l, las decisiones se individualizan y se
considera en general que los pacientes reciban tratamiento si
los síntomas existen o que se debe realizar una medición
repetida de TSH sérica cada año. Además, el reconocimiento
del hipotiroidismo en embarazadas favorece el cribado
sistemático en la visita prenatal. Se recomienda el tratamiento
con levotiroxina para reducir la TSH sérica al rango normal en
pacientes con anticuerpos positivos de la peroxidasa tiroidea
(TPO). Si los anticuerpos de la TPO son negativos, se
recomienda el tratamiento si los síntomas o los niveles elevados
de los lípidos están presentes. También parece razonable tratar
el hipotiroidismo subclínico en embarazadas. Cuando tanto los
síntomas como los anticuerpos de la TPO son negativos, no se
debe aconsejar el tratamiento con levotiroxina sino se debe
realizar una monitorización cuidadosa de la TSH sérica
(Braverman 1999; Tunbridge 2000; Cooper 2001)).
El hipotiroidismo subclínico es una afección sumamente
frecuente que ya se identificó ampliamente y se trató sin pruebas
contundentes de que el tratamiento merece la pena. Esta revisión
sistemática tendrá como objetivo establecer si el tratamiento
del hipotiroidismo subclínico es beneficioso y seguro.
OBJETIVOS
Evaluar los efectos del reemplazo de la hormona tiroidea para
el hipotiroidismo subclínico.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Todos los estudios debían ser ensayos controlados aleatorios,
de forma independiente del estado de la publicación, fecha de
la publicación o idioma. Sólo se incluyeron los ensayos si se
administraba el tratamiento durante un mínimo de un mes.
Tipos de participantes
Sólo adultos con hipotiroidismo subclínico, que reciban
triiodotironina (T3) o tiroxina (T4) o una combinación de ambas
como terapia de reemplazo.
Se definió el hipotiroidismo subclínico a través de un nivel de
la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por encima del
límite superior del valor de referencia para cada método
utilizado para determinar la TSH con valores normales de la
T4 total o de la T4 libre (FT4), con o sin mediciones de la T3
o de la T3 libre (FT3). Sólo se incluyeron pacientes
ambulatorios sin enfermedad grave (O'Reilly 2000)). Se
excluyeron niños y adolescentes.
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
Tipos de intervención
La T3 o la T4 o una combinación del terapia de reemplazo con
T3 y T4 en compararon con el placebo o ningún tratamiento.
La duración del tratamiento debía ser al menos un mes y la
duración mínima del seguimiento fue de tres meses.
Tipos de medidas de resultado
Medidas de resultado primarias
• mortalidad o morbilidad cardiovascular;
• mejoría en los síntomas y signos (por ejemplo, reflejo
prolongado del tobillo, piel seca, parestesia, piel fría o
sensación de más frío, estreñimiento, mayor lentitud para
pensar, memoria deficiente);
• calidad de vida en relación a la salud (medida idealmente
con un instrumento validado).
Medidas de resultado secundarias
• mortalidad por todas las causas;
• normalización de los niveles de la TSH (según el valor de
referencia para cada método utilizado para determinar la
TSH);
• niveles de los lípidos (por ejemplo, colesterol total,
colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL),
colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL),
triglicéridos);
• función cardíaca sistólica y diastólica;
• efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipertiroidismo
como nerviosismo, palpitaciones, arritmia cardíaca).
Momento de la medición de los resultados
Se evaluarán las mediciones de resultados a medio plazo (3 a
12 meses) y a largo plazo (más de 12 meses).
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Búsquedas electrónicas.
Se utilizaron las siguientes fuentes para la identificación de los
ensayos:
• The Cochrane Library (número 1, 2006);
• MEDLINE (hasta mayo 2006);
• EMBASE (hasta mayo 2006);
• CINAHL (hasta mayo 2006);
• LILACS (hasta mayo 2006 ).
La estrategia de búsqueda sensible de Cochrane para la
identificación de ensayos clínicos controlados descritos en el
Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de las
Interventions (Higgins 2005) se utilizó para la búsqueda en
MEDLINE y en EMBASE en combinación con los términos
específicos para el hipotiroidismo subclínico y el terapia de
reemplazo. Para la búsqueda en LILACS se utilizó la estrategia
de búsqueda de los ensayos clínicos controlados descritos por
Castro y cols. (Castro 1997), utilizando los mismos términos
que para la búsqueda en MEDLINE. La estrategia de búsqueda
descrita (para los detalles ver "Tablas adicionales" - Tabla 01)
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se utilizó para MEDLINE. Se adaptó levemente esta estrategia
para su uso con las otras bases de datos.
También se realizaron búsquedas en las bases de datos de
ensayos en curso: Current Controlled Trials
(www.controlled-trials.com - con enlaces a otras bases de datos
de ensayos en curso).
Otras fuentes
Se estableció contacto con los autores de los ensayos clínicos
identificados, otros expertos y las compañías farmacéuticas
para buscar ensayos controlados aleatorios adicionales y no
publicados.
Listas de referencias
Se intentó identificar otros estudios mediante la búsqueda en
las listas de referencias de los ensayos incluidos y de las
revisiones (sistemáticas) identificadas.
No se identificaron palabras clave adicionales de relevancia
durante las búsquedas electrónicas o en las demás búsquedas.
Si éste hubiera sido el caso, las estrategias de búsqueda
electrónicas se hubiesen modificado para incorporar estos
términos.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de estudios
Dos revisores (HV y HS) evaluaron de forma independiente
los títulos y resúmenes de todos los informes de ensayos
identificados mediante la búsqueda electrónica. Se obtuvieron
copias impresas en versiones completas de los textos para los
estudios que aparentemente cumplían los criterios de selección
y para los estudios con datos no precisos. Se midió el acuerdo
entre los evaluadores para la selección del estudio con la
estadística kappa (Fleiss 1981)). En caso de discrepancia, se
buscó la opinión de un tercer revisor para alcanzar un consenso.
Extracción y tratamiento de los datos
No se realizó el cegamiento de los revisores en cuanto a los
autores y los resultados del ensayo. Los revisores extrajeron
los datos de forma independiente y se verificaron de forma
cruzada. Se utilizó un formulario estándar de extracción de
datos que incluyó al menos los siguientes datos clave:
• MÉTODOS: Objetivo de la investigación; proceso de
asignación al azar, ocultación de la asignación, duración
del período de seguimiento posterior a la intervención,
evaluación cegada de las medidas de resultado primarias,
evaluación de los resultados primarios al inicio del estudio,
medidas de resultado principales fiables, protección de la
contaminación. Contexto (ubicación de la atención, estado
académico, país), unidad de la asignación al azar, unidad
del análisis, cálculo de potencia, representatividad de la
muestra, indicadores de calidades.
• PARTICIPANTES: Criterios de inclusión, criterios de
exclusión, etiología de la enfermedad, sexo, gravedad del
resultado, presencia de los anticuerpos antitiroideos,
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
variables de confusión como nivel de consumo de tabaco,
el uso de anticonceptivos y otras comorbilidades.
Proporción de pacientes aptos (o unidades de asignación),
número de pacientes incluidos en el estudio, motivos para
el retiro del estudio.
• INTERVENCIONES: Reemplazo con triiodotironina (T3)
o tiroxina (T4) o ambas, dosis, duración del tratamiento
y cualquier co-intervención.
• MEDIDAS DE RESULTADO: Medidas de resultado
primarias y secundarias especificadas anteriormente,
cualquier otra medida de resultado evaluada, otros eventos,
duración del seguimiento, calidad del informe de los
resultados.
• RESULTADOS: Para los resultados y los momentos de
la evaluación (con inclusión de la medida de variación),
en los casos necesarios convertidos a medidas del efecto
como se especifica más abajo; análisis del tipo intención
de tratar (intention-to-treat analysis).
• NOTAS: Fuentes del financiación, probación ética,
conflicto de intereses de los autores.
Evaluación de la calidad metodológica de los estudios
incluidos
Para la evaluación de la calidad metodológica, se aplicaron la
escala de Jadad (Jadad 1996) y los criterios de Schulz (Schulz
1995) . La evaluación de la calidad metodológica fue realizada
por dos revisores. Se midió el acuerdo entre los calificadores
con el uso de la estadística kappa. (Fleiss 1981)). Cuando hubo
discrepancias de opinión, se consultó a un tercer revisor para
alcanzar el consenso.
La escala de Jadad consta de las siguientes preguntas:
• ¿Se describió el estudio como aleatorio (esto incluye el
uso de palabras como "azar", "al azar" y "asignación al
azar")? (1 punto).
• ¿Es el método de asignación al azar apropiado? (1 punto
se agrega si los métodos para generar la secuencia de la
asignación al azar se describen) y es apropiado (p.ej. tabla
de números aleatorios, generada por un sistema
informático). (0 punto si no se describe el método de
asignación al azar).
• ¿El estudio fue descrito como doble ciego? (1 punto en
caso afirmativo, 0 punto si no se describió como tal).
• ¿Es el método de cegamiento apropiado? Se agrega un
punto si se describe el método de ocultación y si es
apropiado (p.ej. placebo idéntico). (Se descuenta 1 punto
si el método de ocultación es inapropiado [comparación
de un comprimido oral versus inyección sin doble
simulación [double dummy], 0 punto si el método de
ocultación no se describe).
• ¿Hubo una descripción de los retiros y abandonos? (Se
otorga 1 punto si se declaran los números y los motivos
de los retiros en cada grupo. Si no existen retiros, el
informe debe señalarlo. Si no existen afirmaciones sobre
los retiros, este ítem no recibe puntos).
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La escala otorga de uno a cinco puntos a los ensayos aleatorios
controlados (ECAs). Se considera que los ECAs con 1 y 2
puntos presentan una calidad baja y los ECAs con tres a cinco
puntos una calidad alta (Moher 1998)).
Los criterios que especificó Schulz constan de las siguientes
cuestiones:
A. Generación de la secuencia de asignación:
• Se informa una secuencia adecuada de generación
mediante un generador de números aleatorios por un
sistema informático o tablas de números aleatorios.
• No informa sobre una de las formas adecuadas de
generación de la ocultación de la asignación mencionada
anteriormente, pero menciona el método de la asignación
al azar.
• Otros métodos de asignación que aparentemente no
presentaban sesgo (por ej., la reducción al mínimo).
B. Ocultación de la asignación:
• Medidas adecuadas que permitieran ocultar las
asignaciones, como la asignación aleatoria central; sobres
cerrados, opacos, numerados de forma consecutiva; u otra
descripción que contenga elementos convincentes de la
ocultación adecuada.
• Ensayos ocultados de forma incierta, en los que los autores
no informaron en absoluto un enfoque de ocultación de
la asignación o indicaron un enfoque que no correspondió
con ninguna de las categorías.
• Ensayos con ocultación inadecuada, en los que el método
de la asignación no se ocultó, como los métodos de
alternancia o el uso de números de historia clínica
(asignación cuasialeatoria); dichos ensayos se van a excluir
en la revisión sistemática actual.
C. Inclusión de todos los participantes asignados al azar:
• Ensayos en los que se podía realizar un análisis del tipo
intención de tratar (intention-to-treat analysis) y que
presentaron pocas pérdidas durante el seguimiento.
• Ensayos que informaron acerca de las exclusiones, según
se enumeraron anteriormente, pero fueron menores del
10%.
• No hubo informes sobre las exclusiones o las mismas
fueron mayores del 10% o hubo amplias diferencias en
cuanto a las exclusiones entre los grupos.
D. Evaluación cegada:
• Ensayos en los que se utiliza la técnica de doble ciego o
de doble ocultación.
• Ensayos que intentan controlar el sesgo de la información
(es decir, sesgo que se origina a partir de los retiros, las
co-intervenciones, la evaluación) por medio de otros
métodos (p.ej. ensayos a simple ciego).
• Ensayos en los que no se emplea la reducción del sesgo
de la información.
Los estudios se subdividirán en las tres categorías siguientes:
A: se cumplieron todos los criterios de calidad: riesgo de sesgo
bajo.
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
B: uno o más criterios de calidad se cumplieron de forma parcial
solamente: riesgo de sesgo moderado.
C: no se cumplieron uno o más criterios: riesgo de sesgo alto.
Se utilizó la evaluación de la calidad para el análisis de
sensibilidad y no como criterio de exclusión.
Manejo de las publicaciones duplicadas
En el caso de las publicaciones duplicadas y los documentos
complementarios de un estudio primario, se intentó maximizar
la obtención de información mediante la evaluación simultánea
de todos los datos disponibles. En casos dudosos, la publicación
original (generalmente la versión más antigua) obtuvo prioridad.
Se pidió a los principales investigadores que verificaran los
datos y proporcionaran información que faltaba.
Evaluación de la heterogeneidad
En caso de existir heterogeneidad clínica, metodológica o
estadística significativas, se decidió no combinar los resultados
de los estudios en un metanálisis. La heterogeneidad se
identificó mediante la inspección visual de diagramas en bosque
(forest plot), al usar una prueba estándar I2 y un nivel de
significación de a = 0,1 debido al bajo poder estadístico de
dichas pruebas. También se examinó la cuantificación de la
heterogeneidad con I2, que varió de 0% al 100% e incluyó su
intervalo de confianza del 95% (Higgins 2002). I2 demuestra
el porcentaje de la variación total entre los estudios debido a la
heterogeneidad y se utilizó para analizar la consistencia de las
2
pruebas. Los valores de I del 50% o mayores indican un nivel
significativo de heterogeneidad (Higgins 2003)). Cuando se
halló heterogeneidad, se intentó determinar los motivos
potenciales de la misma al examinar las características del
estudio individual y las de los subgrupos del conjunto principal
de pruebas.
Síntesis de los datos (metanálisis)
Se resumieron los datos estadísticamente si estaban disponibles,
si presentaban una calidad apropiada y si eran lo suficientemente
similares. Los datos dicotómicos se expresaron como odds ratio
(OR). Los datos continuos se expresaron como diferencias de
medias ponderadas (DMP) y se estimó una DMP global. Los
resultados globales se estimaron con base en el modelo de
efectos fijos y aleatorios. Las fuentes posibles de heterogeneidad
se evaluaron mediante los análisis de subgrupos y de
sensibilidad según se describe a continuación. (Egger 1995)).
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Cuando los resultados para las medidas de resultado primarias
fueron significativos, se planificaron los análisis de subgrupos
a fin de explorar las diferencias del tamaño del efecto según:
• edad: 18 a 49 años, mayores de 50 años;
• anticuerpos antitiroideos: presentes o no,
• enfermedades tiroideas previas;
• nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) antes
del reemplazo: igual o inferior a 10 mU/l o superior a 10
mU/l;
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• triiodotironina (T3) o tiroxina (T4) o una combinación de
T3 y T4;
• niveles de los lípidos normales o elevados: colesterol total
inferior a 200 mg/dl, colesterol LDL inferior a 100 mg/dl,
colesterol HDL superior a 40 mg/dl, triglicéridos inferiores
a 150 mg/dl;
• medición de resultados a medio plazo (3 a 12 meses) y a
más largo plazo (más de 12 meses).
Análisis de sensibilidad
Se planificó el uso de las siguientes estrategias para los análisis
de sensibilidad:
• se excluyeron los ECAs no publicados;
• se excluyeron los ECAs publicados como resúmenes;
• se excluyeron los ECAs con puntuación de calidad inferior
según evaluación de la escala de Jadad (1 y 2 puntos);
• se excluyeron los estudios mediante los siguientes filtros:
criterios de diagnósticos, idioma de la publicación, fuente
de financiación (industrial versus otro) y país;
• se excluyeron los estudios cruzados (cross over).
La solidez de los resultados también se comprobó mediante la
repetición del análisis con la utilización de diferentes medidas
del tamaño del efecto (diferencia de riesgos, odds ratio, etc.) y
diferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos y
aleatorios).
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Estudios identificados
De los 2 513 estudios identificados, se recuperaron 20 para el
escrutinio adicional con 12 publicaciones que cumplieron los
criterios de inclusión (Caraccio 2002; Caraccio 2005; Cooper
1984; Jaeschke 1996; Jorde 2006; Kong 2002; Meier 2001;
Monzani 2001; Monzani 2004; Nystrom 1988; Ross 1993;
Yazici 2004). Una de las publicaciones necesita información
adicional de los autores ( Fadeyev 2006)).
Se excluyeron ocho publicaciones: Cuatro estudios eran los
duplicados de un estudio incluido (Meier 2001) y se excluyeron
por los siguientes motivos: La medida de resultado no se
considera en esta revisión (Christ-Crain 2003; Christ-Crain
2005; Meier 2003), presentación de datos insuficiente (Meier
2004). Cuatro estudios no eran ECAs (Biondi 1999; Biondi
2002; Jensovsky 2002; Pinnes 1999)). Ver los detalles de la
declaración de QUOROM modificado (Quality Of Reporting
Of Meta-analyses) (Calidad de notificación de metanálisis) en
la Figura 01.
Diseño de los estudios
Según las referencias todos los estudios son aleatorios y
controlados pero tres no describieron la generación de la
secuencia de asignación y la ocultación de la asignación fue
incierta (Cooper 1984; Jorde 2006; Nystrom 1988). Un estudio
presentó un diseño cruzado (crossover) (Nystrom 1988). Se
intentó realizar el cegamiento en todos los estudios (de los
pacientes e investigadores que participaron en la evaluación o
la atención) excepto en dos estudios (Caraccio 2002; Ross
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
1993)). En dichos estudios se describió el placebo como idéntico
a los comprimidos de levotiroxina.
Intervenciones
Un estudio comparó la levotiroxina (LT4) con ningún
tratamiento (Ross 1993) y todos los otros estudios compararon
la LT4 con el placebo. Se ajustó la dosis hasta la supresión del
nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por debajo
del límite superior del rango presentado y la media de la dosis
de reemplazo final fue de 65 mcg diarios (Caraccio 2005;
Caraccio 2002; Monzani 2001; Yazici 2004), 68 mcg
diariamente (Jaeschke 1996), 72 mcg diariamente (Cooper 1984;
Monzani 2001; Monzani 2004; Ross 1993) ó 86 mcg
diariamente (Meier 2001). Se controló la dosis hasta alcanzar
50 ó 100 mcg diarios si los niveles de la TSH eran superiores
a 6,0 mUI/l en el estudio de Kong (Kong 2002). En el estudio
de Nystrom (Nystrom 1988) la dosis de LT4 diaria fue de 50
mcg durante dos semanas, después 100 mcg durante dos
semanas, posteriormente 150 mcg diarios.
Participantes
Cinco estudios incluyeron a participantes sin antecedentes
conocidos de enfermedades tiroideas (Jaeschke 1996; Jorde
2006; Kong 2002; Nystrom 1988; Ross 1993). Todos los
pacientes en el estudio Cooper (Cooper 1984) habían recibido
tratamiento por hipertiroidismo. Cuatro estudios (Cooper 1984;
Meier 2001; Monzani 2004; Yazici 2004) incluyeron a pacientes
que presentaron tiroiditis autoinmune, enfermedad de Graves
con tratamiento previo y bocio; dichos pacientes recibieron un
tratamiento con fármacos antitiroideos, cirugía o iodo
radioactivo. En el estudio de Monzani y Caraccio (Caraccio
2005; Monzani 2001) la etiología del hipotiroidismo subclínico
fue la tiroiditis de Hashimoto en todos los pacientes.
La mayoría de los pacientes eran mujeres de más de 18 años y
la edad promedio fue de casi 35 años, excepto en tres estudios
(Jaeschke 1996; Meier 2001; Ross 1993) en los que los
participantes tenías más de 50 años. En estos estudios los
pacientes no recibieron fármacos que interfirieron con resultados
de la prueba de la función tiroidea.
Los niveles de la TSH fueron inferiores a 12 mUI/l en tres
estudios (Monzani 2001; Ross 1993; Yazici 2004, ), inferiores
a 15 mUI/l en tres estudios (Caraccio 2002; Monzani 2004;
Nystrom 1988) e inferiores a 10 mUI/l en tres estudios (Caraccio
2005; Jorde 2006; Kong 2002). La TSH fue tan alta como 32
ó 55 mUI/l en tres estudios (Cooper 1984; Jaeschke 1996; Meier
2001)).
Duración de los estudios
La duración del estudio fue de seis a 14 meses.
Medidas de resultado
Siete estudios analizaron las medidas de resultados relacionadas
con la mejoría de los síntomas, la función neuropsicológica o
la calidad de vida (Caraccio 2005; Cooper 1984; Jaeschke 1996;
Jorde 2006; Kong 2002; Meier 2001; Nystrom 1988), siete
estudios analizaron los lípidos (Caraccio 2002; Cooper 1984;
Jaeschke 1996; Kong 2002; Meier 2001; Monzani 200; Nystrom
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1988) y cuatro estudios evaluaron la función cardíaca ( Cooper
1984; Monzani 2001; Nystrom 1988; Yazici 2004). La densidad
ósea se investigó en dos estudios (Jaeschke 1996; Ross 1993),
se investigó el grosor de la íntima media de la carótida en un
estudio (Monzani 2004)).
CALIDAD METODOLÓGICA
Método de asignación al azar
Todos los estudios fueron ensayos controlados aleatorios. Ocho
estudios presentaron una ocultación adecuada de la asignación
al azar y esta información se describió en la publicación (Kong
2002; Meier 2001), o los autores facilitaron cierta información
acerca de la ocultación de la asignación (Caraccio 2002;
Caraccio 2005; Jaeschke 1996; Monzani 2001; Monzani 2004;
Ross 1993). Cuatro estudios (Cooper 1984; Jorde 2006; Nystrom
1988; Yazici 2004) no proporcionaron información acerca de
los procedimientos de asignación al azar o de la ocultación de
la asignación.
Métodos de cegamiento
Diez estudios describieron métodos doble ciego (Caraccio 2005;
Cooper 1984; Jaeschke 1996; Jorde 2006; Kong 2002; Meier
2001; Monzani 2001; Monzani 2004; Nystrom 1988; Yazici
2004). Dos estudios no proporcionaron información acerca de
los procedimientos del cegamiento (Caraccio 2002; Ross 1993)).
Tasas de deserción
No hubo abandonos en cinco estudios. (Caraccio 2002; Caraccio
2005; Monzani 2001; Monzani 2004; Yazici 2004). Se
observaron tasas de deserción inferiores al 10% en cuatro
estudios (Cooper 1984; Meier 2001; Ross 1993; Yazici 2004)
y se indicaron tasas de abandono altas en tres estudios (Jaeschke
1996; Kong 2002; Nystrom 1988)).
Consideraciones adicionales
Se intentó establecer contacto con los autores de los estudios
incluidos y la mayoría de dichos autores respondió (Caraccio
2002; Cooper 1984; Jaeschke 1996; Monzani 2001; Monzani
2004; Ross 1993). La calidad de los estudios evaluados según
los criterios de Schulz y la escala de Jadad se describe con el
título "Tablas adicionales"; Tabla 02.
RESULTADOS
Medidas de resultado primarias
No se analizó la mortalidad o la morbilidad cardiovascular en
ninguno de los estudios incluidos.
Siete estudios evaluaron los síntomas, los signos y la calidad
de vida relacionada con la salud mediante una variedad de
diferentes escalas (para obtener detalles consultar
"Características de los estudios incluidos" y "Figuras"). Ningún
estudio demostró las diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos de intervención en cuanto a la calidad de vida
relacionada con la salud. Un estudio reveló una mejoría
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
estadísticamente significativa de la función cognitiva (Jorde
2006)).
Medidas de resultado secundarias
No se investigó la mortalidad por todas las causas en ninguno
de los estudios incluidos.
Lípidos
No se observó una mejoría significativa de los niveles del
colesterol total a través del terapia de reemplazo de la hormona
tiroidea (aunque se notó una tendencia a favor del tratamiento
con levotiroxina). El colesterol HDL así como el colesterol
LDL no revelaron efectos considerables del tratamiento con
levotiroxina. Un subgrupo con valores de LDL superiores a 155
mg/dl demostró efectos considerables, pero se debe considerar
este resultado como generador de hipótesis solamente.
Además, no se observaron diferencias significativas entre los
grupos de intervención en los resultados de triglicéridos, la
apolipoproteína A y B y la lipoproteína A.
Función cardíaca sistólica y diastólica
Se realizaron investigaciones de una gran variedad de
parámetros para la función cardíaca sistólica y diastólica en
algunos de los estudios incluidos. Sólo algunos índices se
asociaron con diferencias significativas relacionadas con el
tratamiento, como
tiempo de relajación isovolémica, índice de rendimiento
miocárdico e índice de variación cíclica. Dos estudios con 79
participantes investigaron el tiempo de eyección ventricular
izquierdo y reveló un acortamiento de -8,5 ms a favor del grupo
tratado con levotiroxina (DMP -8,5 ms; intervalo de confianza
[IC] del 95%: -15,8 a -1,1).
Normalización de los niveles de la hormona estimulante de
la tiroides (TSH)
Nueve estudios con 335 participantes (170 bajo tratamiento y
165 que recibían placebo) informaron resultados. En el grupo
tratado con levotiroxina, los niveles de la TSH se redujeron
significativamente (DMP -4,3 mU/l; IC del 95%: -4,8 a -3,9).
Se observó una heterogeneidad significativa entre los ensayos
(I2 = 75,7%) pero las diferencias de medias de todas las
comparaciones se presentaron a favor del tratamiento con
levotiroxina.
Efectos adversos
Sólo cuatro estudios con 138 participantes que recibían
tratamiento informaron sobre la investigación de los eventos
adversos (ansiedad, depresión, salud general, puntuación de los
síntomas y otros eventos adversos). No se observaron
diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
DISCUSIÓN
Existe considerable controversia con respecto a la importancia
clínica del hipotiroidismo subclínico, su morbilidad y si se debe
tratar a estos pacientes de algún modo. Esta revisión intentó
proporcionar un resumen de los estudios asociados con riesgo
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mínimo de sesgo, es decir de los ensayos clínicos controlados
aleatorios del tratamiento con levotiroxina (LT4) para el
hipotiroidismo subclínico.
Mortalidad y riesgo cardiovascular
No se identificaron ECAs que evaluaran la morbilidad o la
mortalidad cardiovascular de las medidas de resultados. Algunos
estudios anteriores indicaron que el hipotiroidismo subclínico
se asocia con alteraciones de los sistemas cardiovasculares (Hak
2000; Imaizumi 2004; Walsh 2005) o con ningún efecto (Parle
2001; Vanderpump 1995). Un estudio demostró una
disminución en la mortalidad por motivos cardiovasculares y
por todas las causas (Gussekloo 2004). Recientemente, en un
estudio de cohorte desarrollado en el transcurso de 12 años de
personas de más de 65 años, Cappola indicó diferencias
significativas del riesgo de cardiopatía coronaria, enfermedad
cerebrovascular, muerte cardiovascular o muerte por todas las
causas entre el grupo con eutiroidismo e hipotiroidismo
subclínico o manifiesto (Cappola 2006). Rodondi estudió 2 730
hombres, de entre 70 y 79 años en una cohorte de un
seguimiento de cuatro años para investigar los eventos
cardiovasculares (Rodondi 2005)). La tasa de insuficiencia
cardíaca congestiva aumentó en los participantes con la hormona
estimulante de la tiroides (TSH) superior a 7,0 mU/l (CRI 2,49;
intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,20 a 5,18) y en los
participantes con insuficiencia cardíaca congestiva anterior con
un riesgo de recurrencia (CRI 7,62; IC del 95%: 2,25 a 25,77).
La tasa de cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular,
enfermedad arterial periférica y mortalidad no presentaron
diferencias significativas según los niveles diferentes de la TSH.
Por otro lado, los pacientes mayores con hipotiroidismo
subclínico se asocian con una mayor longevidad: En una cohorte
de cuatro años con personas de 85 años de edad, se asociaron
los niveles superiores de la TSH con una reducción del riesgo
de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular (CRI 0,66;
IC del 95%: 0,48 a 0,98 y CRI 0,84; IC del 95%: 0,66 a 1,07;
respectivamente). El motivo de estos resultados es incierto pero
es posible que el hipotiroidismo subclínico presente diferentes
implicaciones en ancianos en comparación con la población en
general, o es posible que los pacientes muy ancianos sean
biológicamente diferentes de los pacientes mayores (Gussekloo
2004)).
¿Se puede justificar el tratamiento con LT4 y es coste-efectiva?
Lamentablemente, esta revisión sistemática no fue capaz de
determinar definitivamente la eficacia y la seguridad del
reemplazo de la LT4 en el hipotiroidismo subclínico.
Síntomas, estado de ánimo y calidad de vida
En un estudio el porcentaje de pacientes que indicaron síntomas
asociados con hipotiroidismo fue levemente pero
significativamente superior que en el grupo eutiroide (13,7%
versus 12,1%) (Canaris 2000). Otros estudios no encontraron
los mismos resultados (Lindeman 1999; Zulewski 1997), e
incluyeron a pacientes de 85 años (Gussekloo 2004)).
Se hallaron siete estudios cegados controlados con placebo que
evaluaron estas medidas de resultado y no hubo mejorías
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

estadísticamente significativas. Un estudio reveló mejoría resultados se indicaron en los cambios a partir del inicio del
estadísticamente significativa de la función cognitiva (Jorde estudio y como valores finales (Jaeschke 1996)). Cuando se
2006). Los niveles de la TSH fueron inferiores a 15 mU/l al realizaron análisis con el uso de las diferencias de las medias
inicio del estudio y los pacientes no presentaron enfermedad entre el valor de la LT4 y el valor del placebo después del
tiroidea anterior. El estudio de Meier (Meier 2001) cumplió los tratamiento, se observó una disminución de los niveles de
criterios de inclusión pero no incluyó el análisis de subgrupos colesterol de 20 mg/dl a favor del tratamiento. Cuando se
en el metanálisis porque contenía información sobre los realizaron análisis con los cambios desde el inicio del estudio
síntomas sólo para el grupo tratado. En el metanálisis que evaluó (que es la diferencia de medias entre las mediciones previas y
la calidad de vida relacionada con la salud, se incluyeron tres posteriores a la intervención), fue posible observar una
estudios (Kong 2002; Jaeschke 1996; Jorde 2006) y no se disminución de 12 mg/dl en los niveles de colesterol a favor
hallaron mejorías, en contraposición a los estudios de Bianchi del placebo (-15 mg/dl en comparación con el grupo con LT4:
y Gulseren (Bianchi 2004; Gulseren 2006)). -3,1 mg/dl).
Según las técnicas descritas en el Manual Cochrane para
Mejoría de la TSH
Revisiones Sistemáticas de las Intervenciones (Higgins 2005),
Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el
se estimó la desviación estándar para los cambios, cuando esta
grupo con LT4 y el grupo con placebo en los 11 ensayos
información no estaba disponible en los estudios (Caraccio
incluidos. La dosis promedio diaria requerida para normalizar
2002; Cooper 1984; Monzani 2004)). Las desviaciones estándar
la TSH en el grupo activo varió de 67,5 a 85,5 mcg (rango de
estimadas no se deben utilizar para la mayoría de los estudios
50 a 125 mcg).
en un metanálisis, pero puede ser razonable utilizarlas para un
Se señaló hipertiroidismo subclínico al final del estudio en dos
número pequeño de estudios que incluyen una proporción
estudios (Jorde 2006; Ross 1993). Los niveles de la TSH se
pequeña de datos si es posible combinarlos con otros estudios
normalizaron espontáneamente en un 42%, 25% y un 24% de
que disponen de los datos completos. Sin embargo, diferentes
los pacientes en los grupos con placebo (Jaeschke 1996; Kong
análisis de sensibilidad demostraron que el efecto del
2002; Ross 1993), ). Estos estudios incluyeron a pacientes sin
tratamiento considerable de la reducción del colesterol después
enfermedades tiroideas.
del tratamiento con LT4 fue sensible a diversos parámetros.
Hiperlipidemia
Función cardíaca
La asociación entre el colesterol plasmático total (o colesterol
El hipotiroidismo subclínico causa cambios en la función
LDL) y la enfermedad cardiovascular está bien establecida. Se
cardíaca similares, pero menos marcados que los que ocurren
estimó a partir de grandes ensayos que la enfermedad
en pacientes con hipotiroidismo manifiesto. El hipotiroidismo
cardiovascular se reduce en un 15% para cada reducción del
manifiesto puede exacerbar la enfermedad cardíaca subyacente,
10% del colesterol plasmático LDL o en un 25% por una
aunque es poco frecuente que la gravedad de la miocardiopatía
reducción de 38 mg/dl del colesterol plasmático total (Isles
cause una insuficiencia cardíaca (Kahaly 2005)). Se postuló la
2000). Además, según confirmó un metanálisis de la reducción
deficiencia de la relajación miocárdica y la disminución de la
del colesterol, una reducción del 10% de los niveles séricos de
contractilidad miocárdica como mecanismos posibles que
colesterol puede reducir 20% el riesgo de mortalidad
producen disfunción cardíaca en pacientes con hipotiroidismo
cardiovascular (La Rosa 1999)).
manifiesto.
El efecto del tratamiento con LT4 sobre los niveles de colesterol
El estado de la T3 (la forma celular activa de la hormona
y de otros lípidos y sobre la enfermedad cardiovascular es
tiroidea) influye la acción cardíaca porque ejerce un efecto
polémico. Un metanálisis de estudios de observación y
directo sobre los miocitos cardíacos que ejercen influencia en
aleatorios concluyó que los niveles de colesterol se redujeron
la expresión de genes cardíacos involucrados en la regulación
en 0,20 mmol/l (7,9 mg/dl) o en 5% en el grupo con LT4, el
del manejo de calcio intracelular, que es un evento importante
colesterol LDL disminuyó en 0,26 nmol/l (10 mg/dl) y no se
en la contracción sistólica y la relajación diastólica; además, la
observaron cambios en las concentraciones de triglicéridos
T3 puede influir en la sensibilidad del sistema simpático y
(Danese 2000)). El problema principal con esta revisión es que
produce alteraciones hemodinámicas en la periferia que resultan
incluyó estudios de calidad deficiente, de diseño observacional,
en un aumento del llenado cardíaco y de las modificaciones de
muchos estudios antes-después (before-after studies) con
la contracción cardíaca. La T3 también disminuye la resistencia
tamaños pequeños de la muestra y una población heterogénea
vascular sistémica al promover la relajación en las células del
con enfermedades tiroideas anteriores.
músculo liso vascular (Kahaly 2000; Klein 2001)).
En esta revisión sistemática, se hallaron seis estudios que
En el hipotiroidismo subclínico, se describe la deficiencia de
evaluaron los lípidos séricos. Una dificultad en este caso fue la
la función ventricular izquierda y estos pacientes presentan una
gran diferencia de los niveles basales del colesterol entre el
disfunción diastólica ventricular izquierda en reposo, que se
grupo con LT4 y el grupo con placebo en los ensayos pequeños.
manifiesta mediante la relajación retardada y la deficiencia de
Como ejemplo, en un estudio la media de los niveles de
la disfunción sistólica durante un esfuerzo que resulta en la
colesterol basal en el grupo con LT4 y el grupo con placebo
capacidad de ejercicio deficiente.
fue de 251,9 mg/dl y 219,8 mg/dl, respectivamente y los

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
En esta revisión sistemática se identificaron tres ensayos que
evaluaron la función cardíaca por medio de ecocardiogramas
con doppler en colores (Cooper 1984; Monzani 2001; Yazici
2004,) y videodensitometría (Yazici 2004). El análisis de estos
tres estudios reveló diferencias estadísticamente significativas
de la mejoría de la función diastólica de algunos parámetros,
como el tiempo de relajación isovolémico, la función sistólica
mediante el cociente entre el período de preeyección y el tiempo
de eyección, y el tiempo de eyección ventricular izquierda. Las
anomalías de la relajación miocárdica, según se indica mediante
la prolongación significativa del tiempo de relajación
isovolémica, demostraron una mejoría después del reemplazo
de la LT4, además, se observó una mejoría de la disfunción
diastólica. Además, se obtuvo una normalización de la IVC se
obtuvo en el estudio de Monzani (Monzani 2001) así como una
normalización del índice del rendimiento miocárdico, se halló
un rendimiento ventricular (diastólico a sistólico) global que
expresa el índice integrado en el estudio de Yazici (Yazici
2004), después del reemplazo de la LT4.
En conclusión, el hipotiroidismo subclínico aparentemente se
encuentra en el espectro y forma parte del proceso continuo
desde el hipotiroidismo manifiesto hasta el eutiroidismo en lo
que se refiere a los cambios cardiovasculares. Las funciones
cardíacas tanto diastólicas como sistólicas se presentan con
deficiencias en pacientes con hipotiroidismo subclínico y la
restauración del eutiroidismo mediante la T4 parece mejorar o
normalizar la mayoría de las alteraciones del rendimiento
miocárdico. Sin embargo, estos estudios incluyeron a pacientes
con TSH sérica alta, con enfermedad tiroidea anterior y sin
estratificación adicional. Se debe determinar si es de esperar
diversos grados de disfunción cardíaca en todo el espectro del
hipotiroidismo subclínico y cuál es la importancia clínica de
estas alteraciones
Eventos adversos
La mayoría de los estudios no informaron eventos adversos en
estos pacientes. Kong (Kong 2002) y Cooper (Cooper 1984)
informaron que algunos pacientes se sintieron peor con respecto
a los síntomas. Además, Jaeschke indicó tres eventos adversos
en el grupo con LT4 (empeoramiento de angina, fibrilación
auricular de reciente comienzo, un episodio de gota) y en el
grupo con placebo (dos accidentes cerebrovasculares) pero no
se hallaron diferencias estadísticamente significativas (Jaeschke
1996). En el estudio de Nystrom, 2 pacientes (grupo con LT4)
se sintieron peor con palpitaciones y abandonaron el estudio (
Nystrom 1988)).
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Esta revisión sistemática no pudo demostrar una mejoría de la
supervivencia o una reducción de la morbilidad cardiovascular
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después del terapia de reemplazo de levotiroxina para el
hipotiroidismo subclínico asintomático. Los datos sobre la
calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas no
demostraron diferencias significativas entre los grupos de
intervención. Algunas pruebas indican que el reemplazo de
levotiroxina mejora algunos parámetros de los perfiles de los
lípidos y de la función ventricular izquierda. Hasta que se
disponga de mejores datos, la opinión del médico y las
preferencias de los pacientes permanecen la mejor manera para
tomar decisiones.
Implicaciones para la investigación
Es necesario realizar estudios adicionales controlados, aleatorios
que incluyan grupos más grandes. Estos estudios deben analizar
los subgrupos con y sin enfermedad tiroidea anterior, con
niveles de TSH iniciales superiores a 10 mU/l o no y con un
seguimiento más extenso para evaluar los eventos
cardiovasculares. Además, estos ECAs deben utilizar la
declaración Consort como modelo para informar sobre los ECA
y los cambios, si fuera posible, a partir del inicio del estudio
con una desviación estándar para las medidas continuas y el
número de eventos y de pacientes totales analizados para las
medidas dicotómicas. Estos estudios también deben analizar a
los pacientes de más de 85 años de edad con una seguridad que
puede estar comprometida con el reemplazo de la hormona
tiroidea.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece a los autores Caraccio y cols., Cooper y cols.,
Jaeschke y cols., Monzani y cols. y Ross y cols. por la
aportación de información adicional acerca de sus estudios.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Ninguno conocido.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• No se facilitaron las fuentes de financiación
Recursos internos
• Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior - UNIFESP BRAZIL
• Faculdade Estadual de Medicina de Marília BRAZIL
 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico
REFERENCIAS
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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

TABLAS

Characteristics of included studies

Study Caraccio 2002
Methods 1. Generation of allocation sequence:
List of randomization obtained using the software Procplan SAS
2. Allocation concealment:
In a blinded manner
3. Blinding:
No description
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
No losses
6. Intention-to-treat analysis:
No description
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
SCH (TSH>3.6 mIU/L, and normal free T4) patients with history of previous thyroid
disease
2. Exclusion criteria: BMI > 30kg/m2, smokers, dyslipidemia, diabetes mellitus, renal
and hepatic failure,systemic diseases
3. Characteristics:
(Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other)
7 men and 42 women with 35 +/- 9yr, 48 had Hashimoto's thyroiditis and one had
Graves's disease and radiodine therapy.
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Thyroxine replacement averaged 67,5 mcg/d, VO, during 6-15 months. N= 24
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets, N= 25, 6 months
Outcomes 1. Thyroid hormones and antibodies:
FT4 (measured by RIA) TSH (measured by ultrasensitive immunoradiometric assay -
IRMA), FT3 (measured by RIA), anti-Tg antibodies (measured by IRMA assay), anti-TPO
antibodies (measured by RIA)
2. Fasting lipid profiles:
Cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, apolipoprotein A1 and B, lipoprotein A,
cholesterol/HDL, LDL/HDL, LDL/ApoB
3. BMI
Duration of follow-up:
Patients treated with L-T4 were re-evaluated after 6 months of stable euthyroidism
(mean 11months; range 6-15), whereas patients taking placebo were restudied after
6 months of treatment.
Notes 1. Setting:
Outpatients clinic of Department of Internal Medicine of University of Pisa, Italy
2. Funding source: Ministero dellÚniversità e della Ricerca Scientifica e Tecnologica.
Allocation concealment A - Adequate

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Characteristics of included studies

Study Caraccio 2005
Methods 1. Generation of allocation sequence:
List of randomization obtained using the software Procplan SAS
2. Allocation Concealment:
In a blinded manner
3. Blinding:
Yes
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
No losses
6. Intention-to-treat analysis:
No description
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
SCH (TSH > 3.6mIU/L and free T4 levels within the normal range) patients with
Hashimoto thyroiditis and positive TPO-Ab.
2. Exclusion criteria: Neurological, cardiovascular, respiratory, and other systemic
diseases.
3. Characteristics:
(Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
2 men and 21 women with 32 +/-2 yr, all with Hashimoto's thyroiditis.
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Thyroxine replacement averaged 67,5 mcg/d, VO, during 6 -15 months. N= 12
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets, N= 11, 6 months
Outcomes 1. Thyroid hormones:
FT3 and FT4 (measured by RIA), TSH (measured by ultrasensitive immunoradiometric
assay - IRMA), anti-Tg antibodies (measured by IRMA assay), anti-TPO antibodies
(measured by RIA)
2. Questionnaire on neuromuscular symptoms (paresthesias, muscle cramps, fatigue,
and muscle weakness).
3. BMI (body mass index),
4. LBM(kg)- lean body mass, FM (kg) - fat mass,
5. AUC glucose (mol/lL/h), AUC insulin (nmol/lL/h), maximal power output (W), resting
HR (bpm), resting VO2 (ml/min/kg).
Duration of follow-up:
Patients treated with L-T4 were re-evaluated after 6 months of stable euthyroidism
(mean 11months; range 6-15), whereas patients taking placebo were restudied after
6 months of treatment.
Notes 1. Setting:
Outpatients Clinic of Departament of Internal Medicine of University of Pisa, Italy
2. Funding source: Ministero Istruzione, Università e Ricerca, Rome, and Bracco S.p.A.,
Milan, Italy.
Allocation concealment B - Unclear

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 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Characteristics of included studies

Study Cooper 1984
Methods 1. Generation of allocation sequence:
No description
2. Allocation concealment:
No description
3. Blinding:
Double-blinding
4. Placebo:
Identical L-thyroxine tablets
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
2
6. Intention-to-treat analysis:
No description
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria: Subclinical hypothyroidism - normal serum levels of T3, T4, FT4;
elevated levels of thyrotrophin. Prior thyroid disease.
2. Exclusion criteria:
Use of L-thyroxine
3. Characteristics:
(Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other:
32 women and 1 man (age median = 58.2 +/- 2.3 yr thyroxine group and 50.2 +/- 2.8
yr placebo group), Grave's disease (17 in thyroxine group, 15 in placebo group);
Hashimoto's thyroiditis (1 in placebo group), previous thyroid treatment with radioiodine
(12 in thyroxine group, 9 in placebo group), antithyroid drugs (1 in thyroxine group and
3 in placebo group), surgery (2 in thyroxine group, 3 in placebo group), radioiodine plus
surgery (2 in thyroxine group, 3 in placebo group)
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
L-thyroxine 25 mcg tablets - 71.2 +/-7 mcg/d (range 50-125), VO, during 12 months,
N = 17
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo - 2 or 3 tablets daily, VO, during 12 month, N = 16.

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Characteristics of included studies

Outcomes 1. Thyroid hormones:
T4 - measured by RIA, TSH - measured by RIA, peak TSH after TRH test, antithyroid
antibodies measured by fluorescence
2. Basal metabolic rate:
Measured with a Benedict-Roth closed-circuit apparatus
3. Cardiac function:
Systolic time intervals - measured by eletrocardiogram, phonocardiogram, and carotid
pulse tracing. Total electromechanical systole, left ventricular ejection time (LVET).
pre-ejection period (PEP), index of myocardial contractility measured by PEP/LVET.QKd
interval
4. Hypothyroidism:
Symptoms index of Billewiscz - muscle cramps, dry skin, cold intolerance, constipation,
poor energy, easy fatigue.
5. Prolactin:
Basal PRL measured by RIA, peak prolactin after TRH test.
Duration of follow-up:
12 months
Notes 1. Setting:
Thyroid Clinic of the Massachusetts General Hospital, Boston, EUA
2. Funding source:
Grant AM-16791 from the U.S. Public Health Service and Grant RR 1066 from the
Clinical Research Center.
Allocation concealment B - Unclear
Study Jaeschke 1996
Methods 1. Generation of allocation sequence:
Blind to treatment allocation, but they did not reported which method was used to
allocation concealment
2. Allocation concealment:
Yes
3. Blinding:
Double-blinding
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
3 patients in thyroxine group, 3 patients in placebo group
6. Intention-to-treat analysis:
No description
7. Similarity between groups:
Yes
8. Placebo characteristics:
The placebo tablets were identical in appearance, taste, color, and consistency

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Characteristics of included studies

Participants 1. Inclusion criteria:
Adults > 55 yr, TSH >6.0 mIU/, LFT4 and TBG in normal range
2. Exclusion criteria:
Patients with replacement estrogen (possible contaminating effects on total thyroid
hormone level), narcotics, perphenazine, phenytoin, glucocorticoids, propanolol and
amiodarone (drugs that may also spuriously change measured total T4 levels). Ethanol
or drug abuse, Clinical instability as indicated by hospitalization in the 1 month prior to
entry, Unable to complete HRQL questionare, refused participation or declined to give
informed consent.
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other:
N= 37, adults (age, median = 68 +/- 9.4 yr thyroxine group and 68 +/- 6.4 yr placebo
group)
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Thyroxine tablets ( 50-100 mcg/d), mean dose of 68 +/- 21mcg/d, VO, during 10 months.
N=18.
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets, VO, during 10 months, N= 19
Outcomes 1. CTQ physical
2. CTQ mood
3. CTQ energy
4. CTQ cognitive
5. SIP total score
6. Psychomotor speed composite score
7. Cooper - total score
8. Memory composite score
9. Bone mineral density - lumbar spine dual photon absorptiometry (DPA)
10. Thyroid Hormones:
TSH - measured by IRMA, T4 - measured by RIA, T3 - measured by RIA, TBG -
measured by IRMA
11. Fasting lipid profiles:
Cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol
Duration of follow-up:
10 months
Notes 1. Setting:
Hamilton, Canada
2. Funding source: Supported by a grant from Ontario Ministry of Health and by a grant
from Boots Pharmaceuticals.
Allocation concealment B - Unclear

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Characteristics of included studies

Study Jorde 2006
Methods 1. Generation of allocation sequence:
No description
2. Allocation concealment:
No description
3. Blinding:
Double-blinding
4. Placebo characteristics:
The placebo tablets were packed and prepared in an identical manner as L-T4 tablets
5. Sample size calculation:
No description.
6. Loss to follow-up:
1 loss. 1 participant in the placebo group dropped out after 6 months because of serious
disease unrelated to thyroid function and was excluded from the analyses
7. Intention-to-treat analysis:
No description.
8. Similarity between groups:
Yes.
Participants 1. Inclusion criteria:
Men and women > 29 yr and < 80 yr, no prior history of coronary infarction, angina
pectoris, or stroke; no use of thyroid medication or those participating in other follow-up
studies.
2. Exclusion criteria:
Serious illness, heart disease, stroke or diabetes mellitus.
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
33 female and 36 males; thyroxine group n= 19F/17M (61.6 +/- 11.5 yr),
placebo group n= 18F/15M (63 +/- 12.4yr); smokers/nonsmokers in thyroxine group
n= 6/30, in placebo group n= 3/30.
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
L-thyroxine 25, 50,75,100 mcg tablets - each participant was to take three tablets every
day, and a combination T4 and placebo tablets, daily doses of T4 could be 25, 50, 75,
100, 125, 150 or 175 mcg, VO, during 12 months, N = 36.
The T4 dose was given according to the TSH levels, aiming at a level between 0.5 and
1.5 mU/L.
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets were identical to T4 tablets. Each participant was to take three tablets
every day, VO, during 12 months, N = 33.

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Characteristics of included studies

Outcomes 1. TSH levels (mU/L) - were analyzed with with AxSYM (Abbott, IL), reference range
0.2-4.2mU/L.
2. Free T4 - was analyzed with AxSYM (Abbott, IL).
3. Free T3 - was analyzed with AxSYM (Abbott, IL).
4. Tests of cognitive function:
For attention, sustained attention, and working memory ( digit span forward and
backward test; and the Seashore Rhythm test from the Halstead Reitan test battery).
For psychomotor/cognitive speed - Trail Making test, part A; Stroop Color-Word test,
parts 1 and 2 and Digit Simbol test.
For memory - the verbal and visual paired associates immediate and 30 min delayd
recall (from Wechster Memory Scale-Revised) and verbal recall test, and a word list
consisting of 12 words, a subtest from California Verbal Learning Test.
For language/word fluency - ontrolled Oral Word association test.
For cognitive flexibility/executive function - Trail Making test, and Stroop Color-Word
test.
For speed of information processing - California Computadorized Assessment Package
(CalCap).
For intelligence - subtest Vocabulary from Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS).
A composite score for cognitive function - adding together the Z-score for the seven
tests: Digit Span forward, Digit Span backward, Stroop test part 1 and 2, Digit Symbol
test, verball recall, visual recall, and Stroop test part 3.
5. Tests of emotional function:
For Depressed mood- Beck Depression Inventary (BD).
For Menthal health status ( or psychological distress) - General Health Questionnaire
(GHQ-30)
6. Symptoms score:
A questionnaire containing questions related to hypothyroidism symptoms.
Notes
Allocation concealment B - Unclear

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Characteristics of included studies

Study Kong 2002
Methods 1. Generation of allocation sequence:
Computer-generated randomization code
2. Allocation concealment:
Not clearly description
3. Blinding:
Double-blinding
4. Sample size calculation:
A sample size of 18 per group would allow the detection of a 10% change in resting
energy expenditure (assuming a standard deviation of 10%), as well as of a reduction
in the prevalence of an impaired anxiety score from a predicted 43% (the prevalence
in medical outpatients) to 11% (the prevalence in the nonselected adult population).
5. Loss to follow-up:
5 women (4 in the placebo group and 1 in thyroxine group) withdrew before any baseline
measurements had been taken.
Withdrawn during treatment period = 5 women (3 in the thyroxine group and 2 in the
placebo group). Total = 10 /45
6. Intention-to-treat analysis:
Yes
(in the statistical analysis section, intention to treat analysis was mentioned, authors
excluded 5 patients after randomization and before these received treatment).
7. Similarity between groups:
Yes, just for age. They did not report data on similarity on other variables.
8. Number of randomized patients:
45 ( 24 thyroxine and 21 placebo)
Participants 1. Inclusion criteria:
Normal serum free thyroxine (FT4) 0.8 - 16 ng/dL and TSH levels between 5 - 10 nU/mL
2. Exclusion criteria:
History of previous thyroid disease, psychiatric disorder or anticipated pregnancy.
3. Characteristics: (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
Women > 18 years (53 +/- 3 [T4], 45 +/- 4 [placebo].
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Thyroxine 50 - 100 mcg daily, VO, N =23, 6 months
Outcomes 1. Quality of life:
Hospital Anxiety and Depression Scale - score of 8 General Health Questionares -
score of 4
2. Symptoms score:
Fatigue, poor concentration, weight gain, reduced appetite, dry/puffy skin, cold
intolerance, constipation.
One point was given for each symptom.
3. Anthropometry:
Body mass index, bioimpedance, resting energy expenditure - calorimetry
4. Thyroid hormones ( mean difference from baseline) and antibodies:
FT4 (measured by competitive immunoassay), TSH (measured by chemiluminescent
technology), FT3 (measured by competitive immunoassay), thyroid antimicrossomal
antibodies (measured by autoparticle agglutination)
5. Fating lipid profiles:
Cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, sialic acid, Apolipoprotein A and B, mevalonic
acid
Duration of follow-up:
6 months

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Characteristics of included studies

Notes 1. Setting:
London, United Kingdom.
2. Funding source:
No description.
Allocation concealment A - Adequate
Study Meier 2001
Methods 1. Generation of allocation sequence:
Predefined randomization list
2. Allocation concealment:
No description
3. Blinding:
Double-blinding
4. Placebo characteristics:
The placebo tablets were packed and prepared in an identical manner as the L-T4
tablets
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
3 losses. 2 participants due to previously unknown serious medical comorbidities
(endometrial cancer - T4-group, malignant astrocytoma - placebo group) and 1
participants to rapid progression to clinically overt hypothyroidism - T4 group.
6. Intention-to-treat analysis:
Yes, unless otherwise specified.
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
Women 18 - 75 yr, TSH > 5.0mIU/L, exaggerated TSH response > 35 mIU/L after oral
TRH stimulation, FT4 in normal range, good health
2. Exclusion criteria: Coronary heart disease, pituitary/hypothalamic disorders, other
nonthyroidal illnesses, thyroid hormone medication up to 3 months before enrollment,
lipid-lowering agents within 6 months before enrollement, poor compliance.
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
66 women (mean age, 58
+/- 1.3 yr), 49 women had a postmenopausal hormone status.
The underlying thyroid disorders leading to SCH were autoimmune thyroiditis (n=33),
Graves's disease (n=22; treated with radiodine or carbimazole ), toxic multinodular
goiter (n=1; treated with radiodine), surgically resected goiter (n=6), and idiopathic SCH
(n=4).
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Tablets with 25,50,75,100 or
125 mcg thyroxine, VO, 48 weeks, n = 33
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets, VO, 48 weeks, n = 33

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Characteristics of included studies

Outcomes 1. Thyroid hormones and antibodies, FT4, TSH, T3
2. Fasting lipid profiles:
Cholesterol, triglycerides, HDL-C, LDL-C, C/HDL ratio, apolipoprotein A, apolipoprotein
B, lipoprotein A
3. Billewicz score (points)
4. Zullewski score (points)
Duration of follow-up:
50 weeks. 2 weeks without treatment and 48 weeks with treatment
Notes 1. Setting:
Thyroid Research Unit of the Division of Endocrinology, Department of Medicine,
Iniversity Hospital Basel, Switzerland
2. Funding source:
Supported by grants from the Swiss Research Foundation and unconditional research
grants from Henning Berlin, Sandoz Research, and Roche Research Foundations.
Allocation concealment A - Adequate
Study Monzani 2001
Methods 1. Generation of allocation sequence:
List of randomization obtained using the software Procplan SAS
2. Allocation concealment:
Blind manner
3. Blinding:
Double-blinding
4. Placebo:
Identical to L-thyroxine tablets
5. Sample size calculation:
No description
6. Loss to follow-up:
No losses
7. Intention-to-treat analysis:
No description
8. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
Patients with stable elevated serum TSH and normal thyroid hormone levels for at least
1 yr before study.
TSH > 3.6 mIU/L (range 3.8 - 12). Normal serum levels of FT3 and FT4.
2. Exclusion criteria: Cardiovascular and respiratory diseases
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
Patients with Hashimoto's thyroiditis, 18 women and 2 men; mean age 32.6 +/- 12.1yr
(34.3 +/- 12.3 in L-thyroxine group, and 29.2 +/- 9.4 in placebo group).
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
L-thyroxine 25 mcg tablets (mean = 65mcg/d; 50 - 75), VO, during 6 months after serum
TSH level had become normal, N = 10
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets (2 - 3/d), during 6 months. N = 10

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Characteristics of included studies

Outcomes 1. BMI (kg/m2)
2. Body surface area (m2)
3. Cardiac function:
SBP (systolic blood pressure) - mm HgDBP (diastolic blood pressure) - mm HgMBP
(mean blood pressure) - mm HgHR (heart rate) - beats/min
4. Thyroid hormones:
FT3 - measured by RIA, FT4 - measured by RIA, TSH - measured by ultrasensitive
IRMA
5. Echo-Doppler parameters:
EDD (end-diastolic diameter), FS (fractional shortening), Sthd (diastolic interventricular
septum thickness), PWthd (diastolic posterior wall thickness), LVM (left ventricular
mass index), CO (cardiac output), SVR (systemic vascular resistence), PEP (pre-ejection
period), ET (ejection time ), PEP/ET peak E (early transmitral flow velocity), peak A
(late transmitral flow velocity), E/A MAT (mitral acceleration time), MDT (mitral
deceleration time), IVRT (isovolumic relaxation time)
6. Ultrasonic parameters: video-densitometry, MGLed (mean gray level-end diastole),
MGLes (mean gray level-end systole), CVI (cyclic variation index),
(MGLed-MGLes)/MGLes
Duration of follow-up:
6 or 12 months?
Notes 1. Setting:
Pisa, Italy
2. Funding source:
No description
Allocation concealment A - Adequate
Study Monzani 2004
Methods 1. Generation of allocation sequence:
List of randomization obtained using the software Procplan SAS
2. Allocation concealment:
In a blinded manner,
3. Blinding:
Double-blinding
4. Sample size calculation:
No clear description
5. Loss to follow-up:
None
6. Intention-to-treat analysis:
Not cleary described
7. Similarity between groups:
Yes, in age and others, except in serum basal TSH, FT4, CT, LDLc and IMT.
8. Number of randomized patients:
45 ( 23 thyroxine and 22 placebo)
Participants 1. Inclusion criteria:
Normal serum free thyroxine (FT4) 5,6 - 13pg/mL and TSH levels between 3,65 -
15mIU/lL (normal = 0,3 - 3,6 mIU/mL); with history of previous radioiodine therapy for
toxic adenoma or multinodular toxic goiter, thyroid disease or Hashimoto's thyroiditis.
2. Exclusion criteria:
Individuals over age > 55yr, obese (BMI > 30 kg/m2) individuals; individuals with
hypertention, diabetes mellitus, renal and hepatic failure, and postmenopausal women.
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
Age 37 +/-11 yr; female = 37 and male = 8; BMI = 24,7 +/- 11,5 kg/m2.

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Characteristics of included studies

Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
N=23, thyroxine median = 70mcg/d.
Six months after the normalization of serum TSH levels (median 10.5 months, range
9 - 15 from the beginning of the study).
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
N=22, placebo not described.
Six months after the normalization of serum TSH levels (median 10.5 months, range
9 - 12 from the beginning of the study).
Outcomes 1. Total cholesterol (TC),
enzymatic methods (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany).
2. Triglycerides (TG),
enzymatic methods (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany).
3. High-density lipoprotein cholesterol (HDLc),
Mg2+-dextran (Roche Diagnostics).
4. LDL cholesterol (LDLc), Mg2+-dextran (Roche Diagnostics).
5. Apolipoprotein A1 (ApoA1),
immunochemically (Nephelometer, Behring Diagnostics, Marburg, Germany).
6. Apolipoprotein B (ApoB),
immunochemically (Nephelometer, Behring Diagnostics, Marburg, Germany).
7. Lp(a), nephelometry (N latex Lp(a) reagent, Behring Diagnostics).
8. Total homocysteine
tHcy was measured by HPLC
9. Ac. folico specific RIA (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA).
10. Vit. B12, specific RIA (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA).
11. Carotide artery intima-media thickness (IMT) - maximal IMT (mm), median IMT
(mm) with high-resolution ultrasonography (SONOS 2500, Hewlett-Packard, Andover,
MA) and a 7.5-MHz linear transducer (Hewlett-Packard).
12. FT4 specific RIA (Techno-Genetics Recordati, Milan, Italy).
13. TSH ultrasensitive immunoradiometric assay (IRMA) method (Cis Diagnostici,
Tronzano Vercellese, Italy).
14. BMI
15. Blood pressure
Duration of follow-up:
Six months after the normalization of serum TSH levels (median 10.5 months, range
9 - 15 from the beginning of the study).
Notes 1. Setting:
Outpatient Clinic of the Department of Internal Medicine of the University of Pisa, Italy.
2. Funding source:
None mentioned.
Allocation concealment A - Adequate

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Characteristics of included studies

Study Nystrom 1988
Methods 1. Generation of allocation sequence:
No description
2. Allocation concealment:
No description
3. Blinding:
Double-blinding
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
3 (during the first study period)
6. Intention-to-treat analysis:
No description
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
Women with SH - FT4, T3, T4 normal serum levels; TSH response (delta TSH > 30
mU/L) upon TRH administration.
2. Exclusion criteria:
Cardiovascular disease
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
Women, aged 51-73 years
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
L-thyroxine tablets 50 mcg daily for the first 2 weeks, 100 mcg daily for the next 2
weeks, and 150 mcg daily for the rest of the study period.
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Placebo tablets
Outcomes 1. Symptoms:
Physical tiredness, mental lethargy, dry skin, cold intolerance, dry hair and constipation.
2. Clinical neurological examination:
Psychometric tests
1- Identical forms test according to Thurstone
2 - Bingley's memory test
3 - Reaction time
3. Cardiac function:
Systolic time intervals LVET, PEP, PEP/LVET, pulse rate
4. Creatine kinase activity
5. Procollagen-III-peptide
6. Sex-hormone binding globulin
7. Thyroid Hormones
8. Cholesterol
Notes 1. Setting:
Göteborg, Sweden
2. Funding source:
Supported by grants from "Torsten Söderbergs och Ragnar Söderbergs stiftelse" and
the Swedish National Association against Heart and Chest Disease.
Allocation concealment B - Unclear

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Characteristics of included studies

Study Ross 1993
Methods 1. Generation of allocation sequence:
Using a computer generated program, numbered envelopes, when a patient was
enrolled the next consecutive envelope was opened assigning the patient
to control or treatment.
2. Allocation concealment:
Yes
3. Blinding:
No blinding
4. Sample size calculation:
No description
5. Loss to follow-up:
2 patients (no description the group)
6. Intention-to-treat analysis:
No
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
Women > 50 yr, no prior history of thyroid disease, at least 5 years postmenopausal,
no use of estrogens or other drugs known to affect bone density.
2. Exclusion criteria:
No description
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
19 women, thyroxine group n= 9 (68 +/- 6 yr), placebo group n = 10 (60 +/- 5 yr).
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Thyroxine (50 - 125 mcg/d),VO, during 14 +/-1months, N = 9 2. Intervention in control
group 1 (including number of patients, dosage, mode of administration, duration of
treatment):
Placebo, VO, N= 10, during 14 +/- 1 months
Outcomes 1. Thyroid hormones and antibodies:
FT4 index, TSH- measured in a third-generation chemiluminometric assay.
2. Bone density measurements:
Lumbar spine (L1-L4), wrist at the junction of the proximal two thirds and the distal one
third of the nondominant radius
3. Duration of follow-up:
14 +/-1 months
Notes 1. Setting:
Massachusetts General Hospital, Boston, EUA
2. Funding source:
Grant support: by Grant AM-16791 from U.S.Public Health Service and Grant RR 1066
from the Clinical Research Center.
Allocation concealment A - Adequate

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Characteristics of included studies

Study Yazici 2004
Methods 1. Generation of allocation sequence:
Not cleary described
2. Allocation concealment:
Patients were randomly assigned to receive either L-T4 (as two 0.025 mg tablets), or
two identical placebo tablets in a blinded manner.
3. Blinding:
Double-blinding
4. Sample size calculation:
Not cleary described
5. Loss to follow-up:
None
6. Intention-to-treat analysis:
Not cleary described
7. Similarity between groups:
Yes
Participants 1. Inclusion criteria:
Patients with TSH level greater than 4.0 mU/L in the presence of normal free thyroxine
level (0.9 - 1.9 ng/l).
The etiology of SHT was Hashimoto's thyroiditis in patients (37/45). Only eight patients
had been previously treated for hyperthyroidism (five by subtotal thyroidectomy, three
with radioiodine).
Euthyroidism was defined as a normal TSH level (0.4 - 4.0 mU/L) with normal FT4.
2. Exclusion criteria:
Neither the patients nor the members of the control group displayed signs of
cardiovascular disease in their medical histories, physical examinations or
electrocardiographies. Routine laboratory chemistry (plasma fasting glucose, blood
urine nitrogen, creatinine, ALT, AST) was normal in all participants, and none were
taking any medication.
3. Characteristics (Age (mean (SD)), gender, ethnicity, other):
N=45, 38 female and 7 male, age 39.9 +/- 7.9.
Interventions 1. Intervention in experimental group (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
L-T4 (as two 0.025 mg tablets.
A laboratory technician, who was in our study team, had access to the treatment code
and the dose of L-throxine was increased by 0.025 mg if the TSH level was still greater
than 4.0 mcg/ml. This process continued until euthyroidism was achieved, with a mean
dose of 0.064 mg daily.
2. Intervention in control group 1 (including number of patients, dosage, mode of
administration, duration of treatment):
Patients taking two identical placebo tablets in a blinded manner; some were given
additional placebo tablets to maintain the blindness of the study.

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Characteristics of included studies

Outcomes 1. BSA- body surface area
2. BMI- body mass index
3. DBP- diastolic blood pressure
4. SBP- systolic blood pressure
5. HR- hear rate
6. FT4
7. TSH
8. Conventional and doppler echocardiographic measurements:
FS (fractional shortening), EF (ejection fraction), ICT (isovolumic contraction time),
PEP (pre-ejection period), ET (ejection time), CO (cardiac output), PEP/ET ratio.
IRT (isovolumic relaxation time), Amax (late transmitral flow velocity), E/A ratio, Emax
(early transmitral flow velocity), EDT (deceleration time), IRT (isovolumic relaxation
time),
IMT (index of myocardial performance)
EDD (left ventricular end-diastolic diameter), ESD (left ventricular end systolic diameter),
IVST (interventricular septum thickness), PWT (posterior wall thickness), LVMI (left
ventricular mass index), ESV(left ventricular end-systolic volume), EDV (left ventricular
end-diastolic volume), SVR(systemic vascular resistance), EDT(mitral wave deceleration
time), ETC (left ventricular ejection time),
Duration of follow-up:
6 months
Notes 1.Setting:
Thoracic and Cardiovascular Surgery Center, Department of Cardiology, Istanbul,
Turkey
2. Funding source:
None.
Allocation concealment B - Unclear

Notas:
BMI = body mass index; SCH = subclinical hypothyroidism

Characteristics of excluded studies

Study Reason for exclusion
Biondi 1999 not a randomized controlled study
Biondi 2002 not a randomized controlled study
Christ-Crain 2003 duplicate of Meier 2001, outcomes beyond scope of review
Christ-Crain 2005 duplicate of Meier 2001, outcomes beyond scope of review
Jensovsky 2002 not a randomized controlled study
Meier 2003 duplicate of Meier 2001, outcomes beyond scope of review
Meier 2004 duplicate of Meier 2001, insufficient outcome data
Pinnes 1999 not a randomized controlled study

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Characteristics of ongoing studies

Study Parle JV
Trial name or title Thyroid dysfunction in the elderly: Quantifying the association between sub-clinical disease
and (i) atrial fibrillation (and thus stroke) (ii) depression and (iii) cognitive dysfunction. A
community based survey and clinical trial of thyroxine therapy
Participants Phase 1: Aged 65+
Phase 2a: Patients identified in Phase 1 to be suffering from sub-clinical hyperthyroidism
Phase 2b: Patients identified in Phase 1 to be suffering from sub-clinical hypothyroidism
Interventions Intervention:
Thyroxine replacement therapy. Dose to be increased by 25 mcg steps during 6 monthly
period of monthly monitoring of thyroid function
Control:
As for intervention group but placebo
Outcomes Not available
Starting date 12 September 2002
Contact information Professor James V Parle
ISRCTN23090699

Study Weaver J
Trial name or title Subclinical hypothyroidism (SCH), cardiovascular risk and quality of life
Participants Participants from primary care (general practices), aged 18-80 years of age
Interventions Double blind randomised controlled crossover study using thyroxine (100 mcg/day) versus
placebo
Outcomes Brachial artery flow mediated dilatation (FMD), changes in health status, quality of life, body
mass index, waist circumference and waist hip ratio, blood pressure, triglyceride, high density
lipoprotein (HDL) cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol, apolipoprotein A1
and apolipoprotein B, serum markers of endothelial function (e-selectin, soluble adhesion
molecule 1, tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor 1) and markers
of inflammation high sensitive C-reactive protein
Starting date 01 February 2003
Contact information Dr Jolanta Weaver
ISRCTN35570362

TAB LAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy

Search terms
Unless otherwise stated, search terms are free text terms; MeSH = Medical subject heading (Medline medical index
term); exp = exploded MeSH; the dollar sign ($) stands for any character(s); the question mark (?) = to substitute
for one or no characters; tw = text word; pt = publication type; sh = MeSH; adj = adjacent.
1. Hypothyroidism/ [MeSH term, all subterms and sub trees included]
2. hypothyr* or hypo-thyr* [in abstract or title]
3. thyroid deficien* [in abstract or title]
4. thyroid insufficien* [in abstract or title]
5. 1 or 2 or 3 or 4
6. (mild or compens* or subclinic* or sub-clinic* or moderat* or short-term) [in abstract or title]

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Table 01 Search strategy

7. 5 and 6
8. Thyroid hormones/ [MeSH term, all subterms and sub trees included]
9. thyroid hormon* [in abstract or title]
10. (thyronin* or thyroxin* or tyroxin*) [in abstract or title]
11. (L-thyroxin* or L-triiod?thyronin* or L-thyronin*) [in abstract or title]
12. (L-T3 or L-T4 or FT3 or FT4) [in abstract or title]
13. (t3 hormon* or t 3 hormon* or t4 hormon* or t 4 hormon* or T3 or T4) [in abstract or title]
14. substitution therap* [in abstract or title]
15. 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14
16. 7 and 15
Search strategy for systematic reviews:
1. meta-analysis [publication type]
2. meta-anal* [text word]
3. metaanal* [text word]
4. (quantitativ* OR cuantitativ*) AND (review* OR overview* OR revis* OR evaluation*) [text word]
5. (systematic* OR sistemat*) AND (review* OR overview* OR revis* OR evaluation*) [text word]
6. (methodologic* OR metodolog*) AND (review* OR overview* OR revis* OR evaluation*) [text word]
7. #1 OR #3 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

Table 02 Quality of included studies

Study ID Jadad scale G A AC BA
Yazici 2004 4 B B A
Ross 1993 3 A A C
Nystrom 1988 3 B B A
Monzani 2004 5 A A A
Monzani 2001 5 A A A
Meier 2001 4 A A A
Kong 2002 4 A A A
Jorde 2006 4 B B A
Jaeschke 1996 4 A A A
Cooper 1984 4 B B A
Caraccio 2002 3 A A C
Caraccio 2005 5 A A A

CARÁTULA

Titulo Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Autor(es) Villar HCCE, Saconato H, Valente O, Atallah AN

Contribución de los autores HELOISA CCE VILLAR: Desarrollo del protocolo, búsqueda bibliográfica,
selección de los estudios, extracción de datos, análisis estadístico, redacción
de los informes entregados, desarrollo de la revisión final.

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HUMBERTO SACONATO: Desarrollo del protocolo, búsqueda bibliográfica,

selección de los estudios, extracción de datos, análisis estadístico, redacción
de los informes entregados, desarrollo de la revisión final.
ORSINE VALENTE: Desarrollo del protocolo, búsqueda bibliográfica, extracción
de datos, redacción de los informes entregados, desarrollo de la versión final
de la revisión.
ALVARO NAGIB ATALLAH: Desarrollo del protocolo, selección de estudios,
redacción de informes entregados, desarrollo de la versión final de la revisión.

Número de protocolo publicado 2002/1

inicialmente

Número de revisión publicada 2007/3

inicialmente

Fecha de la modificación más

23 mayo 2007
reciente"

"Fecha de la modificación
23 mayo 2007
SIGNIFICATIVA más reciente

Cambios más recientes El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios no localizados

Fecha de localización de nuevos

estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos

Fecha de localización de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios incluidos/excluidos

Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores

Dirección de contacto Dr Heloisa Cerqueira Cesar Esteves Villar

Professor
Departamento de Medicina Interna
Faculdade Estadual de Medicina de Marília
Av. Cascata 123
Marília
17515-300
São Paulo
BRAZIL
Télefono: +55 14 4223466
E-mail: hvillar@famema.br
Facsimile: +55 14 34131819

Número de la Cochrane Library CD003419

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Grupo editorial Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Código del grupo editorial HM-ENDOC

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 mejoría de los síntomas Riesgo Relativo (efectos Subtotales
fijos) IC del 95% únicamente
02 Mejoría en la puntuación de 4 155 Diferencia de medias -0.30 [-0.62, 0.02]
síntomas estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
03 Cambio en la puntuación de 3 164 Diferencia de medias -0.24 [-0.54, 0.07]
síntomas estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
04 Mejoría de la calidad de vida Riesgo Relativo (efectos Subtotales
fijos) IC del 95% únicamente
05 Calidad de vida relacionada Diferencia de medias Subtotales
con la salud (HRQL) estandarizada (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
06 Mejoría en la función cognitiva Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
07 Mejoría en las pruebas de Diferencia de medias Subtotales
función emocional estandarizada (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
08 Mejoría del colesterol (mg/dl) Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
09 Mejoría del colesterol (mg/dl) Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
10 Mejoría del colesterol LDL Diferencia de medias Subtotales
(mg/dl) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
11 Mejoría del colesterol LDL Diferencia de medias Subtotales
(mg/dl) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
12 Mejoría del colesterol HDL Diferencia de medias Subtotales
(mg/dl) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
13 Mejoría de los triglicéridos Diferencia de medias Subtotales
(mg/dl) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%

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01 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

14 Mejoría de la apoproteína A Diferencia de medias Subtotales
(g/l) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
15 Mejoría de la apolipoproteína Diferencia de medias Subtotales
B (g/l) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
16 Mejoría en la lipoproteína (a) Diferencia de medias Subtotales
(mg/dl) ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
17 Función cardíaca Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
18 Cambio en el IMC (%): muñeca Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
19 Cambio en el IMC (%) - L2-L4 2 47 Diferencia de medias -0.77 [-3.79, 2.26]
(% corregido para la edad) ponderadas (efectos fijos)
IC del 95%
20 Mejoría de la TSH (mU/l) Diferencia de medias Subtotales
ponderadas (efectos fijos) únicamente
IC del 95%
21 Eventos adversos Riesgo Relativo (efectos Subtotales
fijos) IC del 95% únicamente

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Reemplazo de la hormona tiroidea para el hipotiroidismo subclínico

01.01 mejoría de los síntomas

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01.02 Mejoría en la puntuación de síntomas

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01.03 Cambio en la puntuación de síntomas

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01.04 Mejoría de la calidad de vida

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01.05 Calidad de vida relacionada con la salud (HRQL)

01.06 Mejoría en la función cognitiva

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01.07 Mejoría en las pruebas de función emocional

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01.08 Mejoría del colesterol (mg/dl)

01.09 Mejoría del colesterol (mg/dl)

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01.10 Mejoría del colesterol LDL (mg/dl)

01.11 Mejoría del colesterol LDL (mg/dl)

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01.12 Mejoría del colesterol HDL (mg/dl)

01.13 Mejoría de los triglicéridos (mg/dl)

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01.14 Mejoría de la apoproteína A (g/l)

01.15 Mejoría de la apolipoproteína B (g/l)

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01.16 Mejoría en la lipoproteína (a) (mg/dl)

01.17 Función cardíaca

01.18 Cambio en el IMC (%): muñeca

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01.19 Cambio en el IMC (%) - L2-L4 (% corregido para la edad)

01.20 Mejoría de la TSH (mU/l)

Página 45

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01.21 Eventos adversos

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