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ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
Glomerulonefritis: Glomerulonefritis. Son enfermedades
TABLA 1 TABLA 2
Clasificación histológica de las glomerulonefritis primarias Clasificación etiológica, histológica y clínica de las glomerulonefritis
TABLA 3
Clasificación en función del complemento de las lesiones glomerulares
Etiopatogenia de las glomerulonefritis
Gomerulonefritis con disminución del complemento
Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogéneo
Primarias
de entidades. La mayoría de las GN primarias son de origen
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluyendo la glomerulonefritis post-
estreptocócica inmunológico. Sin embargo, es más frecuente el daño glo-
Glomerulonefritis mesangiocapilar merular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica,
Secundarias como la diabetes o la hipertensión.
Crioglobulinemia mixta esencial El glomérulo es un vaso especializado con dos compo-
Lupus eritematoso sistémico nentes fundamentales: células y matriz extracelular. Durante
Asociada a endocarditis infecciosa el desarrollo del daño glomerular se activan procesos de re-
Otras enfermedades renales en las que puede existir disminución del complemento gulación del número de células y del fenotipo celular y del
Enfermedad ateroembólica por émbolos de colesterol depósito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos
Púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico-hemolítico. procesos, la morfología de las enfermedades glomerulares es
muy dispar y oscila entre la normalidad óptica del síndrome
nefrótico de cambios mínimos, al
exceso de células de la GN postin-
TABLA 4
fecciosa y a la práctica sustitución
Síntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnósticos histológicos del ovillo glomerular por matriz
extracelular acelular en los estadios
Glomerulonefritis Síndrome Síndrome Hematuria Insuficiencia HTA Complemento avanzados de obsolescencia glo-
nefrótico nefrítico recidivante renal
Cambios mínimos ++++ Rara Rara No↑
merular.
Membranosa +++ Común Común No↑
A pesar de la heterogeneidad
Focal y segmentaria ++ Común Común N etiológica y morfológica, los facto-
Mesangiocapilar ++ ++ + Común Común ↓ res que controlan la celularidad y el
Mesangial IgA ++ ++ Común Común N depósito de matriz extracelular, de-
Rápidamente progresiva ++ ++ Siempre Común N nominados en conjunto mediadores
Proliferativa endocapilar + ++++ Muy frecuente Común ↓oN de la inflamación, son comunes a
HTA: hipertensión arterial muchas enfermedades glomerula-
res, y, en general, a los procesos de
inflamación y fibrosis de otros ór-
ganos.
TABLA 5
Clasificación de las glomerulonefritis en función de la edad
Edad Factores
Síndrome predominante
Inferior a 15 años Entre 15 y 65 años Superior a 65 años desencadenantes de la
Síndrome nefrótico Cambios mínimos Nefrepatía membranosa Nefropatía membranosa lesión glomerular
GN segmentaria y focal Cambios mínimos Diabetes
GN segmentaria y focal GN segmentaria y focal
Diabetes Nefroangiosclerosis
Síndrome nefrítico GN mesangiocapilar Nefropatía IgA Nefropatía IgA Factores inmunológicos
Hematuria benigna Nefropatía del LES GN rápidamente progresiva
GN proliferativa endocapilar
La inmunidad desempeña un papel
Nefropatía IgA GN mesangiocapilar Vasculitis
fundamental en el desencadena-
Nefritis hereditaria GN rápidamente progresiva GN proliferativa endocapilar
miento de muchos tipos de lesiones
GN proliferativa endocapilar
glomerulares (tabla 6).
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistémico.
Inmunidad humoral
drome nefrótico no suelen presentar síndrome nefrítico y
viceversa, tal y como se recoge en la tabla 4. Existen depósitos locales de anticuerpos en varias GN, y la
3. Hipocomplementemia. El consumo de complemento transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesión
es frecuente en la mayoría de las GN, pero sólo en unas muy glomerular. Multitud de antígenos pueden causar una res-
concretas este consumo es de tal magnitud como para indu- puesta inmune nefritogénica.
cir hipocomplementemia (tabla 5). Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de
Por último, también resulta práctico clasificar los distin- la matriz extracelular o de las células glomerulares. Los anti-
tos tipos histológicos de GN en función de la localización de cuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG) reaccionan
los depósitos visibles en la microscopía óptica y electrónica, con el dominio NC1 de la cadena α3 y α4 del colágeno IV
como queda reflejado en la figura 1. humano. Los anticuerpos causantes de la nefropatía membra-
Célula mesangial
Cápsula de Bowman
Célula epitelial
Membrana basal
Depósitos subepiteliales
GN aguda postinfecciosa
GN membranosa
Depósitos mesangiales
Nefropatía IgA
GN esclerosante y focal
Nefropatía mesangial IgM
Depósitos
Depósitos subendoteliales
Depósitossubendoteliales
subendoteliales GN rápidamente progresiva
IgA
NefropatíaIgA
Nefropatía IgA Depósitos intremembranosos
mesangiocapilar
GN mesangiocapilar
GN tipo
tipoIII
mesangiocapilartipo
rápidamente
GN rápidamente
GN progresiva
rápidamenteprogresiva
progresiva GN membranosa
GN mesangiocapilar tipo II
Activación inespecífica de la inflamación mula la producción del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) por células endoteliales e induce apopto-
En algunos casos, la activación inespecífica de la inflamación sis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia
puede causar o agravar el daño glomerular. Por ejemplo, la consecuencia de la isquemia induce la producción de citoci-
inyección de lipopolisacárido bacteriano (“endotoxina” bac- nas, como la IL-1, IL-8, PDGF y factor de crecimiento del
teriana) o del factor de necrosis tumoral (TNF-α;) causa endotelio vascular (VEGF), aumenta la expresión del recep-
daño glomerular en animales de experimentación y agrava la tor letal Fas y puede causar la muerte celular por apoptosis.
evolución de las GN experimentales.
Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor
nefrítico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutró- Tóxicos
filos (ANCA) para causar daño glomerular, ambos podrían
ser ejemplos de activación inespecífica de la inflamación. El Existen varios tóxicos capaces de causar daño glomerular.
factor nefrítico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con Adriamicina y puromicina son tóxicos para los podocitos y
la convertasa de C3 de la vía alternativa, C3bBb, estabilizán- causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la serpien-
dola frente a la disociación por el factor H. Esto favorece una te habu causa mesangiolisis. El tóxico de mayor interés en
activación continua del complemento en la GN membrano- patología humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que
proliferativa hipocomplementémica. Los ANCA contribu- causan síndrome urémico hemolítico. Esta toxina se une a
yen a la activación de neutrófilos. receptores glucolipídicos de la membrana celular, que son
especialmente abundantes en las células endoteliales glo-
merulares expuestas al TNFα, penetra en la célula e inhibe
Cambios en el microambiente celular la síntesis de proteínas.
La afectación más conocida de la matriz extracelular es el primarias de causa inmune, la activación del complemento y
síndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que de receptores Fc de las células glomerulares serían los prin-
codifican cadenas del colágeno IV (sobre todo α5, pero en cipales mecanismos de ampliación de la lesión.
ocasiones α3 o α4), que tienen como consecuencia un defec-
to en el depósito de otras cadenas de colágeno IV (la MBG
de Alport consta de cadenas α1 y α2, un patrón fetal, en vez Ampliación y mantenimiento
de α3, α4 y α5), lo que aumenta sensibilidad de la MBG a la
digestión por metaloproteinasas. Como consecuencia del factor desencadenante se producen
En los últimos años, se han identificado varios genes hu- tres respuestas que ayudan a amplificar y mantener el daño
manos que codifican proteínas del podocito, cuyo déficit causa glomerular:
síndrome nefrótico familiar. El déficit de nefrina, una proteína
del diafragma del poro de filtración del podocito, causa el sín-
drome nefrótico finlandés. Llamativamente, en pacientes con Quimiotaxis de leucocitos
síndrome nefrótico adquirido, frecuentemente está alterada la
expresión de esta y otras proteínas del diafragma de filtración, El reclutamiento de neutrófilos es un hecho precoz de diversas
y este trastorno mejora con tratamientos con inhibidores de la nefropatías inmunes experimentales. El complemento, los ei-
enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antago- cosanoides, el factor de agregación plaquetaria (PAF), las qui-
nistas de receptores de angiotensina II (ARA II). En general, miocinas y las moléculas de adhesión participan en este proce-
los defectos de proteínas del diafragma de filtración causan so. El infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es
síndrome nefrótico. Las mutaciones de genes que codifican difícil de observar en glomerulopatías humanas, excepto que la
factores de transcripción de podocitos como WT1 y LMX1B clínica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por
causan proteinuria con manifestaciones extrarrenales conse- macrófagos y, en menor cuantía, por linfocitos T. Este cambio
cuencia de la acción de estos factores en otras células. se asocia a una evolución en el patrón glomerular de produc-
Los déficits de lecitín-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de ción de mediadores de la inflamación, con disminución de los
α-galactosidasa A (enfermedad de Fabry) también causan ne- que promueven el reclutamiento de neutrófilos y el aumento
fropatías glomerulares consecuencia de la acumulación de de los que atraen macrófagos. El incremento transitorio de
lípidos en células glomerulares. macrófagos glomerulares es evidente incluso en nefropatías
Recientemente ha generado interés la predisposición a la no clásicamente inflamatorias como la nefropatía diabética.
lesión glomerular como consecuencia de los polimorfismos de
genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta
inmune o en la expresión de matriz extracelular u otros media- Proliferación, lesión y pérdida de células
dores de la inflamación sobre la predisposición, progresión o glomerulares
respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad deter-
minan diferencias en los niveles de expresión o actividad de La proliferación de células glomerulares, especialmente de las
estos factores. También pueden predisponer a la lesión glo- mesangiales, es un hecho frecuente en las GN, e implica un
merular de diversas causas mutaciones heterocigotas de genes aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de
expresados en podocitos como CD2AP. la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pér-
En animales de experimentación se ha descrito una pre- dida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de
disposición genética hacia la progresión del daño renal, inde- la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este
pendientemente de la etiología de la nefropatía. Un fenóme- caso, la proliferación de las células mesangiales tiende a resta-
no similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% blecer la estructura mesangial, pero puede originar la forma-
de los pacientes en diálisis tienen familiares de primer grado ción de lesiones proliferativas focales. La lesión de los podocitos
en diálisis, aunque su nefropatía no sea hereditaria. y la pérdida de capilares glomerulares también son frecuentes.
La podocitopenia es un fenómeno precoz en la nefropatía dia-
bética que está presente en otras nefropatías glomerulares que
Mecanismos básicos y evolución del evolucionan a glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
daño glomerular
En el desarrollo del daño glomerular distinguimos varias eta- Expansión de la matriz extracelular
pas. Por razones docentes vamos a exponerlas por separado,
aunque se solapen en el tiempo. El incremento en la producción y depósito de matriz extra-
celular, con cambios en su composición, es un fenómeno pre-
coz y frecuente en las GN.
Desencadenamiento
La causa de la lesión glomerular puede dañar directamente a Resolución
las células o a la matriz glomerular, pero la consecuencia más
grave es la producción de otros mediadores de la inflamación La resolución del daño glomerular implica la restauración de
que amplifican el daño glomerular. En el caso de las GN la celularidad y la matriz normal. Este proceso requiere:
1. El remodelamiento de la matriz extracelular por la li- inflamatorio mononuclear (linfocitos y macrófagos), fibrosis
beración de plasmina y metaloproteinasas de matriz, y por el intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya
cese de la producción de matriz. lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha
2. La normalización de la celularidad glomerular, que despertado mucho interés porque su magnitud se correlacio-
implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos y el eflujo o na mejor con el pronóstico de la función renal que la magni-
apoptosis de los ya presentes en el glomérulo. La normaliza- tud del daño glomerular.
ción del número de células mesangiales requiere la prolifera- Entre los factores que contribuyen al daño intersticial
ción cuando ha habido pérdida de células o la apoptosis del destacan el paso de mediadores de la inflamación a los capi-
exceso de células. Un fenómeno controvertido es la posible lares postglomerulares que bañan los túbulos, la filtración de
recuperación del número de podocitos. En principio, son cé- mediadores de la inflamación por el glomérulo y el efecto
lulas terminalmente diferenciadas que, como las neuronas, tóxico de la proteinuria. Así, por ejemplo, se ha comprobado
no se dividen. Se ha planteado que puedan regenerase a par- que la eliminación urinaria de diversas citocinas está aumen-
tir de células epiteliales de la cápsula de Bowman. tada durante la lesión glomerular. La proteinuria persistente
3. El remodelamiento de los capilares glomerulares (an- y la exposición a citocinas pueden dañar las células epiteliales
giogénesis). tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de
Puede producirse la resolución del daño glomerular adhesión, y actuar como células presentadoras de antígenos
como consecuencia de una maniobra terapéutica o de forma a los linfocitos T. Existe también una teoría mecánica que
espontánea. La resolución espontánea indica que existen fac- sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glo-
tores endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifi- merular y la cápsula de Bowman determina que el filtrado
bróticas, que en algún momento predominan sobre los que glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal,
tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del
posibles mediadores de la resolución están las citocinas, los túbulo y fibrosis intersticial.
antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β1), los inhibi-
dores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), las proteinasas, las mo-
léculas antitrombóticas, las proteínas reguladoras del com- Bibliografía recomendada
plemento, la matriz extracelular, los eicosanoides
antiinflamatorios (lipoxinas, ácido 15(S) hidroxieicosatetra- • Importante •• Muy importante
noico) y el óxido nítrico. Asimismo, los reguladores de la ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
apoptosis y del ciclo celular, las moléculas antioxidantes y las
HSP contribuyen al remodelamiento del número de células.
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔ Antignac C. Molecular basis of steroid-resistant nephrotic syndrome. Ne-
Progresión y fibrosis frologia. 2005;25Suppl2:25-8.
✔ Classification of renal disease. En: Striker LJ, Olson JL, Striker GE, edi-
tors. The renal biopsy. 2 ed. Philadelphia: WB Saunders; 1990. p. 41-4.
nd
El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cica- ✔ Couser WG, Nangaku M. Cellular and molecular biology of membra-
nous nephropathy. J Nephrol. 2006;19:699-705.
trización glomerular, caracterizado por la desaparición pro-
gresiva de las células glomerulares, y por la aparición de ma-
✔ •sis: D’Agati VD. Podocyte injury in focal segmental glomerulosclero-
Lessons from animal models (a play in five acts). Kidney Int.
2008;73(4):399-406.
triz extracelular cicatricial. La progresión del daño
glomerular se debe a la persistencia de la causa que lo originó
✔ Feehally J, Floege J, Saviull J, Turner AN. Glomerular injury and glo-
merular response. En: Davidson AM, editor. Oxford textbook of clinical
nephrology. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2005. p. 364-87.
o, a pesar del cese de la causa original, a un fallo de los me-
canismos de reparación glomerular. Por ejemplo, la apopto-
✔ Glassock RJ. Glomerular diseases. En: Massry SG, Glassock RJ, editores.
Textbook of nephrology. 4 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and
th
hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que es- ✔ Shankland SJ. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria and
glomerulosclerosis. Kidney Int. 2006;69:2131-47.
tán más expuestos a los cambios hemodinámicos. ✔• Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria
syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med.
2006;354:1387-401.
✔• Wiggins RC. The spectrum of podocytopathies: a unifying view
of glomerular diseases. Kidney Int. 2007;71:1205-14.
Lesión tubulointersticial
Todas las glomerulopatías crónicas progresivas se asocian a Páginas web
una lesión tubulointersticial caracterizada por un infiltrado www.senefro.org