TEMA

EXPLICAR Y FUNDAMENTAR LA GENÉTICA DEL CÁNCER

CURSO:

GENÉTICA II

DOCENTE:

DR. GILBERTO GONZALES

INTEGRANTES:

 WEKSELMAN AURICH, José Isaias

 HERRERA FLORES, Lindsay

CHICLAYO 05 DE MAYO DEL 2018

OBJETIVOS

 Explicar las bases genéticas del cáncer. Enumerar factores

desencadenantes de tumorogénesis

 Describir las características de las células tumorales

 Explicar las bases moleculares de la fibrosis quística, mencionar

mutaciones más frecuentes.
INTRODUCCIÓN

Cáncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas.

En todos los tipos de cáncer, algunas de las células del cuerpo empiezan a
dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor.

El cáncer puede empezar casi en cualquier lugar del cuerpo humano, el cual
está formado de trillones de células. Normalmente, las células humanas crecen
y se dividen para formar nuevas células a medida que el cuerpo las necesita.
Cuando las células normales envejecen o se dañan, mueren, y células nuevas
las remplazan.

Sin embargo, en el cáncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida

que las células se hacen más y más anormales, las células viejas o dañadas
sobreviven cuando deberían morir, y células nuevas se forman cuando no son
necesarias. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y
pueden formar masas que se llaman tumores.

Muchos cánceres forman tumores sólidos, los cuales son masas de tejido. Los
cánceres de la sangre, como las leucemias, en general no forman tumores
sólidos.

Los tumores cancerosos son malignos, lo que significa que se pueden extender
a los tejidos cercanos o los pueden invadir. Además, al crecer estos tumores,
algunas células cancerosas pueden desprenderse y moverse a lugares
distantes del cuerpo por medio del sistema circulatorio o del sistema linfático y
formar nuevos tumores lejos del tumor original.

Al contrario de los tumores malignos, los tumores benignos no se extienden a

los tejidos cercanos y no los invaden. Sin embargo, a veces los tumores
benignos pueden ser bastante grandes. Al extirparse, generalmente no vuelven
a crecer, mientras que los tumores malignos sí vuelven a crecer algunas veces.
Al contrario de la mayoría de los tumores benignos en otras partes del cuerpo,
los tumores benignos de cerebro pueden poner la vida en peligro.

BASE GENÉTICA DEL CÁNCER

El cáncer es una enfermedad genética, es decir, el cáncer es causado por

ciertos cambios en los genes que controlan la forma como funcionan nuestras
células, especialmente la forma como crecen y se dividen.
Los genes llevan las instrucciones para producir proteínas, las cuales hacen
mucho del trabajo en nuestras células. Ciertos cambios génicos pueden causar
que las células evadan los controles normales de crecimiento y se hagan
cancerosas. Por ejemplo, algunos cambios génicos que causan cáncer
aumentan la producción de una proteína que hace que crezcan las células.
Otros resultan en la producción de una forma desfigurada de una proteína, por
lo tanto no funcional, que normalmente repararía el daño celular.
Los cambios genéticos que fomentan el cáncer pueden heredarse de nuestros
padres si los cambios están presentes en las células germinativas, que son
las células reproductoras del cuerpo (óvulos y espermatozoides). Ese tipo de
cambios, denominados cambios de la estirpe germinal, se encuentran en cada
una de las células de la descendencia.
Los cambios genéticos causantes de cáncer pueden también
adquirirse durante la vida de una persona, como resultado de errores en
el ADN que ocurren al dividirse las células o por exposición a sustancias
carcinógenas que dañan el ADN, como ciertas sustancias químicas en el humo
de tabaco, o la radiación, como los rayos ultravioleta del sol. Los cambios
genéticos que ocurren después de la concepción se llaman cambios somáticos
(o adquiridos).
Hay muchas clases diferentes de cambios en el ADN. Algunos cambios afectan
solo una unidad de ADN, lo que se llama un nucleótido. Un nucleótido puede
remplazarse por otro, o puede faltar por completo. Otros cambios comprenden
tramos más grandes de ADN y pueden incluir reordenaciones, eliminaciones o
duplicaciones de tramos largos de ADN.
Algunas veces los cambios no están en la secuencia precisa de ADN. Por
ejemplo, la adición o eliminación de marcas químicas, llamadas modificaciones
epigenéticas, en el ADN pueden influir en la forma como se "expresa" el gen,
es decir, si se produce el ARN mensajero y en qué cantidad. (El ARN
mensajero se traduce, a su vez, para producir las proteínas codificadas por el
ADN).

En general, las células cancerosas tienen más cambios genéticos que las
células normales. Sin embargo, el cáncer de cada persona tiene una
combinación única de alteraciones genéticas. Algunos de estos cambios
pueden ser consecuencias del cáncer y no sus causas. Conforme sigue
creciendo el cáncer, ocurrirán cambios adicionales. Aun dentro del
mismo tumor, las células cancerosas pueden tener cambios genéticos
diferentes.

Síndromes hereditarios de cáncer

Las mutaciones genéticas heredadas tienen una función principal en casi 5 a

10 % de todos los cánceres. Los investigadores han asociado mutaciones en
genes específicos con más de 50 síndromes hereditarios de cáncer, los cuales
son enfermedades que pueden predisponer a las personas a padecer ciertos
cánceres.

Las pruebas genéticas para síndromes hereditarios de cáncer pueden detectar

si una persona dentro de una familia con signos de ese tipo de síndrome tiene
una de esas mutaciones. Estas pruebas pueden mostrar también si los
miembros de la familia sin signos obvios de la enfermedad han heredado la
misma mutación que un miembro de la familia portador de la mutación
relacionada con el cáncer.

Muchos expertos recomiendan que deben considerarse las pruebas genéticas

para evaluar el riesgo de cáncer cuando una persona tiene antecedentes
familiares o individuales que indican la presencia de una enfermedad heredada
con riesgo de cáncer, siempre y cuando los resultados de la prueba puedan
interpretarse de manera adecuada (o sea, que se pueda decir con claridad si
un cambio genético específico está presente o ausente), y cuando los
resultados proporcionan información que guiará la atención médica futura de la
persona.

Los cánceres no causados por mutaciones genéticas heredadas a veces

pueden dar la impresión de que "son de familia". Por ejemplo, un ambiente
compartido o el mismo estilo de vida, tal como el consumo de tabaco, pueden
hacer que cánceres similares se presenten en los miembros de una familia. Sin
embargo, ciertos patrones familiares (como los tipos de cáncer, otras
enfermedades no cancerosas observadas y la edad en la que se presenta el
cáncer) pueden sugerir la presencia de un síndrome hereditario de cáncer.

Aun cuando una mutación que predispone al cáncer se encuentre presente en

una familia, no todos los que hereden la mutación padecerán
necesariamente cáncer. Existen varios factores que influyen en los efectos en
una persona determinada con la mutación, como el patrón hereditario del
síndrome de cáncer.

A continuación se presentan algunos ejemplos de genes que pueden tener una

función en los síndromes hereditarios de cáncer.

 El gen mutado más comúnmente en todos los cánceres es el TP53, el

cual produce una proteína que inhibe el crecimiento de los tumores.
Además, las mutaciones de la estirpe germinal en este gen pueden causar
el síndrome de Li-Fraumeni, una enfermedad heredada muy poco común
que causa un mayor riesgo de padecer ciertos cánceres.
 Las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 están
asociadas con el síndrome hereditario de cáncer de seno y de ovario, que
es una enfermedad marcada por un riesgo mayor de por vida de cánceres
de seno y de ovario en mujeres. Se han asociado otros tipos de cáncer con
este síndrome, entre ellos, los cánceres de páncreas y de próstata, así
como el cáncer de seno masculino.
 Otro gen que produce una proteína inhibidora del crecimiento
de tumores es el gen PTEN. Las mutaciones en este gen están
relacionadas con el síndrome de Cowden, una enfermedad heredada que
 aumenta el riesgo de cánceres de seno, de tiroides, endometrio, y de otros
tipos.

Identificación de los cambios genéticos en el cáncer

Las pruebas de laboratorio llamadas pruebas de secuenciación del ADN

pueden "leer" el ADN. Al comparar la secuencia del ADN en las células
cancerosas con el de las células normales, como en la sangre o en la saliva,
los científicos pueden identificar los cambios genéticos en las células
cancerosas que pueden estar impulsando el crecimiento del cáncer de un
individuo. Esta información puede ayudar a los médicos a seleccionar las
terapias que podrían funcionar mejor contra un determinado tumor.

La secuenciación del ADN de tumores puede revelar también la presencia de

mutaciones hereditarias. De hecho, en algunos casos, las pruebas genéticas
de tumores han mostrado que el cáncer de un paciente podría estar asociado
con un síndrome hereditario de cáncer del cual no tenía conocimiento la familia.

Como sucede con las pruebas para mutaciones específicas en los síndromes
hereditarios de cáncer, la secuenciación clínica del ADN tiene implicaciones
que los pacientes necesitan tener en cuenta. Por ejemplo, pueden enterarse
incidentalmente de la presencia de mutaciones hereditarias que pueden causar
otras enfermedades, en ellos o en los miembros de su familia.

La multiplicación celular está cuidadosamente regulada y responde a las

necesidades específicas del organismo.
Los exquisitos controles que regulan la multiplicación celular, en raras
ocasiones, se alteran, originando una célula diferente a su progenitora. Una
célula anormal aislada que no prolifere más que sus vecinas normales, no
produce ningún daño significativo, sean cuales sean las otras propiedades
desagradables que pueda tener; pero, si su proliferación está fuera de control,
producirá un tumor o neoplasia que es una masa de células anormales
creciendo descontroladamente.
Si las células neoplásicas permanecen agrupadas en una masa única, se dice
que el tumor es benigno, pero si las células neoplásicas tienen la capacidad de
llegar a circulación e invadir otros tejidos (metástasis), se
considera canceroso o maligno. Por lo tanto, los tumores se clasifican
en benignos o malignos cada uno de ellos presentan características que le son
propias y que permiten, por lo tanto, diferenciarlos.

Características delas células tumorales

> Las células tumorales experimentan cambios morfológicos y estructurales,

generalmente son más redondeadas que las normales, porque se han alterado
las moléculas de adhesión celular (cadherina E) que posibilitan las uniones
intercelulares. La reducida adhesividad intercelular y las alteraciones en el
citoesqueleto contribuyen a sus cambios morfológicos.
> Las células cancerosas tienen un índice mitótico elevado, es decir se dividen
con mayor rapidez que las normales. Estas se multiplican en ausencia de
factores estimulantes del crecimiento, requeridos por las células normales para
su proliferación. Sin embargo, las células cancerosas sintetizan sus propios
factores de crecimiento que actúan en forma autócrina y parácrina, estimulando
las células tumorales circundantes. Por lo tanto se ha producido en ellas una
alteración del ciclo celular, con modificación de los reguladores naturales de
la mitosis. Esto se evidencia en cultivos "in vitro" de células tumorales, las
cuáles han perdido la inhibición por contacto. > Las células cancerosas dejan
de cumplir con las funciones específicas en el órgano en cuestión ya que
sufren un proceso de transformación originando un fenotipo diferente.
> Existe una relación núcleo citoplasmática elevada, con nucléolos prominentes
y mitosis abundantes.
> Las células tumorales malignas pueden desprenderse del tumor primario,
pasar a la circulación y formar tumores secundarios en otros órganos, por
medio del mecanismo de metástasis.
> Las células cancerosas son angiogénicas, es decir que generan factores que
inducen la formación de nuevos vasos a fin de suministrarle
los recursos materiales y energéticos para su desarrollo y metástasis
secundarias.

Clasificación y denominación de los tumores según el tipo celular del cual

provienen
Los tumores se clasifican de acuerdo con el tejido y con el tipo de celular a
partir del cual se originan. Los cánceres que proceden de células epiteliales se
denominan CARCINOMAS, los que proceden de células del tejido conectivo o
de células musculares se llaman SARCOMAS. Además existen otros tipos de
neoplasias que no entran en esta clasificación, que son
las derivadas de células hematopoyéticas que originan
las LEUCEMIAS y LINFOMAS, y las de células del sistema nervioso.
Paralelamente a la serie de nombres para tumores malignos, existe una serie
de nombres relacionados para tumores benignos: un adenoma, por ejemplo, es
un tumor epitelial benigno con una organización glandular, siendo el tipo de
tumor maligno correspondiente, un adenocarcinoma. Un condroma y
un condrosarcoma son, respectivamente, tumores de cartílago benigno y
maligno. Aproximadamente el 90% de los cánceres humanos son carcinomas,
quizás porque la mayor parte de la proliferación celular del cuerpo se produce
en los epitelios, o quizás porque los tejidos epiteliales están expuestos más
frecuentemente a las diversas formas de lesión física y química que favorecen
el desarrollo del cáncer.

Genes ligados al cáncer

El cáncer no se genera a partir de células normales que se transforman

explosivamente en células malignas. Por el contrario, surge al cabo de
sucesivas generaciones de células que pasan por estados precancerosos cada
vez más acentuados. Para la generación de células tumorales es necesaria la
acumulación de varias mutaciones; con solo mutar un gen no se generan
células tumorales. A medida que se van sumando mutaciones, más maligno se
vuelve el cáncer. Existen dos clases de genes ligados al cáncer:
a-. Protooncogenes.
b-. Genes supresores de tumores.

Ambos desempeñan un papel clave en la inducción del cáncer,

codificando proteínas que contribuyen a controlar el crecimiento y la
proliferación celular.
a-. Los protooncogenes son genes normales que codifican proteínas implicadas
en el control de la proliferación celular. Se llaman protooncogenes porque,
como resultado de mutaciones, pueden dar lugar a sus versiones anómalas:
los oncogenes. Estos se diferencian de los normales porque producen un
incremento de la proliferación celular, ya que se transcriben excesivamente y
generan grandes cantidades de sus productos, o porque su transcripción
origina productos aberrantes. Es suficiente un solo alelo alterado de un
protooncogén para transformar a una célula normal en una célula cancerosa o
que puede llegar a serlo, es decir que actúan en forma dominante.
b-. Los derivados de los genes supresores de tumores inhiben
la reproducción excesiva de las células. Así, los defectos de los genes
supresores de tumores dejan a la célula sin esos frenos naturales. Los genes
supresores de tumores son recesivos, por lo tanto el defecto se manifiesta
cuando se alteran los dos alelos del gen. Por ejemplo el gen que codifica a la
proteína p53.

Desarrollo del Cáncer

Relación entre la carcinogénesis con la mutagénesis Una de las características

fundamentales del cáncer es su origen monoclonal, esto implica que un tumor
se origina de una sola célula que ha sufrido una alteración en su genoma.
Las células que conducen al cáncer pueden mostrar en su mayoría
alteraciones o mutaciones en la secuencia del ADN, que contiene una
aberración heredable; también pueden existir cambios epigenéticos (virus) que
no afectan directamente el ADN, pero sí, al patrón de expresión de un gen. En
general la carcinogénesis no es causada por un solo evento, sino, que es el
resultado de varios mutaciones ocurridas en una célula con efectos
acumulativos. Durante la vida, un solo gen puede experimentar mutaciones en
1000 millones de ocasiones; en medio de éstas se pueden afectar los genes
involucrados en la regulación de la división celular y se pierde la normal
restricción de la proliferación. Las evidencias indican que es necesario que una
célula sufra de 3 a 7 eventos independientes para que suceda una
transformación neoplásica.
Cuando se produce una alteración del ADN se advierten 3 posibilidades para la
célula:
> pueden actuar los mecanismos de reparación del daño y la célula regresar a
la normalidad.
> puede morir por apoptosis.
> puede pasar a ser una célula "iniciada" en la transformación.
La iniciación como cambio molecular heredable no es un evento suficiente,
la proliferación de las células alteradas requiere de otro paso: la promoción. La
progresión del tumor, se produce a medida que se generan mutaciones
adicionales en las células de la población del tumor. Algunas de estas
mutaciones confieren una ventaja selectiva a las células, por ejemplo un
crecimiento más rápido, y los descendientes de las células que portan dicha
mutación dominarán la población tumoral. Este proceso se denomina selección
clonal. Esta selección continúa durante el desarrollo del tumor, por lo que los
tumores cada vez crecen más de prisa y aumentan cada vez más
su carácter maligno. Un ejemplo de esto podría ser el cáncer de cérvix uterino.
Iniciadores y promotores en la carcinogénesis

Un iniciador es una sustancia cancerígena que produce una

mutación genética latente; el cual producirá cáncer solo cuando las células
estén expuestas ya sea a tratamientos posteriores con la misma sustancia o a
otro tipo de agresiones diferentes.
Un promotor es una sustancia cancerígena que contribuye al desarrollo del
cáncer, estimulando la proliferación celular, pero no es mutagénico. El cáncer
aparece cuando:
1) la exposición al promotor sigue a la exposición del iniciador y sólo si excede
un cierto umbral, la intensidad de la exposición al promotor.
2) hay una exposición repetida solamente al iniciador.
No hay inducción de células tumorales cuando:
1) la exposición al promotor es previa al iniciador.
2) la exposiciones al promotor, aunque repetidas, son espaciadas.

Un iniciador causa la mutación en un gen, que normalmente no se expresa

cuando la célula está en reposo. El promotor activa al gen mutado provocando
la división celular y aumentando el número de células que contienen la
mutación. Alternativamente, el gen mutante no tiene efecto hasta que el
promotor activa otros genes necesarios para la proliferación celular. Por
ejemplo, puede producirse cáncer de piel, en ratones, aplicando repetidamente
sobre la misma, un carcinógeno químico mutagénico como el benzopireno.
Este agente actuaría como iniciador, causando alteraciones genéticas latentes,
que luego de la exposición repetida, durante un período de meses, a ciertas
sustancias tales como los ésteres de forbol, (promotor tumoral) se induciría el
desarrollo de cáncer.
Generalmente, los trabajadores industriales expuestos a agentes cancerígenos
químicos durante un período limitado de tiempo no desarrollan los cánceres
característicos de su ocupación hasta 10, 20 o incluso más años después de la
exposición.
Hay diversos factores ambientales que pueden participar en la génesis del
cáncer. Entre ellos se distinguen factores físicos, químicos y biológicos. Cabe
mencionar un grupo de agentes, que sin ser cancerígenos per se, pueden
contribuir al desarrollo de una patología tumoral de allí que se los considera
como factores promotores, y entre ellos podemos mencionar los siguientes:

Las dietas hipergrasas constituyen un factor de riesgo. Es importante

incorporar alimentos que proveen fibras, por ejemplo, frutas, verduras,
cereales, etc.
El consumo de alcohol se asocia al desarrollo de tumores de cabeza y cuello y
esófago.
El abuso de productos hormonales, por ejemplo estrógenos (en forma
de anticonceptivos orales), pueden favorecer el desarrollo de cáncer de
mama y de endometrio.
El stress provoca una disminución de las defensas inmunológicas.

Base molecular de la fibrosis quística

La proteína CFTR es una cadena única polipeptídica que contiene 1 480

aminoácidos y que parece actuar como un canal de Cl- regulado por el
monofosfato de adenosina (AMP) cíclico, y como su propio nombre lo indica,
también regula otros canales iónicos. La forma totalmente elaborada del CFTR
se encuentra en la membrana plasmática del epitelio normal. Los estudios
bioquímicos indican que la mutación ∆F508 da lugar a un procesamiento
inadecuado y a la degradación intracelular de la proteína CFTR. Por tanto, la
ausencia de la proteína CFTR en los lugares celulares adecuados a menudo
contribuye a la fisiopatología de la Fibrosis Quística. No obstante, otras
mutaciones en el gen de la fibrosis quística producen proteínas CFTR
completamente procesadas pero que no actúan, o lo hacen de forma parcial,
en los lugares celulares adecuados.

La Fibrosis Quística es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en

poblaciones caucásicas, en Cuba uno de cada 5000 recién nacidos están
afectados. El gen regulador de la conductancia transmembranal de la Fibrosis
Quística (CFTR), fue clonado en 1989 y la mutación principal F508del fue
identificada. Desde entonces más de 1300 mutaciones diferentes en el gen
CFTR han sido descritas.

El gen se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7. La

expresión heterogénea de la proteína CFTR evidencia que las diferentes
mutaciones se manifiestan con una evolución clínica altamente variable. La
combinación de los distintos tipos de mutación en un individuo y la evaluación
de las características clínicas que presentan los pacientes permite establecer
las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo. Incluso antes de que se
identificase el gen CFTR se sabía que parte de las diferencias clínicas de los
pacientes FQ están determinadas genéticamente. Alrededor del 15 % de los
pacientes FQ son pancreáticos suficientes (PS) comparado con la mayoría de
los pacientes con FQ, los cuales precisan del tratamiento con enzimas
pancreáticos (pancreático insuficientes, PI).

La mutación F508del es responsable del 60% de los enfermos FQ en el

mundo. La frecuencia de esta mutación en la población mundial es de 66
%. Esta mutación provoca una alteración en el proceso post-transcripcional de
la proteína, con una disminución del tráfico de la proteína madura desde el
aparato de Golgi a la superficie celular apical.

Hay otras mutaciones poco frecuentes que están restringidas a determinadas

regiones geográficas o grupos étnicos como la 3120+1 G®A, que con un
cuadro clínico similar a la mutación F508del, se presenta en pacientes
homocigóticos con una insuficiencia pancreática severa y síntomas
respiratorios con un patrón clínico severo que conduce a la muerte precoz.

Otras mutaciones (G542X, N1303K) tienen frecuencias menores, entre el 1 y 2

% de la población mundial. Las mutaciones G542X, R1162X N1303K
pertenecen a la clase 1 dentro de la clasificación que está descrita para las
mutaciones en el gen CFTR. La mutación G542X se produce en el exón 11 y
consiste en una terminación precoz de la cadena, la R1162X es una mutación
sin sentido que se encuentra en el exón 19 y la N1303K en el exón 22 y
consiste en un corrimiento del marco de lectura. Dichas mutaciones son graves
con insuficiencia pancreática y producen una clínica que permite un diagnóstico
precoz.

Además otras 17 mutaciones tienen frecuencias entre 0,1 %- 0,9 % y el resto

de las mutaciones son raras o confinadas a solo algunas poblaciones.

CONCLUSIONES

 Se ha explicado la genética del cáncer: base genética, factores

desencadenantes y características.

 Se han descrito las células tumorales diferenciándolas de las células

normales.

 Se han explicado las bases moleculares de la fibrosis quística y se han

mencionado las mutaciones más frecuentes.
BIBLIOGRAFÍA

 Fundamentos de Biologia Celular y Molecular - De Robertis- Hib- 3

edicion- Editorial El Ateneo

 Guerra D. Estudio Genético de Fibrosis Quística. Tesis de Doctor en

Ciencias Médicas 1984.