revisión

publicado: 30 May el año 2016 doi:

10.3389 / fped.2016.00056

Historia del síndrome nefrótico y la evolución

de su tratamiento
Abhijeet Pal * y Frederick Kaskel

División de Nefrología Pediátrica, Hospital Infantil de Montefiore, Albert Einstein College of Medicine, Nueva York, Nueva York, EE.UU.

El reconocimiento, la evaluación y el tratamiento precoz del síndrome nefrótico en lactantes y niños se originan de
los médicos que se remontan a Hipócrates. Tomó casi otros 1000 años antes de que se describió la condición de
su edema masivo que requiere tratamiento con hierbas y otros remedios. Una rica historia de observaciones e
interpretaciones siguió a lo largo de siglos, hasta el reconocimiento de la combinación de hallazgos clínicos de
orina espumosa y la hinchazón del cuerpo, y las mediciones de proteína y análisis de sangre en orina mostró las
características fenotípicas del síndrome que fueron finalmente vinculados a las primeras descripciones
anatómicas de primeras autopsias renales y luego análisis de biopsia renal. Coincidente con estos hallazgos
fueron una serie de modalidades de tratamiento que implican el uso de compuestos naturales a una serie de
agentes inmunosupresores que se aplican hoy en día. Con el advenimiento de la medicina molecular y precisión,
el campo está a punto de hacer grandes avances en la comprensión y el tratamiento eficaz de prevenir el
síndrome nefrótico y sus secuelas a largo plazo.

Editado por:
Palabras clave: síndrome nefrótico, la detección temprana, la evaluación, la historia natural, tratamientos
Miriam Schmidt,
Radboud University Nijmegen,
Países Bajos
Antecedentes de síndrome nefrótico
Revisado por:
Michal Malina,
síndrome nefrótico, tal como la conocemos hoy en día, es una combinación de la proteinuria, la hipoalbuminemia, la hiperlipidemia, y el
Hospital Universitario de Motol,
edema, un concepto que tomó un tiempo para desarrollarse. Curiosamente, los tratamientos efectivos llegaron a estar disponibles sólo
Republica checa
recientemente en mediados de 1900, con el advenimiento de los esteroides, antibióticos, diuréticos y otros inmunomoduladores. Incluso hoy
R. Morrison Hurley,
Universidad de Columbia Britanica, en día, existe una brecha en nuestra comprensión de la etiología (s) del síndrome nefrótico de la infancia, y mejores tratamientos todavía se
Canadá requieren en las formas más resistentes. El síndrome nefrótico, como tal, es una combinación de hallazgos clínicos y de laboratorios que se

* Correspondencia: ve con una variedad de lesiones patológicas que afectan el glomérulo.

Abhijeet Pal
apal@montefiore.org edema generalizado, denominado como hidropesía en la literatura anterior, se ha documentado desde los tiempos de Hipócrates ( 1 ,
2 ), Aunque la diferenciación entre diferentes causas (corazón vs. hígado vs. trastornos nutricionales vs. anomalías renales) no se hizo.
sección de la especialidad: Una observación por Hipócrates fue: “cuando las burbujas se asientan en la superficie de la orina, indica una enfermedad del riñón y
Este artículo fue sometido a que se prolongue la enfermedad” ( 1 ). Cornelus Roelans de Bélgica describieron en 1484 un niño con síndrome nefrótico y “todo el
Nefrología Pediátrica, una
cuerpo hinchazón.” Luego pasó a recomendar el tratamiento de la siguiente manera: “tomar la parte superior de la planta mayor y
sección de la revista Frontiers
daneswort, cocinar en vino blanco y envolver al niño en ropa caliente mediante la aplicación de la cataplasma en su totalidad o en parte,
in Pediatrics
y así curarlo”( 3 ).
Recibido: 26 de de febrero de el año 2016

Aceptado: 17 de de mayo de el año 2016

Durante los siglos XVI al XVIII, la hidropesía era considerada una enfermedad per se, el paciente tenía hidropesía, sin
Publicado: 30 de de mayo de el año 2016
diferenciar entre las causas ( 4 ). Una de las primeras descripciones precisas de síndrome nefrótico en niños fue hecha por
Citación:
Theodore Zwinger de Basilea en 1722 ( 5 ). También observó disminución de la producción de orina y lo atribuyó a “obstrucción y
Pal A y Kaskel F (2016) Historia del
la compresión de los túbulos del riñón,” colocando así el asiento de la enfermedad en el riñón, ya que en ese tiempo, se
síndrome nefrótico y Evolución de
su tratamiento.
reconoció que en la enfermedad práctica corazón y el hígado pediátrica rara vez manifiesto. Su observación importante tuvo
Frente. Pediatr. 04:56. doi: poca influencia en la comunidad científica, y sus resultados no fueron citados por el autor en cualquier
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Pal y Kaskel
los siguientes 200 años. Es de destacar que estas observaciones se hicieron incluso antes de
Morgagni fue capaz de establecer la idea de que la enfermedad puede surgir a partir de órganos
específicos ( 6 ). discípulo de Morgagni William Heberden pasó a decir: “La hidropesía es muy
rara vez es una moquillo original, pero generalmente un síntoma de alguna otra que es
demasiado a menudo incurable” ( 7 ).
Más tarde en el siglo XVIII, la hidropesía se dividió en los que dependen de
vísceras mórbida (hígado y corazón) y una forma general, supuestamente
inflamatoria. Con humoralismo, un concepto predominante en Europa en ese
momento, la sangría era una práctica común para estos llamados “enfermedades
inflamatorias” y era un comúnmente prescritos. Casi al mismo tiempo, varios
observadores [a saber, Cotugno ( 8 ), Cruikshank ( 9 ), Wells ( 10 ), Y Brande ( 9 )]
Observado coagulabilidad de la orina en los pacientes. Fue finalmente en 1827 que
Richard Bright (1789-1858) fue capaz de armar la tríada de edema generalizado,
proteinuria y enfermedad renal, como la presentación de las características de esta
enfermedad ( 11 ). John Bostock, un colega de Bright, también señaló que cuando la
proteína en la orina era más alto, era más bajo en el suero ( 11 ). Christison confirmó
estos hallazgos en 1829 ( 12 ). De ahí que en 1830, el síndrome nefrótico albuminuria
de profunda, hipoalbuminemia y edema, se estableció ING son consecuencia de la
riñones enfermos. Posteriormente, en el análisis post-mortem, estos riñones revelaron
un estado de enfermedad. Brillantes que se describen tres variedades de aparición
post-mortem de los riñones, Chritison siete, Pierre Rayer seis en 1840, y Carl
Rokitansky no menos de ocho en 1846, incluyendo el “specknierre” o el riñón tocino,
reconocido más tarde como amiloidosis ( 9 ). En los próximos años, las diversas
anormalidades en los lípidos en el síndrome nefrótico se convirtieron en la vanguardia
de la discusión. apariencia Latescent o lechoso del suero se sabe que está presente
en el síndrome nefrótico (observó con sangrías siones sesio-). Christison mostró que
esto sea de la grasa soluble éter ( 13 ). En
1846, Johnson no sólo describe la naturaleza grasa de los riñones en la apariencia bruta
en muchos de esos pacientes, sino también los glóbulos de grasa y grasa arroja en los
túbulos ( 14 ). se presta más atención a los componentes celulares y tubulares de los
riñones, ya que eran más evidente por las técnicas histológicas disponibles en ese
momento.
Virchow introdujo el término “nefritis parenquimatosa” para un cuadro
patológico con participación tubular primaria ( 15 ). Con los avances en
microscopía, afectación glomerular se hizo más clara, junto con la del
parénquima. En la nefritis aguda, la presencia de glomérulos exanguinado
pálido se conoce largo. En
1872, Klebs acuñó el término “glomerulonefritis” para describir los cambios
glomerulares exudativas vistos bajo el microscopio ( dieciséis ). En 1905, el término
“nefrosis” fue acuñado por Müller para describir todas las enfermedades “no
inflamatorias” del riñón como un sustituto para la nefritis parenquimatosa,
contrastándolo con exudativa y la enfermedad inflamatoria, que retendría el
nombre nefritis ( 17 ). Este concepto de “nefritis en contraste con nefrosis” fue
popularizado aún más por F. Volhard, T. Fahr, y C. Munk.
Tratamientos para el síndrome nefrótico
Introducción de la biopsia renal en la práctica clínica corriente principal de la
nefrología durante los años 1950 y 1960 añadió una nueva
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Historia del síndrome nefrótico pediátrico
dimensión a la comprensión de los hallazgos histológicos en el síndrome
nefrótico. Las clasificaciones histológicas se basaron en la apariencia
microscópica de luz y se incluyen glomerulonefritis membranosa,
glomerulonefritis proliferativa, una glomerulonefritis membranosa y proliferativa
mixta, la nefropatía diabética con nódulos hialinos, y esclerosis merular glo-
segmentaria focal; que se resumen en una serie de casos a partir de 1958 ( 18 ).
La disponibilidad de la microscopía electrónica y la localización fluorescente
inmuno de proteínas fue una coincidencia bienvenida. Estas nuevas técnicas
transforman las ideas sobre la morfología y patogenia, e hicieron correlaciones
definidas entre la presentación clínica y cuadro patológico. El 1961, un
simposio de la Fundación Ciba en el uso de la biopsia renal fue un hito en
estos aspectos ( 19 ).
Los antibióticos jugaron un papel importante en el tratamiento de las infecciones que
surgieron de síndrome nefrótico, y la tasa de mortalidad reducidos drásticamente de dos
tercero a 35% ( 20 ). Es importante señalar que antes de la disponibilidad de los esteroides
fueron juzgados múltiples tratamientos desesperados. Un estudio de Boston tomó nota de
los diversos tratamientos que se intentaron 1926-1948 para el síndrome nefrótico.
modificación de la dieta y la dieta baja en sal fueron probable- mente los tratamientos más
eficaces en ese momento. Hubo algunos diuréticos mercuriales débiles con poca o
ninguna acción. Otras medidas drásticas, tales como la inducción de sarampión y viruela
vacuna, se instituyeron. Muchos de los niños vacunados tenían alguna forma de la
diuresis después de la infección y la disminución de la proteinuria (11 de
14), sólo para reaparecer. Otros medida de apoyo incluido transfusiones de sangre, la
terapia con antibióticos, el tratamiento con extracto de tiroides, desencapsulación del
riñón, la testosterona, múltiples vitaminas, antisuero de caballo, y la hormona
paratiroidea.
Las hormonas esteroides fueron aislados primero e identificados en 1936 ( 21 ,  22 ).
Por 1946, cortisona se preparó primero por síntesis parcial a partir de ácidos biliares ( 23
). Por otro lado, adrenocorticotrópica Mone hor- (ACTH) se extrajo de cerdo y la
hipófisis ovejas glándula por precipitación isoeléctrica ( 22 , 24 ) En la década de 1940.
Una prepara- ción de ACTH era disponible comercialmente como polvo estéril
reconstituida con solución salina isotónica para inyección intramuscular. En la década
de 1950, las inyecciones intramusculares de cortisona ( 25 ) Y ACTH ( 26 ) Primero se
utilizaban para el tratamiento para el síndrome nefrótico en niños por Arneil y Wilson de
Glasgow. Estos fueron cursos relativamente cortos, 5 días de diario 100-300 mg de
cortisona intramuscular en el primer estudio y 40-80 mg de una inyección intramuscular
ACTH durante 12 días en el segundo estudio ( 25 , 26 ). Más tarde, prednisona fue
sintetizado por primera vez por oxidación de cortisona ( 27 , 28 ). ACTH y cortisona
fueron reemplazadas rápidamente por prednisolona y prednisona como podrían ser
administrados por vía oral sin necesidad de inyecciones diarias ( 29 , 30 ). Con la llegada
de la terapia con esteroides, la mortalidad por síndrome nefrótico disminuyó
drásticamente a 3% ( 31 ).
Una importante serie de estudios, en la era después de la biopsia renal y
esteroides, para entender mejor el tratamiento del síndrome nefrótico infancia fueron
anunciados por el Estudio Internacional de la enfermedad renal en niños (ISKDC)
establecida en 1965, con participantes de América del Norte, Europa y Asia. Una
serie de estudios cooperativos prospectivo, multicéntrico por las definiciones
establecidas ISKDC, correlaciones clinicopatológicas y recomendaciones para la
terapia que proporcionan una base para el diagnóstico
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Pal y Kaskel
y manejo del síndrome nefrótico pediátrico que persiste en la actualidad. Entre enero
de 1967 y junio de 1974, los niños con síndrome nefrótico que tenían más de 12
semanas y menores de 16 años se matricularon en el estudio clínico de las 24 clínicas
participantes ( 32 - 34 ). De los 521 introducido, 76,6% tienen un mínimo de cambio de
síndrome nefrótico, 7.5% tenían glomerulonefritis proliferativa membrano-, y 6.9%
tienen glomeruloesclerosis focal y segmentaria ( 35 ). Todos los participantes tenían
biopsias antes de iniciar la terapia con esteroides con prednisona. El tratamiento inicial
fue de 60 mg / 24 h / m 2 ( dosis máxima de 80 mg / 24 h) en dosis divididas durante 4
semanas, seguido de 40 mg / 24 h / m 2 en dosis divididas, tres días consecutivos de
cada siete durante 4 semanas. Una observación seminal fue hecho de que los
pacientes con lesiones no mínimas tuvieron una respuesta variada y limitada a los
esteroides ( 36 ).
La azatioprina, un inhibidor de la síntesis de purinas, también se ensayó por este grupo en un
ensayo controlado con placebo aleatorizado ( 37 ). Los pacientes que fueron considerados para ser
los primeros pacientes que no responden a los esteroides (que no responden a la terapia inicial de
8 semanas) o frecuencia de recaída fueron aleatorizados para recibir cualquier otro día de
prednisona con thioprine aza- (grupo de prueba) o placebo (grupo control). Ninguna reducción
significativa de la proteinuria o el número de recaídas se observó en el grupo de ensayo frente al
grupo de control ( 37 ).
El uso de un agente alquilante en el síndrome nefrótico resistente a los esteroides
se inició primero con mostaza de nitrógeno ya en 1958 ( 38 ). Esto se extiende a otros
agentes alquilantes, la ciclofosfamida y el clorambucil, en la década de 1960 y llevó a la
ISKDC para llevar a cabo un ensayo aleatorizado de control para definir el papel de la
ciclofosfamida en niños con principios de no respondedores y con frecuencia recurrente
síndrome nefrótico. La ciclofosfamida se demostró que remitir a principios de la
proteinuria no respondedores y disminuir el número de recaídas del síndrome nefrótico ( 39 controlado con placebo y ( 68 ) Llevada a cabo por Iijima et al. Los pacientes en el grupo
). Por lo tanto, resultó ser un agente importante para disminuir el uso de esteroides y
prevenir la toxicidad de esteroides, aunque causó insuficiencia gonadal en hombres
post-puberales ( 39 ). Chorambucil, aunque observó a ser tan eficaz como la
ciclofosfamida ( 40 ), Tenía relación con los efectos secundarios de la leucemia aguda y
carcinoma renal ( 41 ).
Los regímenes de esteroides 8 semanas iniciales (4 semanas diarias y 4 semanas
cada otro día) se compararon con una duración de tratamiento más largo de esteroides a
finales de 1980 ( 42 ). La evidencia creciente apoya una mayor duración de esteroides, que
ayudó a reducir el número de futuras recaídas y la dependencia de esteroides, y el
régimen inicial de esteroides de 8 semanas ha sido recomendado para ser aumentado a
por lo menos 12 semanas ( 43 , 44 ).
Levamisol, conocido por su antihelmíntico, se informó por primera vez para ser
utilizado en niños con síndrome nefrótico en 1980 ( 45 ) Y continúa para ser utilizado como
un agente economizador de esteroides en muchos países. La ciclosporina A (CsA), un
inhibidor de calcineurina, se aisló primero a partir del hongo inflatum Tolypocladium encontradoLos
en una muestra de suelo obtenido en 1969 de Noruega, por Hans Peter Frey ( 46 ). Fue
utilizado inicialmente en los seres humanos para el trasplante renal en 1978 y desde
entonces ha cambiado la cara de trasplante ( 47 ). El primer uso de CsA se informó en
1986 entre los adultos con difícil para tratar el síndrome nefrótico ( 48 ). A finales de la
década de 1980, hubo informes de su uso exitoso en niños con síndrome nefrótico
dependiente resistente a los esteroides o esteroides que no había respondido bien a
agentes alquilantes con los niveles objetivo de CsA entre 50 y 200 ng / ml ( 49 , 50 ).
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Historia del síndrome nefrótico pediátrico
Tacrolimus, otro inhibidor de calcineurina, se extrajo primero de Streptomyces
tsukubaenis en 1987 por un grupo japonés ( 51 ) Y se usó inicialmente como un
medicamento en el trasplante de órganos humanos. Su uso para el síndrome nefrótico se
inició por primera vez en adultos en la década de 1990 ( 52 - 54 ) Y luego reportado para
ser utilizado por niños de la década de 2000 ( 55 - 57 ). Se demostró ser similar a la CsA
con respecto a la eficacia y la toxicidad renal, pero sin los efectos secundarios
cosméticos de hirsutismo y gingival hipertrofia ( 58 ). Micofenolato mofetil (CellCept ®) y, más
recientemente, micofenolato sódico (Myfortic ®) son profármacos formas de ácido
micofenólico, otro inhibidor de la síntesis de purinas, identificó a partir de Penicillium especies.
Se informó primero en ser utilizado en pedi- síndrome nefrótico Atric en 2000 ( 59 )
Después de haber sido aplicado con éxito en otras enfermedades glomerulares ( 60 ) Y
ción transplanta- renal. Se ha demostrado ser útil en dependiente de esteroides y con
frecuencia recidivante síndrome nefrótico sensible a esteroides, como un agente de
primera línea, aunque hay pruebas que indican que es probable que sea menos eficaz
que los inhibidores de la calcineurina ( 43 , 61 - 63 ). Rituximab, un anticuerpo monoclonal
contra un antígeno de linfocitos B CD20, entró en el arsenal después de informes de
casos que describen el hallazgo incidental de un efecto beneficioso de mab rituxi- sobre
el síndrome nefrótico infancia ( 64 ). Benz et al. utilizado por primera vez rituximab para el
tratamiento de la PTI, resistente a los esteroides y terapia de la inmunoglobulina, en un
niño de 16 años de edad, que también sufría de síndrome nefrótico dependiente de
esteroides. Así como resolver efectivamente el ITP, rituximab también mejoró la sín-
drome nefrótico, la inducción de un período libre de recaída durante más de 12 meses en
CsA-dosis baja ( sesenta y cinco ). En los otros dos casos, el rituximab se utiliza para tratar
la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) en los niños que también tenían
recurrencia de la GFS en sus trasplantes ( 66 , 67 ), Con efectos beneficiosos sobre la
proteinuria. Su eficacia se demostró recientemente como agente economizador de
esteroides en el inicio en la infancia con frecuencia recurrente y síndrome nefrótico
dependiente de esteroides por un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado,
tratado con rituximab estaban libres de recaídas durante un período prolongado de
tiempo a pesar de ser destetado otros inmunosupresores como la ciclosporina o
micofenolato. Ha habido pocos informes de casos de su eficacia en la GFS primaria
refractaria; Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos controlados para definir su papel
exacto ( 69 , 70 ). Se ha demostrado ser eficaz en combinación con plasmaféresis para la
recurrencia post-trasplante de GFS ( 70 ,
71 ). Parte de este efecto puede estar mediado por su acción directa sobre el podocito ( 72
).
tratamientos futuros y la
conclusión
Curiosamente, la ACTH está actualmente reemergentes como un posible tratamiento
para el síndrome nefrótico. En Europa, está disponible como una formulación de
depósito sintético (Synacthen ®) y en los EE.UU. como una formulación altamente
purificada (Acthar ® gel) de la especie porcina o bovina fuentes ( 73 ). Hay informes sobre
su eficacia en múltiples causas del síndrome nefrótico, incluyendo nefropatía
membranosa idiopática, GSF, enfermedad de cambios mínimos, y mesangiales glo-
merulonephritis, con una tasa de respuesta que varía de 29 a 100%
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Pal y Kaskel
( 73 - 79 ). Recientemente, se ha demostrado que es particularmente beneficioso en la
nefropatía membranosa idiopática. Aunque el mecanismo exacto de acción de la ACTH
no se conoce, se cree que actúa directamente sobre los podocitos vía receptores de
melanocortina en los podocitos. Existe la necesidad de un ensayo controlado
aleatorizado multicéntrico para evaluar su uso en el síndrome nefrótico idiopático.
Con el descubrimiento de varios defectos genéticos asociados con el síndrome
nefrótico, hay un conocimiento creciente de diversas vías de señalización podocitos
que juegan un papel en la patogénesis del síndrome nefrótico ( 80 ). Se necesita una
mejor comprensión de estas vías para desarrollar la terapia dirigida futuro. La variante
de genotipo alto riesgo de gen APOL1 (códigos de apolipoproteína 1, conocida por sus
propiedades tripanolítica), se encontró que para conferir mayor riesgo a la enfermedad
renal por estudios de asociación de genes (GWAS) ( 81 - 83 ). Sin embargo, su
asociación y el papel en el síndrome nefrótico y la biología de podocitos están aún por
definir ( 80 ). Los nuevos fármacos en el horizonte, como losmapimod (p38 MAPK tor
inhibiciones), sparsentan (receptor de tipo antagonista de endotelina 1A), y
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Historia del síndrome nefrótico pediátrico
productos biológicos, tales como adalimumab (anti-TNF- α) y abatacept (anti-CD80),
mantenga promesa en el tratamiento de síndrome nefrótico resistente a los esteroides y la
prevención de la progresión renal ( 79 ). En resumen, las contribuciones seminales de la
ISKDC identificadas con los de la importancia de las colaboraciones globales con el fin de
llevar a cabo ensayos multicéntricos significativas dirigidas a tratar eficazmente a los niños
con síndrome nefrótico, la prevención de la progresión renal y facilitar la oportunidad para
que cada niño a alcanzar su máximo potencial y la calidad de vida. La disponibilidad de las
aplicaciones genéticas y moleculares avanzadas para la medicina personalizada ofrece
oportunidades únicas a lo largo de este camino prometedor.
Contribuciones de autor
Los autores contribuyeron al manuscrito. El Dr. AP es el primer autor como lo hizo la
mayoría del trabajo en la revisión de la literatura y formatear el estilo y el contenido
de la presentación. El Dr. AP es el autor correspondiente.
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Declaracion de conflicto de interes: Los autores declaran que la investigación se con- canalizado en
ausencia de cualquier relación comercial o financiera que puedan interpretarse como un posible conflicto de
intereses.
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