ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS

GENERALIDADES
La principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie humana es de
tipo parasimpático, las fibras eferentes vagales preganglionares entran en el
pulmón a través de los hilios, viajan a lo largo de las vías aéreas y terminan en los
ganglios parasimpáticos de las paredes de los bronquios con predominio de
grandes y medianos.

Las terminaciones posganglionicas suplen a la musculatura lisa y las glándulas

submucosas de las vías aéreas y a estructuras vasculares.

La liberación de acetilcolina origina la activación de receptores muscarínicos.

Estos receptores se dividen en 5 tipos (M1-M5).

M1 - Ganglios parasimpáticos - Facilitan

del pulmón neurotransmisi
- Endotelio vascular ón en los
- Glándulas submucosas ganglios
vegetativos
- Incrementan
secreción de
moco
M2 - Terminaciones - M2
colinérgicas presinápticos
posganglionares inhiben la
- Músculo liso bronquial liberación de
acetilcolina
M3 - Músculo liso bronquial - Inhiben la
- Glándulas submucosas broncodilatació
n B-
adrenérgica
- Incrementan
secreción de
moco
M4 - Pared alveolar - Controlan
liberación de
surfactante

Según estas acciones el antagonista colinérgico ideal para el tratamiento del asma
y EPOC, sería aquel que bloqueara a los receptores M1 y M3, pero no inhibiera
los M2 aumentando la liberación de acetilcolina.
En condiciones normales existe un bajo nivel de actividad tónica basal en la
musculatura lisa bronquial, que depende del tono colinérgico.

La actividad parasimpática aumenta a través de reflejos neurales vagales

broncoconstrictores., desencadenados por la estimulación de terminaciones
sensoriales próximas a las células epiteliales (receptores irritantes).

Tanto en el asma y bronquitis existe hiperreactividad de los bronquios a estos

estímulos, que pueden deberse a un estado de hiperexcitabilidad a cualquier nivel
del arco reflejo vagal: receptores, centros integradores o células efectoras

Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competitivamente la

acción de acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura
lisa bronquial, su eficacia terapéutica dependerá de hasta que punto el reflejo
colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo total presente en el
cuadro clínico.

Si el tono colinérgico es excesivamente elevado, la concentración del

anticolonérgico alcanzada puede ser insuficiente para producir un bloqueo eficaz,
por vía inhalatoria es posible aumentar la concentración localmente, minimizando
los efectos secundarios.

La distribución predominantemente central de los receptores colinérgicos en las

vías aéreas constituye otro factor limitante de la eficacia clínica de estos fármacos,
la broncodilatación ocurre sobre todo en bronquios grandes y medianos mientras
que es mínima en broquiolos, lo que implica una gran variabilidad individual en la
respuesta.

El bloqueo colinérgico, reduce la secreción bronquial, en situaciones de

broncorrea es conveniente, pero la densificación del esputo puede hacer más
difícil su expulsión.

Estos fármacos son útiles en cuadros que cursan con hiperrespuesta a estímulos
irritativos, tanto el asma como el EPOC, en el asma un componente
broncoconstrictor fundamental es la liberación de histamina y leucotrienos frente a
los cuales estos fármacos son ineficaces.

MECANISMO DE ACCIÓN
Son antagonistas competitivos de la unión de acetilcolina a receptores colinérgicos
muscarínicos, bloquean los efectos de la acetilcolina endógena, lo que incluye el
efecto constrictor directo, su eficacia radica en su participación en el Sistema
nervioso parasimpático.
Los fármacos anticolinérgicos inhiben solo la broncoconstricción refleja mediada
por acetilcolina por eso darían protección frente a la exposición aguda de azufre,
polvos inertes, aire frío, factores emocionales, pero no frente a antígenos, niebla o
ejercicio. Y no tienen efectos bloqueadores sobre mecanismos directos de
mediadores inflamatorios, tienen poco o ningún efecto sobre las células cebadas.

Entonces los anticolinérgicos reducen la secreción de moco y su eliminación.

USOS CLÍNICOS
- En pacientes asmáticos son menos eficaces que los broncodilatadores
agonistas B2.
- Pueden ser más eficaces en pacientes de edad avanzada con asma si
existe un elemento de obstrucción de vías respiratorias
- Se usan como broncodilatadores adicionales en pacientes no controlados
con LABA (beta agonista de acción prolongada)
- Tratamiento crónico del asma, los anticolinérgicos dan un efecto aditivo
cuando se están usando agonistas B2.
- Considerar su empleo si hay problemas con el tratamiento con teofilina o si
es que los agonistas B2 inhalados causan temblor problemático en
personas de edad avanzada.
- Personas con EPOC, puede explicarse por su efecto inhibidor del tono
vagal, el cual no necesariamente aumenta en el EPOC pero puede ser el
único elemento reversible de la obstrucción de vías respiratorias.
- Estos fármacos reducen el atrapamiento de aire y mejoran la tolerancia al
esfuerzo.

ELECCIÓN TERAPEÚTICA
Bromuro de ipratropio

El bromuro de ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de

receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas
parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las
glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón cuando se administra
sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se
limitan a al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina
como broncodilatador.

El bromuro de ipratropio ha sido ampliamente utilizado tanto en el tratamiento

del asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. En el primer
caso, suele ser menos eficaz que los broncodilatadores b-adrenérgicos, siendo
una práctica frecuente asociarlo a uno de ellos (p.ej. el albuterol). El principal
inconveniente del bromuro de ipratropio en el asma es su ineficacia en casos
de crisis asmáticas y el hecho de que su efecto es relativamente corto (4 a 6
horas) siendo necesarias 2 o 3 administraciones al día.

Para una terapia de mantenimiento en la EPOC, se aconseja usar una agonista

B2 y un broncodilatador colinérgico, debido a que ambos broncodilatadores
actúan mediante mecanismos fisiológicos distintos que suelen ser aditivos.

Cuando se administra por vía inhalatoria el 1% atraviesa el epitelio bronquial

solo alcanza los bronquios el 10% del total inhalado, el resto se deglute, por su
escasa absorción determina que la mayor parte se elimine por heces. La
escasa fracción que pasa a la sangre no atraviesa la BHE y se elimina en un
tiempo medio de 3,5 horas. El efecto broncodilatador máximo se obtiene al
cabo de 1 a 2 horas de la inhalación.

A diferencia de la atropina no modifica el volumen y las propiedades

viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el aclaramiento
mucociliar, tampoco origina efectos anticolinérgicos sistémicos, como
sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, sus efectos secundarios
son infrecuentes.

La dosis recomendada de bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mg 3 o 4 veces

al día en la EPOC y de 18 mg 3 o 4 veces al día en la prevención del
broncoespasmo en el asma.

Bromuro de Oxitropio

El bromuro de oxitropio muestra unas propiedades similares a las del

ipratropio, si bien se admite que su efecto es ligeramente más rápido que el del
ipratropio. El efecto broncodilatador máximo se alcanza a los 15 minutos de la
inhalación. Sin embargo, para mantener los efectos máximos, son necesarias
igualmente 3 o 4 administraciones al día. Igual que en el caso del ipratropio, se
observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrénergicos como por
ejemplo el salmeterol. Las dosis recomendadas de bromuro de oxitropio son de
200 mg 3 o 4 veces al día.

Se encuentra en dosis elevadas por inhalación con efecto más prolongado, útil
en pacientes con asma nocturna.

Bromuro de Tiotropio

El bromuro de tiotropio es un broncodilador colinérgico administrado por

inhalación, de larga duración que permite una sola administración al día, se
une a todos los subtipos de receptores muscarínicos, pero se disocia con gran
lentitud de M1 y M3 proporcionando un grado de selectividad cinética, por lo
cual este fármaco tiene menos probabilidades de antagonizar la inhibición
mediada por M2.

Su larga duración se debe a que el fármaco se une fuertemente a los

receptores M3 muscarínicos disociándose lentamente de los mismos. En
cambio, el inicio de su efecto es mucho más lento que los del bromuro de
ipratropio y de oxitropio, por lo que es inadecuado para el tratamiento de una
crisis.

Los estudios comparativos con bromuro de ipratropio de un año de duración

han demostrado que el bromuro de tiotropio es sustancialmente más eficaz,
tanto en lo que se refiere al VEF1, a la disnea (determinada esta última
mediante el índice de disnea de Mahler), a la frecuencia del uso de
broncodilatadores de rescate (p.ej. salbutamol) y en general en la calidad de
vida.

Es el broncodilatador preferido en EPOC.

EFECTOS SECUNDARIOS
Debido a las dosis relativamente pequeñas y a su administración local por
inhalación, los tres broncodilatadores anticolinérgicos son muy bien tolerados,
siendo raros los efectos secundarios. El más frecuente es la sequedad de boca
que suele presentarse entre el 2% (Oxitropio) y 12% (tiotropio) de los
pacientes, pero que suele ser moderada y desaparecer espontáneamente sin
necesidad de discontinuar la medicación. En el caso del bromuro de ipratropio
se observa tos en el 5-5,9% de los casos

Las reacciones alérgicas son raras, manifestándose por urticaria, rash, prurito
o edema y se deben a una hipersensibilidad a la atropina y derivados.

Otros efectos anticolinérgicos observados ocasionalmente son retención

urinaria, disuria, desórdenes prostáticos, mareos, somnolencia y constipación.

Los tres fármacos pueden aumentar la presión intraocular exacerbando una

hipertensión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado, siendo necesaria una
estrecha vigilancia de estos pacientes. También pueden exacerbar los
síntomas de una hiperplasia prostática.

Como ocurre con todos los fármacos que se administran por inhalación, los
broncodilatadores anticolinérgicos pueden inducir un broncoespasmo
paradójico
 La dosis recomendada es de 18 mg una vez al día administrada mediante
inhalación de polvo seco.

NUEVAS CLASES DE BRONCODILATADORES:

- Sulfato de magnesio
- PAN
- Análagos del PIV

CORTICOESTEROIDES
Al ser el asma una enfermedad crónica es de primera línea excepto en formas
leves. Se usan principalmente esteroides de actividad tópica.

Estos principalmente actúan sobre varios componentes de la respuesta

inflamatoria en el asma. En dosis única no bloquean la respuesta mediata a
alérgenos (broncoconstricción hipersecreción y edema) pero en cambio
bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad
bronquial.

Además inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias

(macrófagos, eosinófilos, linfocitos T) que ocurre tras la exposición a un
alérgeno. Entonces la acción antiasmática aguda de los corticoesteroides no es
inmediata sino que tarde de 4 a 6 horas, así mismo la reducción de la
hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir meses. La
administración continuada de corticoesteroides también reduce la respuesta
inmediata a alérgenos y previene el asma provocada por el ejercicio.

Los corticoesteroides no inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos

en el pulmón, aunque sí lo hacen sobre los macrófagos y eosinófilos. A la larga
reducen la cantidad de mastocitos en las vías aéreas posiblemente por
disminuir la producción de diversas citoquinas (IL3 linfocina trófica de
mastocitos). También reducen la extravasación microvascular causada por
mediadores inflamatorios posiblemente por acción directa sobre las células
epiteliales. Por último inhiben la infiltración tardía por las células inflamatorias
que ocurre tras la exposición a un alérgeno.

MECANISMO DE ACCIÓN
- Los corticoesteroides entran a las células efectoras y se unen a los
receptores de glucocorticoides en el citoplasma.
 - El complejo esteroide-GR va al núcleo donde se une a una secuencia
específica en los elementos reguladores en dirección 5´ de ciertos genes
dando origen al incremento o disminución de la transcripción génica.
- De esta forma causan incremento o decremento en la síntesis de productos
génicos.
- Aparte de este mecanismo los GR (o receptores de glucocorticoides)
pueden interactuar con factores de transcripción proteínicos y moléculas
coactivadores en el núcleo y de esta forma influyen en la síntesis de ciertas
proteínas independientemente de cualquier interacción con el DNA.
o Los corticoesteroides antagonizan los efectos de activación de los
factores de transcripción proinflamatorios.
o Tienen efectos inhibidores sobre las vías de señalización de MAP
cinasa de esta manera pueden inhibir la expresión de numerosos
genes inflamatorios

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
- Los corticoides inhiben la transcripción de diversas citoquinas implicadas en
los procesos inflamatorios crónicos, incrementan la transcripción de genes
antiinflamatorios:
o Inhiben la IL1,3,4,5,9,13; GM-CSF o factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos.
- Además tienen efectos inhibitorios sobre las células inflamatorias y evitan el
reclutamiento de estas hacia las vías respiratorias.
o Disminuyen la supervivencia de los eosinófilos induciendo su
apoptosis.
- También antagonizan sus efectos inhibiendo la síntesis de diversos
receptores para citoquinas
- Incrementan la síntesis de lipocortina 1 proteína que inhibe la fosfolipasa
A2, y por lo tanto la producción de eicosanoides derivados del ácido
araquidónico (leucocitos, factor activador plaquetario y prostaglandinas
- Inhiben directamente la transcripción de diversas enzimas implicadas en la
síntesis de dichos mediadores lipídicos.
- Inhiben la síntesis de óxido nítrico sintetasa, enzima responsable de la
síntesis de óxido nítrico. En las zonas inflamadas, el óxido nítrico produce
incremento del flujo sanguíneo local y exudación plasmática.

Esto explica la latencia de horas tras dosis única, hasta que se manifiesta la
reabsorción de exudados, la desaparición de la secreción y la reducción de la
contracción muscular y el hecho de que sea útiles en la fase tardía de la
reacción asmática de origen alérgico, en la que el tratamiento continuado,
llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad
bronquial.

Adicionalmente, los glucocorticoides sensibilizan los B-adrenoreceptores

pulmonares y antagonizan su desensibilización, probablemente aumentando la
transcripción de proteína receptora, por lo tanto incrementan la respuesta a los
fármaco b adrenérgicos y previenen el desarrollo de tolerancia tras el
tratamiento prolongado con altas dosis. Este fenómeno se produce tanto en las
fibras musculares lisas como en las células inflamatorias. Todo ello indica que
los agonistas B2 y los corticoides aumentan cada uno el efecto beneficioso del
otro.

FARMACOCINÉTICA
A pesar de usar la vía inhalatoria, pasan a la circulación en variada proporción.
L a metabolización hepática es bastante rápida para budesonida y flunisolida
cuyas semividas son de 150 y 100 min, respectivamente, mientras que la de
beclometasona es de 15 horas. La duración del efecto a nivel pulmonar es de 6
a 8 horas para todos los preparados

REACCIONES ADVERSAS
Son leves e infrecuentes cuando se usan dosis bajas < 400 ug/día.

Pueden producir:

- Candidiasis orofaríngea, su incidencia incrementa con la dosis, puede

reducir su incidencia enjuagando la boca después de la inhalación.
- Afonía es más frecuente, reversible y puede deberse a miositis de las
cuerdas vocales
- Sin tratamiento concurrente con corticoides orales, los corticoesteroides
inhalados a dosis menores de 1500 ug/día y 400 ug/día en niños carecen
de efectos relevantes sobre la función adrenal
- Algunos estudios indican osteoporosis en adultos e inhibición de
crecimiento en niños
- Algunos pacientes refieren fragilidad capilar y aumento de peso
- Por vía oral puede producir osteoporosis, aumento de peso, hipertensión,
diabetes, miopatía, alteraciones psiquiátricas, etc. Si se recurre a esta vía
se usarán preparados de acción corta, a la dosis mínima necesaria. La
asociación a otros fármacos, como B2 adrenérgicos o teofilina permite
reducir las dosis y aumenta su eficacia.

APLICACIONES TERAPEÚTICAS
- Son de elección para el asma persistente del adulto leve, moderado o
severa que necesita tratamiento broncodilatador con agonistas
adrenérgicos más de dos veces a la semana.
- Esteroides como el dipropionato de beclometasona, la budesonida, el
acetonido de triamcinolona y la flunisolida son activos tópicamente y
capaces de controlar la enfermedad sin efectos sistémicos ni supresión
adrenal.
- Se recomienda ajustar la dosis al mínimo necesario para mantener la
función respiratoria lo más parecida posible a la normal.
- Los corticoides por vía oral son una parte segura y esencial del tratamiento
de las exacerbaciones del asma graves o rápidamente deteriorantes.

CONCLUSIONES
- El bromuro de tiotropio es un broncodilador de larga duración que permite una
sola administración al día, se une a todos los subtipos de receptores
muscarínicos, pero se disocia con gran lentitud de M1 y M3 proporcionando un
grado de selectividad cinética.

- Los corticoesteroides son de elección para el asma persistente del adulto

leve, moderada o severa que necesita tratamiento broncodilatador con
agonistas adrenérgicos más de dos veces a la semana.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
(1) Goodman & Gilman. LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA
TERAPEUTICA (12ª EDICION), Editorial: Mcgraw-Hill Interamericana. México,
2012. Pag. 1044-1049

(2) Florez J, Arnijo J, Mediavilla A, FARMACOLOGÍA HUMANA; (4° edición),

editorial:MASSON, Barcelona, 2013. Pag 734-740

PREGUNTAS

1.- Con respecto a los antagonistas colinérgicos muscarínicos es cierto que:

a) En cuanto a sus efectos secundarios el más frecuente es la rinorrea y

las reacciones alérgicas.
b) Los receptores M2 sobre los que actúan específicamente se encuentran
en las terminaciones colinérgicas posganglionares y el músculo liso
bronquial, cuya función es inducir la secreción de acetilcolina
c) Los receptores M1 sobre los que actúan específicamente facilitan la
neurotransmisión en los ganglios vegetativos e inhiben la secreción de
moco.
 d) Los receptores M3 sobre los que actúan específicamente se encuentran
en el músculo liso bronquial, en el músculo liso intestinal y las glándulas
submucosas.
e) El bromuro de tiotropio es de larga duración, se une a todos los subtipos
de receptores muscarínicos, pero se disocia con gran lentitud de M1 y
M3 proporcionando un grado de selectividad cinética.

2.- Con respecto a los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides es falso

que:

a) Los corticoides inducen la transcripción de diversas citoquinas

implicadas en los procesos inflamatorios crónicos, incrementan la
transcripción de genes antiinflamatorios.
b) Los corticoides disminuyen la supervivencia de los eosinófilos
induciendo su apoptosis.
c) Los corticoides incrementan la síntesis de lipocortina 1 proteína que
inhibe la fosfolipasa A2.
d) Los corticoides inhiben directamente la transcripción de diversas
enzimas implicadas en la síntesis de dichos mediadores lipídicos.
e) Los corticoides inhiben la síntesis de óxido nítrico sintetasa, enzima
responsable de la síntesis de óxido nítrico.