Clinical Infectious Diseases

MA JORARTICLE

Sebuah jamur imunoterapi Vaksin (NDV-3A) untuk

Pengobatan berulang Vulvovaginal
Kandidiasis-A Phase 2 Acak, Double-Blind, Placebo
Percobaan-Controlled
John E. Edwards Jr, 1 . 2 Michael M. Schwartz, 3 Clint S. Schmidt, 3 Jack D. Sobel, 4 Paul Nyirjesy, 5 Florian Schodel, 6 Erica Marchus, 3
Mary Lizakowski, 3 Elizabeth A. DeMontigny, 3 Jesse Hoeg, 3 Tuomas Holmberg, 3 M. Timothy Cooke, 3 Keila Hoover, 7 Lance Edwards, 8
Mark Jacobs, 9 Steven Sussman, 10 Michael Augenbraun, 11 Michael Drusano, 12 Michael R. Yeaman, 1 . 2 Ashraf S. Ibrahim, 1 . 2 Scott G. Filler, 1 . 2 dan John P. Hennessey Jr 3

1 Los Angeles Biomedical Research Institute, Torrance, dan 2 David Geffen School of Medicine di University of California, Los Angeles; 3 NovaDigm Therapeutics, Inc, Boston, Massachusetts; 4 School of Medicine, Wayne State University, Detroit,

Michigan; 5 Drexel University College of Medicine, dan 6 Philimmune LLC, Philadelphia, Pennsylvania; 7 Miami Clinical Research, Corp, Florida; 8 Suffolk Obstetrics & Gynecology, Port Jefferson, New York; 9 TMC Life Research, Inc., Houston, Texas; 10

Lawrence OB-GYN Clinical Research, LLC, Lawrenceville, New Jersey; 11 Yayasan Penelitian SUNY, Albany, New York; dan 12 Komunitas Medical Research LLC, Miami Beach, Florida

Latar Belakang. Berulang vulvovaginal candidiasis (RVVC) adalah bentuk bermasalah dari mukosa Candida infeksi, ditandai dengan episode berulang per tahun. Candida
albicans adalah penyebab paling umum dari RVVC. Saat ini, tidak ada pengobatan imunoterapi untuk RVVC.

Metode. acak, double-blind, kontrol plasebo eksplorasi ini dievaluasi vaksin imunoterapi (NDV-3A) yang mengandung rekombinan a C. albicans adhesin /
invasin protein untuk pencegahan RVVC.
Hasil. Penelitian di 188 wanita dengan RVVC (n = 178 dievaluasi) menunjukkan bahwa 1 dosis intramuskular NDV-3A adalah aman dan dihasilkan B- cepat dan kuat dan
T-sel respon imun. Post hoc eksplorasi analisis menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik persentase pasien bebas gejala pada 12 bulan setelah vaksinasi (42%
divaksinasi vs 22% plasebo; P  = 0,03) dan dua kali lipat dalam waktu rata-rata untuk pertama episode gejala (210 hari divaksinasi vs 105 hari plasebo) untuk subset dari pasien
berusia <40 tahun (n = 137). Analisis pasien yang dievaluasi, yang dikombinasikan pasien berusia <40 tahun (77%) dan ≥ 40 tahun (23%), cenderung terus menuju dampak
positif dari NDV-3A dibandingkan dengan plasebo ( P  = 0,099).

Kesimpulan. Dalam penelitian ini belum pernah terjadi sebelumnya dari efektivitas vaksin jamur pada manusia, NDV-3A diberikan kepada wanita

dengan RVVC aman dan sangat imunogenik dan mengurangi frekuensi episode gejala kandidiasis vulvovaginal sampai 12 bulan pada wanita berusia <40 tahun.
Hasil ini mendukung pengembangan lebih lanjut dari vaksin NDV-3A dan memberikan bimbingan untuk titik akhir klinis yang berarti bagi manajemen imunoterapi
dari RVVC.
Clinical Trials Pendaftaran. NCT01926028.
Kata kunci. Candida; RVVC; kandidiasis; vaksin; Als3.

Saat ini, tidak ada vaksin berlisensi atau immunotherapeutics terhadap infeksi dengan RVVC di beberapa titik selama hidup mereka [ 2 ]. Meskipun RVVC telah historis

jamur. Kesehatan terkait dan masyarakat yang didapat Candida infeksi telah didefinisikan oleh beberapa orang sebagai ≥4 episode per tahun, pada wanita berlatih

meningkat secara substansial prevalensi dalam beberapa tahun terakhir, sebagai dengan ≥3 episode per tahun diperlakukan sama dalam pengaturan klinis [ 2 ].

memiliki ketahanan antijamur [ 1 ]. Secara global, sejumlah besar perempuan

menderita infeksi vulvovaginal karena Candida spp. Paling penting adalah berulang Berulang kandidiasis vulvovaginal memiliki dampak substansial negatif pada

vulvovaginal candidiasis (RVVC), yang diperkirakan oleh diagnosis yang kualitas hidup terkait dengan gejala, frekuensi, dan tidak dapat diprediksi [ 3 ]. Saat ini,

dilaporkan sendiri berdampak 6% -9% wanita di Amerika Serikat [ 2 ], Dengan RVVC diobati dengan berulang atau berkepanjangan terapi antijamur, yang memiliki

perkiraan 138 juta wanita di seluruh dunia dipengaruhi oleh RVVC per tahun dan khasiat variabel, menimbulkan masalah keamanan tertentu [ 4 ], Dan menambah

492 juta dipengaruhi tekanan selektif untuk ketahanan antijamur [ 5 ]. Dengan demikian, vaksin yang aman

dan efektif akan mewakili sebuah peningkatan yang substansial dalam pengelolaan

RVVC. Yang penting, vaksin efektif terhadap RVVC dapat menyebabkan vaksin

terhadap mengancam jiwa Candida infeksi, termasuk yang disebabkan oleh isolat
Menerima Oktober 2017 30; Keputusan editorial 5 Februari 2018; diterima 1 Mar 2018. Correspondence: J. P.
resistan terhadap obat.
Hennessey Jr, NovaDigm Therapeutics, 1622A Beacon Street, Suite
302, Brookline, MA 02446 ( john_hennessey@novadigm.net ).

Clinical Infectious Diseases ® 2018; XX (00): 1-9 Penelitian ini menyelidiki keamanan, imunogenisitas, dan berdampak pada
© The Author (s) 2018. Diterbitkan oleh Oxford University Press untuk Infectious Diseases Society of America. Seluruh
kandidiasis (VVC) kekambuhan vulvovaginal vaksin NDV-3A pada wanita
hak cipta. Untuk perizinan, e-mail: journals.permissions@oup.com. DOI: 10,1093 / cid / ciy185

dengan RVVC. Vaksin ini mengandung

NDV-3A Vaksin di RVVC • CID 2018: XX (XX XXXX) • 1

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
 Bagian N-terminal dari urutan agglutinin-seperti 3 (Als3) protein dari Candida
albicans, faktor virulensi hifa khusus yang menengahi kepatuhan terhadap [ 6 ] 3 (kisaran, 0-18), swab vagina budaya positif C. albicans, dan setidaknya 2
Dan invasi [ 7 ] Epitel manusia dan sel-sel endotel vaskular. Vaksin ini telah
mengalami evaluasi luas praklinis di hematogen disebarluaskan,
orofaringeal, dan model kandidiasis murine vagina [ 6-18 ]. Selain itu, adalah
sangat imunogenik pada primata non-manusia (JP Hennessey Jr,
NovaDigm Therapeutics, data tidak dipublikasikan) dan aman dan
imunogenik dalam fase 1 studi pada manusia [ 19 ].
Berikut ini kami sajikan hasil dari tahap studi 1b / 2a eksplorasi dari NDV-3A
dibandingkan dengan plasebo untuk mengevaluasi keamanan, imunogenisitas, dan
berdampak pada kekambuhan dan waktu untuk kekambuhan pertama VVC pada wanita
dengan RVVC. Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi pertama dari vaksin protein jamur
rekombinan dimurnikan.
METODE
Bahan Percobaan klinis
Vaksin dan plasebo banyak digunakan dalam penelitian ini yang diproduksi
menggunakan arus Good Manufacturing Practices, disimpan pada 2 Hai C-8 Hai C dan
dimonitor untuk stabilitas. Rekombinan Als3 antigen di NDV-3 (Als3 menyatu dengan
6-Nya tag dan linker urutan) dan NDV-3A (Als3 tanpa urutan asing) yang diproduksi
di Saccharomyces cerevisiae, dimurnikan (> kemurnian 98%), dan dirumuskan
dengan aluminium hidroksida seperti yang dijelaskan sebelumnya [ 19 ]. NDV-3
digunakan dalam fase 1 studi, tetapi NDV-3A adalah bentuk vaksin yang merupakan
fokus dari pengembangan lebih lanjut. Plasebo banyak berisi semua komponen
vaksin dengan pengecualian Als3.
Desain studi
Ini adalah studi terkontrol plasebo double-blind yang dirancang untuk
mendaftarkan 189 pasien, yang dilakukan dari Juli 2013 sampai Mei 2016 di 20
lokasi penelitian dalam benua Amerika Serikat. Bagian fase 1b penelitian ini
termasuk 15 pasien per kelompok dan dibandingkan keamanan dan
imunogenisitas antara NDV-
kelompok 3, NDV-3A, dan plasebo. Bagian fase 2a penelitian dirancang dengan kekuatan
80% untuk mendeteksi perbedaan dalam keberhasilan dari NDV-3A dan plasebo, dengan
α (2-sided) 0,05, dengan asumsi tingkat serangan 50% (lebih dari 6 bulan) pada penerima
plasebo , diperkirakan keampuhan vaksin dari 50%, dan tingkat penarikan awal diharapkan
dari 25%. Desain ini disebut untuk 87 pasien masing-masing dalam NDV-3A dan kelompok
plasebo. perbandingan yang disediakan jembatan untuk memastikan bahwa hasil
keselamatan NDV-3A dan imunogenisitas dapat dihubungkan kembali dengan yang
dihasilkan menggunakan NDV-3 di tahap awal 1 studi.
pasien yang terdaftar disediakan informed consent dan memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi untuk penelitian. Pada bagian, kriteria ini diperlukan pasien harus berusia 18-55
tahun, menggunakan metode yang disetujui pengendalian kelahiran, dan penyajian
dengan VVC episode aktif secara klinis didiagnosis pada saat pendaftaran. Sebuah VVC
aktif
2 • CID 2018: XX (XX XXXX) • Edwards et al
Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
episode didefinisikan sebagai memiliki tanda komposit dan skor gejala [ 20 ] dari ≥
episode vaginitis selama 12 bulan sebelum episode saat ini, 1 dari yang
didokumentasikan oleh tertentu tes diagnostik untuk Candida. Daftar lengkap
kriteria inklusi dan eksklusi dan data demografis dapat ditemukan di Tabel
Tambahan S1-S3 . pasien yang terdaftar menerima 3 dosis flukonazol oral (150
mg masing-masing), diambil pada hari -14, -11, dan -8. Pada hari 0, mereka
dengan skor tanda / gejala ≥ 3 yang keluar dari studi ini dan diperlakukan per
penghakiman dokter mereka. Mereka dengan skor tanda / gejala gabungan <3
dan yang masih memenuhi kriteria inklusi / eksklusi secara acak dosis tunggal
intramuskular baik vaksin atau plasebo dan diberi 3 lebih dosis flukonazol (150
mg masing-masing), diambil pada hari 0, 7, dan 14 untuk memungkinkan dekat
respon imun maksimal terhadap vaksin dengan kesempatan minimal pengaruh
aktif Candida kolonisasi.
Pendaftar dijadwalkan selama 7 kunjungan kantor dan diperbolehkan unlimited
kunjungan tak terjadwal untuk menjawab pertanyaan atau gejala. Pada semua
kunjungan pendaftar menjalani sejarah yang lengkap, termasuk review efek
samping dan obat-obatan yang diambil, pemeriksaan fisik, skor gejala (oleh
pasien), menandatangani skor (oleh penyidik), budaya mikologi penyeka vagina,
dan servikovaginal (CV ) mencuci. Selain itu, darah diambil untuk isolasi sel
mononuklear darah serum dan perifer (PBMC). Semua sampel disimpan pada
<-60 Hai C. Pasien yang dipresentasikan pada kunjungan kantor setelah hari 17 (3
halflives mencuci-out periode untuk flukonazol) dengan skor gejala ≥ 3 dianggap
kasus berulang dari VVC terlepas dari hasil budaya swab vagina mereka, diobati
dengan flukonazol oral (150 mg per hari setiap 3 hari selama 3 dosis), dan
dilanjutkan dalam penelitian ini. Sebuah kekambuhan dari VVC pada pasien
divaksinasi dalam 17 hari dari episode sebelumnya dianggap sebagai kegagalan
terapi flukonazol dan tidak dihitung sebagai episode baru dari VVC.
Tes imunologi
Serum dan mencuci CV Sampel dianalisis untuk anti-Als3 imunoglobulin G
(IgG) dan imunoglobulin A1 (IgA1), dan PBMC dievaluasi untuk produksi
Als3-spesifik γ interferon (IFNγ) dan interleukin 17A (IL-17A) seperti yang
dijelaskan sebelumnya [ 19 ].
Analisis statistik
Analisis statistik dari penelitian ini konsisten dengan Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi (ICH) pedoman E9: Prinsip statistik untuk
Clinical Trials [ 21 ]. Untuk setiap hasil, proporsi pasien di masing-masing
kelompok diringkas dengan perkiraan titik dan mereka 95% confidence
interval (CI). Perbedaan antara proporsi dan mereka CI 95% dihitung untuk
setiap hasil.
Mengingat ada penelitian vaksin sebelumnya pada populasi ini, penelitian ini didefinisikan
sebagai penjajakan untuk mengidentifikasi potensi endpoint untuk penelitian selanjutnya dari
kemanjuran NDV-3A pada wanita dengan RVVC.
 HASIL Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat AE antara NDV-3A,

NDV-3, dan kelompok plasebo.

Kinerja Studi
tabel 3 menunjukkan bahwa mayoritas pasien yang menerima NDV-3A atau
Rincian screening, pendaftaran, dan kegiatan kunjungan klinis dirangkum
plasebo mengalami minimal 1 reaksi suntikan (87,6% dan 84,7%,
dalam Gambar 1 . Sebanyak 408 pasien disaring; 65 dikeluarkan
masing-masing). Untuk setiap reaksi suntikan tertentu ada frekuensi sedikit
berdasarkan kriteria di studi hari -14. Sisanya 343 pasien dengan vaginitis
lebih besar dari AE untuk penerima NDV-3A daripada penerima plasebo,
akut diobati dengan flukonazol lisan dan dievaluasi pada hari studi 0. Dari
meskipun perbedaan tidak signifikan secara statistik.
jumlah tersebut, 151 mengalami hari studi -14 swab yang baik negatif untuk
setiap Candida spesies (n = 142) atau positif untuk non Candida albicans spesies
(n = 9), dan 4 ditemukan memiliki skor komposit di studi hari 0 yang ≥ 3,
Mikrobiologi
menunjukkan kurangnya resolusi VVC. Ini dan alasan lain untuk kegagalan
Frekuensi kultur positif untuk postvaccination (hari 18-12 bulan) penyeka
layar disediakan dalam Data pelengkap ( Tambahan Tabel S1 ). Ini 151
vagina tidak berbeda nyata ( P  = 0,13) untuk vaksin (NDV-3A + NDV-3; n =
kegagalan layar tidak dilanjutkan dalam penelitian atau divaksinasi. 188
299/691; 43,3%) dan plasebo (n = 252/643; 39,2%) penerima.
pasien yang tersisa memenuhi semua inklusi kriteria / eksklusi dan diacak
dan divaksinasi dengan baik NDV-3A (n = 89), plasebo (n = 85), atau calon
fase 1 vaksin, NDV-3 (n = 14). 3 kelompok pasien tidak memiliki perbedaan
imunogenisitas
yang signifikan untuk usia, berat badan, indeks massa tubuh, suku, dan ras ( Tambahan
Kedua NDV-3A dan NDV-3 menimbulkan tanggapan kekebalan yang kuat, dengan serum
Tabel S2 dan S3 ).
anti-Als3 IgG dan IgA1 titer signifikan lebih tinggi pada kelompok vaksin dibandingkan

dengan kelompok plasebo pada semua titik waktu di luar hari 0 ( tabel 4 ). Dalam semua

kelompok, GEOMEAN titer antibodi serum mencapai nilai maksimum pada hari ke-14,

menurun dengan 4 sampai 8 kali lipat setelah 12 bulan. CV mencuci titer antibodi maxima
Selama periode postvaccination 12 bulan yang direncanakan, 45 pasien (23,9%)
terjadi pada hari 14-28, dengan tingkat yang sama penurunan untuk 12 bulan seperti
menarik diri dari penelitian sebelum menyelesaikan mereka kunjungan 12 bulan; 143
yang terlihat di sera ( tabel 5 ). Perbedaan titer antibodi antara NDV-3 dan NDV-3A secara
pasien yang memenuhi semua kriteria inklusi / eksklusi dan menyelesaikan studi ( Tabel
statistik tidak signifikan.
1 ).

Stimulasi produksi Als3-spesifik IFN-γ dan IL-17A adalah setara dalam

Keamanan NDV-3A dan NDV-3 penerima, dengan kedua kelompok memiliki respon lebih
Meja 2 merangkum peristiwa pengobatan-muncul sistemik yang merugikan (AE) yang besar dari kelompok plasebo pada hari
terjadi di> 4% dari vaksin. Hampir semua AE yang ringan atau sedang dan tidak 14. vaksin menunjukkan sedikit penurunan dalam tingkat GEOMEAN sitokin ini

berhubungan dengan belajar pengobatan. Empat pasien di masing-masing NDV-3A dan dengan hari 90 ( tabel 6 ).

kelompok plasebo melaporkan AE intensitas yang parah; semua dianggap tidak

berhubungan untuk mempelajari pengobatan kecuali 1 pada kelompok NDV-3A, yang Dijadwalkan Versus terjadwal Kantor Kunjungan

memiliki sakit kepala dan nyeri otot intensitas yang parah, tidak dianggap serius. Post hoc analisis dari langkah-langkah hasil eksplorasi dalam penelitian ini
menunjukkan bahwa skor gejala pasien (kisaran, 0-9) di

Gambar 1. Flow chart untuk partisipasi pasien dalam penelitian NDV3A-006. Singkatan: C. albicans, Candida albicans.

NDV-3A Vaksin di RVVC • CID 2018: XX (XX XXXX) • 3

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
 Tabel 1. Ringkasan Disposisi Pasien untuk Mereka yang divaksinasi (n = 188)

Parameter / Kategori placebo NDV-3A Vaksin NDV-3 Vaksin semua Pasien

subyek divaksinasi 85 89 14 188

Subyek menyelesaikan studi 64 (75,3%) 67 (75,3%) 12 (85,7%) 143 (76,1%)

Subyek dihentikan dari penelitian sebelum 12 bulan kunjungan 21 (24,7%) 22 (24,7%) 2 (14,3%) 45 (23,9%)
Alasan penghentian AE / SAE
0 0 0 0
Hilang untuk menindaklanjuti 7 (8,2%) 6 (6,7%) 0 13 (6,9%)
keputusan penyidik Sebuah 1 (1,2%) 5 (5,6%) 0 6 (3,2%)
Penarikan persetujuan setelah dosis 9 (10,6%) 9 (10,1%) 2 (14,3%) 20 (10,6%)

ketidakpatuhan 2 (2,4%) 0 0 2 (1.1%)

Alasan lain untuk meninggalkan studi sebelum kunjungan 12 bulan 2 (2,4%) 2 (2.2%) 0 4 (2,1%)

Abbeviations: AE, acara yang merugikan; SAE, efek samping yang parah.
Sebuah Pasien yang dihentikan penelitian karena keputusan penyidik ​keluar studi setelah kekambuhan pertama mereka untuk mengejar terapi lain yang dikecualikan berpartisipasi lebih lanjut dalam penelitian ini (misalnya, pemeliharaan terapi flukonazol).

postvaccination kunjungan dengan nilai> 1 terlihat hanya 11% dari kunjungan yang ditentukan kunjungan kantor. Sebuah analisis post hoc ketergantungan usia pada tingkat

dijadwalkan dibandingkan dengan 86% dari kunjungan tak terjadwal ( Gambar 2A ). Bahkan kekambuhan dalam pengobatan dibandingkan kelompok plasebo menunjukkan bahwa

skor 2 menunjukkan perbedaan substansial dalam frekuensi untuk dijadwalkan versus efikasi vaksin tampaknya menurun dengan bertambahnya usia, dengan hasil yang

kunjungan tak terjadwal (4% vs 9%). Skor tanda dokter (kisaran, 0-9) menunjukkan tidak konsisten terlihat untuk celana usia 38 sampai 42 tahun. Untuk alasan ini, sebuah subset

ada korelasi yang signifikan dengan skor gejala pasien ( Gambar 2B ), Dengan variabilitas dari pasien berusia <40 tahun dianalisis bersama dataset dari semua pasien. Dalam interval

luas dalam kaitannya dengan skor gejala tertentu. waktu dari hari 17 sampai dengan kunjungan kantor 3-, 6-, dan 12 bulan, persentase pasien

yang kambuh-bebas lebih besar pada kelompok NDV-3A dibandingkan kelompok plasebo

untuk mereka yang berusia <40 tahun tetapi secara statistik tidak berbeda secara signifikan

Dampak NDV-3A pada Proporsi Kekambuhan Bebas Pasien untuk segala usia. Proporsi perempuan yang kambuh-bebas pada 12 bulan (42% vaksin vs

tabel 7 menunjukkan jumlah dan persentase pasien yang bebas dari kekambuhan 22% plasebo; rasio odds, 0,39; 95% CI, 0,17-0,91) adalah penting.

gejala yang konsisten dengan VVC, didefinisikan sebagai skor pasien gejala <3,
setelah penelitian hari 17 dan pada

Meja 2. Kejadian Adverse Event Treatment-Emergent ≥4% untuk setiap Term Preferred dalam Setiap Treatment Group dan Risiko Relatif oleh Sistem Kelas Organ dan Preferred Jangka untuk Per
Protocol Penduduk

placebo NDV-3A NDV-3 Secara keseluruhan

Sistem Organ Kelas Disorder (N = 85) (N = 89) (N = 14) (N = 188) Risiko relatif (NDV-3A
+ NDV-3) vs
TEAE MedDRA Preferred Term N (%) N (%) N (%) N (%) placebo

Pasien melaporkan setidaknya 1 TEAE 49 (57,6%) 49 (55,1%) 6 (42,9%) 104 (55,3%) 0.96
Darah dan gangguan sistem limfatik 5 (5,9%) 1 (1.1%) 0 6 (3,2%) 0.19

Anemia 4 (4,7%) 0 0 4 (2,1%) 0.00

Infeksi dan infestasi 38 (44,7%) 29 (32,6%) 5 (35,7%) 72 (38,3%) 0,73
vaginitis bakteri 15 (17,6%) 13 (14,6%) 1 (7.1%) 29 (15,4%) 0,83
Infeksi saluran kemih 16 (18,8%) 7 (7,9%) 1 (7.1%) 24 (12,8%) 0.42
nasopharyngitis 6 (7,1%) 6 (6,7%) 1 (7.1%) 13 (6,9%) 0.96
infeksi saluran pernapasan atas 3 (3,5%) 4 (4,5%) 0 7 (3,7%) 1,27

infeksi saluran pernapasan bawah 0 0 1 (7.1%) 1 (0,5%) NA

Radang dlm selaput lendir 2 (2,4%) 3 (3,4%) 11 (7,1%) 6 (3,2%) 1.43

gangguan sistem saraf 5 (5,9%) 7 (7,9%) 0 12 (6,4%) 1,34

Sakit kepala 4 (4,7%) 5 (5,6%) 0 9 (4,8%) 1,19

Kehamilan, nifas, dan kondisi perinatal 5 (5,9%) 7 (7,9%) 0 12 (6,4%) 1,34

kehamilan 0 1 (1.1%) 2 (14,3%) 3 (1,6%) NA

aborsi spontan 0 0 1 (7.1%) 1 (0,5%) NA
sistem reproduksi dan gangguan payudara 5 (5,9%) 7 (7,9%) 0 12 (6,4%) 1,34

ketidaknyamanan vulvovaginal 1 (1,2%) 2 (2.2%) 1 (7.1%) 4 (2,1%) 1,91

Seorang pasien dihitung sekali jika pasien melaporkan ≥ 1 peristiwa di masing-masing kelas organ sistem / istilah disukai. istilah disebut dalam setiap kelas organ sistem diurutkan dengan mengurangi total frekuensi.

Singkatan: NA, tidak berlaku; TEAE, pengobatan-muncul efek samping.

4 • CID 2018: XX (XX XXXX) • Edwards et al

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
 Tabel 3. Ringkasan Secara keseluruhan Reaksi Injection Site untuk Penduduk Keselamatan

Reaksi Injection Site Plasebo (n = 85) NDV-3A Vaksin (n = 89) NDV-3 Vaksin (n = 14) Semua Pasien (n = 188)

Pasien dengan setidaknya 1 tempat suntikan 72 (84,7%) 78 (87,6%) 10 (71,4%) 160 (85,1%)
reaksi
proses mengeras 25 (29,4%) 46 (51,7%) 0 71 (37,8%)

Rasa sakit 56 (65,9%) 70 (78,7%) 7 (50,0%) 133 (70,7%)

kemerahan 35 (41,2%) 45 (50,6%) 2 (14,3%) 82 (43,6%)
Pembengkakan 28 (32,9%) 47 (52,8%) 2 (14,3%) 77 (41,0%)

Kelembutan 64 (75,3%) 71 (79,8%) 10 (71,4%) 145 (77,1%)

Seorang pasien dihitung sekali jika pasien melaporkan ≥ 1 peristiwa di setiap reaksi tempat suntikan.

Dampak NDV-3A di Waktu untuk Pertama simtomatik Vulvovaginal Candidiasis Perulangan wanita dengan RVVC karena persentase besar wanita yang memiliki kondisi ini

umumnya sehat dengan sistem kekebalan tubuh yang berfungsi dengan baik, sebagai
Gambar 3 menunjukkan kelangsungan hidup sebidang Kaplan-Meier dan bar chart waktu
lawan mereka dengan kandidiasis invasif. Yang mengatakan, kami sadar bahwa iritasi
median untuk kekambuhan pertama, mencerminkan ketika pasien dalam kelompok
vagina, bahkan berulang, dapat memiliki banyak penyebab. Dengan demikian
ditunjukkan didiagnosis dengan kekambuhan pertama mereka VVC postvaccination. Sebuah
kebutuhan awal untuk budaya vagina positif Candida sebagai persyaratan untuk masuk
survival Plot Kaplan-Meier ( Gambar 3A ) Menunjukkan penurunan tergantung waktu secara
ke dalam penelitian secara substansial meningkatkan kemungkinan bahwa keluhan
signifikan lebih cepat dalam persentase pasien kekambuhan bebas yang berusia <40 tahun
pasien kami dikaitkan dengan Candida infeksi.
pada kelompok plasebo relatif terhadap kelompok NDV-3A ( P  = 0,03). Temuan ini juga

tercermin dalam Gambar 3B , Di mana waktu median untuk kekambuhan pertama bagi pasien
Seperti ditunjukkan dalam tabel 1 - 3 , NDV-3A umumnya aman, seperti
berusia <40 tahun adalah 210 hari untuk penerima vaksin dibandingkan 105 hari untuk
prekursor, 6-Nya-tag NDV-3 [ 19 ], Menunjukkan AE sebanding dengan yang terlihat
penerima plasebo. Hal ini berdampak pada waktu untuk kekambuhan pertama adalah
pada penerima plasebo. Meskipun perbedaan dalam reaksi di tempat suntikan
signifikan secara statistik dengan Cox proportional hazard model yang (rasio hazard, 0,59).
tertentu tidak mencapai tingkat signifikansi statistik dan biasanya diselesaikan
evaluasi serupa dari pasien dari segala usia memiliki perbedaan kecil antara NDV-3A dan
dalam beberapa hari, penerima NDV-3A menunjukkan frekuensi sedikit lebih tinggi
plasebo, yang secara statistik tidak signifikan baik kelangsungan hidup Plot Kaplan-Meier ( Tambahan
dari AE dari penerima plasebo. Hal ini menunjukkan reactogenicity sedikit lebih
Gambar S1 ; P  = 0,099) atau oleh Cox Model bahaya proporsional ( Suppelementary Gambar
tinggi dari NDV-3A pada populasi pasien ini.
3B ; rasio hazard, 0,71). Hasilnya sama ketika waktu median untuk kekambuhan pertama

dihitung hanya untuk pasien yang memiliki kekambuhan (yaitu, menghilangkan pasien
Imunogenisitas setara antara NDV-3A dan NDV3; respon imunologi yang cepat
kambuh-bebas dari analisis, data tidak ditampilkan).
terlihat di hampir semua penerima, dengan antibodi serum puncak (IgG dan IgA1)
titer dalam waktu 14 hari dari vaksinasi ( tabel 4 ), Titer antibodi puncak vagina
dalam waktu 14-28 hari ( tabel 5 ), Dan produksi Als3 spesifik puncak IFN-γ dan
IL-17A dari PBMC dalam menanggapi baik vaksin dengan 14 hari setelah
vaksinasi ( tabel 6 ). Secara keseluruhan, NDV-3 dan NDV-3A memiliki profil
DISKUSI
keamanan dan imunogenisitas efektif serupa.
Studi ini merupakan upaya berkelanjutan kami untuk mengembangkan vaksin baru untuk

mencegah atau memperbaiki Candida infeksi, termasuk candidiasis baik mukokutan dan respon imun untuk Als3 mirip dengan tanggapan anamnestic terlihat dengan
invasif. Kami awalnya difokuskan pada vaksin multi-dosis dan mungkin mencerminkan

Tabel 4. Serum Anti-Als3 Jumlah Immunoglobulin G antibodi Titer (0-360 hari) untuk Per Protocol Penduduk

GEOMEAN Dilution- 1 ( GeoSD)

perawatan Group hari 0 hari 14 hari 28 hari 90 hari 180 hari 360

Total anti-Als3 IgG

Placebo 465 (3.3) 464 (3.6) 419 (3.3) 447 (3.2) 523 (3,5) 371 (3.6)

NDV-3A 434 (3,5) 37.381 (3,9) * 31.459 (3,6) * 17.818 (3,5) * 10.852 (3,5) * 5349 (3.2) *

NDV-3 305 (3.8) 18.078 (4,6) * 13.674 (4,6) * 10.868 (3,8) * 6297 (3.9) * 4999 (3.9) *

Total anti-Als3 IgA1

Placebo 937 (5.6) 954 (6.4) 850 (5,5) 1062 (6.0) 982 (7.3) * 563 (7.3)

NDV-3A 1011 (5.5) 63.834 (5.1) * 43.557 (5.2) * 23.053 (5.1) * 18.215 (5,9) * 8727 (5.8) *

NDV-3 657 (3.1) 44.866 (3,7) * 30.118 (3,2) * 20.349 (3.1) * 14.633 (3,4) * 12.357 (3.1) *

P nilai-nilai untuk membandingkan nilai-nilai log-transformasi dari NDV-3A dengan NDV-3 semua> 0,10. * P  <0,001 untuk perbedaan dalam nilai-nilai log-transformasi untuk vaksin dibandingkan dengan plasebo. Singkatan: IgA1, imunoglobulin

A1; IgG, imunoglobulin G.

NDV-3A Vaksin di RVVC • CID 2018: XX (XX XXXX) • 5

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
 Tabel 5. servikovaginal Cuci Anti-Als3 Antibody Titer (Hari 0-360) untuk Per Protocol Penduduk

GEOMEAN Dilution- 1 ( GeoSD)

perawatan Group hari 0 hari 14 hari 28 hari 90 hari 180 hari 360

Total anti-Als3 IgG

Placebo 2,03 (5.27) 1,93 (5.15) 1,44 (3,63) 1,40 (3,97) 1,66 (4,55) 1,44 (5.14)

NDV-3A 1,93 (4,19) 20,67 (6,28) * 24.98 (6,97) * 14,28 (6,16) * 7,68 (6,73) * 4.36 (6.39) *

NDV-3 1,47 (4,69) 8,01 (8,09) * 9,88 (14,49) * 5.28 (4.11) * 2,72 (6,42) 2,76 (6,12)

Total anti-Als3 IgA1

Placebo 4.86 (6.37) 4.99 (7.89) 3,44 (4,51) 2,87 (4,89) 3.13 (5.60) 3,39 (5,05)

NDV-3A 5.16 (5.38) 53,65 (7,00) * 45,96 (8,56) * 22,52 (7,50) * 17,74 (5,76) * 9.32 (7.06) *

NDV-3 2,02 (6,81) 28,24 (6,86) * 22.22 (9.61) * 5,75 (6,00) 10.17 (4.83) * 5.02 (7.41)

*
P  <0,001 untuk perbedaan dalam nilai-nilai log-transformasi untuk vaksin dibandingkan dengan plasebo.

Singkatan: IgA1, imunoglobulin A1; IgG, imunoglobulin G.

priming dari sistem kekebalan tubuh untuk Als3 oleh paparan tipe liar untuk
Candida, yang tidak terduga, mengingat sifat komensal organisme ini. Hasil
imunologi penting dari penelitian ini adalah bahwa (1) wanita dengan RVVC
memiliki dasar rendah anti-Als3 titer dan enzyme-linked assay immunospot
(ELISPOT) hasil, menunjukkan bahwa diulang eksposur vagina untuk C. albicans tidak
merangsang respon kekebalan sistemik substantif, dan (2) bahwa perempuan
dengan RVVC menanggapi bersemangat untuk NDV-3A, yang menggambarkan
kemampuan mereka menghasilkan sebuah anti Candida respon imun dan tidak
ada bukti dari Candida- cacat imun spesifik. tanggapan kekebalan akan lebih
disajikan dan dibahas dalam artikel berikutnya.
dari RVVC, dengan dosis mingguan flukonazol selama 6 bulan [ 20 ]. Meskipun
Food and Drug Administration (FDA) rancangan pedoman untuk studi
pengobatan antimikroba RVVC sedang dalam pembangunan [ 23 ], Tidak ada
pedoman untuk vaksin atau strategi imunoterapi untuk mengelola RVVC.
Dari temuan eksplorasi dinilai dalam studi ini, skor gejala pasien yang
sangat informatif. ambang batas

Karena ini adalah studi klinis pertama mengevaluasi dampak dari vaksin pada
RVVC, itu ditunjuk sebagai percobaan eksplorasi fase 1b / 2a [ 22 ]. Hasil ukuran
utama dari penelitian ini adalah keselamatan dalam populasi sasaran. hasil
langkah-langkah sekunder untuk NDV-3A dibandingkan kelompok plasebo sinyal
Als3-spesifik sel B (misalnya, antibodi) dan T-sel (misalnya, produksi IFN-γ dan
IL-17A) respon imun dan kambuhnya VVC selama 12 periode postvaccination
-month. Desain penelitian adalah modifikasi dari sebuah studi terkenal untuk
perawatan pemeliharaan

Tabel 6. Als3-Spesifik Sel sitokin mensekresi Peripheral Blood mononuklear (Hari 0-90)
untuk Per Protocol Penduduk

GEOMEAN SFU (GeoSD)

perawatan Group hari 0 hari 14 hari 90

IFN- Als3 khusus γ mensekresi PBMC Placebo

2,7 (3,0) 3.0 (3.2) 3,2 (3,5)

NDV-3A 3.6 (3.3) 22,8 (5,3) * 16,6 (4,6) *

NDV-3 2.6 (3.4) 22,1 (7,7) * 15,1 (4,9) *

Als3 spesifik IL-17A mensekresi PBMC Placebo

3.4 (4.1) 2.6 (3.4) 2,9 (3,5)

NDV-3A 4.2 (4.4) 9.6 (5.3) * 6,6 (3,9) *

NDV-3 5.2 (4.1) 11.1 (5.4) * 3.3 (3.7)

P nilai-nilai untuk membandingkan nilai-nilai log-transformasi dari NDV-3A dengan NDV-3 semua> 0,30.
* Gambar 2. Evaluasi skor pasien dan dokter. SEBUAH, Persentase kunjungan kantor pasien pada setiap
P  <0,001 untuk perbedaan dalam nilai-nilai log-transformasi untuk vaksin dibandingkan dengan plasebo. Singkatan: IFN- γ,
interferon γ; IL-17A, interleukin 17A; PBMC, mononuklear sel darah perifer; SFU, tempat membentuk unit per 10 6 sel. skor gejala pasien untuk terjadwal dan tak terjadwal kunjungan. B,
Skor tanda dokter terhadap skor gejala pasien.

6 • CID 2018: XX (XX XXXX) • Edwards et al

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
 Tabel 7. Jumlah dan Persentase pasien yang Kekambuhan Bebas Setelah Day 17, Ditetapkan oleh Gejala Skor Pasien-Dilaporkan <3, di Dipilih Kunjungan Terjadwal

Per Protocol Penduduk Berumur 18-55 Y Per Protocol Penduduk Berumur <40 Y

Timepoint / Endpoint NDV-3A placebo NDV-3A placebo

Hari 17-3 Bulan Site Visit No (%)

56/82 (68%) 43/77 (56%) 46/63 (73%) 31/59 (53%)
Rasio Odds (95% CI) 0.59 (0,31-1,12) 0,41 (0,19-0,87)

P nilai . 11 . 02

Hari 17-6 Bulan Site Visit No (%)

41/80 (51%) 31/73 (42%) 35/61 (57%) 22/55 (40%)
Rasio Odds (95% CI) 0.70 (0,37-1,33) 0,50 (0,24-1,04)

P nilai . 28 . 06

Hari 17-12 Bulan Site Visit No (%)

28/74 (38%) 17/68 (25%) 24/57 (42%) 11/50 (22%)

Rasio Odds (95% CI) 0,55 (0,27-1,13) 0,39 (0,17-0,91)

P nilai . 10 . 03

Pembilang termasuk pasien kambuh-bebas yang tersisa dalam studi melalui kunjungan ditentukan. Penyebut mencakup semua pasien dalam penelitian yang baik gratis kekambuhan-melalui kunjungan tertentu atau yang memiliki ≥ 1 kekambuhan setiap

saat sementara dalam penelitian ini. Singkatan: CI, selang kepercayaan.

skor gejala diri dinilai dari ≥ 3 dikaitkan dengan pasien mencari kunjungan
klinik terjadwal ( Gambar 2A ). Meskipun ada persentase yang lebih besar
dari terjadwal vs jadwal kunjungan dengan skor 2, perbedaan ini mungkin
terlalu rendah dari bar untuk definisi kambuh. Ada berbagai macam dan
variasi dalam nilai tanda dokter untuk setiap skor yang diberikan gejala
pasien ( Gambar 2B ), Terutama dari situs ke situs, tetapi juga antara dokter
di situs tertentu (data tidak ditampilkan). Selain itu, nilai tanda dokter tidak
menunjukkan hubungan antara besarnya skor dan terjadinya kunjungan
Dampak vaksin pada status budaya-positif pasien mungkin disebabkan respon
imun anti-Als3 berdampak bentuk hifa dari Candida, yang mengungkapkan
tingkat tinggi Als3, bukan pada bentuk ragi Candida, yang menyatakan sedikit
atau tidak ada Als3 [ 24 ]. Metode budaya tradisional tidak dapat membedakan
antara ragi dan hifa bentuk Candida, sehingga bentuk baik dapat menghasilkan
kultur positif.
Karena respon host untuk vaksin seringkali usia tergantung, kami melakukan post hoc

klinis terjadwal. analisis berdasarkan usia pasien dan mencatat bahwa dampak dari NDV-3A pada tingkat

kekambuhan cenderung lebih tinggi pada pasien berusia <40 tahun. Pasien berusia <40

Setelah pengobatan awal pasien dengan flukonazol, tingkat positif budaya tahun membuat 90% dari mereka yang mengalami episode pertama mereka RVVC dan

relatif tinggi (10%; data tidak ditampilkan) pada pasien dengan skor gejala <3. mewakili 77% dari pasien dalam penelitian ini. bagian ini menganalisa dukungan yang

Karena vaksin tidak diharapkan untuk membasmi organisme (seperti dalam studi NDV-3A mencapai dampak yang signifikan secara statistik dalam mengurangi kekambuhan

pemeliharaan flukonazol), kami memilih untuk mendefinisikan kekambuhan VVC dan dalam meningkatkan waktu untuk kekambuhan pertama pada wanita berusia <40

sebagai kembalinya gejala yang dapat dikaitkan dengan VVC. Kurangnya tahun.

Gambar 3. SEBUAH, Kaplan-Meier kelangsungan hidup plot persentase vulvovaginal candidiasis (VVC) pasien kambuh-bebas, dengan VVC kekambuhan didefinisikan dengan skor gejala pasien dilaporkan ≥3, terhadap waktu setelah

hari 17, untuk per penduduk protokol berusia <40 tahun. Untuk NDV-3A, n = 65; untuk plasebo, n = 62. B, Median waktu untuk kekambuhan VVC pertama, didefinisikan oleh gejala pasien yang dilaporkan skor ≥3, untuk setiap kelompok

usia. Kesalahan bar mencerminkan 1 dan nilai-nilai kuartil ke-3.

NDV-3A Vaksin di RVVC • CID 2018: XX (XX XXXX) • 7

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018

≥ 40 tahun. pasien yang lebih tua yang masih memiliki RVVC mungkin memiliki mendasari
sejumlah status kekebalan yang berbeda yang tidak memungkinkan mereka untuk
menyelesaikan kondisi seperti mudah dan mungkin juga tidak seperti setuju dengan resolusi
gejala dengan NDV-3A imunoterapi. Dampak dari perimenopause dan perubahan hormonal
yang berhubungan pada NDV-3A efficiacy mungkin daerah lain untuk studi di masa depan.
Hal ini juga dicatat bahwa studi ini berfokus pada penggunaan NDV-3A
tahun dibandingkan
sebagai 53%bagi
vaksin terapi dariwanita
merekayang
yang tidak
berusia
hanya dijajah dengan C. albicans tetapi
mengalami gejala berulang dari penyakit. Dalam hal ini, NDV-3A mirip dengan
herpes zoster vaksin diberikan kepada orang dewasa dalam vaksin meringankan
penyakit dari patogen yang hadir sebelum vaksinasi.
tahun, sedangkan 20% dari pasien berusia <40 tahun dilaporkan memiliki RVVC untuk ≥6
Ada beberapa keterbatasan penelitian ini. Pertama, karena tidak ada pedoman
FDA untuk evaluasi vaksin atau agen imunoterapi untuk RVVC, kami memilih titik
akhir kemanjuran pada post hoc dasar, yang perlu dikonfirmasi dalam studi lebih
(NovaDigm Therapeutics, data tidak dipublikasikan), durasi rata-rata RVVC adalah 3,5
lanjut. Kedua, berbagai dokter mencetak gol dari tanda-tanda klinis menunjukkan
kurangnya standarisasi teknik tanda-scoring. scoring dokter dari tanda-tanda infeksi
mukosa telah diketahui bermasalah dalam studi yang sama [ 25 . 26 ], Dan gejala
pasien mungkin mempengaruhi penilaian dokter mengenai scoring dari tanda-tanda
dibandingkan pasien yang lebih muda. Berdasarkan survei diri pelaporan 127-pasien
atau keparahan. Di masa depan, definisi yang lebih tepat dari tanda-tanda dievaluasi
dalam penelitian ini, ditambahkan ke daftar yang lebih lengkap dari tanda-tanda,
dapat mengurangi variasi ini. Ketiga, mengingat perlindungan yang jelas dari subset
dari pasien, meskipun kurangnya pengurangan terdeteksi dalam C. albicans beban
Tidak ada perbedaan diamati dalam respon imun pada pasien RVVC berusia ≥ 40 tahun
pada pasien ini, mungkin ada tantangan yang unik dari vaksinasi terhadap mikroba
oportunistik commensual, yang menimbulkan pertanyaan apakah dekolonisasi
lengkap adalah mungkin atau diinginkan. Mencapai negatif budaya dengan strategi
vaksin mungkin tidak diperlukan, terutama jika vaksin seperti NDV-3A
mungkin tidak merespon juga untuk imunoterapi dengan NDV-3A tetap tidak diketahui.
menguntungkan memodulasi respon host dan baik memodifikasi Jujur. beban atau
mengganggu Candida transisi ke bentuk patogen. Akhirnya, karena penelitian ini tidak
termasuk kualitas-of-hidup penilaian, beberapa tindakan klinis potensi khasiat yang
tidak diperoleh. masalah ini akan menjadi pertimbangan penting dalam desain
terpisah dan mungkin saja berbeda dari pengobatan. Alasan yang lebih tua pasien RVVC
percobaan 2b fase untuk membangun titik akhir klinis dapat diandalkan untuk
evaluasi lebih lanjut dari NDV-3A pada wanita dengan RVVC.
mengatasi RVVC pada wanita yang berusia> 40 tahun mungkin memerlukan studi
Data pelengkap
analisis data mengurangi dampak keseluruhan dari vaksin, menunjukkan bahwa
bahan-bahan tambahan tersedia di Clinical Infectious Diseases on line. Terdiri dari data yang
diberikan oleh penulis untuk manfaat pembaca, diposting
8 • CID 2018: XX (XX XXXX) • Edwards et al Pencantuman wanita berusia ≥ 40 tahun dalam
Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018
bahan tidak copyedited dan merupakan tanggung jawab dari penulis, sehingga pertanyaan
atau komentar harus ditujukan kepada penulis yang sesuai.
Catatan
Ucapan Terima Kasih. Kami berterima kasih kepada semua peneliti klinis kami atas kontribusi
mereka untuk penelitian ini (lihat [ 22 ]) Dan untuk pasien yang terdaftar dalam penelitian ini. Selain itu,
kami mengucapkan terima kasih Terrence Cochrane untuk mengelola duction pro dan pengujian banyak
vaksin dan Yue Fu, Don Sheppard, Brad Spellberg, Dennis Dixon, dan Rory Duncan atas kontribusi
mereka terhadap pengembangan praklinis vaksin.
dukungan keuangan. Karya ini didukung sebagian oleh National Institute of hibah
Kesehatan untuk J. PH (2R42 AI071554-02A1) dan JE E. (R01 AI19990 dan R01 AI063382)
dan Departemen Pertahanan hibah untuk J. P.
H. (W81XWH-11-1-0686).
Potensi konflik kepentingan. J. PH, M. TC, T. H., C. SS, M. MS,
E. D., M. L., E. D., dan J. H. adalah karyawan dan pemegang saham NovaDigm Therapeutics.
J. EE, A. SI, S. GF, dan M. RY adalah pendiri dan pemegang berbagi-dari NovaDigm
Therapeutics. F. S., J. DS, dan P. N. konsultan untuk NovaDigm. Semua penulis lain
melaporkan tidak ada potensi konflik kepentingan. Semua penulis telah menyerahkan Formulir
ICMJE untuk Pengungkapan Potensi Konflik Kepentingan. Konflik yang editor anggap relevan
dengan tenda con- naskah telah diungkapkan.
Referensi
1. Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, Putih TC. pembunuh tersembunyi: infeksi
jamur manusia. Sci transl Med 2012; 4: 165rv13.
2. Sobel JD. Berulang kandidiasis vulvovaginal. Am J Obstet Gynecol 2016;
214: 15-21.
3. Aballéa S, Guelfucci F, Wagner J, et al. status kesehatan subjektif dan kualitas kesehatan yang berhubungan dengan
kehidupan antara perempuan dengan kandidosis vulvovaginal berulang (RVVC) di Eropa dan Amerika Serikat. Kesehatan
Qual Hidup Hasil 2013; 11: 169.
4. Howley MM, Carter TC, Browne ML, Romitti PA, Cunniff CM, Druschel CM. penggunaan flukonazol
dan cacat lahir di Cacat Lahir Nasional Prevention Study. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 657 e1-9.
5. Marchaim D, Lemanek L, Bheemreddy S, Kaye KS, Sobel JD. tahan Fluconazole- Candida
albicans vulvovaginitis. Obstet Gynecol 2012; 120: 1407-1414.
6. Sheppard DC, Yeaman MR, Welch WH, et al. keanekaragaman fungsional dan struktural dalam keluarga
protein Als dari Candida albicans. J Biol Chem 2004; 279: 30.480-9.
7. Phan QT, Myers CL, Fu Y, et al. Als3 adalah Candida albicans invasin yang mengikat
cadherin dan menginduksi endositosis oleh sel inang. PLoS Biol 2007; 5: E64.
8. Fu Y, Ibrahim AS, Sheppard DC, et al. Candida albicans Als1p: adhesin yang
efektor hilir dari jalur EFG1 filamentation. mol Microbiol 2002;
44: 61-72.
9. Fu Y, Luo G, Spellberg BJ, Edwards JE Jr, Ibrahim AS. Gen berlebih / analisis pression
dukungan- faktor calon virulensi Candida albicans. Eukaryot Sel 2008; 7: 483-92.
10. Ibrahim AS, Luo G, Gebremariam T, et al. NDV-3 melindungi tikus dari kandidiasis vagina
vulvo- melalui T dan respon imun sel B. Vaksin 2013;
31: 5549-56.
11. Ibrahim AS, Spellberg BJ, Avanesian V, Fu Y, Edwards JE Jr. anti Candida
vaksin berdasarkan pada domain N-terminal rekombinan dari Als1p secara luas aktif terhadap kandidiasis
disebarluaskan. menginfeksi Immun 2006; 74: 3039-41.
12. Ibrahim AS, Spellberg BJ, Avenissian V, Fu Y, Filler SG, Edwards JE Jr Vaksinasi dengan domain N-terminal
rekombinan dari Als1p meningkatkan kelangsungan hidup selama kandidiasis murine disebarluaskan dengan
meningkatkan sel-dimediasi, tidak humoral, imunitas. menginfeksi Immun 2005; 73: 999-1005 .
13. Lin L, Ibrahim AS, Xu X, et al. sel Th1-Th17 memediasi pelindung nity immu- adaptif terhadap Staphylococcus
aureus dan Candida albicans infeksi pada tikus. PLoS Pathog 2009; 5: e1000703.
14. Loza L, Fu Y, Ibrahim AS, Sheppard DC, Filler SG, Edwards JE Jr. Fungsional lisis ana- dari Candida
albicans produk gen ALS1. Ragi 2004; 21: 473-82.
15. Spellberg B, Johnston D, Phan QT, et al. organ parenkim, dan tidak limpa, kekebalan berkorelasi dengan
kelangsungan hidup tuan rumah selama kandidiasis disebarluaskan. menginfeksi Immun 2003; 71: 5756-64.
16. Spellberg BJ, Ibrahim AS, Avanesian V, et al. Khasiat anti tersebut Candida rAl-
S3P-N atau rAls1p-N vaksin terhadap kandidiasis disebarluaskan dan mukosa. J Infect Dis 2006; 194:
256-60.
17. Spellberg BJ, Ibrahim AS, Avenissian V, et al. anti The Candida albicans vaksin
terdiri dari N terminus rekombinan dari Als1p mengurangi beban jamur dan meningkatkan kelangsungan
hidup di kedua imunokompeten dan tikus immunocompromised. menginfeksi Immun 2005; 73: 6191-3.
 18. Kamai Y, Kubota M, Kamai Y, Hosokawa T, Fukuoka T, Filler SG. kontribusi
Candida albicans ALS1 pada patogenesis eksperimental didiasis bisa- orofaringeal. menginfeksi
Immun 2002; 70: 5256-8.
19. Schmidt CS, White CJ, Ibrahim AS, et al. NDV-3, tawas-adju- vaksin vanted rekombinan untuk Candida dan Staphylococcus
aureus, aman dan imunogenik pada orang dewasa yang sehat. Vaksin 2012; 30: 7594-600.
20. Sobel JD, Wiesenfeld HC, Martens M, et al. Terapi flukonazol pemeliharaan untuk kandidiasis
vulvovaginal berulang. N Engl J Med 2004; 351: 876-83.
21. European Medicines Agency. Gunakan CfMPfH. ICH Topic E9: prinsip-prinsip statistik untuk uji klinis:
CPMP / ICH / 363. 1998.  Tersedia di: http://www.ema.europa.eu/ docs / en_GB / document_library /
Scientific_guideline / 2009/09 / WC500002928.pdf.
22. Hennessey Jr, JP. Keamanan, ketahanan, imunogenisitas dan kemanjuran NDV-3A Vaksin yang cine dalam
mencegah kandidiasis vulvovaginal berulang. Tersedia di:  https: // www.
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01926028?term=NovaDigm&rank=1 .
23. Departemen Kesehatan dan Layanan Manusia, Food and Drug Administration, Pusat Evaluasi dan
Penelitian Obat. Vulvovaginal candidiasis: mengembangkan- ing obat untuk bimbingan pengobatan
untuk industri.  2016.  Tersedia di: https: //www.fda. gov / download / Obat / pedoman / UCM509411.pdf .
24. Coleman DA, Oh SH, Manfra-Maretta SL, Hoyer LL. Sebuah antibodi monoklonal spesifik untuk Candida
albicans Als4 menunjukkan lokalisasi tumpang tindih Als protein keluarga pada permukaan sel
jamur dan menyoroti perbedaan antara Als lokalisasi in vitro dan in vivo. Janin Immunol Med
Microbiol 2012;
64: 321-33.
25. Lindgren C, Neuman MI, Monuteaux MC, Mandl KD, Fine AM. Pasien dan tanda-tanda
tua-dilaporkan dan gejala untuk kelompok A faringitis streptokokus. Pediatri 2016; 138. doi:
10,1542 / peds.2016-0317.
26. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, Brody CE, Link K. Diagnosis radang tenggorokan pada orang dewasa
di ruang gawat darurat. Pembuatan Med Decis 1981; 1: 239-46.

NDV-3A Vaksin di RVVC • CID 2018: XX (XX XXXX) • 9

Download dari https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy185/4984537 oleh Serials Bagian, Dixson Perpustakaan pengguna pada 29 Mei
2018