DIABETIC Obat

DOI: 10,1111 / dme.12700

Mengulas artikel

diabetes autoimun laten dari orang dewasa: pengetahuan dan ketidakpastian

saat ini

E. Laugesen 1,2,3, *, JA Østergaard 1,2,3, * dan RDG Leslie 4 atas nama Lokakarya Denmark Diabetes Academy dan Pembicara
Lokakarya
1 Departemen Clinical Medicine, Universitas Aarhus, Aarhus, 2 Departemen Endokrinologi dan Internal Medicine, Aarhus University Hospital, Aarhus, 3 Denmark Diabetes Academy, Odense, Denmark dan 4 Pusat Diabetes,

The Blizard Institute di London, UK

Diterima Januari 2015 15

Abstrak

Pasien dengan diabetes autoimun onset dewasa memiliki kurang Manusia leukosit Antigen (HLA) -associated risiko genetik dan autoantibodi yang
berhubungan dengan diabetes lebih sedikit dibandingkan dengan pasien dengan diabetes anak-onset tipe 1. perubahan metabolik pada diagnosis re fl
ect fenotipe klinis yang luas mulai dari diabetic ketoacidosis diabetes non insulin-memerlukan ringan, juga dikenal sebagai diabetes autoimun laten
dewasa (LADA). fenotipe yang terakhir ini adalah bentuk paling umum dari diabetes autoimun onset dewasa dan mungkin bentuk paling umum dari
diabetes autoimun pada umumnya. Meskipun LADA dikaitkan dengan fitur genetik dan imunologi sama dengan Type masa kecil-onset diabetes 1, itu
juga berbagi beberapa fitur genetik dengan diabetes tipe 2, yang menimbulkan pertanyaan tentang heterogenitas genetik predisposisi bentuk penyakit.
Nilai potensial dari skrining pasien dengan diabetes onset dewasa untuk autoantibodi diabetes terkait untuk mengidentifikasi mereka dengan LADA
ditekankan oleh kurangnya fitur klinis yang berbeda, sejarah alam yang berbeda dibandingkan dengan diabetes tipe 2 dan kebutuhan potensi mereka
untuk strategi manajemen khusus. Fakta bahwa, dalam beberapa penelitian, pasien dengan LADA menunjukkan kontrol glukosa lebih buruk dari
pasien dengan diabetes tipe 2, menyoroti kebutuhan untuk studi terapi lebih lanjut. Tantangan mengenai klasifikasi, epidemiologi, genetik,
metabolisme, imunologi, presentasi klinis dan pengobatan LADA dibahas pada lokakarya 2014 diatur oleh Denmark Diabetes Academy. Presentasi
dan diskusi dirangkum dalam ulasan ini, yang menetapkan ide-ide dan kontroversi seputar bentuk diabetes saat ini. Diabet. Med. 32, 843 - 852 (2015)

diabetes autoimun onset, perubahan metabolik pada diagnosis re fl ect fenotipe

pengantar
Diabetes adalah penyakit yang kompleks dan klinis klasifikasi ke dalam tipe 1
dan tipe 2 gagal untuk menangkap berbagai penyakit dimasukkan dalam
diagnosis [1]. Diabetes tipe 1a (selanjutnya Diabetes tipe 1) diyakini menjadi
penyakit autoimun yang ditandai dengan fitur genetik, imunologi dan
metabolisme. Fitur-fitur ini termasuk hubungan dengan gen dalam kompleks
histokompatibilitas utama (HLA), adanya autoantibodi yang berhubungan dengan
diabetes (DAA) dan kehilangan berat sekresi insulin, yang dapat menyebabkan
hiperglikemia parah dan ketoasidosis. Insiden tertinggi pada anak-anak, tetapi
orang dewasa juga mendapatkan penyakit ini. dalam adult-
yang luas mulai dari diabetic ketoacidosis diabetes non-insulin-memerlukan
ringan. istilah alternatif yang telah digunakan untuk menggambarkan autoimun
diabetes onset dewasa tipe 1 saat itu tidak tergantung insulin meliputi: diabetes
laten autoimun pada orang dewasa (LADA), diabetes tipe 1,5, progresif lambat
insulin-dependent diabetes mellitus atau diabetes ganda. diabetes autoimun
Baru-baru ini, onset dewasa dengan T positif - respon sel, tapi kurang DAA telah
dijelaskan. Onset dewasa diabetes autoimun sehingga mencakup sejumlah
subkelompok diabetes, Tabel 1. Tantangan mengenai klasifikasi, epidemiologi,
genetika, metabolisme, imunologi, presentasi klinis dan pengobatan diabetes
autoimun onset dewasa dengan fokus pada LADA dibahas dalam lokakarya
2014 diatur oleh Denmark Diabetes Academy. Presentasi dan diskusi dirangkum
dalam ulasan ini, yang menetapkan ide-ide dan kontroversi sekitarnya bentuk
diabetes terkini.

Surat menyurat ke: David Leslie. E-mail: rdgleslie@qmul.ac.uk

* Kedua penulis kontribusi sama untuk pekerjaan ini.
Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Creative Commons
Attribution-NonCommercial-NoDerivs License, yang memungkinkan penggunaan dan distribusi dalam
media apapun, asalkan karya asli benar dikutip, penggunaan non-komersial dan tidak ada modi fi kation
atau adaptasi yang dibuat .

ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK. 843
DIABETIC Obat LADA - pengetahuan dan ketidakpastian E. Laugesen dkk.

Apa yang baru?
• diabetes autoimun laten dari orang dewasa (LADA) merupakan autoimun
diabetes didefinisikan oleh onset dewasa, kehadiran diabetes terkait
autoantibodi, dan tidak ada persyaratan pengobatan insulin untuk jangka
waktu setelah diagnosis.
• Imunologi, asam glutamat dekarboksilase 65 autoantibodi yang jauh yang
autoantibodi yang paling umum pada diabetes onset dewasa.
• LADA adalah bentuk paling umum dari diabetes autoimun onset dewasa
dan mungkin bentuk paling umum dari diabetes autoimun pada
umumnya.
dan, di China, lebih rendah di selatan dari utara [8]. Frekuensi positif DAA lebih
tinggi dalam pengaturan rumah sakit daripada dari pemastian berbasis populasi.
perbedaan ini tergantung pada bias termasuk: kriteria seleksi, usia pasien di
diagnosis, tes dan durasi penyakit pada awal penelitian. Dalam studi Aksi LADA
7 di mana pasien dewasa dengan diabetes diuji, diabetes autoimun adalah lazim
dan mereka awalnya noninsulin-memerlukan selama enam bulan (yaitu LADA)
jauh lebih sering daripada mereka yang membutuhkan pengobatan insulin dalam
waktu satu bulan dari diagnosis (yaitu 'klasik 'diabetes tipe 1; rasio odds 3,3)
[11]. Implikasinya, autoimun diabetes onset dewasa, termasuk LADA, lebih
menonjol daripada masa-onset diabetes tipe 1 di Eropa. Di Cina, di mana
diabetes anak-onset tipe 1 adalah jarang terjadi, frekuensi LADA ditemukan
sebanding dengan yang di Eropa [8].

• saham LADA fitur genetik dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2.

• Fenotip, pasien LADA sering salah didiagnosis sebagai memiliki diabetes

tipe 2.
• pasien LADA umumnya memiliki kadar HbA1c lebih buruk daripada pasien
diabetes tipe 2.
• Secara klinis, pasien LADA cenderung memiliki usia yang lebih rendah rata-rata pada
onset diabetes, indeks massa tubuh yang lebih rendah dan lebih sering kebutuhan untuk
perawatan insulin dibandingkan pasien dengan diabetes tipe 2.
• Pengelolaan LADA mungkin memerlukan strategi khusus, namun saat ini
ada kekurangan data uji coba terkontrol secara acak.
Bagaimana diabetes autoimun onset dewasa berbeda dari diabetes tipe
2?
Epidemiologi
sekitar 4 - 14% dari pasien diklasifikasikan dengan diabetes tipe 2 memiliki DAA
(Tabel 2 dan Gambar. 1) Frekuensi Jenis GADA-positif diabetes 2 tinggi dalam
studi dari Eropa utara (7 - 14% dengan penurunan prevalensi dengan
meningkatkan usia pasien) [2 - 5]. Tampaknya lebih rendah di Eropa selatan, Asia
dan Amerika Utara (4 - 6%) [6 - 10]
Tabel 1 Diabetes klasifikasi
Tiga kriteria konvensional yang digunakan untuk mendefinisikan adultonset
diabetes autoimun yang non-spesifik; yaitu, usia saat diagnosis, autoantibodi
positif dan kebutuhan untuk perawatan insulin. De definisi yang dari rentang usia
dewasa dari 15 sampai 30 tahun, memperluas ke segala usia atau sampai
dengan 70 tahun. Bahkan anak-anak berusia kurang dari 15 tahun dengan
fenotipe diabetes tipe 2 dapat memiliki daa dan akan ditunjuk diabetes autoimun.
Kriteria autoantibodi kurang spesifisitas karena mereka didasarkan pada
autoantibodi terkait dengan diabetes tipe 1 childhoodonset, yang kekurangan
100% kota spesifik, bahkan di terbaik laboratorium [12]. DAA ini termasuk
autoantibodi untuk asam glutamat dekarboksilase 65 (GADA),
insulinomaassociated antigen IA - 2 (IA-2A), sel-sel islet (ICA) dan seng
transporter 8 (ZnT8A). The Definisi dari autoantibody positif tidak tegas dan
berbeda poin cut-off telah diterapkan pada beberapa penelitian. Secara teknis,
positif palsu mungkin terbatas dengan menetapkan lebih tinggi cut-off atau
dengan mengulang pengukuran positif. Studi longitudinal mengamati mengubah
status autoantibodi dari waktu ke waktu [3,13], dan meskipun mayoritas pasien
yang positif hanya untuk satu jenis otoantibodi, autoantibodi yang ada mungkin
akan hilang dan autoantibodi lainnya dapat berkembang. The fl uctuating Status
autoantibodi tetap tidak sepenuhnya dipahami, tetapi antibodi anti-idiotypic
berpotensi waktu bervariasi mungkin mengganggu dalam tes DAA [14]. Klinis
signifikansi kepositifan batas tetap gelisah. Namun, istilah 'false positif'
diterapkan untuk mengubah status autoantibodi mungkin menyesatkan, karena
bahkan transient autoantibodi positif menunjukkan kecenderungan untuk
autoimunitas. Data terbaru bahkan menunjukkan bahwa pada beberapa pasien
antibodi-negatif, diabetes mungkin autoimun seperti didefinisikan oleh
pulau-cellreactive T - respon sel [15].

Onset dewasa diabetes autoimun

diabetes autoimun
laten dewasa antibodynegative
diabetes autoimun Diabetes
subtipe Tipe 1 tipe 2

autoantibodi Ya iya nih Tidak Tidak Kebutuhan untuk memulai perawatan insulin biasanya dokter tergantung
Islet-reaktif iya nih iya nih iya nih Tidak
diberikan infrequency ketoasidosis diabetes, sekarang hanya ditemukan di
sel T
minoritas anak pada diagnosis [16]. Meskipun tidak ada konsensus mengenai
Insulin iya nih Tidak Tidak Variabel
diperlukan pada kriteria diagnostik, pasien umumnya ditunjuk sebagai memiliki adultonset
diagnosis diabetes autoimun di hadapan DAA dengan

ª 2015 Penulis.
844 Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
 Mengulas artikel DIABETIC Obat

Meja 2 Prevalensi pasien dengan antibodi asam glutamat dekarboksilase (GADA) di antara pasien yang didiagnosis dengan diabetes tipe 2.

Jumlah pasien Spesifik usia

Pasien dengan Jumlah pasien positif yang ditunjuk Antibodi yang digunakan ed direkrut
diabetes tipe 2 ( n) bagi GADA (%) LADA (%) dalam definisi LADA Usia berarti (tahun)
definisi (tahun)

Hawa et al., diabetes Care 2013 6156 541 (8,8) 598 (9,7) 1 atau lebih antibodi 54.4 30 - 70
[11] (GADA, IA-2A, ZnT8A)

Maioli et al., Eur J Endocrinol 2010 5568 276 (5) 276 (5) GADA NA 35 - 70
[7]
Zhou et al., Diabetes 2013 [8] 4880 287 (5,9) 287 (5,9) GADA 51,3 30 atau di
atas
Tiberti et al. Diabetes 2008 [45] 4250 191 (4,5) 191 (4,5) GADA NA NA
Zinman et al. Diabetes 2004 [10] 4134 174 (4.2) 174 (4.2) GADA Tertimbang 56,5 30 - 75
Tukang bubut et al. Lanset 1997 [3] 3672 361 (9,8) * 430 (11,7) GADA atau ICA 52,6 25 - 65
(Tidak jelas

didefinisikan)

Tuomi T Diabetes 1999 [4] 1122 104 (9.3) 104 (9.3) GADA Tertimbang 69,7 NA
Radtke et al. diabetes Care 2009 [2] 1049 106 (10.1) 106 (10.1) GADA Tertimbang 67,8 20 atau
atas

* prevalensi secara keseluruhan di antara kelompok usia. Umur: 34 - 44 tahun (14%), 45 - 54 tahun (9%), 55 - 65 tahun (7%). LADA, diabetes autoimun laten pada orang dewasa; IA-2A,
antibodi insulin 2A; ZnT8, seng transporter 8 antibodi). NA, Tidak Tersedia.

100%
276 287 191 174
541 361 104 106
90%

80%

70%

60%

50%
6156 5568 4880 4250 4134 3672 1122 1049
40%

30%

20%

10%

0%
Hawa MI Diabetes Zhou Z Diabetes Tiberti C Diabetes Zinman B Turner R Lancet Tuomi T Diabetes Radtke MA
Endocrinol
Perawatan 2013 [11] Maioli M Eur J 2010 2013 [8] 2008 [45] Diabetes 2004 1997 [3] 1999 [4] Diabetes Care
[7] [10] 2009 [2]

Tidak ada mata pelajaran Tidak ada pelajaran positif bagi GADA

GAMBAR 1 Prevalensi pasien dengan antibodi asam glutamat dekarboksilase (GADA) antara jumlah total pasien yang didiagnosis dengan diabetes tipe 2.

usia dewasa di diagnosis, terlepas dari pengobatan insulin [17]. Ketika pasien
mengalami DAA tapi tidak memerlukan pengobatan insulin untuk jangka waktu,
biasanya enam bulan, maka mereka ditunjuk untuk memiliki LADA.
Sewenang-wenang definisi fi de dari LADA termasuk periode tanpa pengobatan
insulin minimal enam bulan dan usia saat diagnosis lebih dari 30 tahun [17,18].
prevalensi berkembang diabetes tipe 2 berhubungan dengan peningkatan
prevalensi LADA. Posisi yang paling sederhana adalah untuk mengambil semua
pasien berusia 18 tahun atau lebih dengan diabetes tipe 1 dan DAA sebagai
memiliki diabetes autoimun onset dewasa, meskipun mereka klinis fenotipe
mendefinisikan manajemen klinis.

fitur genetik
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian

Onset dewasa diabetes autoimun adalah lazim dan cenderung jauh lebih
menonjol daripada diabetes anak-onset tipe 1. Sebagian besar kasus diabetes
autoimun onset dewasa yang non-insulin yang membutuhkan, yaitu LADA. Oleh
salah nya definition, LADA ada, ketidakpastian adalah apakah patofisiologi yang
mendasari berbeda dari diabetes anak-onset tipe 1 atau merupakan bagian dari
spektrum klinis meliputi semua bentuk diabetes autoimun. Hal ini tidak diketahui
apakah
Studi asosiasi genome telah mengidentifikasi banyak kerentanan lokus
predisposisi untuk diabetes tipe 1 [19 - 22] dan Tipe 2 diabetes [23 - 26]. Sebuah
kesamaan dengan dasar genetik dari Jenis 1 dan 2 diabetes telah disarankan
[27,28], tapi belum con fi rmed.
The diabetes tipe 2 asosiasi genetik terkuat adalah diidentifikasi dalam faktor
transkripsi 7-seperti 2 ( TCF7L2)
byGrant gen et al. pada tahun 2006 [29] dan kemudian ditiru oleh orang lain

ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK. 845
DIABETIC Obat
pada pasien keturunan Eropa, Asia dan Afrika [30 - 32]. Sebaliknya, lokus ini
diterima secara luas sebagai tidak dikaitkan dengan diabetes tipe masa-onset
'klasik' 1 [28]. Namun, varian risiko berunding dalam TCF7L2, juga sama lebih
terwakili pada diabetes autoimun onset dewasa dan diabetes tipe 2 [33]. Genotip
pasien dengan / riskmarkers obesitas dewasa-onset diabetes autoimun dan
kontrol berbasis populasi di masa-onset diabetes tipe 1 lokus dan diabetes tipe 2
autoantibody-positif TCF7L2 dan
FTO telah dilakukan. HLA, PTPN22, STAT4, CTLA4, IL2RA dan INS dikaitkan
dengan diabetes autoimun pada orang dewasa, seperti dilaporkan sebelumnya
untuk diabetes tipe 1 anak [34]. HLA - DR3 / 4 dikaitkan dengan usia yang lebih
rendah di diagnosis, dan DR3 dan DR4 dikaitkan dengan GADA dan IA - 2A
positif, masing-masing [34]. Fenotip, dilaporkan bahwa / menengah berisiko
tinggi genotipe HLA dikaitkan dengan risiko secara signifikan lebih tinggi untuk
pengembangan ketergantungan insulin dibandingkan dengan risiko rendah HLA
genotipe pada pasien dengan LADA [7]. Namun, meskipun prevalensi HLA
DQB1- dan PTPN22 genotipe risiko meningkat pada LADA, mereka jauh lebih
sedikit dibandingkan di masa kanak-kanak Jenis-onset diabetes 1 [35].
Data menunjukkan kontinum kerentanan genetik pada diabetes autoimun
membentang dari efek yang ditandai di Jenis masa-onset diabetes 1 ke yang
signifikan, tetapi efek jauh lebih sedikit diucapkan dari gen yang sama di LADA
[18]. Kurangnya HLA - DR3 dan -DR4 heterozigot pada pasien China mungkin
menjelaskan kejadian yang sangat rendah dari diabetes anak-onset dengan gen
HLA pada populasi ini, meskipun pasien China dengan LADA memiliki risiko
sedang atau HLA varian penyakit terkait pelindung [8].
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
LADA telah dikaitkan dengan fitur genetik yang sama sebagai diabetes
anak-onset Tipe 1 (HLA, INS VNTR dan
PTPN22) dan diabetes tipe 2 ( TCF7L2) [ 36], yang menunjukkan bahwa itu
mungkin merupakan campuran genetik dari dua jenis diabetes, terutama ketika
non-insulin yang membutuhkan. Pertanyaannya adalah apakah campuran
genetik seperti sindrom merupakan penyakit yang berbeda atau merupakan
bagian dari kontinum autoimun. Studi asosiasi genome menargetkan exome
sequencing atau seluruh genom exome sequencing tetap akan dilakukan dalam
kohort besar pasien autoimun onset dewasa.
fitur metabolik
Beberapa studi telah menemukan bahwa pasien dengan LADA memerlukan
perawatan insulin lebih sering dan pasca diagnosis lebih awal dari orang-orang
dengan diabetes antibodi-negatif tipe 2. GADA positif pada pasien dewasa
dengan non-insulin-memerlukan diabetes dikaitkan dengan penurunan puasa C - peptida
terutama IA - 2A dan ZnT8A [3,13,48,49]. Namun, GADA masih dapat terdeteksi
dan penurunan C - peptida menanggapi glukosa oral [2 - 4,8]. Besarnya respon
insulin ini berbanding terbalik dengan titer GADA [37]. Menariknya, dalam dua
studi besar, insulin
846
LADA - pengetahuan dan ketidakpastian E. Laugesen dkk.
sekresi adalah serupa pada pasien yang baru didiagnosis dengan LADA dan
diabetes tipe 2 [10,38]. Studi metabolisme yang lebih kecil rinci sekresi insulin
dan insulin sensitivitas con fi rmed kurangnya perbedaan dalam kelompok berat
badan-cocok dengan LADA dan diabetes tipe 2 [39]. Namun, meskipun fitur
awal, seiring waktu, kecenderungan meningkat untuk mengurangi b - fungsi sel di
LADA menjadi jelas [2 - 4].
Pasien dengan diabetes autoimun onset dewasa umumnya memiliki lebih
baik metabolisme pro fi le dibandingkan dengan diabetes tipe 2, dengan
trigliserida, kadar kolesterol HDL yang lebih tinggi, dan lebih rendah BMI,
pinggang-pinggul rasio dan tekanan darah [6,8,11,37 , 40]. Dalam pasien
GADA-positif, parameter metabolik diubah ini cenderung secara signifikan lebih
baik pada mereka yang tinggi titer GADA dibandingkan dengan-titer rendah
GADA, tetapi tanpa perbedaan yang jelas antara kelompok [4,6,8,11].
Perbedaan luas dalam parameter metabolik diterjemahkan ke dalam pasien
GADA-negatif memiliki lebih tanda-tanda sindrom metabolik dibandingkan pasien
GADA-positif, terlepas dari apakah yang terakhir memiliki LADA atau 1 diabetes
onset dewasa Type [5,8,11]. Pemeriksaan formal resistensi insulin menunjukkan
bahwa pasien dengan LADA lebih insulin tidak sensitif daripada kontrol sehat,
tapi ketidakpekaan insulin mereka sebanding dengan atau kurang dari itu pasien
dengan diabetes tipe 2 dan tergantung dari BMI [10,39,41,42].
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
pasien dewasa dengan DAA lebih mungkin untuk memiliki lebih rendah C - peptida,
tanda-tanda lebih sedikit dari sindrom metabolik, yang lebih tinggi HbA 1c, kemajuan
untuk terapi insulin lebih cepat dan memerlukan pengobatan insulin lebih sering
daripada pasien dewasa dengan diabetes tipe 2 tanpa DAA. Masih belum jelas
bagaimana DAA dikaitkan dengan hilangnya kapasitas sekresi insulin.
Rekomendasi kami adalah tidak untuk mengelola diabetes berdasarkan
pengetahuan DAA saja.
fitur imunologi
Onset dewasa tipe 1 diabetes autoimun ditandai dengan kurang agresif b - hilangnya
sel dari diabetes autoimun masa-onset, kurang kerentanan genetik HLA-terkait
dan lebih sedikit beberapa autoantibodi.
Serum pulau autoimunitas ditandai dengan ICA pada pasien diklasifikasikan
dengan diabetes Tipe 2 itu pertama dijelaskan pada tahun 1977 [43]. Beberapa
penelitian telah membandingkan autoantibodi pada diabetes autoimun masa
kecil dan onset dewasa. Secara umum, ICA, IAA. IA - 2 dan ZnT8 lebih sering
pada childhoodonset dari diabetes autoimun onset dewasa, sedangkan GADA
dan IA - 2 256 - 760 adalah [sebesar 3,44 sama umum - 47]. GADA adalah jauh
autoantibodi yang paling umum pada diabetes onset dewasa (90% dari kasus
positif) meskipun di Cina di mana GADA kurang dominan [4,6,8,11]. Setelah
diagnosis diabetes autoimun onset dewasa, autoantibodi cenderung menghilang,
pada pasien dengan jelas 'Tipe 2' diabetes sekitar 12 tahun mengirim diagnosis
[5].
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
 Mengulas artikel
Sebuah distribusi bimodal titer GADA telah dilaporkan dalam beberapa
penelitian pada pasien dengan diabetes LADA, meskipun analisis formal untuk
bimodality belum dilakukan [6 - 8]. Studi-studi lain tidak menemukan fi seperti
distribusi bimodal [4]. Ini perbedaan jelas mungkin mencerminkan perbedaan
karakter dari LADA dalam populasi yang berbeda dan tentunya di China, proporsi
pasien dengan tinggi titer GADA lebih rendah daripada di Eropa [8]. Pasien
dengan tinggi titer GADA cenderung memiliki tinggi afinitas GADA dan
tampaknya bahwa b hilangnya sel lebih cepat dibandingkan pada mereka dengan
rendah-afinitas GADA [50].
Data dari Eropa Aksi LADA kohort (ActionLADA) menunjukkan bahwa pasien
autoimun onset dewasa, apakah mereka memiliki diabetes tipe 1 'klasik atau
LADA, memiliki perubahan yang sama dalam sitokin sistemik, kemokin dan
adhesi molekul [51,52]. Sebuah studi besar Cina dilaporkan lebih tinggi C - reaktif
protein dan adiponektin yang lebih rendah di LADA dibandingkan dengan 1
diabetes onset dewasa Type [53]. Dalam kedua populasi Cina dan Eropa, ada
hirarki perbedaan sistemik peradangan (misalnya interleukin - 6) sehingga tingkat
serum tertinggi pada diabetes tipe 2 dibandingkan dengan diabetes autoimun
(apakah LADA atau 'klasik' Tipe 1), dan terendah di kontrol sehat [51,53].
penelitian kecil telah dijelaskan perbedaan LADA berkaitan dengan metilasi
DNA abnormal pada sel CD4 + T di LADA [54], alteredT - sel peraturan [55],
NKcells [56], ekspresi gen pro fi les monosit [57] dan beberapa sel T
antigenreactive [58,59]. Namun, data ini memerlukan con fi knis dan penelitian
lain tidak menunjukkan perbedaan sel T pada stimulasi dengan pulau-terkait
antigen yang berbeda [60]. Hal ini umumnya diterima bahwa sel-sel T yang
sebagian besar bertanggung jawab untuk peradangan pankreas b - kerusakan sel
dalam diabetes autoimun. Namun kita tahu sedikit dari respon ini dan bahkan
kurang di LADA. DI - assay sel immunoblotting seluler mengukur reaktivitas untuk
antigen pulau manusia menggunakan darah perifer menunjukkan baik spesifik
kota fi dan sensitivitas, withDAA sebanding, dalam membedakan antara
frompatients darah dengan diabetes tipe 1 anak-anak-onset dan kontrol normal
[61,62]. Menariknya, menggunakan T ini - assay sel, proporsi pasien dengan
fenotipe diabetes tipe 2 menunjukkan T - reaktivitas sel sebanding dengan yang
terlihat pada pasien dengan diabetes tipe 1 [63]. The implicationswere
ditekankan oleh con Penegasan bahwa persentase pasien dengan
autoantibody-negatif 'Tipe 2' diabetes memiliki berbeda T - sel reaktivitas untuk
antigen pulau dan bahwa T - sel reactivitywasmore erat associatedwith berkurang
C - peptida dari DAA [15]. pengamatan ini perlu con fi rmed di laboratorium lain
dan tidak ada bukti bahwa sel-sel T secara ketat autoimun. Namun, mereka pasti
menantang persepsi konvensional yang hanya diabetes tipe 1 adalah karena
proses 'autoimun.
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Onset dewasa diabetes autoimun dan diabetes anak-onset tipe 1 hampir tidak
dapat dibedakan secara imunologis, meskipun yang terakhir memiliki beban
immunogenetic lebih besar dengan lebih banyak DAA, lebih sering IA - 2A dan
ZnT8A, ditambah
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
DIABETIC Obat
lebih rendah C - peptida dan lebih cepat C - loss peptida. Tinggi titer GADA di
mantan dikaitkan dengan beberapa DAA, highaf fi nity GADA dan dengan
kerugian yang lebih besar dari C - peptida. Dalam adultonset diabetes autoimun,
autoantibodi dominan adalah GADA [50,64]. Di masa kecil, GADA cenderung
muncul kemudian (sekitar usia 5 tahun) dari IAA (sekitar usia 2 tahun) [65]. Hal
ini tidak diketahui kapan GADA terkait dengan LADA pertama muncul dan
apakah GADA ditemukan pada anak-anak mungkin memprediksi penyakit
diabetes autoimun mengembangkan 20 atau yang lebih tahun kemudian. The
patofisiologi signifikansi dari pasien diabetes tipe 2 memiliki T - sel islet
immunoreactivity, bahkan ketika mereka negatif GADA dan DAA lainnya, tidak
diketahui.
Gambaran klinis
Pada diagnosis, fenotip klinis pada pasien diabetes autoimun adalah sangat
luas, mulai dari diabetic ketoacidosis diabetes yang bisa diet controlledwith saja.
The klasifikasi pasien ini juga mencakup berbagai yang dapat muncul
sewenang-wenang; misalnya, dalam studi Eropa Aksi LADA, pasien dengan
GADA dan dimulai pada insulin dalam waktu satu bulan dari diagnosis yang
ditunjuk diabetes klasik tipe 1, yang dimulai pada insulin dalam waktu enam
bulan berada unclassi fi kasi dan orang-orang mulai pada insulin pada enam
bulan atau kemudian ditunjuk LADA. Dibandingkan dengan orang-orang dengan
diabetes tipe 2, pasien dengan diabetes autoimun onset dewasa, bahkan ketika
non-insulin yang membutuhkan (LADA), cenderung memiliki usia yang lebih
rendah saat onset diabetes, lebih rendah BMI rasio andwaist-to-hip, tapi amore
diucapkan loss C - peptida dan kemungkinan peningkatan pengobatan insulin
[2,8,11]. heterogenitas substansial juga diamati dalam pasien yang GADA positif.
Fenotip, pasien high-titer GADA cenderung memiliki karakteristik yang sama,
tetapi ini aremoremarked andmore serupa dengan diabetes klasik tipe 1, pasien
yang lebih muda di diagnosis, lebih ramping dengan resiko tinggi perkembangan
pengobatan insulin. pasien rendah titer GADA yang fenotip lebih mirip dengan
orang-orang dengan diabetes tipe 2. Perbedaan ini juga ditangkap oleh sindrom
metabolik, yang lebih umum pada diabetes tipe 2 dari diabetes tipe 1 dan LADA,
andmore lazim di rendah-titer dibandingkan pasien GADA-titer tinggi [2,4,6,8,11].
Karena high-titre GADA cenderung dikaitkan dengan beberapa DAA, tidaklah
mengherankan bahwa studi NIRAD menemukan bahwa di antara pasien dengan
diabetes onset dewasa, themore DAA terdeteksi lebih pasien membutuhkan
perawatan insulin andhad usia yang lebih muda saat onset [47] .Namun, ada
mencukupi tumpang tindih untuk parameter klinis antara kelompok pasien untuk
membuat tidak mungkin untuk secara akurat membedakan diabetes autoimun
onset dewasa dari diabetes tipe 2 pada fitur klinis saja ketika
mempertimbangkan individu pasien [66,67].
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Tidak ada fitur klinis yang jelas yang membedakan diabetes autoimun dari
diabetes tipe 2. Namun, ada
847
DIABETIC Obat
Kecenderungan untuk pasien dewasa dengan GADA, bahkan ketika noninsulin
membutuhkan, lebih muda di diagnosis dan ramping dengan kecenderungan
yang lebih besar untuk maju ke pengobatan insulin. Dalam kohort pasien
dewasa GADA-positif, titer GADA dan jumlah dampak DAA perbedaan klinis dan
biokimia dari diabetes tipe 2. fenotipe klinis harus mendorong strategi
manajemen.
Apakah itu penting bahwa LADA berbeda dari diabetes tipe 2?
Presentasi klinis
Hal ini sangat bisa diperdebatkan jika GADA harus diukur pada semua pasien
dengan diabetes. Skrining strategi berbeda secara luas, baik internasional dan
regional, mulai dari skrining wajib di beberapa rumah sakit universitas untuk
pasien-driven atau disponsori screening di situs lain.
Dalam mendukung skrining umum pasien dewasa dengan diabetes, pasien
dengan tipe 2 dan LADA tidak dapat diidentifikasi oleh fitur singkat klinis tunggal
ketoasidosis diabetikum. Namun, data yang saling bertentangan mengenai nilai
prediktif GADA positif untuk diabetes insiden [14,38,68 - 71].
perkembangan penyakit
Perlu untuk pengobatan insulin
GADA positif sangat terkait dengan kebutuhan insulin berikutnya [72]. Dalam
UKPDS, 84% dari pasien GADApositive vs 14% dari pasien GADA-negatif
menerima pengobatan insulin oleh enam tahun setelah diagnosis [3]. Dalam
Health Study Nord-Trøndelag (HUNT) jumlahnya 40% vs 22% 14 tahun setelah
diagnosis [2]. Dalam Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (KARTU) 56%
dan 17% dari GADA-positif dan pasien -negatif, masing-masing, menerima
insulin pada awal, dan 16% vs 5 insulin%-na € pasien Ive pada awal memulai
pengobatan insulin selama 3,9 tahun ikutan [5]. Kesadaran pasien memiliki
LADA mungkin mengakibatkan lebih sering dan fokus tindak lanjut dan mulai
lebih awal untuk pengobatan insulin jika dekompensasi metabolik berkembang.
Data dari studi dengan, Obat lini kedua antidiabetes yang tersedia lebih baru
menunjukkan bahwa ini mungkin menunda hilangnya b-
fungsi sel [73 - 75].
kontrol glukosa darah
Meskipun penggunaan lebih besar dari insulin, pasien dengan LADA cenderung
memiliki kontrol glikemik yang lebih buruk dibandingkan dengan diabetes Tipe 2
[5,76,77], meskipun perbedaan ini di Cina perbedaan itu tidak jelas [8]. Lebih
pasien dengan LADA (68%) dibandingkan pasien dengan diabetes tipe 2 (53%)
memiliki kontrol glikemik yang buruk - didefinisikan sebagai HbA 1c> 52 mmol / mol
(> 6,9%) - selama 107 bulan follow-up [76]. terapi insulin dini tampaknya tidak
meningkatkan kontrol [78].
848
LADA - pengetahuan dan ketidakpastian E. Laugesen dkk.
Diabetes mikrovaskuler dan makrovaskuler komplikasi
Prevalensi komplikasi mikrovaskuler di LADA secara luas mirip dengan yang
terlihat pada pasien dengan diabetes tipe 2, meskipun risiko lebih rendah
nefropati dilaporkan dalam studi Freemantle kecil [5,79 - 81].
Pasien dengan LADA umumnya memiliki resiko kardiovaskular yang lebih
menguntungkan pro fi le dibandingkan dengan diabetes tipe 2. Namun, penelitian
sampai saat ini belum menemukan bukti untuk risiko lebih rendah penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan LADA [5,79,80]. Terlepas dari kenyataan bahwa
studi ini kecil, tidak ada bukti untuk mendukung kebijakan perawatan yang kurang
agresif untuk faktor risiko kardiovaskular pada pasien dengan LADA.
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Karena tidak mungkin untuk mengidentifikasi pasien dengan LADA tanpa
skrining, mungkin ada nilai dalam screening GADA rutin. Namun, bahkan di
Eropa di mana kesadaran masalah relatif tinggi, skrining tidak dilakukan secara
konsisten. Sebagian besar pasien dengan LADA tidak memerlukan insulin
setelah bertahun-tahun penyakit, yang mempertanyakan strategi memulai semua
pasien GADA-positif pada insulin pada diagnosis. Sebaliknya, pada pasien pada
insulin, kontrol glikemik adalah suboptimal, menunjukkan insulin itu saja mungkin
tidak mencukupi. Jadi sebelum data percobaan klinis yang tersedia untuk
mengarahkan spesifik terapi fi c, penting untuk mengidentifikasi kasus diabetes
autoimun untuk fokus pada kualitas mereka kontrol.
Komorbiditas dengan LADA
Pasien dengan LADA, dibandingkan dengan mereka dengan diabetes tipe 2,
yang ditandai dengan prevalensi yang lebih tinggi dari penyakit autoimun
lainnya, terutama penyakit tiroid [82]. Dalam studi NIRAD Italia LADA, pasien
memiliki frekuensi yang lebih tinggi dari antibodi peroksidase tiroid (TPO) (27%)
dibandingkan dengan pasien dengan GADA-negatif diabetes (10,5%) [6];
mereka dengan titer GADA tinggi memiliki tinggi frekuensi antibodi TPO
dibandingkan dengan pasien dengan rendah GADA titer [83].
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Risiko autoimunitas tiroid dan, dengan implikasi, penyakit tiroid secara
substansial lebih tinggi pada pasien dengan LADA dibandingkan pada mereka
dengan diabetes tipe 2. Pemantauan fungsi tiroid lebih dekat pada pasien
tersebut, dan berpotensi skrining untuk penyakit autoimun lainnya, mungkin
penting dalam manajemen mereka.
strategi manajemen
Ada kekurangan ditandai data mengenai pengobatan pasien dengan LADA.
Meskipun digunakan secara luas sebagai pengobatan utama pada diabetes
tipe 2, tidak ada studi terkontrol pada efek
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
 Mengulas artikel
metformin saja pada pasien dengan LADA [84]. Risiko teoritis mengobati pasien
ketoasidosis rawan diabetes dengan biguanide adalah, dalam praktek klinis,
sangat rendah pada orang dewasa. Glibenclamide dan insulin dibandingkan
pada pasien dengan LADA dalam dua percobaan Jepang acak terkontrol.
Kelompok sulfonylurea dalam satu studi percontohan memiliki kontrol metabolik
buruk dan lebih cepat rusak dari C - sekresi peptida dibandingkan dengan
pengobatan insulin pada 30 bulan follow-up [85]; ini adalah con fi rmed oleh studi
kedua [86]. Oleh karena itu, sulfonilurea tidak boleh digunakan sebagai fi terapi
lini pertama pada pasien dengan LADA. sensitizer insulin, seperti
thiazolidinediones, berpotensi menarik. Satu studi kecil di Cina didukung
penggunaannya bila dikombinasikan dengan insulin dalam melestarikan pulau b - fungsi
sel di LADA, namun agen ini saat ini tidak banyak digunakan [87].
Sebaliknya perhatian terfokus pada penggunaan dipeptidyl peptidase - 4 (DPP - 4) Secara teoritis, titer GADA tinggi mungkin yang paling tidak diuntungkan, karena
inhibitor. tiga DPP - 4 inhibitor (sitagliptin, linagliptin dan saxagliptin) telah
dipelajari pada pasien dengan LADA dalam tiga uji coba, mereka berdua
dilaporkan sebagai abstrak analisis retrospektif [73,75] dan lainnya, penelitian
prospektif [74]. Dalam studi prospektif, pasien Cina dengan LADA diberi glargine
insulin dan acak baik sitagliptin atau plasebo. pasien sitagliptin diobati
mengalami penurunan fi kan minimal dan insigni di C - peptida lebih satu tahun,
sedangkan kelompok plasebo-diperlakukan mengalami penurunan yang
signifikan. Dua jam C - tingkat peptida pada pasien sitagliptin diobati adalah
secara signifikan lebih tinggi dari pada pasien yang dirawat dengan placebo
pada 12 bulan [74]. apakah DPP - 4 inhibitor mengubah b - fungsi sel, independen
dari aksi insulin-merangsang akut mereka, masih belum diketahui.
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Untuk saat ini, bukti menunjukkan bahwa pasien dengan LADA harus
diperlakukan dengan insulin sebagai pilihan pertama fi ketika kontrol glikemik
memburuk ke tingkat yang menunjukkan kebutuhan untuk perawatan
antiglycaemic. Tidak ada bukti mendukung atau menentang penggunaan
metformin, meskipun sulfonilurea tidak dianjurkan positif. Peran DPP - 4 inhibitor
masih harus ditentukan. Strategi ini kontras dengan pengobatan saat ini
non-insulin-membutuhkan 2 diabetes Type. Namun, bukti tidak kuat dan calon
percobaan acak besar yang diperlukan.
terapi kekebalan tubuh
Secara teoritis, imunoterapi pada pasien antibodi-positif mungkin akan mencegah
atau memodifikasi proses penyakit yang mendasarinya. Namun, di diabetes
anak-onset tipe 1, imunologi
pendekatan telah sukses yang terbatas mengurangi hilangnya C - sekresi peptida.
Agen yang telah terbukti dari manfaat t termasuk siklosporin (inhibitor T - aktivasi
sel), abatacept (a CTLA - 4 inhibitor), Rituximab (antiCD20) dan antibodi anti-CD3
monoklonal. Seperti diulas oleh Larsson dan Lernmark, rute obat imunosupresif
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
DIABETIC Obat
umumnya kehilangan kapasitas penyakit-memodifikasi mereka cukup pesat [88]. Selain
itu, mereka memiliki efek samping negatif, misalnya siklosporin A dapat menyebabkan
kerusakan ginjal [89].
Pada diabetes tipe 1, pengobatan dengan GAD memiliki hasil yang berbeda
dengan Tahap 2 studi positif antedating dua gagal studi Tahap 3 [90 - 92]. Sebuah
studi keselamatan pasien dengan LADA menggunakan formulasi GAD-alum,
bagaimanapun, menunjukkan pelestarian relatif C - sekresi peptida dalam
menanggapi campuran makanan, yang ditopang setelah lima tahun [93].
Ringkasan: pengetahuan dan Ketidakpastian
Singkatnya, pendekatan imunologi adalah logis dalam LADA, tetapi hanya satu
penelitian kecil telah fi jadi. Dalam penelitian tersebut formulasi GAD-alum
memiliki efek resmi manfaat tanpa efek samping, bahkan setelah lima tahun.
dalam penelitian GAD-tawas yang sama itu pasien dengan rendah GADA
afinitas, dan dengan implikasi rendah titer GADA, yang telah lama pelestarian C - sekresi
peptida [50]. lapangan ini terbuka untuk pengembangan dan tidak ada
immunotherapy saat ini ditawarkan secara klinis untuk setiap pasien diabetes
autoimun percobaan penelitian luar.
sumber pendanaan
Lokakarya ini didanai oleh Denmark Diabetes Academy, Odense, Denmark.
kepentingan yang bersaing
speaker lokakarya NC Schloot dipekerjakan oleh Eli Lilly, Jerman.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Denmark Diabetes Academy yang mensponsori
lokakarya yang ulasan ini didasarkan. Kami juga berterima kasih kepada pembicara
dalam lokakarya yang semua berkontribusi dalam penyusunan ulasan ini, silakan lihat
Informasi Pendukung secara online.
Referensi
1 Tuomi T, Santoro U, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. banyak
menghadapi diabetes: penyakit dengan meningkatnya heterogenitas. Lanset
2014; 383: 1084 - 1094.
2 Radtke MA, Midthjell K, Nilsen TI, Grill V. Heterogenitas dari
pasien dengan diabetes autoimun laten pada orang dewasa: linkage untuk autoimunitas
adalah hanya terlihat pada orang dengan kebutuhan yang dirasakan untuk pengobatan
insulin: Hasil dari studi Nord-Trondelag Kesehatan (HUNT). diabetes Care 2009; 32: 245 - 250.
3 Turner R, Stratton saya, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR
et al. UKPDS 25: autoantibodi ke islet-sel sitoplasma dan dekarboksilase asam glutamat
untuk prediksi kebutuhan insulin pada diabetes tipe 2. UK Calon Diabetes Study Group. Lanset
1997; 350: 1288 - 1293.
849
DIABETIC Obat
4 Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A et al.
karakteristik klinis dan genetik diabetes tipe 2 dengan dan tanpa antibodi GAD. Diabetes
1999; 48: 150 - 157.
5 Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, Demicco DA, Bao W et al.
LADA dan KARTU: studi prospektif dari hasil klinis di didirikan diabetes autoimun onset
dewasa. diabetes Care 2014;
37: 1643 - 1649.
6 Buzzetti R, Di PS, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, Suraci C et
Al. titer tinggi autoantibodi ke GAD mengidentifikasikan sebuah spesifik fenotipe
diabetes autoimun onset dewasa. diabetes Care
2007; 30: 932 - 938.
7 Maioli M, Pes GM, Delitala G, Puddu L, Falorni A, Tolu F et al.
Jumlah autoantibodi dan HLA genotipe, lebih dari titer tinggi glutamat autoantibodi
asam dekarboksilase, memprediksi ketergantungan insulin pada diabetes autoimun
laten dari orang dewasa. Eur J Endocrinol 2010; 163: 541 - 549.
8 Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, G Ning, Huang G et al.
Frekuensi, immunogenetics, dan karakteristik klinis diabetes laten autoimun di Cina
(LADA Cina studi): a, multicenter, penelitian secara nasional berdasarkan
klinik-penampang. Diabetes
2013; 62: 543 - 550.
9 Takeda H, Kawasaki E, Shimizu saya, Konoue E, Fujiyama M, Murao
S et al. Klinis, autoimun, dan karakteristik genetik adultonset pasien diabetes dengan
autoantibodi GAD di Jepang (Ehime Study). diabetes Care 2002; 25: 995 - 1001.
10 Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, O'Neill MC, Heise MA, Freed
MI. karakteristik fenotip GAD antibodi-positif baru-baru didiagnosis pasien dengan
diabetes tipe 2 di Amerika Utara dan Eropa. Diabetes 2004; 53: 3193 - 3200.
11 Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R et
Al. Onset dewasa diabetes autoimun di Eropa adalah lazim dengan fenotip klinis yang
luas: Aksi LADA 7. diabetes Care 2013; 36:
908 - 913.
12 Schlosser M, Mueller PW, Tom C, Bonifacio E, Bingley PJ.
Program Standardisasi Antibodi Diabetes: evaluasi tes untuk autoantibodi insulin. Diabetologia
2010; 53: 2611 - 2620.
13 Rasouli B, Grill V, Midthjell K, Ahlbom A, Andersson T, Carlsson
S. Merokok dikaitkan dengan penurunan risiko diabetes autoimun pada orang dewasa kontras
dengan peningkatan risiko pada pria kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2: 22-tahun
tindak lanjut dari studi HUNT. diabetes Care 2013; 36: 604 - 610.
14 Hampe CS, Balai TR, Agren A, Rolandsson O. Longitudinal
perubahan pengakuan epitop dari autoantibodi terhadap glutamat dekarboksilase 65
(GAD65Ab) pada orang dewasa prediabetic mengembangkan diabetes. Clin Exp Immunol 2007; 33 Bidang SF, Howson JM, SmythDJ, Walker NM, Dunger DB, Todd JA.
148: 72 - 78.
15 Brooks-Worrell BM, Reichow JL, Goel A, Ismail H, Palmer JP.
Identifikasi jenis autoimun 2 pasien diabetes autoantibody-negatif. diabetes Care 2011; 34:
168 - 173.
16 Brophy S, Yderstraede K, Mauricio D, Hunter S, Hawa M, Pozzilli
P et al. Waktu untuk inisiasi insulin tidak dapat digunakan dalam mendefinisikan diabetes autoimun
laten pada orang dewasa. diabetes Care 2008; 31:
439 - 441.
17 Laporan Komite Ahli pada Diagnosis dan Klasi fi ca-
tion Diabetes Mellitus. diabetes Care 1997; 20: 1183 - 1197.
18 Leslie RD, Williams R, Pozzilli P. klinis ulasan: diabetes tipe 1
dan laten diabetes autoimun orang dewasa: salah satu ujung pelangi. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91: 1654 - 1659.
19 Cooper JD, Smyth DJ, Senyum AM, V Plagnol, Walker NM Allen JE
et al. Meta-analisis data penelitian asosiasi genome identifikasi es tambahan tipe 1
risiko diabetes lokus. Nat Genet 2008; 40:
1399 - 1401.
20 Todd JA, Walker NM, Cooper JD, Smyth DJ, Downes K, Plagnol V
et al. asosiasi yang kuat dari empat daerah kromosom baru dari analisis genome dari
diabetes tipe 1. Nat Genet 2007; 39:
857 - 864.
850
LADA - pengetahuan dan ketidakpastian E. Laugesen dkk.
21 Hibah SF, Qu HQ, Brad lapangan JP, Marchand L, Kim CE, Glessner JT
et al. Tindak lanjut analisis genome-wide data asosiasi identifikasi es lokus baru untuk
diabetes tipe 1. Diabetes 2009; 58: 290 - 295.
22 Brad lapangan JP, Qu HQ, Wang K, Zhang H, Sleiman PM, Kim CE et
Al. Sebuah meta-analisis genome dari enam diabetes tipe 1 kohort identifikasi es
beberapa lokus terkait. PLoS Genet 2011; 7: e1002293. 23 diabetes Genetika Replikasi
dan Meta-analisis (DIAGRAM)
Konsorsium et al. Genome meta-analisis trans-nenek moyang memberikan wawasan ke
dalam arsitektur genetik tipe 2 diabetes kerentanan. Nat Genet 2014; 46: 234 - 244.
24 Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D et al. SEBUAH
genome studi asosiasi identifikasi es lokus risiko baru untuk diabetes tipe 2. Alam 2007;
445: 881 - 885.
25 Konsorsium Kontrol Kasus Wellcome Trust. Genome
studi asosiasi 14.000 kasus tujuh penyakit umum dan
3.000 bersama kontrol. Alam 2007; 447: 661 - 678.
26 Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, Ferreira T, Segre AV,
Steinthorsdottir V et al. analisis asosiasi skala besar memberikan wawasan ke dalam
arsitektur genetik dan patofisiologi diabetes tipe 2. Nat Genet 2012; 44: 981 - 990.
27 Wilkin TJ. Hipotesis accelerator: berat badan sebagai hilang
hubungan antara Tipe I dan diabetes tipe II. Diabetologia 2001; 44:
914 - 922.
28 Qu HQ, Grant SF, Brad lapangan JP, Kim C, Frackelton E, Hakonarson
H et al. analisis asosiasi diabetes tipe 2 lokus pada diabetes tipe 1. Diabetes 2008; 57: 1983
- 1986.
29 Hibah SF, Thorleifsson G, Reynisdottir saya, Benediktsson R, Manole-
SCU A, Sainz J et al. Varian dari faktor transkripsi 7 - seperti 2 ( TCF7L2) gen
menganugerahkan risiko diabetes tipe 2. Nat Genet 2006;
38: 320 - 323.
30 Saxena R, Gianniny L, Burtt NP, Lyssenko V, Giuducci C, Sjogren
M et al. Umum tunggal polimorfisme nukleotida di TCF7L2 yang reproducibly terkait
dengan diabetes tipe 2 dan mengurangi respon insulin terhadap glukosa pada individu
nondiabetes. Diabetes 2006; 55:
2890 - 2895.
31 Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, Frayling TM, Elliott KS,
Lango H et al. Replikasi sinyal asosiasi genome dalam sampel Inggris mengungkapkan
lokus risiko untuk diabetes tipe 2. Ilmu 2007; 316:
1336 - 1341.
32 Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ Li Y, DurenWL et
Al. Sebuah studi asosiasi genome dari diabetes tipe 2 di Finlandia mendeteksi beberapa
varian kerentanan. Ilmu 2007; 316: 1341 -
1345.
Analisis gen diabetes tipe 2, TCF7L2, di 13.795 tipe 1 kasus diabetes dan subyek
kontrol. Diabetologia 2007; 50: 212 - 213.
34 Howson JM, Rosinger S, Smyth DJ, Boehm BO, Todd JA. genetik
Analisis diabetes autoimun onset dewasa. Diabetes 2011; 60:
2645 - 2653.
35 Andersen MK, Lundgren V, Turunen JA, Forsblom C, Isomaa B,
groop PH et al. diabetes autoimun laten pada orang dewasa berbeda secara genetik
dari jenis klasik diabetes 1 didiagnosis setelah usia 35 tahun. diabetes Care 2010; 33: 2062
- 2064.
36 Cervin C, Lyssenko V, Bakhtadze E, Lindholm E, Nilsson P, Tuomi
T et al. kesamaan genetik antara diabetes autoimun laten pada orang dewasa, diabetes
tipe 1, dan diabetes tipe 2. Diabetes 2008; 57:
1433 - 1437.
37 Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A et al.
karakteristik klinis dan genetik diabetes tipe 2 dengan dan tanpa antibodi GAD. Diabetes
1999; 48: 150 - 157.
38 Lundgren VM, Isomaa B, Lyssenko V, Laurila E, Korhonen P,
groop LC et al. GAD antibodi positif memprediksi diabetes tipe 2 pada populasi orang
dewasa. Diabetes 2010; 59: 416 - 422.
39 Juhl CB, Bradley U, Holst JJ, Leslie RD, Yderstraede KB, Hunter S.
disesuaikan dengan berat badan sekresi insulin yang sejenis dan sensitivitas insulin pada
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
 Mengulas artikel
durasi pendek akhir diabetes autoimun dewasa (LADA) dan Tipe 2 diabetes: Aksi LADA
8. Diabet Med 2014; 31: 941 -
945.
40 Hawa MI, Thivolet C, Mauricio D, Alemanno saya, Cipponeri E,
Collier D et al. sindrom metabolik dan diabetes autoimun: Aksi LADA 3. diabetes Care 2009;
32: 160 - 164.
41 Carlsson A, Sundkvist G, Groop L, Tuomi T. Insulin dan glukagon
sekresi pada pasien dengan perlahan-lahan maju diabetes autoimun (LADA). J Clin
Endocrinol Metab 2000; 85: 76 - 80.
42 Tripathy D, Carlsson AL, Lehto M, Isomaa B, Tuomi T, Groop L.
sekresi insulin dan sensitivitas insulin pada subkelompok diabetes: studi di negara
prediabetic dan diabetes. Diabetologia 2000; 43:
1476 - 1483.
43 Irvine WJ, McCallum CJ, Gray RS, Duncan LJ. klinis dan
patogen signifikansi dari antibodi-pulau-sel pankreas pada penderita diabetes diobati
dengan obat hipoglikemik oral. Lanset 1977; 1 ( 8020): 1025 - 1027.
44 Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowles W,
Mackay IR. Antibodi untuk dekarboksilase asam glutamat mengungkapkan diabetes mellitus
autoimun laten pada orang dewasa dengan onset non-insulin-dependent penyakit. Diabetes 1993;
42: 359 - 362.
45 Szepietowska B, Glebocka A, Puch U, Gorska M, Szelachowska M.
diabetes autoimun laten pada orang dewasa dalam kohort berbasis populasi pasien
Polandia dengan diabetes mellitus yang baru didiagnosis. Arch Med Sci 2012; 8: 491 - 495.
46 Tiberti C, Giordano C, Locatelli M, Bosi E, Bottazzo GF. Buzzetti
R et al. Identifikasi dari tirosin fosfatase 2 (256 - 760) membangun sebagai, penanda
sensitif baru untuk deteksi pulau autoimunitas di pasien diabetes tipe 2: Non Insulin
Membutuhkan autoimun Diabetes (NIRAD) studi 2. Diabetes 2008; 57:
1276 - 1283.
47 Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, Capizzi M, Spoletini M, Di
PS et al. Zinc transporter 8 antibodi melengkapi GAD dan IA - 2 antibodi dalam
identifikasi dan karakterisasi diabetes autoimun onset dewasa: Non Insulin
Membutuhkan autoimun Diabetes (NIRAD) 4. diabetes Care 2010; 33:
104 - 108.
48 Borg H, Gottsater A, Fernlund P, Sundkvist G. A 12-tahun
prospektif studi tentang hubungan antara antibodi pulau kecil dan fungsi sel beta di dan
setelah diagnosis pada pasien dengan diabetes adultonset. Diabetes 2002; 51: 1754 - 1762.
49 Desai M, Cull CA, Horton VA, Christie MR, Bonifacio E,
Lampasona V et al. GAD autoantibodi dan reaktivitas epitop bertahan setelah diagnosis
diabetes autoimun laten pada orang dewasa tetapi tidak memprediksi perkembangan
penyakit: UKPDS 77. Diabetologia 2007;
50: 2052 - 2060.
50 Krause S, Landherr U, Agardh CD, Hausmann S, Link K, Hansen
JM et al. GAD autoantibodi afinitas pada pasien dewasa dengan diabetes autoimun
laten, peserta studi dari percobaan vaksinasi GAD65. diabetes Care 2014; 37: 1675 - 1680.
51 Pham MN, Hawa MI, P fl eger C, Roden M, Schernthaner G,
Pozzilli P et al. Pro dan anti-inflamasi sitokin pada diabetes autoimun laten pada orang
dewasa, pasien diabetes tipe 1 dan tipe 2: Aksi LADA 4. Diabetologia 2011; 54: 1630 - 1638.
52 Pham MN, Hawa MI, Roden M, Schernthaner G, Pozzilli P,
Buzzetti R et al. Peningkatan konsentrasi serum molekul adhesi tetapi tidak kemokin
pada pasien dengan diabetes tipe 2 dibandingkan dengan pasien dengan diabetes tipe
1 dan diabetes autoimun laten di usia dewasa: Aksi LADA 5. Diabet Med 2012; 29:
470 - 478.
53 Xiang Y, Zhou P, Li X, Huang G, Liu Z, Xu A et al. keheterogenan
tingkat sitokin berubah di seluruh spektrum klinis diabetes di Cina. diabetes Care 2011; 34:
1639 - 1641.
54 Li Y, Zhao M, Hou C, Liang G, Yang L, Tan Y et al. Abnormal
metilasi DNA di CD4 + sel T dari orang-orang dengan laten
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.
DIABETIC Obat
diabetes autoimun pada orang dewasa. Diabetes Res Clin Pract 2011; 94:
242 - 248.
55 Yang Z, Zhou Z, Huang G, Ling H, Yan X, Peng J et al. CD4
(+) T-sel regulatory menurun pada orang dewasa dengan diabetes autoimun laten. Diabetes
Res Clin Pract 2007; 76: 126 - 131.
56 Akesson C, Uvebrant K, Oderup C, Lynch K, Harris RA, Lernmark
SEBUAH et al. Diubah pembunuh alami (NK) frekuensi sel dan fenotipe pada diabetes
autoimun laten pada orang dewasa (LADA) sebelum insulin defisiensi. Clin Exp Immunol 2010;
161: 48 - 56.
57 Padmos RC, Schloot NC, Beyan H, Ruwhof C, Staal FJ, de RD
et al. Berbeda monosit ekspresi gen pro fi les pada diabetes autoimun. Diabetes 2008; 57:
2768 - 2773.
58 Yang L, Zhou Z, DU T, Tan S, Zhnag Y, Jin P. [Deteksi
Carboxypeptidase H sel T yang spesifik dalam darah perifer laten pasien diabetes
autoimun dengan positif Carboxypeptidase antibodi oleh ELISPOT assay]. Zhong Nan
Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2009; 34: 1011 - 1016.
59 Tsiavou A, Degiannis D, Hatziagelaki E, Koniavitou K, Raptis SA.
Intraseluler produksi IFN-gamma dan IL - 12 tingkat serum pada diabetes autoimun laten
dari orang dewasa (LADA) dan diabetes tipe 2. J Interferon sitokin Res 2004; 24: 381 - 387.
60 Strom A, Menart B, Simon MC, PhamMN, Kolb H, Roden M et al.
Seluler interferon-gamma dan interleukin - 13 reaktivitas imun dalam tipe 1, tipe 2 dan
diabetes autoimun laten: Aksi LADA 6.
sitokin 2012; 58: 148 - 151.
61 Brooks-Worrell BM, Starkebaum GA, Greenbaum C, Palmer JP.
sel mononuklear darah perifer pasien diabetes tergantung insulin menanggapi
beberapa protein sel islet. J Immunol 1996;
157: 5668 - 5.674.
62 B Brooks-Worrell, Warsen A, Palmer JP. Peningkatan assay sel T untuk
identifikasi pasien diabetes tipe 1. Metode Immunol J
2009; 344: 79 - 83.
63 Brooks-Worrell BM, Juneja R, Minokadeh A, Greenbaum CJ,
Palmer JP. respon imun seluler terhadap protein pulau manusia dalam pasien diabetes
tipe 2 antibodi-positif. Diabetes 1999; 48: 983 -
988.
64 Hawa MI, Fava D Medici F, Deng YJ, Notkins AL, De MG et al.
Antibodi untuk IA-2 dan GAD65 pada diabetes tipe 1 dan tipe 2: pembatasan isotype
dan polyclonality. diabetes Care 2000; 23: 228 -
233.
65 Ziegler AG, Nepom GT. Prediksi dan patogenesis dalam tipe 1
diabetes. Kekebalan 2010; 32: 468 - 478.
66 Juneja R, Hirsch IB, Naik RG, Brooks-Worrell BM, Greenbaum
CJ, Palmer JP. antibodi islet sel dan antibodi dekarboksilase asam glutamat, tetapi tidak
fenotipe klinis, membantu untuk mengidentifikasi tipe 1 (1 /
2) diabetes pada pasien dengan diabetes tipe 2. Metabolisme
2001; 50: 1008 - 1013.
67 Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, Palmer JP, Rolandsson O,
Colman PG et al. diabetes autoimun laten pada orang dewasa (LADA) harus kurang
laten. Diabetologia 2005; 48: 2206 - 2212.
68 Dabelea D, Ma Y, Knowler WC, Marcovina S, Saudek CD,
Arakaki R et al. autoantibodi diabetes tidak memprediksi perkembangan diabetes pada orang
dewasa: Program Pencegahan Diabetes. Diabet Med
2014; 31: 1064 - 1068.
69 Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay IR, Rowley MJ, Knowles W, Cohen
M et al. Laten diabetes mellitus autoimun orang dewasa (LADA): peran antibodi
terhadap glutamat dekarboksilase asam dalam diagnosis dan prediksi ketergantungan
insulin. Diabet Med 1994; 11: 299 - 303.
70 Bosi EP, MP Garancini, Poggiali F, Bonifacio E, G. Gallus Rendah
prevalensi pulau autoimunitas pada diabetes dewasa dan nilai prediktif yang rendah
autoantibodi pulau pada populasi orang dewasa umum Italia utara. Diabetologia 1999; 42:
840 - 844.
71 Vigo A, Duncan BB, Schmidt MI, Couper D, Heiss G, Pankow JS
et al. antibodi asam dekarboksilase glutamat adalah indikator saja, tetapi bukan dari
awal, diabetes pada orang dewasa setengah baya:
851
DIABETIC Obat
Risiko Aterosklerosis dalam Komunitas Studi. Braz J Med Biol Res 2007; 40: 933 - 941.
72 Hagopian WA, Karlsen AE, Gottsater A, Landin-Olsson M, Grubin
CE, Sundkvist G et al. uji kuantitatif menggunakan rekombinan pulau manusia
dekarboksilase asam glutamat (GAD65) menunjukkan bahwa 64K autoantibodi positif di
awal memprediksi diabetes tipe. J Clin Invest
1993; 91: 368 - 374.
73 Buzzetti R, Pozzilli P, Frederich R, Iqbal N, Hirshberg B.
Saxagliptin meningkatkan kontrol glikemik dan ditoleransi dengan baik pada pasien
diabetes dewasa dengan antibodi dekarboksilase asam glutamat. Diabetologia 2013; 56: S390.
74 Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z et al.
Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin mempertahankan fungsi sel beta pada pasien
dengan diabetes autoimun laten baru-baru ini-onset pada orang dewasa: satu tahun studi
prospektif. J Clin Endocrinol Metab
2014; 99: E876 - E880.
75 Johansen OE, Boehm BO, Grill V, Torjesen PA, Bhattacharya S,
Patel S et al. tingkat C-Peptide pada diabetes autoimun laten pada orang dewasa
dirawat dengan linagliptin dibandingkan glimepiride: hasil eksplorasi dari 2 tahun
double-blind, acak, studi terkontrol.
diabetes Care 2014; 37: E11 - E12.
76 Andersen CD, Bennet L, Nystrom L, Lindblad U, Lindholm E,
groop L et al. kontrol glikemik buruk pasien LADA dibandingkan pada mereka dengan diabetes
tipe 2, meskipun waktu yang lebih lama pada terapi insulin.
Diabetologia 2013; 56: 252 - 258.
77 Mollo A, Hernandez M, Marsal JR, Esquerda A, Rius F, Blanco-
Vaca F et al. diabetes autoimun laten pada orang dewasa bertengger antara tipe 1 dan
tipe 2: bukti dari orang dewasa di salah satu wilayah Spanyol. Diabetes Metab Res Rev 2013;
29: 446 - 451.
78 Thunander M, Thorgeirsson H, Tom C, Petersson C, Landin-
Olsson M. fungsi sel Beta dan kontrol metabolik pada diabetes autoimun laten pada
orang dewasa dengan insulin awal dibandingkan pengobatan konvensional: 3 tahun
follow-up. Eur J Endocrinol 2011; 164:
239 - 245.
79 Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, Taskinen MR, Tuomi T,
groop L et al. komplikasi kronik pada pasien dengan perlahan-lahan maju diabetes tipe
autoimun 1 (LADA). diabetes Care
1999; 22: 1347 - 1353.
80 Myhill P, Davis WA, Bruce DG, Mackay IR, Zimmet P, Davis TM.
komplikasi kronis dan kematian pada pasien berbasis masyarakat dengan diabetes
autoimun laten pada orang dewasa: Fremantle Diabetes Study. Diabet Med 2008; 25: 1245
- 1250.
81 Roh MO, Jung CH, Kim BY, Mok JO, Kim CH. prevalensi
dan karakteristik diabetes autoimun laten pada orang dewasa (LADA) dan kaitannya
dengan komplikasi kronis di departemen klinis rumah sakit universitas di Korea. Acta
Diabetol 2013;
50: 129 - 134.
82 Gambelunghe G, Forini F, Laureti S, Murdolo G, Toraldo G,
Santeusanio F et al. Peningkatan risiko autoimunitas endokrin di Italia pasien diabetes
tipe 2 dengan autoantibodi GAD65. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 565 - 573.
852
LADA - pengetahuan dan ketidakpastian E. Laugesen dkk.
83 Zampetti S, Capizzi M, Spoletini M, Campagna G, Leto G,
Cipolloni L et al. risiko organ yang spesifik autoimunitas dalam mata pelajaran LADA
dibagi menurut jenis kelamin (studi NIRAD 6) GADA titer terkait. J Clin Endocrinol
Metab 2012; 97: 3759 - 3765.
84 Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R. intervensi
untuk diabetes autoimun laten (LADA) pada orang dewasa. Cochrane database Syst
Rev 2011; 9: CD006165. 85 Kobayashi T, Nakanishi K, Murase T, dosis Kosaka K. kecil
insulin subkutan sebagai strategi untuk mencegah kegagalan sel beta progresif lambat
pada pasien sel antibodi-positif pulau dengan fitur klinis NIDDM. Diabetes 1996; 45: 622 -
626.
86 Maruyama T, Tanaka S, Shimada A, Funae O, Kasuga A,
Kanatsuka A et al. Intervensi insulin dalam progresif lambat insulin-dependent (tipe 1)
diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2115 - 2121.
87 Yang Z, Zhou Z, Li X, Huang G, Lin J. Rosiglitazone diawetkan
islet fungsi sel beta diabetes autoimun laten onset dewasa dalam 3 tahun tindak lanjut
studi. Diabetes Res Clin Pract 2009; 83:
54 - 60.
88 Larsson HE, A. Lernmark Vaksinasi terhadap tipe 1 diabetes. J Int
Med 2011; 269: 626 - 635.
Berbasis Antigen 89 Robert S, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. vs
immunomodulation sistemik pada diabetes tipe 1. Pro dan kontra.
pulau 2013; 5: 53 - 66.
90 Ludvigsson J, Krisky D, Casas R, Battelino T, Castano L, Greening
J et al. Terapi GAD65 Antigen di baru-baru didiagnosis diabetes mellitus tipe 1. N Engl J
Med 2012; 366: 433 - 442.
91 Wherrett DK, Bundy B, Becker DJ, DiMeglio LA, Gitelman SE,
Goland R et al. Terapi berbasis Antigen dengan glutamic acid dekarboksilase (GAD)
vaksin pada pasien dengan diabetes tipe baru-onset 1: acak percobaan double-blind. Lanset
2011; 378:
319 - 327.
92 Ludvigsson J, Hjorth M, Cheramy M, Axelsson S, Pihl M,
Forsander G et al. Diperpanjang evaluasi keselamatan dan efficacy pengobatan GAD
anak-anak dan remaja dengan diabetes tipe baru-onset 1: uji coba terkontrol secara
acak. Diabetologia 2011;
54: 634 - 640.
93 Agardh CD, Lynch KF, Palmer M, Link K, Lernmark A. GAD65
vaksinasi: 5 tahun masa tindak lanjut dalam studi dosis-meningkat secara acak di
diabetes autoimun onset dewasa. Diabetologia 2009; 52:
1363 - 1368.
informasi pendukung
Pendukung Informasi tambahan dapat ditemukan dalam versi online dari artikel
ini:
S1 Kontributor persiapan naskah yang terdaftar secara online.
ª 2015 Penulis.
Pengobatan diabetes diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Diabetes UK.