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- SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS

Corresponden a defectos genéticos que afectan proteínas críticas para el control de la


respuesta inflamatoria, llevando característicamente a la aparición temprana de episodios
recurrentes y periódicos de inflamación sistémica y serositis con elevación de reactantes de
fase aguda, así como de otras manifestaciones clínicas con un espectro variable.

 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS RELACIONADAS CON EL


INFLAMOSOMA

Los defectos que afectan la función del inflamosoma (también conocidos como fiebres
periódicas) se caracterizan por episodios recurrentes de fiebre de aparición súbita asociados a
rash, serositis (peritonitis y pleuritis), linfadenopatías y artritis, con elevación marcada de
reactantes de fase aguda y leucocitosis en algunos casos, y que característicamente
se dan en intervalos variables de tiempo separados por períodos libres de síntomas.

Las mutaciones AR en MEFV causan Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) con fiebre
periódica que dura de 24 a 48 h, inflamación recurrente, vasculitis y enfermedad inflamatoria
intestinal y mayor susceptibilidad a amiloidosis renal.

En contraste, las mutaciones en MVK (Mevalonato quinasa) causan el Síndrome de Hiper


IgD (SHIgD) y las manifestaciones clínicas son similares pero con fiebre periódica que dura
de 4 a 5 días con elevación de la IgD sérica y es rara la amiloidosis.

 ACTIVACIÓN CONSTITUCIONAL DEL INFLAMOSOMA

El gen CIAS1 codifica para la criopirina del inflamosoma NLRP3, un sistema de “alarma”
intracelular que al activarse promueve el procesamiento y secreción de lL1.
Las mutaciones en este gen (así como en NLRP12) llevan a la activación constitucional del
inflamosoma resultando en un espectro de tres presentaciones clínicas:

a) SÍNDROME AUTOINFLAMATORIO FAMILIAR INDUCIDO POR FRÍO


(FAMILIAL COLD AUTOINFLAMMATORY SYNDROME O FCAS)

Se caracteriza por rash tipo urticaria con picos de fiebre <24 horas inducidos por
la exposición al frío y acompañado frecuentemente de artralgias y conjuntivitis, mareos,
cefalea, sed extrema y nauseas.

b) SÍNDROME DE MUCKLE-WELLS

Exhibe manifestaciones clínicas similares aunque usualmente no son inducidas por


frío; con el tiempo los pacientes desarrollan sordera, poliartritis y en algunos casos
amiloidosis.
c) ENFERMEDAD INFLAMATORIA MULTISISTÉMICA NEONATAL
(NEONATAL ONSET MULTISYSTEM INFLAMMATORY DISEASE O NOMID)

También denominada Síndrome Neurológico, Articular y Cutáneo Infantil Crónico


(Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular syndrome o CINCA) que
constituye el fenotipo más severo y se manifiesta en los primeros días de vida con fiebres
recurrentes y rash generalizado tipo urticaria y signos de inflamación sistémica
progresiva (conjuntivitis, uveitis, cocleitis), artropatía progresiva por displasia epifisiaria
deformante y compromiso severo del sistema nervioso central (ventriculomegalia, atrofia
cerebral, convulsiones, hipertensión intracraneana y retardo mental), como resultado de
las meningitis asépticas principalmente.

 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS NO RELACIONADAS CON EL


INFLAMOSOMA

 SÍNDROME PERIÓDICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF(TRAPS)

Causado por mutaciones AD en TNFRSF1 (subunidad p55 del receptor del TNF).
En estos pacientes la fiebre dura de 1 a 3 semanas, sin periodicidad estricta.

 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Las mutaciones AR en IL10, IL10RA y IL10RB resultan en Enfermedad


Inflamatoria Intestinal de aparición temprana caracterizada por enterocolitis severa
con fistulización, abscesos perianales y foliculitis crónica.

 SINDROME DE BLAU

Es causado por mutaciones AD en NOD2/CARD15 y se presenta tempranamente


como inflamación granulomatosa no caseificante crónica (artritis poliarticular) y 30%
de los pacientes desarrollan enfermedad de Crohn.
 SÍNDROME DE PIODERMA GANGRENOSO, ACNÉ QUÍSTICO Y ARTRITIS
PIÓGENA ESTÉRIL (PIOGENIC STERILE ARTHRITIS, PYODERMA
GANGRENOSUM AND ACNE)

Es causado por mutaciones AD en CD2BP1 que se manifiestan tempranamente como artritis,


mientras las otras manifestaciones suelen ser episódicas y recurrentes hacia la segunda década
de la vida.

 DIRA

La deficiencia del antagonista del receptor de la IL1 es causado por mutaciones


AR en IL1RN que codifica para el antagonista del receptor de la IL-1, y se manifiesta como
una enfermedad inflamatoria severa con presentación neonatal de pustulosis, inflamación
articular y osteomielitis estéril multifocal y periostitis y lesiones en mucosa oral.

 DITRA

Se refiere a la deficiencia AR del antagonista del receptor de la IL-36 (IL-36RN) y se


manifiesta como psoriasis pustular, al igual que las mutaciones AD en CARD14 que resultan
en psoriasis.

 OTROS DEFECTOS ASOCIADOS A AUTOINFLAMACIÓN

 QUERUBISMO
Por mutaciones AD en SH3BP2 que resulta en degeneración ósea inflamatoria
del maxilar inferior.

 DERMATITIS NEUTROFÍLICA ATÍPICA CON LIPODISTROFIA

Por mutaciones AD en PSMB8.

 SÍNDROME PLAID
Es causado por mutaciones AD en PLCG2 y causa típicamente urticaria inducida por frío e
infecciones recurrentes por hipogamaglobulinemia y autoinmunidad.
- DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Las deficiencias del complemento constituyen cerca del 2,5% de las IDP y son causadas por
mutaciones en genes que codifican para las proteínas de las vías clásica, alterna y de las
colectinas o las proteínas reguladoras de su activación. Prácticamente todas se heredan en
forma autosómica codominante, con excepción de la deficiencia de properdina que es XL.
Las alteraciones inmunes en las deficiencias del complemento son variables según el tipo de
proteína comprometida.

 DEFICIENCIAS DE LA PROTEÍNA DE LA VÍA CLÁSICA

Los defectos genéticos que afectan las proteínas C1, C2 y C4 se asocian clásicamente a
enfermedades autoinmunes especialmente LES de aparición temprana el cual cursa con
ANAs bajos y poco compromiso renal. Por su redundancia funcional la ausencia de éstas
fracciones generalmente no predispone a infecciones recurrentes excepto en algunos
pacientes.

 DEFICIENCIA EN C1

De las tres subunidades que conforman el C1 la deficiencia más común es la


de C1q.

 DEFICIENCIA EN C2

No es muy sintomática (solo el 30% de los afectados sufre LES) pero los individuos
heterocigóticos para mutaciones en este gen exhiben frecuencia mayor de enfermedades
autoinmunes.

 DEFICIENCIA EN C3

Se acompaña de alta morbilidad ya que en este factor confluyen las tres


vías de activación del complemento y los pacientes presentan infecciones recurrentes
causadas por S. pneumonie y N. meningitidis como bacteremia, septicemia, neumonía,
meningitis y peritonitis de aparición temprana, y que tienden a diseminarse con facilidad. El
15 a 20% de los pacientes también presentan autoinmunidad como LES, vasculitis
y glomerulonefritis membranoproliferativa.
 DEFICIENCIA EN C4

La deficiencia del C4A o C4B también se asocia con enfermedades autoinmunes


y los individuos que simultáneamente tienen deficiencia de C1q y C4 presentan la incidencia
más alta de LES o enfermedades relacionadas (80 a 90%).

 DEFICIENCIA EN C5, C6, C7,C8

Se manifiestan por episodios recurrentes de meningococcemia, meningitis meningocóccica o


diseminación de las infecciones gonocócicas acompañada en algunos casos de
manifestaciones autoinmunes tipo LES o fenómeno de Raynaud.

 DEFICIENCIA EN C9

La deficiencia de C9 es poco sintomática pero en varias partes del mundo es la deficiencia del
complemento más frecuente, y se ha observado en donantes de sangre sin antecedentes
infecciosos.

Dentro de las deficiencias de las proteínas de la vía alterna la más frecuente es la de la


properdina y se manifiesta principalmente por infecciones fulminantes causadas por bacterias
encapsuladas particularmente meningococo.

‐ ACTIVACIÓN NO INHIBIDA DEL C1, EL C2 Y C4

Como resultado de la activación no inhibida del C1, el C2 y C4 se consumen rápidamente


causando activación espontánea del sistema de contacto, con generación de bradiquinina a partir
del quininógeno de alto peso molecular. Los pacientes experimentan ataques recurrentes de
angioedema no doloroso y no pruriginoso que frecuentemente afecta las extremidades,
el tronco, la cara, las vísceras abdominales y el tracto respiratorio superior.
- FENOCOPIAS DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Este grupo se ha agregado como producto de una comprensión creciente y más profunda de estas
enfermedades que no son debidas a mutaciones de línea germinal, sino que resultan de
mutaciones somáticas (MS) o de otros mecanismos tales como autoanticuerpos contra citoquinas
o moléculas del sistema inmune, y que también conllevan a un estado de inmunodeficiencia con
diferentes manifestaciones clínicas. Se mencionas 2 subgrupos:

 FENOCOPIAS CAUSADAS POR MS


Que resultan en síndromes linfoproliferativos o alteraciones hematológicas y
neurológicas.

 SÍNDROME LEUCOPROLIFERATIVO ASOCIADO A RAS

Debido a MS con ganancia de función en KRAS o NRAS y que se caracterizan clínicamente


por esplenomegalia, linfadenopatías, citopenias autoinmunes y granulocitosis y monocitosis
con linfocitosis de LB.

 HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)

Que resulta de mutaciones somáticas en CD55 (inhibidor de las convertasas del C3 y C5) y
CD59 (inhibidor de la inserción de C8 y C9) y que se presenta con tendencia elevada a la
hemólisis intravascular crónica (por aumento en la susceptibilidad a la lisis mediada por
complemento de los eritrocitos con disminución de la expresión del regulador CD46
o MCP proteína cofactor de membrana) y trombosis venosa de grandes vasos con
polineuropatías.

 FENOCOPIAS CAUSADAS POR AC(ANTICUERPOS)

 SINDROME DE APECED

En el que la CMC es causada por AC contra las IL-17 y 22.


No obstante, el resto de pacientes corresponden a individuos adultos sin
antecedentes previos de ID (HIV negativos y sin linfopenia) y que exhiben una elevada
susceptibilidad a infecciones severas y diseminadas por un amplio rango de microorganismos
que incluyen micobacterias, S. aureus, Salmonella, VZV, C. neoformans
y hongos, entre otros.

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