1.

INTRODUCCIÓN A LOS MODELOS COMPARTIMENTALES

1.1 DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LA FARMACOCINÉTICA

El desarrollo de métodos analíticos capaces de medir las concentraciones de los
fármacos en los líquidos corporales ha permitido el desarrollo de la
farmacocinética, que se ocupa precisamente de analizar el curso temporal, de los
fármacos en el organismo, de los procesos de absorción, distribución,
biotransformación y eliminación, y de los factores que determinan las distintas
concentraciones alcanzadas por los medicamentos en las diversas regiones del
organismo.
En 1968, dost definió a la farmacocinética como el análisis cuantitativo de la
interacción de un organismo y el medicamento que se le administra. De acuerdo
con esta definición, uno de los fines importantes de la farmacocinética, desde el
punto de vista terapéutico, consiste en determinar el curso temporal del efecto de
los medicamentos. Conocer el curso temporal del efecto del efecto farmacológico
permite cuantificar el tiempo requerido para que se inicie el efecto (latencia), así
como el tiempo que persiste este efecto (duración); también ayuda a determinar la
dosificación adecuada para cada vía de administración. El conocimiento de la
relación existente entre la velocidad de absorción de un fármaco y la velocidad de
su eliminación es fundamental para entender el establecimiento de los esquemas
de dosificación y la acumulación de fármacos en el organismo.
La farmacocinética se caracteriza fundamentalmente, entre otros aspectos, por la
construcción de modelos que representan un sistema de compartimientos en el
organismo y en los cuales se supone que se distribuye el fármaco una vez
ingresado a él: Un compartimiento puede ser un grupo de tejidos con
características fisiológicas y fisicoquímicas similares, tales como flujo sanguíneo,
afinidad por fármacos, etc., que examinaremos más adelante. Después de su
introducción al torrente sanguíneo, por un proceso de absorción o bien con una
inyección intravenosa, el fármaco se distribuye en estos compartimientos. Este
proceso de distribución es, por lo general, rápido y se caracteriza por ser
reversible. De este modo, el fármaco presente en la sangre se encuentra en
estado de equilibrio con el fármaco en otros líquidos, tejidos u órganos de
distribución. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios de
concentraci6ndel fármaco en la sangre indican cambios de concentración en otros
compartimientos. En cambio, la transferencia de fármacos de la sangre a la orina o
a otros compartimientos de excreción, así como los procesos de biotransformación
de los fármacos en el plasma o tejidos a productos metabólicos, la mayoría de las
veces inactivos, suelen ser irreversibles.

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Esta irreversibilidad da lugar al proceso denominado eliminación, que comprende
todos aquellos mecanismos que determinan la eliminación del fármaco desde el
organismo ya sea por excreción urinaria, metabolismo o eliminación por otras vías
(pulmones, sudor, etc.).
Es indispensable conocer los mecanismos mediante los cuales los fármacos las
atraviesan las membranas, así como las propiedades fisicoquímicas de las
moléculas y las membranas que modifican esta transferencia, para comprender la
disposición de los fármacos en el cuerpo humano. Las características de un
fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios
de acción son su tamaño y forma molecular, grado de ionización, solubilidad
relativa en lípidos de sus variantes ionizada y no ionizaday su enlace con las
proteínas séricas y tisulares (hísticas). En la mayor parte de los casos, el fármaco
debe atravesar las membranas plasmáticas de varias células para alcanzar su sitio
de acción. Si bien las barreras para el desplazamiento de los fármacos pueden ser
una sola capa de células (epitelio intestinal) o varias capas de células y proteínas
extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmática representa la barrera más
común que deben atravesar los fármacos.
Figura 1.1

1.1 Representación de la interacción fármaco receptor

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1.1.1 Membranas celulares
La membrana plasmática está formada por una doble capa de lípidos anfipáticos,
con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase
hidrófoba continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas
de lípidos individuales en la doble capa varían con la membrana en particular, y se
pueden mover en sentido lateral y organizarse con colesterol (p. ej.,
esfingolípidos), y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad,
gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente
polares.
Las proteínas de la membrana que están dentro de la capa doble sirven como
receptores, canales de iones, o transportadores que transducen vías de
señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos selectivos para la acción
de medicamentos. Las membranas celulares son relativamente permeables al
agua, sea por difusión o por la corriente que originan las diferencias hidrostáticas u
osmóticas a través de la membrana, y de la magnitud del flujo de agua que puede
arrastrar consigo moléculas de fármacos. Sin embargo, las moléculas de fármacos
unidos a proteínas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte.
Por consiguiente, el desplazamiento a través de la membrana por lo general se
limita a los fármacos que se encuentran libres. El transporte paracelular
cruzandolos espacios intercelulares es suficiente como para que el
desplazamiento a través de la mayor parte de los capilares quede limitado por la
circulación sanguínea y no por otros factores, este tipo de transporte es un factor
importante en la filtración a través de las membranas glomerulares renales. Sin
embargo, existen algunas excepciones importantes a tal tipo de difusión capilar,
puesto que ciertos tejidos poseen uniones intercelulares “estrechas” y en ellas el
transporte paracelular es muy limitado. Los capilares del sistema nervioso central
(SNC) y de una gran variedad de tejidos epiteliales poseen uniones estrechas.
Figura 1.2

1.2 Representación de la membrana plasmática y sus componentes

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1.1.2 tipos de transporte de membrana.
Transporte pasivo: El transporte pasivo es el intercambio simple de moléculas a
través de la membrana plasmática, durante el cual la célula no gasta energía,
debido a que va a favor del gradiente de concentración o a favor de gradiente de
carga eléctrica, es decir, de un lugar donde hay una gran concentración a uno
donde hay menor.
Difusión simple: significa que la molécula puede pasar directamente a través de la
membrana. La difusión es siempre a favor de un gradiente de concentración. Esto
limita la máxima concentración posible en el interior de la célula (o en el exterior si
se trata de un producto de desecho).la efectividad de la difusión está limitada por
la velocidad de difusión de la molécula

Difusión facilitada: algunas moléculas son demasiado grandes como para difundir
a través de los canales de la membrana y demasiado insolubles en lípidos como
para poder difundir a través de la capa de fosfolípidos. Tal es el caso de la glucosa
y algunos otros monosacáridos. Estas sustancias, pueden sin embargo cruzar la
membrana plasmática mediante el proceso de difusión facilitada, con la ayuda de
una proteína transportadora
Ósmosis: la ósmosis es un tipo especial de transporte pasivo en el cual sólo las
moléculas de agua son transportadas a través de la membrana. el movimiento de
agua se realiza desde un punto en que hay mayor concentración a uno de menor
para igualar concentraciones
Transporte activo:El transporte activo requiere un gasto de energía para
transportar la molécula de un lado al otro de la membrana, pero el transporte
activo es el único que puede transportar moléculas contra un gradiente de
concentración, el transporte activo está limitado por el número de proteínas
transportadoras presentes. Son de interés dos grandes categorías de transporte
activo, primario y secundario.

Transporte activo primario: en este caso, la energía derivada del atp directamente
empuja a la sustancia para que cruce la membrana, modificando la forma de las
proteínas de transporte (bomba) de la membrana plasmática. El ejemplo más
característico es la bomba de na+/k+, que mantiene una baja concentración de
na+ en el citosol extrayéndolo de la célula en contra de un gradiente de
concentración.

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Transporte activo secundario: la bomba de sodio/potasio mantiene una importante
diferencia de concentración de na+ a través de la membrana. Por consiguiente,
estos iones tienen tendencia a entrar de la célula a través de los poros y esta
energía potencial es aprovechada para que otras moléculas,
como la glucosa y los aminoácidos, puedan cruzar la membrana en contra de un
gradiente de concentración. Tal transporte puede ser en la misma dirección
(simporte) o en direcciones contrarias (antiporte).
1.1.3 Electrólitos débiles e influencia del pH
Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en sus
formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular son
liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las
moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa
liposolubilidad. Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito
débil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lado de la
membrana.
El pKa es el pH en el cual la mitad del fármaco (electrólitos débiles) se halla en su
forma ionizada.
La razón aritmética entre las formas no ionizada e ionizada en cada valor de pH se
calcula fácilmente por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

(𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂)
𝐥𝐨𝐠 = 𝒑𝒌𝒂 − 𝒑𝑯
(𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂𝒏𝒐𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂)
Esta ecuación correlaciona al pH del medio que rodea al fármaco y a la constante
de disociación ácida del fármaco (pKa) con la razón entre las formas protonada
(HA o BH+) y no protonada (A+ o B), donde (HA ↔ A+ + H+) describe la
disociación de un ácido, (Ka = [A+][H+] /[HA]). Y para la disociación de la forma
protonada de una base donde (BH+ ↔ B + H+), entonces (Ka = [B][H+]
/[BH+]).Un fármaco ácido se acumulará en el lado más “alcalino” de la membrana,
y un fármaco alcalino, en el lado más ácido, suceso llamado retención de iones.
Tales consideraciones tienen consecuencias obvias en la absorción y la excreción
de medicamentos.
El surgimiento de gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de
membranas con un gradiente de pH es un proceso meramente físico y no requiere
de un sistema de transporte activo del electrolito. Todo lo que se requiere es una
membrana con permeabilidad preferencial por una forma de un electrólito débil y
un gradiente de pH entre uno y otro lado de ella.

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1.1.4 Vías de administración de fármacos
Vía intravenosa (bolo intravenoso rápido):
Es la vía parenteral de elección en situaciones agudas. No depende de los
procesos de absorción, por lo que es más rápida.
Puede ser de acceso periférico y central. Requiere material y personal
especializado.
Resulta útil cuando no se puede usar la vía oral, pacientes inconscientes, vómitos
y pacientes quirúrgicos.
Es la administración de una dosis concentrada del fármaco directamente en el
torrente sanguíneo mediante una jeringa. Precisa precauciones especiales ya que
no da mucho tiempo para corregir errores, por lo que se recomienda en casos de
actuación inmediata, cuando la medicación a administrar no requiera dilución, o se
necesite obtener niveles pico en sangre que no se puedan conseguir de otra
manera.
Ventajas: - Produce efectos inmediatos
-El fármaco se deposita para entrega inmediata a los tejidos
- El volumen de líquido que puede administrarse es relativamente grande.
- Se pueden inyectar sustancias causticas -Se alcanzan niveles plasmáticos
adecuados en pocos segundos, Para obtener resultados inmediatos en casos de
emergencia cardiorrespiratoria
- La totalidad del fármaco administrado llega a la circulación sistémica sin pasar
por un proceso de absorción.
Desventajas:-Conlleva a mayor riesgo de infección viral, bacteriana o
contaminación con pirógenos.
- Una vez introducido el compuesto farmacológico no se puede retirar de la
circulación.
- Surgen reacciones adversas con mayor intensidad.
- Es imposible revertir la acción farmacológica.
- Ofrece dificultades técnicas sobre todo si hay carencia de venas accesibles.

Infusión intravenosa:

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Es la vía de administración parenteral mediante la cual la administración de
medicamento ya sea en solución, suspensión, etc., se administra por vía
intravenosa pero de manera más lenta existen dos formas:
-Infusión continua: administración del medicamento en un tiempo establecido y
manteniendo una concentración plasmática en sangre continua.
- Infusión discontinua o intermitente: infusión durante un breve periodo de tiempo y
con pequeños volúmenes de solución (50 a 250cc) a través de un equipo de
perfusión. Se puede interrumpir la perfusión principal o administrar ambas de
forma simultánea si son compatibles. Recomendado cuando la estabilidad del
fármaco reconstituido es breve, si se desea pequeño aporte de líquidos o cuando
se necesita disolver en una cantidad determinada de solución.
Ventajas:
Constituye el método más rápido para introducir líquidos al organismo, por lo que
los efectos son inmediatos.
- Pueden aplicarse medicamentos que son irritantes o ineficaces por otra vía.
- La vía endovenosa admite grandes volúmenes de líquido, por lo cual se usa para
reponer los líquidos y sales que han sido perdidos por el organismo (por ejemplo:
en diarreas o en grandes quemaduras.)
Desventajas:
Mayor dificultad en la técnica.
- No pueden aplicarse sustancias oleosas (peligro de embolia).
- Mayor riesgo de reacciones adversas.
- Peligro de extravasación del medicamento.
Vía intramuscular:
Permite suministrar mayor volumen de líquido que en otras vías, a la vez que se
produce un inicio de la acción farmacológica más rápida, ya que la sustancia
administrada llega antes al torrente circulatorio.
Es una vía que nos permite administrar tanto preparados acuosos como oleosos,
alcanzando una absorción mayor cuanto más acuosa es la droga. Por la
comodidad, facilidad y, sobre todo, velocidad de absorción (10-30 minutos), es
elegida de primera elección en numerosos fármacos y vacunas. Se usa
frecuentemente para fármacos que se absorben mal por vía oral. También para
mejorar la adherencia terapéutica o cuando se necesita un efecto prolongado,
mediante fármacos de depot.

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Ventajas:
-La absorción es segura
-Provee una absorción más rápida, puesto que tiene mayor irrigación.
-Efectos más rápidos.
-Útil en pacientes poco colaboradores, que no degluten, e inconscientes.
- Las formas deposito permiten alcanzar niveles estables durante varios días por la
forma muy lenta de liberación del principio activo
Desventajas:
Aunque se puede administrar de 1 a 10 ml, volúmenes mayores de 5 ml pueden
producir dolor por distensión.
-La inyección de sustancias irritantes puede producir escaras o accesos locales
-La inyección en el nervio ciático puede implicar parálisis y atrofia de los músculos
en el miembro inferior.
- rompe la barrera de la piel por lo que puede ocasionar infecciones
Vía subcutánea:
Consiste en la introducción de medicamentos en el tejido celular subcutáneo
mediante una palomilla. Eficacia: los niveles plasmáticos de fármaco alcanzados
por vía subcutánea son comparables a los obtenidos por vía intravenosa
Contraindicaciones: edema generalizado, shock periférico, coagulopatías e
infecciones repetidas en el punto de inserción de la aguja.
Formas de administración por vía subcutánea: infusión continua o administración
intermitente (bolus). El volumen de líquido que se puede administrar por vía
subcutánea: máximo 2 ml en la administración tipo bolus. (Hipodermoclisis =
administración subcutánea de grandes volúmenes de líquidos: 500-1500 ml).
Zona de punción: Cualquier parte del cuerpo es válida, aunque las más utilizadas
son los brazos y el abdomen. Si el paciente está encamado, se suele recomendar
que el punto de inserción se localice en la zona infraclavicular. Mantenimiento de
la vía: se debe cambiar el punto de inserción cada 5-7 días. Los infusores pueden
rellenarse varias veces. La duración media de un infusor son 4-5 días.
Ventajas:- Depósito de los fármacos se hace por debajo de la piel y puede ser
eficaz para medicamentos de liberación prolongada

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-Permite la administración eficaz de ciertos fármacos y de algunas hormonas. La
absorción en general es rápida y eficiente debido al acceso directo a los vasos
sanguíneos del tejido subcutáneo
Desventajas:
-No es recomendable en pacientes obesos o con enfermedades cutáneas.
-Solo permite la administración de pequeños volúmenes (de 0,5 a 2 ml) para no
provocar dolor por distensión.
- No permite la administración desustancias irritantes que puedan producir dolor
intenso y distensión de tejidos
Vía rectal:
Las formas de administración rectal se utilizan para conseguir efectos locales.
También se utilizan cuando existen dificultades para la administración por otras
vías. Por ejemplo, en niños pequeños, en pacientes con vómitos o con dificultades
de deglución. El fármaco se introduce en el organismo directamente (supositorios)
o con la ayuda de algún mecanismo (lavativa, sonda rectal,...) y la infusión lenta
de grandes volúmenes se denomina proctoclisis.La absorción se realiza a través
del plexo hemorroidal el cual evita en parte el paso por el hígado antes de
incorporarse a la circulación sistémica. Factores que influyen en la absorción
rectal:
-Volumen de líquido en la mucosa rectal.
-Viscosidad.
-Superficie de la mucosa rectal.
-Tiempo de retención de la forma farmacéutica.
Ventajas:
-Los fármacos se absorben más rápidamente a través de la mucosa colónica
pasan a las venas hemorroidales inferiores y por estas a la vena hipogástrica para
ganar la circulación general sin abordar el hígado.
-Evitan la irritación gástrica.
-Se utiliza en pacientes con vómito, para uso de fármacos que irritan la mucosa
gástrica.

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Desventajas:
-Irritación
-Incómodo
-Absorción irregular e incompleta (heces, bacterias), puede sufrir efecto de primer
paso hepático
- En caso de hemorroide inflamada o fisura anal se impide su empleo.
- En pacientes con diarreas no se puede usar.
Vía oral:
Consiste en la administración de medicamentos por la boca. Estos pueden
presentarse de forma tan variada como: grageas, cápsulas, comprimido,
granulado, jarabes, suspensiones, soluciones, sobres... Es la vía de
administración más utilizada por su comodidad y sencillez.
Ventajas:
-Es más cómodo.
-Vía económica.
-Produce un efecto local como sistemático.
-No produce ansiedad ni temor.
Desventajas:
-No se puede administrar cuando el paciente tiene vomito.
-No se puede administrar cuando ha sido sometido a anestesia (Alto riesgo de
aspiración).
-Cuando ha sido operado del el estómago o intestinos.
-Problemas para tragar.
-Succión gástrica.
-Pacientes inconscientes o desorientados
Vía inhalatoria:
Los medicamentos administrados con inhaladores manuales se dispersan
mediante un aerosol, nebulizador, vaporizador o pulverizador que penetra en las
vías aéreas pulmonares. La red capilar alveolar absorbe el medicamento
rápidamente.

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Como la distribución de las partículas en las vía aérea depende de su tamaño
(diámetro de masa media aerodinámico), y éste de las características del
nebulizador, la selección del equipo es fundamental para lograr el efecto
terapéutico deseado. Si se desea que las partículas se depositen en la vía aérea
inferior el equipo debe producir partículas con un diámetro de masa media
aerodinámica de 2 a 5 micras. Las partículas mayores a 5 micras se depositan en
la orofaringe, mientras que las partículas menores a 0.5- 0,8micras entran y salen
de la vía aérea con la respiración (no son depositadas).
Por tanto, las partículas entre 0.5- 5 micras son las que van a tener efecto
terapéutico, éste es el "Intervalo respirable". El depósito del aerosol en el tracto
respiratorio inferior se ve afectado por el estrechamiento de las vías aéreas
(neonatos, obstrucción en adultos) o por la presencia de sistemas de ventilación
artificial (tubo endotraqueal).
Ventajas:- La velocidad de absorción es mayor. Se alcanzan mayores
concentraciones del fármaco en los pulmones que a nivel general.
-Se administran gases volátiles (éter, halotano), oxígeno y algunos medicamentos
disueltos en finas partículas
-Se utiliza para nebulizaciones
Desventajas:-Irritación de la mucosa del tracto respiratorio.
- Fugacidad de acción.
-Necesidad de aparatos para la inhalación de gases aerosoles.
-Es costosa.
-No es posible la dosificación exacta, ya que parte de esta se pierde porque se
queda en el aire, se degluten.
-Pueden producirse efectos indeseables debido a la rápida absorción de fármacos
potentes.
1.1.5 Evolución de los fármacos en el organismo
La administración de un fármaco en una forma farmacéutica a un organismo
somete a las moléculas del fármaco a una serie de procesos que se pueden
sintetizar en: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos debe alcanzar
un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir el medio en que
interactúa con sus receptores.

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 Debajo de este intervalo no se observarán ningún efecto farmacológico o este
será subterapéutico; por encima del efecto puede ser excesivo o pueden aparecer
otros efectos no deseados. La concentración de un fármaco que se alcanza en su
lugar de absorción es la consecuencia de los procesos del sistema A.D.M.E.La
intensidad de los procesos de absorción distribución, metabolismo y eliminación,
varía con el tiempo, el fármaco que hay en el organismo no permanece estática
sino que varía con el tiempo el curso temporal de la cantidad de los fármaco que
hay en el organismo.
1.1.5.1 Absorción
Es decir la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de
liberación de su forma farmacéutica disolución y absorción propiamente dicha.
1.1.5.2 Distribución
Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la
circulación sistémica y desde ella a los tejidos. Para que el fármaco alcance desde
su lugar de absorción su lugar de acción debe atravesar diferentes membranas
para llegar a la sangre y para pasar de esta al líquido intersticial y en su caso al
interior de las células incluso de estructuras intracelulares. El paso del fármaco de
la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas
plasmáticas ya que sólo el fármaco libre difunde libremente en los tejidos.
1.1.4.3 Metabolismo
La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a
metabolitos que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se
metaboliza cada fármaco la variedad de sus metabolitos y su concentración
depende del patrón metabólico genéticamente establecido de cada individuo y de
la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos y yatrogénicos que
condicionan notables diferencias de unos individuos a otros. De hecho las
diferencias en el metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye a
que dosis iguales den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes
individuos.
1.1.5.4 Eliminación
Sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco
inalterado por la eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente
hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, etc. En algunos casos
este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también
deberá tenerse en cuenta.

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1.2. CINÉTICA DE LOS PROCESOS DEL SISTEMA LADME.
Se han descrito tres posibles cinéticas relacionadas con los procesos del sistema
LADME caracterizadas por el orden de reacción: orden uno, orden cero y orden
mixto o cinética de Michaelis-Menten.
La cinética de orden uno (o primer orden) es donde la velocidad de eliminación del
fármaco depende de la concentración plasmática del mismo y se representa con la
siguiente ecuación de velocidad:
𝑑𝑐
= −𝑘. 𝑐 (1.1)
𝑑𝑡
Expresión en la que c representa la cantidad de fármaco en un momento
determinado, kes la constante de primer orden y dc/dt representa la velocidad de
desaparición del fármaco desde el lugar considerado. Puesto que k es una
constante de primer orden, sus unidades son tiempo-1.
Se puede obtener una expresión de c en función del tiempo si se resuelve la
ecuación diferencial anterior:

𝑐 = 𝑐0 . 𝑒 −𝑘.𝑡 (1.2)
Expresión en la que 𝑐0 es la cantidad inicial del fármaco (o cantidad a tiempo cero)
y t es el tiempo transcurrido.
La ecuación 1.2 puede transformarse en la ecuación de una recta si se toman
logaritmos neperianos en ambos miembros de la igualdad:

ln 𝑐 = 𝑙𝑛𝑐0 − 𝑘. 𝑡(1.3)
Por tanto, la representación del logaritmo neperiano de las cantidades de fármaco
frente al tiempo transcurrido da lugar a una recta en el caso de los procesos son
cinética de primer orden.
La cinética de orden cero es donde la velocidad de eliminación del fármaco no
depende de su concentración plasmática y las ecuaciones equivalentes a las
anteriores para la cinética de orden cero son, respectivamente:
𝑑𝑐
= −𝑘0 (1.4)
𝑑𝑡
𝑐 = 𝑐0 − 𝑘0 (1.5)
En las que 𝑘0 constante de orden cero, cuyas unidades son masa/tiempo. En este
caso, y a diferencia de lo visto anteriormente para la cinética de primer orden, la

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Representación de c frente a t (ecuación 1.5) es una recta sin necesidad
transformacional alguna.
La ecuación de velocidad correspondiente a los procesos con cinética de Michaelis-
Menten es la siguiente:
𝑑𝑐 𝑣
= − 𝐾 𝑚.𝑐 (1.6)
𝑑𝑡 𝑚+𝑐

En la que 𝑣𝑚 representa la velocidad máxima del proceso y 𝑘𝑚 es correspondiente

a la cantidad del fármaco relativa a una velocidad que es la mitad de la velocidad
máxima (𝑣𝑚 /2).

La ecuación integrada correspondiente a la ecuación 1.6 es:

1 𝑐
𝑡= [𝑐0 − 𝑐 + 𝐾𝑀 . 𝑙𝑛 0 ](1.7)
𝑣𝑚 𝑐

No se ha encontrado una solución integrada de la ecuación de Michaelis-Menten en

la que c se halle de forma explícita.
Existen dos situaciones límite que permiten la simplificación de la ecuación anterior.
Así, cuando la cantidad de fármaco es muy inferior al valor de𝑘𝑚 , puede
despreciarse c frente a 𝑘𝑚 en la ecuación 1.6, con lo que se obtiene:
𝑑𝑐 𝑣𝑚.𝑐
≈− = −𝑘. 𝑐(1.8)
𝑑𝑡 𝐾𝑚

Es decir, se obtiene una ecuación de primer orden aparente, siendo, en este caso,
el valor de k igual al cociente de 𝑣𝑚 y 𝑘𝑚 , por el contrario, cuando la cantidad de
fármaco es muy superior al valor de 𝑘𝑚 , puede despreciarse este valor frente a c
en la ecuación 1.6, con lo que se obtiene:
𝑑𝑐 𝑣𝑚.𝑐
≈− = −𝑘0 (1.9)
𝑑𝑡 𝑐
Que es una ecuación de orden cero, siendo 𝑘0 igualal valor de 𝑣𝑚 .

14
1.2.3 Cinética usual
Los procesos de liberación-absorción suelen presentarse en su conjunto como un
proceso de orden uno o seudoorden uno, por lo que la cinética con la que el fármaco
accede a la sangre puede representarse del siguiente modo:
𝑑𝑐𝑎
= −𝑘𝑎 . 𝑐𝑎 (1.10)
𝑑𝑡

Donde 𝑐𝑎 , representa la cantidad de fármaco en el lugar de absorción y 𝑘𝑎 es la

constante de absorción.
Aunque la ecuación 1.10 puede emplearse para describir la velocidad de absorción
de la mayoría de los fármacos, en ocasiones la absorción propiamente dicha puede
tener lugar de acuerdo con una cinética de Michaelis-Menten:
𝑑𝑐𝑎 𝑣𝑚.𝑐𝑎
= −𝐾 (1.11)
𝑑𝑡 𝑚+𝑐𝑎

Por otra parte, las características de la forma farmacéutica pueden ocasionar que la
desaparición del fármaco desde el lugar de absorción discurra según una cinética
aparente de orden cero, como sucede frecuentemente cuando se utilizan sistemas
de liberación sostenida:
𝑑𝑐𝑎
= −𝑘0 (1.12)
𝑑𝑡
La distribución de los fármacos responde, en general, a una cinética de primer
orden.
El metabolismo es un proceso que intrínsecamente se corresponde a una cinética
de Michaelis-Menten. No obstante, si las concentraciones del fármaco en el plasma
no son muy elevadas, dicho proceso puede aproximarse mediante una cinética de
orden uno, como se ha indicado anteriormente. La excreción por vía renal puede
tener lugar por diversos mecanismos. Así, la filtración glomerular y la reabsorción
tubular son procesos de primer orden, mientras que la secreción tubular activa es
un proceso con cinética de Michaelis-Menten, aunque al igual que se ha indicado
para el metabolismo, si la concentración del fármaco no es muy elevada, puede
presentarse con un proceso de primer orden aparente.

15
 1.3 MODELOS COMPARTIMENTALES EN EL SISTEMA A.D.M.E.

Tras la administración de un fármaco, sus concentraciones sanguíneas a lo largo

del tiempo forman una curva que refleja el conjunto de procesos que sufre el
fármaco en el organismo. Con el fin de facilitar la comprensión y poder realizar los
cálculos que describen los procesos de absorción, distribución y eliminación, se
aplican los denominados modelos farmacocinéticos. La utilización de modelos en
farmacocinética supone al organismo dividido en diferentes regiones, unidos entre
sí. Cada compartimiento representa uno o varios tejidos con características
similares en los cuales el fármaco se distribuye de manera uniforme después de su
entrada al torrente circulatorio. Si se considera que cada fluido, órgano, tejido o cada
célula o grupo de células poseen diferentes características fisicoquímicas y distintos
grados de afinidad por los fármacos, podemos imaginar que en realidad el
organismo humano o animal consiste en múltiples compartimientos en que, cada
uno de ellos actuaría como un compartimiento individual. Sin embargo, en el
organismo animal solamente se tiene acceso a dos fluidos en los cuales es posible
investigar la distribución de fármacos: la sangre y la orina. Sólo en forma ocasional
puede utilizarse otro fluido u órgano al emplear métodos con trazadores radiactivos
que se fijan específicamente en determinados tejidos. El paso del fármaco de un
compartimiento a otro se establece en ambas direcciones y está definido por las
diferentes constantes cinéticas. El modelo más simple es el llamado modelo abierto
de un compartimiento (MAUC, abreviado). El MAUC y el modelo abierto de dos
compartimientos (MADC) son los más utilizados. El término “abierto” se refiere al
hecho de que existe un sentido unidireccional de entrada y salida (absorción
yeliminación), aunque también existen fármacos que deben ajustarse a modelos
multicompartimentales.

16
 1.3.1 Modelos y procesos

La interacción del medicamento con el organismo requiere conocer qué le pasa al

medicamento (aspectos farmacocinéticos) y qué le pasa al organismo (aspectos
farmacodinámicos) la descripción de este complejo proceso puede hacerse
mediante modelos compartimentales consistentes en un número finito de
entidades abstractas en general o con significación fisiológica concreta, que, sería
lo deseable. En particular los modelos aparte de su valor descriptivo, por supuesto
y predictivo es deseable que posean significación fisiológica reflejada en los
parámetros intercompartimentales. La búsqueda de relaciones entre
compartimientos matemáticos y compartimientos fisiológicos constituye un
sugerente tema de investigación de amplias aplicaciones clínicas frente a otras
posibilidades alternativas sin significación fisiológica alguna el establecimiento de
un modelo Compartimental escribiéndole el número mínimo de compartimientos
no resulta sencillo dado la dispersión de los datos experimentales. Otras
alternativas y parámetros menos sensibles a los errores experimentales no
implican por supuesto una mayor exactitud o precisión.

1.3.2 El concepto de compartimientos

El concepto de compartimientos es con frecuencia difícil de comprender, en la figura
1.3 se esquematiza un modelo de 3 compartimentos. En realidad el organismo está
compuesto de un número muy grande de compartimientos. En una situación límite,
cada célula es un compartimiento pequeño. Sin embargo, cuando en
farmacocinética se habla de compartimientos nos estamos refiriendo a aquellos
órganos y tejidos en los que las velocidades de entrada y los aclaramientos del
medicamento son similares.

Figura 1.3 representación esquemática de un modelo de 3 compartimentos

17
1.4 MAUC POR BOLO INTRAVENOSO RÁPIDO

Es el ejemplo más sencillo de administración de medicamentos, ya que el fármaco

se introduce directamente en la sangre, por lo que sólo se estudia su distribución y
su eliminación; si la cinética de desaparición plasmática es de primer orden, la
concentración del fármaco decrece de forma exponencial.

El MAUC supone al organismo como un todo homogéneo, alcanzando la misma

concentración en todos los tejidos, cuando entra ya sea por un proceso de absorción
o bien directamente por medio de una inyección intravenosa. Este tipo de
compartimiento estaría formado principalmente por el volumen sanguíneo y los
tejidos altamente irrigados, tales como el hígado, los pulmones, los riñones, etc.
Este modelo supone también que las velocidades de intercambio entre las
diferentes partes del mismo compartimiento, por ejemplo, desde la sangre hacia el
hígado, así como el proceso inverso, serían idénticas.Aunque en realidad esto no
ocurre exactamente así, puesto que hay una distribución diferente determinada por
una mayor o menor irrigación hacia distintos órganos, como el cerebro, el hígado o
el músculo, el perfil concentración-tiempo se ajusta a este modelo y permite su
cálculo cuantitativo , en la figura 1.4 vemos el esquema de un modelo
monocompartimental

1.4 esquema de un modelo abierto de un compartimiento

18
Calculo de parámetros en el modelo abierto de un compartimento por bolo
intravenoso rápido:
A continuación de muestran los pasos datos que son necesarios obtener de la
regresión lineal
Para el MAUC y en la tabla 1 se muestran las fórmulas para calcular los
parámetros
1) A partir de los datos de la regresión lineal obtener:
- M= pendiente de la recta = valor absoluto de Kel
- R
- I
- 𝐸 𝐼 = intercepto con el eje de las “y” = cp.

1. Tabla de fórmulas para obtener los parámetros:

Cp. ( concentración plasmática) 𝐸𝐼 (obtenida de la regresión lineal )

Kel ( constante de eliminación) M (obtenida de la regresión lineal)
T/2 ( tiempo de vida media) 𝑙𝑛2
t/2 =
𝑘𝑒𝑙
VD ( volumen de distribución) 𝐷
VD=
𝐶𝑃
CLr ( clearance renal) CLr = (VD)(Kel)
𝐴𝐵𝐶0 ∞ 𝑐𝑝
𝐴𝐵𝐶0 ∞ =
𝑘𝑒𝑙
Ec. Del problema Ec del problema = CP (𝑒 −𝑘𝑒𝑙 .𝑡 )
𝐴𝐵𝐶0 𝑇 Método de trapezoides

19
1.5 MADC POR BOLO INTRAVENOSO RÁPIDO

Es posible visualizar también modelos de dos o más compartimientos,

representados por tejidos u órganos en los cuales el intercambio es más lento. Estos
constituyen los compartimientos periféricos, formados por el tejido adiposo, los
tegumentos, los huesos, etc., tejidos donde el intercambio de fármacos con la
sangre no se realiza a la misma velocidad que con los del mismo compartimiento.
En otros casos, la sangre engloba, ella misma, dos compartimientos diferentes: la
fracción proteica, susceptible de fijar rápidamente el medicamento, y el líquido
plasmático.El modelo bicompartimental se aproxima más a la realidad; existen dos
compartimientos: uno formado por el plasma y por tejidos ricamente irrigados
(cerebro, pulmones, riñones y glándulas endócrinas), y otro por tejidos a los que el
fármaco llega más lentamente (tejido adiposo, huesos, pelo, etc.).

Fig.1.5- Modelo de doble compartimento. La dosis (D) es inyectada en el plasma. A

lo largo del estudio es excretada por aclaración renal (C). Se distribuye en el
compartimento central donde el volumen está (V1) en una concentración variable
(C1). LA dirección de difusión dentro del segundo compartimento (V2) a la tasa k1,2
o k2, 1 depende del gradiente de concentración (C2). El componente lento final (λ1)
es obtenido visualmente. EL componente rápido temprano (λ2) se deriva de la
sustracción del componente lento de la curva total por la curva fraccionada.

20
El modelo bicompartimental supone que el fármaco, una vez que se encuentra en
la circulación general, se distribuye de forma muy rápida a ciertos sectores del
organismo (englobados en el compartimento central) de tal forma que el equilibrio
de distribución entre la sangre y esos sectores se alcanza de forma prácticamente
instantánea y que, además, el fármaco se distribuye de forma más lenta a otros
tejidos (sectores). El equilibrio de distribución entre el compartimento central, y los
órganos y tejidos (que serán el compartimento periférico) tarda un cierto tiempo
(existe dinámica de distribución). Estos sectores a los cuales se accede de forma
más lenta, se engloban dentro de un compartimento denominado compartimento
periférico.
¿Por qué tarda un tiempo en alcanzarse el equilibrio de distribución?
Sencillamente porque la velocidad de acceso del fármaco a un tejido u órgano
determinado es función de la irrigación sanguínea (los sectores bien irrigados
tendrán mejor perfusión) y el coeficiente de reparto del fármaco (entre la sangre y
cada uno de esos sectores. Habrá un coeficiente de reparto entre la sangre y el
hígado; entre la sangre y el cerebro, etc. Se representa como Kp). El tiempo
necesario para alcanzar la homogeneidad cinética es función de ese coeficiente
de reparto según la expresión.

(DondeKp es el coeficiente de reparto, es el flujo sanguíneo y Vt es el

volumen físico del tejido).

Es decir, el tiempo de consecución del equilibrio es función del coeficiente de

reparto, del flujo sanguíneo y del volumen físico (a mayor coeficiente de reparto,
mayor volumen físico y menor flujo; mayor será el tiempo necesario para que se
alcance el equilibrio).

También es función de la permeabilidad de las membranas, que depende a su vez

de las características fisicoquímicas de ese fármaco y de las características
fisicoquímicas de la membrana (barrera hematoencefálica tiene características
concretas: solo la atraviesan fármacos muy liposolubles). El más importante es el
primero, la irrigación sanguínea.

Si representamos la evolución temporal del fármaco con respecto al tiempo, en cada

uno de los tejidos, cada uno de esos tejidos tendría su propia curva. Un tejido muy
bien irrigado alcanzaría muy rápido la concentración máxima y bajaría de
nuevorápidamente. Uno con mala irrigación alcanza la concentración máxima más

21
 despacio y a su vez la concentración disminuye lentamente. Por tanto, habría que
considerar cada sector como un compartimento distinto (pero esto es muy
complicado en la práctica).

Tomamos un tejido cualquiera: llamamos QS a la cantidad de fármaco en sangre y

QT a la cantidad de fármaco en tejido. Represando CT o QT frente al tiempo
obtendríamos una recta similar a la extrabasal, dividida en 3 partes:

a) El tramo a (en la que hay predominio de la velocidad de entrada frente a la

de salida).
b) El tramo b (en la que se iguala la velocidad de entrada con la de salida).
c) El tramo c (la velocidad de retorno comienza a ser mayor, puesto que el
fármaco se elimina por metabolismo y/o excreción, es decir, la cantidad de
fármaco en sangre va a ser menor).

Figura 1.6 representación de un modelo bicompartimental abierto representando el

compartimiento central y periférico así como la constante de absorción y eliminación,
ademásCalculo
de lasde parámetros
ecuaciones en calcular
para el modelo
lasabierto de dos compartimentos:
concentraciones del fármaco en ambos
compartimentos 22
La primera fase incluye la distribución del medicamento desde el compartimiento
central, plasma y tejidos de distribución rápida en este caso, hacia un segundo
compartimiento. Después de un cierto tiempo, indicado como X, se alcanza el
equilibrio entre los dos compartimientos, momento en que ambos se comportan
como si fuesen sólo uno: la gráfica se transforma en una fase logarítmica lineal.
Esta fase logarítmica lineal representa la eliminación del compartimiento central que
ahora está en equilibrio con el segundo compartimiento. La pendiente de la línea (b)
sirve para determinar una constante de velocidad (β). Esta se calcula mediante un
método análogo al usado para calcular Kel en el modelo de un compartimiento.

A esta constante de velocidad (β) se le suele considerar como una constante híbrida
de velocidad ya que es un valor muy complejo que engloba a varias constantes
individuales. Es la constante de velocidad que rige la velocidad total de eliminación
del medicamento en este caso. La semivida o también conocido como tiempo de
vida media (t1/2), calculada a partir de la constante de velocidad β, se suele
denominar como semivida biológica.

La ordenada en el origen B representa la concentración aparente si el medicamento

se distribuyese instantáneamente en ambos compartimientos, central y segundo.
Así la ordenada al origen B se puede usar para calcular un volumen aparente de
distribución (Vd.). A veces se buscan otros caminos para poder calcular este valor y
otros similares. La recta (a) se obtiene al restar los valores de Cp. que caen sobre la
recta (b) de los valores reales de Cp. La pendiente de la recta (a) define a otra
constante de velocidad (α).

La constante híbrida de velocidad β y la constante de velocidad de eliminación Kel

están muy relacionadas. En muchos casos la eliminación se produce solamente a
partir del compartimento central. Por tanto, la velocidad de eliminación en el
equilibrio estará regida más por la cantidad de medicamento existente en el
compartimiento central que por la cantidad total de medicamento en el organismo
(como ocurre en el caso del modelo monocompartimental).

Un error frecuente es pensar que ambas fases siempre representan primero

distribución (α) y luego eliminación (β) como si ocurriesen secuencialmente. Ambos

23
procesos ocurren al mismo tiempo siendo las velocidades relativas de eliminación y
distribución las que determinan cuál de las fases representan. Con tales
medicamentos, β depende más de la velocidad de redistribución a partir de los
compartimientos periféricos que de la eliminación. Las fórmulas para calcular los
parámetros necesarios para el MADC se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Fórmulas para calcular fórmulas para el MADC.

Ecuación de la recta A𝑒 −𝛼𝑡 + B𝑒 −𝛽𝑡

Cp.= concentración plasmática A+B

𝐾21 𝐴𝛽 + 𝐵𝛼
𝐴+𝐵
𝐾10 𝛼. 𝛽
𝐾21
𝐾12 α+β – 𝐾10− 𝐾21
T/2β 𝑙𝑛2
𝛽
T/2α 𝑙𝑛2
𝛼
𝐴𝐵𝐶0 ∞ 𝐴 𝐵
+
𝛼 𝛽

𝐴𝐵𝐶0 𝑇 Método de trapezoides

CLt VDβ x β
VDβ 𝐷
𝐴+𝐵

24
 1.6 MATC POR BOLO I.V RÁPIDO
Se denominan modelos multicompartimentales, utilizándose el término
tricompartimental para el caso particular de 3 compartimientos. El análisis de estos
modelos escapa a los objetivos de esta obra, pero es necesario considerar (por su
importancia clínica) las consecuencias de algunas cinéticas tricompartimental sobre
los niveles séricos.

En los modelos tricompartimentales, la acumulación depende de la vida media beta

o de la vida media gamma. Debe determinarse empíricamente, para cada droga,
cuál de las dos es la más importante.

El modelo tricompartimental se utiliza para fármacos que se caracterizan por

presentar una distribución muy amplia en el organismo. La filosofía de diseño de
modelo tricompartimental es análoga a la del modelo bicompartimental. La
diferencia fundamental estriba en que se asume la existencia de un compartimento
central (compartimento 1) análogo al del modelo anterior y dos compartimentos
periféricos, accesible (compartimento 2) y profundo (compartimento 3) existiendo
diferencias en la velocidad de distribución del fármaco.

FIGURA 1.7Esquema de MATC por dosis intravenosa, que revela el proceso de

distribución entre un compartimento central y dos periféricos Se aprecia que el
fármaco se elimina por el compartimento central (Kel). Además existe una
transferencia de fármaco entre los compartimentos, denominadas K12 (del central
al periférico) y K21 (del periférico al central), K13 (del central al periférico) y K31(del
central al periférico)

25
1.7 MAUC EN ADMINISTRACIÓN ORAL
En el modelo abierto de un compartimento extravascular, se toma en cuenta la
absorción del fármaco y se incluye la constante Ka.Un número muy elevado de
curvas de Cp. vs tiempo consecutivas a la administración oral de un medicamento,
pueden describirse mediante un modelo monocompartimental con entrada y salida
de primer orden a pesar de que la entrada de primer orden “absorción” es, con
frecuencia difícil de justificar con rigor basándose en principios teóricos.

En general, para que se obtengan niveles plasmáticos eficaces (terapéuticamente),

la velocidad de absorción debe ser superior a la de eliminación, lo que, en primera
estancia, es de suponer se logrará si el valor de la constante ka es muy superior a
la de Kel, la constante de eliminación.

La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como

consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos
liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben metabolizarse
(principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto
con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis. La
mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos
mecanismos.

La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a

metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza
cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del
patrón metabólico genéticamente establecido de cada individuo y de la influencia de
numerosos factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos que condicionan
notables diferencias de unos individuos a otros. De hecho, las diferencias en el
metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye a que dosis iguales
den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.

26
En el caso de un medicamento que penetra al organismo con un proceso de
absorción de primer orden aparente se elimina también por un proceso de absorción
de primer orden y se distribuye en el organismo según el modelo
monocompartimental que tiene los siguientes supuestos y en la tabla 1.3 se
muestran las fórmulas para calcular los parámetros del MAUC vía oral:

1) Toda la dosis llega instantáneamente al sitio de absorción.

2) El proceso de absorción sigue una cinética aparente de primer orden
3) El fármaco se distribuye homogéneamente en todo el organismo con un
volumen de distribución conocido.
4) El proceso de eliminación sigue una cinética de primer orden
5) Generalmente la constante de velocidad de absorción es mucho mayor que
la constante de velocidad de eliminación es decir ka > Kel.

Tabla 1.3 fórmulas para calcular los parámetros de MAUC vía oral.

T Máx. 𝐾𝑎
𝐿𝑛 (
𝐾𝑒𝑙
𝐾𝑎 − 𝐾𝑒𝑙
Cp. Máx. 𝐹. 𝐷
𝑉𝐷
𝐴𝐵𝐶0 ∞ 𝐹. 𝐷
𝑉𝐷. 𝐾𝑒𝑙

𝐴𝐵𝐶0 𝑡 Método de los trapezoides

t/2 𝑙𝑛2
𝑘𝑒𝑙

27
 1.8 BIODISPONIBILIDAD
Este término indica la cantidad de un fármaco que alcanza la circulación
sanguínea desde los sitios de absorción. Si se consideran la vía de administración
oral como la deglución, una porción del fármaco puede quedar en la luz intestinal,
ser degradado por microorganismos de la flora intestinal y por las células del
epitelio intestinal mismo y de transformarse en el hígado o secretarse con la bilis.
Es decir sólo una fracción de la dosis del fármaco llega la sangre. Esta fracción es
la biodisponibilidad del fármaco o cantidad que llega a la circulación y se expresa
como sigue.
𝐂𝐚𝐧𝐭𝐢𝐝𝐚𝐝 𝐝𝐞 𝐟á𝐫𝐦𝐚𝐜𝐨 𝐪𝐮𝐞 𝐢𝐧𝐠𝐫𝐞𝐬𝐚 𝐚 𝐥𝐚 𝐜𝐢𝐫𝐜𝐮𝐥𝐚𝐜𝐢ó𝐧 𝐬𝐢𝐬𝐭é𝐦𝐢𝐜𝐚
𝐅=
𝐂𝐚𝐧𝐭𝐢𝐝𝐚𝐝 𝐝𝐞 𝐟á𝐫𝐦𝐚𝐜𝐨 𝐚𝐝𝐦𝐢𝐧𝐢𝐬𝐭𝐫𝐚𝐝𝐚
Prácticamente F se determina comparando el área bajo la curva de la
concentración de un fármaco administrado vía intravenosa contra tiempo, contra el
área bajo la curva del mismo fármaco administrado vía oral esta ecuación
compara dos áreas bajo la curva obtenidas para el mismo fármaco: La obtenida
por administración intravenosa en la cual todo el fármaco esta biodisponible tal
cual como se observa en la figura 1.7.
La obtenida por administración oral en la cual la biodisponibilidad puede ser menor
de 100%, en efecto la biodisponibilidad del fármaco vía oral puede afectarse por
factores como la forma farmacéutica, la actividad intestinal fisiológica o el tiempo
de vaciamiento gástrico, el pH intestinal, la biotransformación del fármaco a nivel
intestinal y hepática, la presencia de patologías gastrointestinales y hepáticas, así
como por la influencia de otros fármacos.

Figura 1.8 se muestra un esquema donde se representa el ABC de los dos

fármacos administrados por vía intravenosa y oral y se muestra la fórmula para
calcular la biodisponibilidad.

28
 1.9 CURSO TEMPORAL DE LA CONCENTRACIÓN DE UN FÁRMACO
DURANTE LA ADMINISTRACIÓN PERIÓDICA
Si se administra un fármaco en una dosis determinada a intervalos regulares
durante un tiempo prolongado el curso temporal y la magnitud de la concentración
plasmática depende de la relación entre la semivida de eliminación y la duración
del intervalo de administración, en el caso en el que la dosis administrada en una
cantidad determinada sea completamente eliminada antes de la administración de
una nueva dosis, los valores plasmáticos que se observan durante la
administración de dosis repetidas en intervalos regulares son siempre iguales en
cambio, si se administra una dosis antes de que la cantidad administrada se
elimine a determinada a intervalos regulares durante un tiempo prolongado el
curso temporal y la magnitud de la concentración plasmática depende de la
relación entre la semivida de eliminación y la duración del intervalo de
administración. En el caso en el que la dosis administrada en una cantidad
determinada sea completamente eliminada antes que la administración de una
nueva dosis los valores plasmáticos que se observan durante la administración de
dosis repetidas en intervalos regulares son siempre iguales.
En cambio sí se administra una dosis antes de que la cantidad administrada en la
dosis anterior haya sido totalmente eliminada, la dosis a la remanente de la dosis
anterior que aún permanece en el organismo el fármaco se acumulan. Cuanto más
corto sea el intervalo de administración respecto a la semivida de eliminación
mayor será el aporte del remanente de la dosis anterior al cual se suma la nueva
dosis al final del intervalo de administración y con más intensidad se acumula el
fármaco en el organismo.

FIGURA 1.9Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo cuando

el tiempo de eliminación total del fármaco y el de la siguiente dosis son iguales. (9)

FIGURA 1.8. Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo

cuando el tiempo de eliminación total del fármaco y el de la siguiente dosis son iguales.
29
 1.10 CURSO TEMPORAL DE LA CONCENTRACIÓN DE UN FÁRMACO EN LA
ADMINISTRACIÓN IRREGULAR
En la práctica resulta difícil garantizar valores plasmáticos que ondulan
regularmente alrededor del nivel del principio activo deseado, por ejemplo cuando
se interrumpe la aplicación de dosis consecutivas, los valores plasmáticos caen a
concentraciones subterapéutica, y es necesario un mayor tiempo de
administración periódica para alcanzar el nivel de concentración plasmática
deseado.
Se denomina cumplimiento terapéutico a la capacidad y disposición del paciente
para cumplir ordenadamente las medidas terapéuticas prescritas por el médico. La
dificultad de la administración irregular de fármacos puede aparecer también
cuando la dosis diaria total debe dividirse en tres dosis individuales, 3 veces por
día. La primera dosis se administra por la mañana durante el desayuno, la
segunda dosis durante el almuerzo y la tercera dosis a la hora de la cena, en estas
condiciones durante la noche se produce un intervalo de administración cuya
longitud es el doble de los intervalos diurnos, en las primeras horas de la mañana
la concentración sanguínea puede descender muy por debajo de los niveles del
principio activo deseados y posiblemente necesarios.

FIGURA 1.10 Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo cuando el

tiempo de dosificación es irregular.

FIGURA 1.10. Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo cuando el

tiempo de dosificación es irregular.
30
1.11 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y CURSO TEMPORAL DE LOS FÁRMACOS
La velocidad de absorción depende de la vía de administración, cuanto más rápida
sea la absorción es más corto el tiempo necesario para alcanzar la concentración
plasmática máxima (Cmáx), el tiempo que fue necesario se conoce como tiempo
máximo (Tmáx), (Figura 1.8). seguido de esto comienza a decrecer nuevamente los
valores de concentración plasmática. Dependiendo de la vía de administración la
farmacocinética será diferente por lo tanto también el efecto.

31
 FIGURA 1.11 Representación de las concentraciones plasmáticas (max) contra tiempo
cuando el tiempo (max)

FIGURA 1.10. Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo cuando el

tiempo
1.12de dosificación es irregular.
DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE UN
FÁRMACO ADMINISTRADO POR DIFERENTES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
En un estudio clínico se administró una sola dosis (2 mg) de clonazepam, un
anticonvulsivo, por vía oral con deglución (tableta convencional), por vía
intravenosa (solución inyectable) y por vía intramuscular (solución inyectable). En
este estudio participaron 12 personas bajo un estudio cruzado de tres vías. Cada
periodo de tratamiento dura 5 días con un periodo de lavado entre cada uno de 21
días.
Para la construcción de los cursos temporales de las concentraciones plasmáticas
del fármaco por cada vía de administración se tomaron muestras de sangre (10
mL) a través de un catéter intravenoso previamente colocado en los voluntarios.
La primer muestra de sangre corresponde al tiempo cero (antes de la
administración del fármaco), y las siguientes se tomaron a los 5, 10 y 30 minutos;
y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de su administración. Las muestras
colectadas se analizaron por cromatografía de gases para determinar las
concentraciones del fármaco.

FIGURA 1.12 Curso temporal de los niveles plasmáticos de clonazepam (2 mg) administrando
por vía intravenosa (triangulos) ,intramuscular (cuadro) ,y via oral (circulo)

FIGURA 1.10. Representación de las concentraciones plasmáticas contra tiempo cuando el

tiempo de dosificación es irregular. 32
1.13 REGIMENES DE DOSIFICACION

Es una pauta de administración del medicamento mediante el cual se consigue una

concentración adecuada en la biofase se mantiene durante todo el tratamiento y
predice la acumulación del fármaco y por el ende el efecto tóxico del mismo.

Hay dos medios para mantener concentraciones séricas:

1) Dosis única o bolus que se usa para fármacos de acción rápida y que no requieren
uso crónico como antipiréticos.

2) Dosis múltiples como su nombre los indica es para fármacos que requieren
mantener concentraciones como analgésicos o antihipertensivos, así se asegura
que el efecto se mantenga durante un tiempo determinado.

33
FIGURA 1.13 D* = Dosis del choque , D = Dosis de mantenimiento , T = intervalo de dosificación , t
= tiempo de vida media de eliminación , C = concentración máxima.-

Dosis de choque D*: Es la dosis inicial necesaria para llegar a la concentración

máxima eficaz en la biofase y para que genere la acción farmacológica

D es la dosis necesaria que se administra durante todo el tiempo del tratamiento

y que permite mantener la concentración dentro de la meseta terapéutica.

T es el intervalo de tiempo entre cada una de las administraciones den

medicamento para mantenerle igual dentro de la meseta. Generalmente es igual al
tiempo de vida media de eliminación

Meseta terapéutica es el intervalo de concentración entre la concentración

mínima y la concentración máxima y que es la se debe mantener durante todo el
tiempo de tratamiento.

1.14 DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA

Para diseñar un régimen de dosificación razonable, el clínico debe conocer los

valores de F, Cl, Vdee y t1/2 y tener cierto conocimiento acerca de las velocidades de
absorción y distribución. Además es necesario tener en cuenta las posibles
variaciones de estos parámetros que pueden darse en un paciente determinado.
Los valores usuales de los parámetros más importantes se pueden hallar en la
literatura clásica. En los textos “Principios de la Farmacología Clínica Veterinaria” y
“Terapéutica Antimicrobiana Veterinaria” del Dr. JD Baggot se reportan los valores
de los parámetros farmacocinéticos de los fármacos comúnmente empleados en la
práctica veterinaria así como ejemplos y recomendaciones para el uso racional de
los fármacos

34
Sin embargo, existen variaciones impredecibles entre individuos normales; para
muchos compuestos, la desviación estándar para los valores observados de F es
del 20%, para el Cl del 50% y para el Vdee es del 30%. Esto significa que durante
el 95% del período en el cual se alcanza la Cpee, esta se encontrará entre un 35%
y un 270% de la concentración deseada, lo cual es un intervalo inaceptablemente
amplio para un agente con índice terapéutico bajo.

Si se miden los valores de Cp, es posible estimar directamente los valores de F, Cl

y Vdee, lo que permite un ajuste mas preciso del régimen de dosificación. Esta
medición y ajuste son apropiados para muchos compuestos con un índice
terapéutico bajo como es el caso de los glucósidos cardiotónicos, agentes
antiarrítmicos, anticonvulsivantes, teofilina y otros.

35
CUESTIONARIO. Introducción a los modelos compartimentales.

Lee con atención los siguientes enunciados y subraya la respuesta

correcta:

1.- Son los cuatro procesos de un fármaco que suponen su paso a través de
las membranas celulares.
a) Administración, Distribución, Metabolismo, Excreción
b) Absorción, Dosis, Metabolismo, Excreción
c) Administración, Dosis, Metabolismo, Excreción
d) Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción

2.- Seleccione el enunciado correcto.

a) A mayor coeficiente de reparto, menor será la concentración de fármaco en
la membrana
b) A menor coeficiente de reparto, mayor será la concentración de fármaco en
la membrana
c) A menor coeficiente de reparto, menor será la concentración de fármaco en
la membrana
d) A mayor coeficiente de reparto, mayor será la concentración de fármaco en
la membrana

3.- ¿En qué consiste el suceso “retención de iones”?

a) Cuando un fármaco ácido se acumula en el lado más ácido de la membrana

36
 b) Cuando un fármaco alcalino se acumula en el lado más alcalino de la
membrana
c) Cuando un fármaco ácido se acumula en lado más alcalino de la membrana
y uno alcalino en el lado más ácido
d) Cuando un fármaco ácido y uno alcalino se acumulan en el lado más alcalino
de la membrana

4.- ¿Cuál es el proceso en el que se realiza el ingreso del fármaco en el

organismo?
a) Distribución b) Metabolismo c) Eliminación d) Absorción

5.- Modelo compartimental en donde se considera al organismo como un todo

homogéneo, alcanzando la misma concentración en todos los tejidos, su
representación gráfica es una línea recta.
a) Modelo monocompartimental
b) Modelo abierto de dos compartimentos
c) Modelo multicompartimental
d) Modelo cerrado de dos compartimientos

6.- Cuando hablamos de la fase β, ¿a qué fase nos referimos?

a) Absorción b) Distribución c) Metabolismo d) Eliminación

7.- Modelo compartimental en donde existe un compartimiento formado por el

plasma y tejidos ricamente irrigados, y otro por tejidos a los que el fármaco
llega más lentamente, en su representación gráfica, además de una fase de
eliminación, puede identificarse una fase inicial de distribución.
a) Modelo abierto de un compartimento
b) Modelo cerrado de dos compartimentos
c) Modelo multicompartimental
d) Modelo bicompartimiental

37
8.- ¿A qué se refiere la cantidad de un fármaco que alcanza la circulación
sanguínea desde los sitios de absorción?
a) Biodisponibilidad
b) Tiempo de vida media
c) Concentración plasmática
d) Volumen de distribución aparente

9.- ¿Cuál es el proceso en el que se realiza la llegada y disposición de un

fármaco en los diferentes tejidos del organismo?
a) Distribución b) Metabolismo c) Eliminación d) Absorción

10.- Cuando hablamos de la fase α, ¿a qué fase nos referimos?

a) Absorción b) Distribución c) Metabolismo d) Eliminación

11.- Seleccione el enunciado correcto.

a) Cuanto más rápida sea la absorción, en mayor tiempo se alcanza la Cpmáx
b) Cuanto más lenta sea la absorción, en mayor tiempo se alcanza la Cpmáx
c) Cuanto más lenta sea la absorción, en menor tiempo se alcanza la Cpmáx
d) Cuanto más rápida sea la absorción, en menor tiempo se alcanza la Cpmáx

12.- ¿A qué se le denomina cumplimiento terapéutico?

a) A la capacidad del paciente de tomar sus medicamentos como él desee
b) A la capacidad y cumplimiento de dar disposición correcto a sus
medicamentos caducos
c) A la capacidad y disposición del paciente para cumplir ordenadamente las
medidas terapéuticas prescritas por el médico
d) A la capacidad del paciente de regalar los medicamentos que le sobraron de
su tratamiento

38
13.- Indique a qué proceso del sistema ADME se refiere la flecha en la siguiente
imagen.
a) Absorción b) Distribución c) Metabolismo d) Eliminación

14.- Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos debe
alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en:
a) La biofase b) El órgano excretor
c) Compartimientos secundarios d) Sangre

15.- La interacción del medicamento con el organismo requiere conocer qué

le pasa al medicamento, esto es:
a) Aspectos farmacocinéticos b) Biodisponibilidad
c) Eliminación d) Metabolismo

respuestas

PREGUNTA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
RESPUESTA d d c d a a d d a a b c d a a

39