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AGENTES TERATOGÊNICOS

Profa. Dra. Antonia Paula Marques de Faria


Departamento de Genética Médica
FCM - UNICAMP

I - INTRODUÇÃO

Um agente teratogênico (AT) é aquele que, atuando durante a embriogênese ou o desenvolvimento


fetal, é capaz de produzir uma alteração permanente de morfologia e/ou função. Ao contrário dos agentes
mutagênicos, os AT não modificam o material genético.

Os processos patogênicos relacionados à exposição a teratógenos são variáveis; de um modo geral


eles podem determinar morte celular, alterar o crescimento tecidual, ou ainda interferir na diferenciação
celular e em outros processos morfogenéticos básicos. Entre os efeitos associados à ação teratogênica estão
abortamento e(ou) natimortalidade, deficiência de crescimento pré-natal, desvios da morfogênese e
disfunções neurológicas.

Centenas de substâncias são capazes de produzir algum efeito teratogênico em animais de


laboratório, mas apenas uma parcela delas está comprovadamente relacionada à determinação de defeitos
congênitos na espécie humana. Essa discrepância deve-se ao fato de os experimentos controlados em
animais de laboratório apenas permitirem o estabelecimento de um potencial teratogênico e a inferência
sobre os mecanismos teratológicos da substância que está sendo testada, mas a prova final de que um
determinado agente é teratogênico para o homem deve ser demonstrada no homem e, no ser humano, não
há como realizar experimentos dessa natureza. Frente à complexidade desses aspectos, surgiram serviços
de informação sobre agentes teratogênicos, aqui conhecidos como SIATs.1

Muito do que se sabe hoje sobre os AT baseia-se na observação das anomalias induzidas pela
exposição a esses agentes e sua correlação com a anamnese materna, permitindo estabelecer a cronologia
dos eventos durante a embriogênese, com especial destaque para o conhecimento resultante da tragédia da
talidomida, introduzida no mercado no final da década de 50, e a pandemia de rubéola em 1964-65.

II - PRINCÍPIOS GERAIS DE TERATOGENICIDADE

Quando são considerados os princípios de teratogenicidade, devem ser sempre levados em conta
aspectos como a maior suscetibilidade fetal, a correlação com a dose do AT ao qual o feto foi exposto e sua
possível interação com outros fatores, tais como drogas, medicamentos, deficiências nutricionais ou
alterações metabólicas maternas, além da especificidade de certos AT, relacionados a um padrão específico
de anomalias. Contudo, três fatores parecem contribuir de forma significativa na caracterização de um
evento teratogênico:

1. Exposição ao AT em um período de maior vulnerabilidade durante a embriogênese:

Pode-se considerar o primeiro trimestre como o período de maior risco, com a ressalva de que
antes da nidação não foram demonstrados efeitos teratogênicos. Parece haver um intervalo entre a
data de exposição ao AT e a conclusão do evento embriológico (Ex.: uso de talidomida na quinta

1
SlAT: Sistema de Informação sobre Agentes Teratogênicos; serviço gratuito dc informação e orientação a gestantes
e médicos sobre efeitos de medicamentos, radiações e doenças na gestação; Fone/Fax: 19-3289 2888;
www.caism.unicamp.br/siat.html
semana relacionado a defeito no septo interventricular, sendo que o fechamento septal ventricular
não ocorre antes da sétima semana).

2. Predisposição geneticamente determinada para o desenvolvimento da anomalia; e


3. Predisposição geneticamente determinada aos efeitos de um dado AT:

Em algumas situações, parece haver um componente genético responsável tanto pela ocorrência de
um quadro disruptivo específico, quanto por uma maior suscetibilidade fetal individual. A
interação desses fatores poderia justificar a variação na resposta a certos ATs, como no caso da
talidomida, pois não foram todas as mulheres que utilizaram essa substância no período crítico da
embriogênese, que tiveram crianças com a síndrome da talidomida.

III- INDICAÇÕES DA TERATOGENICIDADE DE UM DETERMINADO AGENTE

1. Deve estar mais frequentemente associado a casos de uma determinada anomalia que os
controles não expostos a ele.
2. Estava presente durante o estágio da organogênese no qual a anomalia provavelmente se
desenvolveria.
3. A anomalia era menos comum antes da época em que o agente se tornou disponível.
4. A anomalia pode ser reproduzida em animais de laboratório pela administração do agente
durante um estágio da organogênese comparável ao da espécie humana.

IV- CLASSIFICAÇÃO DOS AT

1. Agentes infecciosos.
2. Agentes físicos.
3. Agentes químicos.
4. Fatores maternos.

IV- 1. Agentes Infecciosos

Diversos agentes infecciosos podem interferir na embriogênese e no desenvolvimento fetal (Tabela


1), sendo comuns o comprometimento cerebral, ocular e auditivo. Na prática clínica, a infecção materna
pode ser demonstrada pelas dosagens de IgG e IgM, eventualmente complementadas pela IgG, que
costumam ser suficientes para o diagnóstico laboratorial. De um modo geral, as características clínicas
relacionadas a infecções congênitas são:

• Sistema nervoso central microcefalia, calcificações intracranianas, deficiência mental, hipertonia,


convulsões, deficiência auditiva e visual de origem central.
• Olhos: coriorretinite, catarata, microftalmia e glaucoma.
• Sistema ósteo-articular contraturas e outras deformidades posicionais.
• Atraso de crescimento intra-uterino
• Prematuridade
• Evidências de sepse encefalite, pneumonite, hepatite (com hepatoesplenomegalia e icterícia).
• Distúrbios da coagulação petéquias e púrpura.
• Outros: cardiopatia congênita; exantema crônico.

IV-1 A) Rubéola:
O vírus da rubéola (vírus RNA da família Togaviridae) pode provocar danos em 15 a 25% de todos
os conceptos infectados durante o primeiro trimestre, pela redução no ritmo de multiplicação celular. A
incidência de anomalias varia conforme a fase da gestação na qual ocorreu a doença.

• até a 9 semana: de 40% a 60%


• da 10ª até a 13ª: de 30% a 35%
• da 14ª até a 17%: de 10%
• após a 18 semana: muito infreqüente e, quando ocorre, limita-se a surdez.

A confirmação da infecção fetal depende da demonstração de anticorpos IgM específicos em


sangue de cordão, mais freqüentes a partir da 24 semana de gestação, ou ainda da demonstração do vírus
pela reação em cadeia da polimerase (PCR) que pode ser realizada em amostra de vilo corial ou,
preferencialmente, por punção amniótica. Entre os sinais da síndrome estão microcefalia, catarata, surdez
neurossensorial, cardiopatia e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.

É importante ressaltar a possibilidade de prevenção, seja pelo programa de imunização em massa


na infância, com aplicação da vacina tríplice viral (MMR), seja pelo uso da vacina anti-rubéola nas
mulheres jovens (não nas grávidas ou naquelas com risco de engravidar!).

IV-1 B) Toxoplasmose:

O risco de infecção fetal pelo toxoplasma gondii é de 20%, quando a mãe é infectada no primeiro
trimestre, e de 75% quando a doença materna ocorre no segundo e terceiro trimestre. Classicamente, é
definida pela tríade coriorretinite, hidrocefalia ou microcefalia, e calcificações intracranianas. Entretanto,
sabe-se que existe uma significativa variabilidade clínica, desde quadros muito graves até crianças
infectadas assintomáticas. Não existe vacina disponível, mas a doença pode ser tratada com a associação
de sulfadiazina, ácido folínico e pirimetamina, após o primeiro trimestre, pela possibilidade de que essa
última tenha alguma teratogenicidade.

IV-1 C) Citomegalovirose:

As alterações se assemelham às da toxoplasmose e da rubéola, com significativa variabilidade.


Não há vacina disponível.

IV-2. Agentes Químicos

Diversos compostos químicos já tiveram provados seus efeitos teratogênicos na espécie humana,
sendo relacionados a cerca de 2% de todas as anomalias congênitas (Tabela 2).

IV-2 A) A síndrome da talidomida:

Em 1960, a epidemia de anomalias congênitas de membros causou perplexidade mundial, até


que fosse estabelecido que a talidomida era o fator causal. Nessa época, com os conceitos e métodos
disponíveis para a pesquisa em teratologia, teria sido muito dificil prever os efeitos teratogênicos da
droga. Contudo, de suas consequências trágicas surgiram conceitos que modificaram, completa e
positivamente, a teratologia experimental, assim como determinaram um maior cuidado e controle na
prescrição de novos medicamentos, em especial durante a gestação.

A talidomida (α-ftalidoglutarimida) foi sintetizada em fevereiro de 1954, pelo laboratório


Chemie Gruenenthal, na Alemanha Ocidental, e introduzida no mercado desse país, em 1956, como
medicação anti-gripal. Logo a seguir, sendo reconhecidos seus efeitos sedativo e anti-emético, passou a
ser prescrita como tranquilizante e também para combater as náuseas e vômitos próprios da gestação.
Seu consumo cresceu rapidamente, por diferentes indicações e sob diversas marcas comerciais, em
particular na Alemanha e na Inglaterra, onde foi comercializada a partir de 1958, até que em 1961 sua
inocuidade passou a ser questionada.

Em 1960, foi notório o aumento na frequência de crianças com graves defeitos congênitos de
membros, destacando-se a focomelia e a amelia. Além disso, algumas dessas crianças ainda
apresentavam cardiopatias, anomalias oculares, renais e gastrointestinais, fato que distinguia essa nova
entidade clínica de outras síndromes conhecidas.

Embora houvesse sido considerada a hipótese de que algum fator ambiental fosse o responsável,
o alerta quanto à talidomida surgiu apenas em novembro de 1961, quando Lenz comunicou sua suspeita
no Congresso de Pediatria realizado em Dusseldorf, Alemanha2. Quase ao mesmo tempo, McBride
manifestou a mesma suspeita, sugerindo uma relação causal entre a ingestão de talidomida pelas mães e
a incidência de defeitos de membros em seus recém-nascidos, em proporções epidêmicas. Vários centros

2
Lenz disse, em Novembro de 1961: "From a scientific point of view it seems premature to discuss it. But as a human being and a
citizen, I cannot remain silent about my observations". Nos Estados Unidos, à semelhança do que ocorre no Brasil, a talidomida
não é comercializada, sendo distribuída em postos de saúde.
de investigação científica manifestaram dúvidas quanto às observações de Lenz e McBride, mas o
medicamento foi retirado do mercado consumidor já no final de novembro de 1961 na Alemanha, e no
início de dezembro do mesmo ano na Inglaterra. Logo vieram as confirmações de outros países,
relacionando a incidência epidêmica de defeitos de membros à introdução da talidomida em seus
respectivos mercados. Por outro lado, a epidemia iatrogênica na Alemanha sofreu um significativo
declínio, nove meses após a suspensão da venda. No inicio de 1962, essa medida se estendeu a quase
todos os outros países, mas a retirada total ainda foi retardada em alguns, particularmente no Japão e,
também, no Brasil.

O período crítico para a ocorrência de dano fetal em mães expostas à talidomida situa-se entre o
20º e o 35° dia após a concepção ou seja 50 dias após o inicio da última menstruação Além da focomelia
e outras alterações de membros, são descritos defeitos do pavillhão auricular e déficit auditivo,
microftalmia, fenda lábio-palatina, hemangiomas planos em face, cardiopatias, anomalias renais e do
trato gastrointestinal.

Em 1965, foi descoberto um outro efeito da talidomida, o de reduzir o processo inflamatório nas
fases reacionais da hanseníase (eritema nodoso). Esse efeito, associado aos de sedativo e anti-emético,
fazem da talidomida um medicamento de uso freqüente no arsenal terapêutico contra a hanseníase. Além
disso, tem sido a droga de escolha no tratamento de várias afecções cutâneas relacionadas a alterações da
resposta imunológica, tais como lupus eritematoso e aftas recidivantes. E, também, vem sendo indicada
em casos de artrite reumatóide e na doença do enxerto contra hospedeiro, bem como em caráter
experimental, com resultados positivos, em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, e no
tratamento de úlceras em região oral, esofágica e intestinal de indivíduos aidéticos.

Todas essas evidências, favoráveis ao emprego da talidomida em diferentes condições, apontam


para uma significativa expansão no consumo mundial da droga, em futuro próximo. Estão sendo,
inclusive, realizados, estudos pelo Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, para
decidir quanto ao licenciamento para sua comercialização', o que terá repercussões mundiais, caso venha
a ocorrer.

O Brasil é o maior produtor mundial de talidomida, exportando-a para diversos países. O


Ministério da Saúde é o orgão responsável pela fiscalização da produção e sua distribuição nacional,
feita pelas secretarias estaduais e municipais de saúde. Teoricamente, deveria haver um controle
rigoroso, já que é proibida a administração para mulheres em idade fértil. Pressupõe-se, ainda, que a
prescrição de talidomida, independentemente do sexo do paciente, seja acompanhada por orientações
específicas sobre seus efeitos teratogênicos, transmitidas de forma clara e em termos adequados para o
nível de escolaridade do paciente e de sua família. Entretanto, na prática, não é o que deve estar
ocorrendo, pois vários novos casos de embriopatia por talidomida vêm sendo registrados em diferentes
regiões do nosso país!

IV-2 B) A síndrome fetal alcoólica:

As crianças cujas mães referem uso de álcool durante a gestação podem apresentar alguns dos
seguintes sinais:

• atraso de crescimento pré e pós natal;


• déficit intelectual moderado;
• comprometimento da coordenação motora fina;
• hiperatividade;
• microcefalia, fendas palpebrais estreitas, hipoplasia malar, filtro longo e apagado;
• hipoplasia das falanges distais, limitações articulares;
• cardiopatias (defeitos do septo cardíaco).

30 a 50% dos filhos de alcoólicas crônicas manifestam um ou mais sinais, em particular a


deficiência mental. Não há uma dose limite, e existem evidências de que mesmo a ingestão em quantidade
pequena ou moderada pode ser nociva, daí a recomendação de que toda mulher evite completamente o
alcool na gravidez.

IV-2 C) Efeitos do metilmercúrio sobre o feto:

Conhecidos a partir de duas epidemias, sendo uma no Japão (baía de Minamata), quando as
gestantes foram expostas pelo consumo de peixes provenientes de águas contaminadas, e outra no Iraque,
pela ingestão de farinhas fabricadas com grãos tratados pelo metil-mercúrio como fungicida. Entre as
principais manifestações estão atraso de crescimento, microcefalia, surdez, retardamento mental,
deficiência visual e auditiva, em graus variáveis.

IV-3. Agentes Físicos

É comum que mulheres cujos filhos manifestam alguma anomalia congênita fiquem ansiosas
quanto a possibilidade de que isso resulte da exposição a ondas de rádio, ultrassom e campos magnéticos.
Isso é dificil de ser ou não comprovado, mas a exposição a esses agentes é praticamente global, e até o
momento não surgiram alterações que pudessem sugerir alguma teratogenicidade. Entretanto, existem
evidências do potencial teratogênico de dois agentes fisicos, a radiação ionizante e a hipertermia
prolongada.

IV-3 A) Radiação ionizante:

As radiações ionizantes tanto podem atuar como mutágenos quanto como teratógenos havendo,
inclusive, um maior interesse por seus aspectos mutagênicos e sua capacidade de induzir neoplasias, já que
os riscos de teratogenicidade são baixos, quando se considera o nível de exposição à radiação na prática
médica, e não em situações excepcionais como acidentes nucleares. Microcefalia é a alteração mais
freqüentemente associada à exposição da gestante a doses maciças de radiação, bem distantes daquelas
utilizadas na rotina do diagnóstico radiográfico. Além disso, também são descritos retardamento mental,
catarata, espinha bífida, defeitos de ossificação, entre outros. O período crítico de exposição situa-se entre a
segunda e a quinta semana após a concepção.

IV.3-B) Hipertermia prolongada:

Existem evidências de que hipertermia prolongada no início da gestação pode estar associada a
microcefalia, microftalmia e defeitos de migração neuronal. Conseqüentemente, recomenda-se evitar
permanência prolongada em ambientes de altas temperaturas como saunas, lavanderias, etc, além de outras
situações de aumento da temperatura corporal como hiperpirexia em processos infecciosos, bem como
atividade física excessiva e prolongada como a dos corredores da maratona, durante o primeiro trimestre da
gestação.

IV- 4. Fatores Maternos

IV.4-A) Diabetes mellitus:

O diabetes mellitus insulino-dependente materno determina um acréscimo de 2 a 3 vezes no risco


de anomalias congênitas na prole. Entre os defeitos mais freqüentes estão cardiopatias congênitas, defeitos
de fechamento do tubo neural, agenesia sacral, hipoplasia femural e sirenomelia. A probabilidade de uma
alteração é inversamente proporcional à qualidade do controle da glicemia materna. O diabetes não
insulino-dependente e o gestacional não conferem uma aumento significativo no risco de anomalias
congênitas, mas podem estar relacionados a outras anormalidades como polidrâmnio e macrossomia.

IV-4 B) Fenilcetonúria

Altos níveis de fenilalanina e seus derivados em uma gestante com fenilcetonúria, que não esteja
realizando a dieta específica para essa condição, determinam um risco próximo a 100% de retardamento
mental no concepto, além de anomalias estruturais como microcefalia e defeito cardíaco congênito. Diante
disso, todas as mulheres fenilcetonúricas devem receber orientação especial a respeito, e sempre seguir
rigorosamente a dieta, antes e durante a gestação.

IV-4 C) Fatores mecânicos

Malformações uterinas, miomas volumosos, oligoâmnio e brida amniótica estão entre os fatores
mecânicos associados a um maior risco de anomalias disruptivas e deformações.

V - BIBLIOGRAFIA

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