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IMUNOLOGIA

Imunidade

Inata - atua em horas, normalmente atua sem ter que lidar com patogenios, como se fosse um
exército ou seja é a nossa 2ª linha de defesa quando as barreiras (1ª linha) falham ou pela
inflamação. As barreiras incluem:
- pele
- acidez do estomago
- lisozimas
- suor
- epitélio do trato repiratório

Funciona através de recetores Toll like (TLR) que se mantêm na membrana das células e que
reconhecem PAMPs (padroes moleculares associados a agentes patogenios) que por sua vez
reconhecem o que entra no nosso corpo mas que não é das nossas células próprias. Os PAMPs
podem ser:
- LPS (lipopolissacarídeos) das bacterias gram -
- Manose
- RNA em dupla hlice
Quem atua na nossa linha de defesa primária são os glóbulos brancos:
- circulantes (C) - no sangue
- Não circulantes (NC) - nos tecidos

Granulócitos Agranulócitos

Neutrófilos (C) Linfócitos


- núcleo lobulado (+lobulos=+velho) - base da imunidade adaptativa
- Fagócito
- 1ª celula de defesa
- morre com a célula que fagocita
- 6-8h

Eosinófilos (C) Monócitos (C) = Macrófago (NC)


- eliminação de parasitas pela libertação de - fagocito muito potente, nao morre quando
enzimas fagocita organismos resistentes à fagocítosé e
- nucleo bilobulado acabam por se tornar reservarios da doença
- 2/3% como na tuberculose, tambem pode ser invadido
- 8-12 dias pelo HIV porque apresenta um receptor igual ao
receptor Cd4
- limpa o lixo celular = packman
Ex.: Dust Cell - nos alveolos
Células de Kupffer - no fígado
Microgliócito - SNC
Osteoclasto - medula

Basófilos (C) Célula Dendrítica (NC)


- em forma de “rim” - pele e mucosa
- com muitos grânulos que vão digerir os - capturar patogenios e mostrar aos linfóciots do
patogenios os componentes mais importantes que se trata
são a Heparina e a Histamina (resposta
inflamatória)
- alergias

Mastócito (NC)
- Semelhantes aos basófilos
- Heparina e Histamina
Resposta Inflamatória (“ite)
- normal e necessária
- não específica
- mecanismo efetor da imunidade inata

5 Sinais cardinais da inflamação: dor, calor, rubor, edema, perda de função (recuperação da fnção)

Estímulo exige causa


- infeção
- trauma mecânico
- temperatura excessivas (ex.: queimadura)
- agentes quimicos
- radiação (ex.: UV)
- autoimune
- isquemia
- necrose

Adquirida (3ª linha de defesa) - atua em dias, é como um assassino, ou seja recolhe dados sobre
os patogenios e atua em especifico para o mesmo ficando com a memória da sua ação, atua
através de linfócitos T e B, estes últimos através da ação dos seus anticorpos.

Hemocistoblasto (pluripotente)

Progenitor mieloide Progenitor Linfoide

Eritócito Cél. NK Linfócitos


Plaquetas
Cél. Imunidade Inata

B T

Linfócito Origem Maturaçao - Recetor Destino


Específico

B medula óssea medula óssea (bone órgãos linfoides


narrow - B)

T medula óssea Timo (orgao do sistema órgãos linfoides


linfoide, que se localiza
no mediastino)

Os linfocitos têm um recetor na membrana e só atuam quando são ativados pelo antigenio que lhe
corresponde e quando esta acontece o linfático produz um “exercito de clones para atuarem em
momentos diferente ou seja formando células ejetoras que vão agir no momento da infeçao e
células de memória (vida muito longa) que vão atuar caso sejamos infetados novamente por
aquele tipo de patogenio uma vez que as ejetoras morreram todas na primeira infeção.
Linfócito B
Celulas efetoras - plamocitos (enorme RE)
quando é ativado, o plasmocito produz anticorpos, que fazem parte da imunidade humoral, são
proteínas secretarias pelo plasmático especificamente para aquele patogenia, e que podem marca
los para que outras celulas do sistema imune os identifique, podem atuar em conjunto com o
sistema complemento, podem neutralizar patogenias por exemplo ocupando o receptor do vírus
para que ele não entre na célula
- Recetor: Anticorpo, Reconhecimento direto
- APC: células apresentadoras de antigenios (mais importante para os T)
- Citocinas: o linfocito B produz estas substancias

Linfocito T
Efetor
- alpha e beta :CD4 e CD8
- gama delta
- NKT
- regulador: mata as células que reconhecem as do próprio corpo como antígenos, caso estas
não funcionem surgem as doenças autoimunes

Linfocito T CD8 - Citotóxico


MHC (Major Histocompability Complex) = HLA (Human Leucocyte Antigen): proteina de sup da cel
que ajuda identificar essa propria cel ou alguam outra estrutura, MHC1 identidade das cel tds
apresentam e nem tem igual a outra pessoa, por isso é que n podemos doar um órgão a qq
pessoa, as únicas células do nosso corpo que não apresentam MHC são as hemacias, MHC2 são
fabricados pelas APCs, fagocítosé de um patogenia e os pedaços do potagenios são expressados
no MHC2 para outras células
Função primordial do CD8 é combater células infetadas ou neoplásicas, consegue distingui-las
das células que estão saudáveis através dos MHC1.

Linfócito T CD4 Helper


Coordenadora do sistema imune que para ser ativado precisa de APCs através do MHCII, porque
não consegue reconhecer antígenos como o linfático B faz. Divide -se em vários tipos: Th1 que vai
atuar na imunidade celular através da ativação de CD8 e macrofagos e vai produzir varias
interleucinas; Th2 atua mais na atividade humoral atuando com cel. B, eosinfilos e mastocitos vai
ser essencial no combate a parasitas, também produz interleucinas e pode também suprimir o Th1
caso necessário; entre outros.

Outros linfócitos T
- Gama delta
- Linfócito T NK: celula NK linfocito T citotoxico da imunidade inata, nao precisa de ser ativada,
otimo complemtp do linfocito T citotoxico, reage a baixos níveis de MHC1 ou que não tem e
mata essa celula tendo uma reação bem rápida, parece ter características adaptavas mas como
n precisa de ativaçao; linfático TNK compõe 0,1% das celulas imunológicas que resulta da
mistura entre uma célula T e uma NK

MHC - Complexo Principal da Histocompatibilidade


molecula de sup da celula que vai ter como função o reconhecimento de tecidos próprios e não
próprios (histocompatibilidade) vários genes codificando varias proteínas (complexo) principal
componente da fuça (principal) em Humanos HLA - antígeno leucocitario humano, existem varios
subtipos de HLA nas doenças autoimunes

Os genes que codificam o MHC estão localizados no cromossoma 6 e possuem um padrão


heriditario de codominancia (tanto do pai como da mae), são polimorficos complicando o
transplante de orgaos. O MHC apresenta se na sua da célula por tempo reduzido e sempre e
apenas ligado a um antígeno proteico.
3 tipos de MHC
MHCI - celulas nucleadas, interage com o linfocito T CD8 (ataca
celulas infetadas)
MHCII - celulas APC, interage com o linfocito T CD4
MHCIII - sistema complemento e citocinas

MHC I
3 subunidades alpha e uma subunidade beta 2 microglobulina, que
vai ser a única que vai ser diferente. entre as alpha há uma fenda
onde o antgenio se vai encaixar onde o MHCI vai distingir o que é
próprio do não proprio, assim vai ser muito importante para
parasitas intracelulares, como o vírus (todos precisam de invadir a
célula para obter proteinas, algumas bactérias tambem funcionam
assim). É muito difícil encontrar uma pessoa compatível para os
transplantes precisamente devido ao MHCI e mesmo que a
pessoa tenha um MHCI muito semelhante vai ter que passar o
resto da vida a tomar imunosupressores para que o corpo não
rejeite o orgao, isto é para que o MHCI não considere aquele
tecido não proprio. Como as emacias são células anucleadas não
existe esta preocupação na doação de sangue (sistema ABO -
antígenos de sua nas hemacias) pois não existe MHCI na sua sup.
Formação do MHCI
Etapa 1 no RER: A proteina Calnexina juntou as subunidades alpha e a proteina calreticulina que
transpota a beta 2 microglobulina. à calreticulina que está no complexo MHCI semi formado
juntam-se proteínas tais como Erp 57, ERAP, Tapasina que “limpam” a fenda e tamponá-la para
ser especifico do antigenio e trazer a molecula de MHCI para o transpotador TAP que é um recetor
de membrana do RER que vai bombear algumas proteínas do citosol para dentro dele.
<

MHC II
2 subunidades alpha e 2 subunidades beta. Só é apresentado em
APCs e serve para agentes extracelulares, logo a sua formação vai
ser processada por uma via endocítica. Por exemplo, uma bactéria
não precisa de entrar dentro da célula para produzir as suas
proteinas (metabolismo próprio) então surge uma APC que a fagocita
e vai ficar então presa numa vesicula fagocitica, a esta liga se a um
lisossoma (com enzimas digestivas) que vai destruir a bateria,
formando antígenos pequenos (resultado da digestão). Neste ponto
ja esta formado parcialmente um complexo de MHCII dentro de uma
vesícula (semelhante ao processo do MHCI ou seja, dentro do RER
mas não necessitando de tantas proteínas), que possui um clipe de
cadeia invariante na fenda para impedir que reaja com algo que não
um antigenio. Ocorre a fusão das duas vesículas, um antígeno migra
para a fenda e agora esta pronto para sair da clula e interagir com o
linfático T CD4, que vai produzir uma resposta imune.

Antigenios e Anticorpos

Anticorpo: proteína em forma de Y produzida pelos plasmocitos (linfocitos B maduros) e utilizada


para muitas funções no sistema imune, pode ser encontrado no sangue ou como receptor de
superfície no linfocito B - ativação e produção de mais anticorpos.
Divide se em duas cadeias, a leve que se localiza na parte mais externa do anticorpo (dois tipos:
K e lambda), e a pesada que ocupa o corpo e uma parte mais externa.
Divide se também numa região variavel (encaixe de um tipo especifico de antigenio) e numa regia
constante (praticamente igual em tds os anticorpos). Tudo vai estar ligado por pontes de
dissulfureto.
Local de ligação de um antígeno (na região variável)
Local de ligação no fagócito (na região constante)

Funções dos anticorpos


- Opsonizaçao: cobrir microorganismos invasores e outras partículas para que sejam facilmente
reconhecidos por fagocitos
- Neutralização: preenchem recetores de superficie num virus ou local de ativação de enzima
microbiana para impedir o seu funcionamento proprio
- Aglutinação: agregam-se e juntam várias células num aglomerado, então deixa de ter efeito no
nosso organismo (ex.: tipo sanguíneo diferente)
- Fixação do complemento: ativação da via clássica que resulta em futura de células e vírus,
entre outros fatores (sistema complemento)
- Precipitação: agregação de antigenios em particulas

Os anticorpos funcionam como ajuda do sistema imunológico ou seja não atuam sozinhos, tornam
as outras células mais eficientes.

Tipos de Anticorpos - Imunoglobulinas


Depende da cadeia pesada (“sobrenome”)

Monómeros:
IgG (gama) - produzido pelos plasmocitos e celulas de memoria, mais prevalente de todas as
imonuglobulinas; atravessa a placenta (da gravida para o bebé)
IgD (delta) - serve apenas como recetor em células B , não é circulante
IgE (epslon) - envolvido em reações alérgicas e infecções parasitarias

IgA (alpha) - monomero que circula no sangue ou diremos em mucosas e secreções serosas (leite
materno)

IgM (mi) - 5 monomeros (pentâmero) - 1ª clasee de anticorpo a ser produzida, grande


conseguindo capturar vários antígenos ao mesmo tempo então é o primeiro a ser libertado na
resposta imune adaptativa.

Antigenios: substancia que provoca respsta imune em linfocitos específicos e a propriedade de se


comportar como antígeno denomina-se por antigenicidade, que é definida pelo tamanho, formato,
acessibilidade da proteína e estranheza ao próprio, ou seja são corpos estranhos ao corpo. A
parte que é utilizada para identificar o antigenio pelos linfáticos denomina-se por epítopo (pode
possuir vários diferentes - impressão digital”).
- Haptenos: moleculas pequenas que nao causam resposta a não ser quando estão presas a
outras substancias, ex.: átomos do metal da bijuteria
- Aloantigenios: marcadores de superficie celular que ocorrem em alguns membros da mesma
espécie mas não em outros (transplante)
- Superantigenios: estimulantes potentes de celulas T, provocam resposta imune exacerbada,
ex.: sindrome do choque toxico
- Alergenio: antigenio que provoca reação alérgica e ate choque anafilático
- Autoantigenio: moleculas proprias que causam reaçao imune - doença autoimune, ex.: lupus

Resposta Imune
1ª vez depois da exposição so começamos a produzir anticorpos apos 10-12 dias
aproximadamente neste caso as IgMs e no seu pico de produção surgem as IgGs e quando a sua
produção baixar fica sempre um bocadinho no sangue para que se o vírus ou bateria voltar
possamos ter uma resposta mais
rápida, ou seja na 2ª exposição a
produção de IgM e de IgG inicia nos
primeiros 3 dias a que chamamos de
resposta anamnestica.

Sistema Complemento

- Complemento: 30 proteinas
inativadas que circulam na corrente
sanguinea, não são clulas apenas
proteínas que quando necessarias
são ativadas
- Parte da imunidade inata, mas às
vezes precisa da reação antigenio-anticorpo para ser ativado, não ha memória mas é
dependente da adaptativa
- Lise de células infetadas e patogenios e potencializa respostas inflamatórias, produzem
quimiocinas, etc

Modo de atuação - 3 Vias

Uma cascata de reaçõess que leva ao MAC (complexo de ataque à membrana): furo na
membrana celular do patogenia que leva à lise osmotica. No sistema complemento tudo é
reaproveitado ou seja as proteínas que sobram das que são clivadas para formar o MAC são
utilizadas para opsonizar e fazer quimiotaxia.

Via Clássica - precisa de interaçao anticorpo-antigenio


Inicio da reação com o fragmento C1 (mais complexo e mais
diferente) corresponde a um conjunto de moléculas: 6 moléculas
C1q, 2 moléculas C1s e 2 moléculas C1r.
C1q liga se à fração constante do anticorpo (IgM ou IgG), isso
gera a ativação dos fragmentos C1r e C1s, que clivam os
fragmentos C2 e C4, que são ambos clivados em 2 partes C2a e
C2b, C4a e C4b, normalmente os fragmentos a voltam para a
corrente sanguínea e os b ficam na membrana, mas neste caso
vamos ter uma exceçao, quem volta para a corrente sanguínea
são os fragmentos C2b e C4a, isto é os que ficam na membrana
são os C2a e C4b juntando se e formando a C3 convertase,
convertendo assim o C3 em fragmentos C3a (volta para a
corrente sanguínea - Anafilotoxina: suas que atrai macrofagos e
bazofiais para libertarem histamina para que mais células sejam
atraídas para ajudar na resposta, diapedese) e C3b (algum fica
fora da membrana e um bom potnciador da opconizaçao) que se
vai juntar ao C2a e ao C4b formando o que chamamos de C5
convertase voltando a repetir-se o processo, dividindo se em C5a
(Anafilotoxina mais potente do sistema complemento e
Quimiiotaxia: atração de mais células) e C5b mas o C5b não se
junta ao C5 convertase, este C5b vai chamar outras proteínas
entre as quais C6, C7, C8 e fragmentos e C9 para formar o MAC
para começar a lise osmotica do patogenio.
Via Alternativa
Ocorre na ausencia da interaçao antigenio-anticorpo. A C3 é clivada naturalmente na circulação,
resultando em:
A) Hidrólise, ocorre quando não ha nenhuma inflamação
B) Ligação numa superficie bacteriana com fator B (substancia do sistema complemento que se
vai ligar à sup da bacteria), quando esta presente um patogenio, associando se assim o C3b
(C3a voltou para a corrente sanguíne) ao fator B. A partir daí o fator B é clivado pelo fator D
em Bb e Ba (proteina desprezada), C3bBb é a C3 convertase, ou seja, surge mais uma C3b
formando assim a C3bBbC3b que é a C5 convertase e depois continua como a via clássica.

Via das lectinas


Vai iniciar-se pela ligação da lecitina que liga a manose (proteína do sistema complemento) na
própria manose, um açúcar que se encontra na superfície de fungos e bactérias - PAMPs , assim
que reconhece a manos vai ocorrer a ligação da lectina (parecida com o C1) a partir daqui
continua como a via clássica.

Citocinas - “linguagem do nosso sistema imune”

Proteínas mediadoras da resposta imune, antigamente as citrinas produzidas pelos macrofagos/


fagocitos mononucleares eram denominadas por Monocinas e as produzidas pelos linfocitos de
Linfocinas. Hoje em dia não se utiliza essa nomenclatura porque qualquer célula pode produzir
citrinas para a comunicaçao entre células.

Propriedades:
1) Pleiotropismo - quando uma citocina tem capacidade de atuar em qualquer ate do corpo mas
produzir efeitos sistémicos diferentes
2) Redundância - quando citocinas diferentes produzem o mesmo efeito
3) Sinergismo - quando o efeito isolado de 2 citocinas é menor do que se agirem juntas
4) Antagonismo - quando uma citocina anula o efeito da outra
5) Secreção - evento breve, autolimitado e não são armazenadas, porque o mRNA que as produz
são bastante instáveis

Nomenclatura
1) Interleucinas (IL) - as citocinas vão ser produzidas por leucócitos e vão agir noutros leucócitos
2) Interferões - Tipo 1: alpha e beta, Tipo 2: gama
3) TNF (Fator de necrose tumoral)
4) Quimiocinas - capazes de realizar quimiotaxia (atrair células imune no sitio da infecção)
5) Eritropoetina - produzido pelo rim e que estimula a produção de células vermelhas na medula,
para um aumento do O2 no sangue
6) Fatores estimuladores de colônia
7) Fatores de transformação de crescimento (TGF)

Classificação
Quanto ao local de ação:
1) Local
a) Autócrina - sao produzidas por uma célula para agir nela propria
b) Parácrina - sao produzidas por uma célula para atuar nas células vizinhas
c) Endócrina - sao produzidas por uma celula para atuar num orgao distante

2) Sistêmica

Quanto ao tipo de imunidade (classificação funcional):


- Citocinas da imunidade inata
- Citocinas da imunidade adaptativa

Citocinas da Imunidade Inata ou Inflamatórias


São produzidas por Fagocitos especialmente por macrofagos, estimulados por produtos
bacterianos (ex.: LPS), agem em células endoteliais e leucócitos. Comanda as reações iniciais da
imunidade inata. Entre as ciocinas deste tipo temos as principais: TNF, IL-1, IL-12, IFN tipo 1
(alpha+beta).

TNF alpha
Principal mediador da resposta inflamatória a bacterias gram -, traz complicações sistémicas
graves quando exacerbada (pleotropismo). Induz apoptose em adipócitos (doenças que atuam
durante muito tempo a pessoa perde muito peso porque o TNF vai atuar sitemicamente,
promovendo um garnde emagrecimento), é imprescindível na resposta imunológica adequada e a
sua principal função é recrutar neutrofilos e linfócitos para o local.
Produzindo iniicialmente pelos macrófagos em baixas quantidades tendo uma ação paracrina,
como consequencia desta libertação ele vai promover a quimiotaxia e diapedese, e uma açao na
cel epitiliais e cellas de adesao local o que vai aumentar o nº de neutrofilos no local, assim o TNF
é quem propicia a inflamação inicial local e para alem disso promove a formaçao de IL-1 e IL-2.
Se a inflamação continuar entao vai haver um aumento da produção de TNF, ate porque mais
macrofagos vao estar envolvidos. Quando os valores de TNF sao demasiado elevados tem um
efeito sistémico que vai gerar febre, estimula o figado a produzir proteinas de fase aguada (de
coagulação, PCR, proteinas do sistema complemento), estimula a MO a libertar celulas.
se essa produçao aumentada se mantiver durante muito tempo há o risco de choque hipovolémico
e os efeitos negativos são por exemplo a diminuição do débito cardiaco (diminuição da pressao
arterial), ou ainda o bloqueio de glicogenolise no figado tudo para tentar poupar o gasto de
nutrientes.