Revisión sobre el Sistema Serotoninérgico en la Neurobiología

de la Depresión y los Nuevos Antidepresivos

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
The Serotonergic System in the Neurobiology of Depression:
Relevance for Novel Antidepressants
de
Köhler S, Cierpinsky K, Kronenberg G, Adli M
integrantes de
Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlín y otros centros participantes; Alemania
El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por
Journal of Psychopharmacology
30(1):13-22, Ene 2016

Los nuevos antidepresivos presentan un patrón diferente de efectos

sobre el sistema serotoninérgico y los receptores de serotonina, lo que puede
resultar beneficioso para ciertos síntomas de depresión o, de manera alternativa,
relacionarse con un perfil específico de efectos colaterales.

Introducción contribuyan con la acción antidepresiva. Además, los re-

La depresión mayor (DM) es un trastorno de salud fre-
cuente que constituye un desafío clínico, ya que aproxi-
madamente el 15% de los pacientes no logra la remisión,
sumado a que los síntomas recurren en un tercio de los
casos. La decisión para elegir el fármaco antidepresivo
debe contemplar los efectos colaterales frecuentes, como
el aumento de peso o la disfunción sexual.
Los autores realizaron la presente revisión con datos
preclínicos y clínicos enfocados en los subtipos de recepto-
res serotoninérgicos y su relevancia clínica.
 
Receptores serotoninérgicos y sus consecuencias
en la biología de la depresión
A pesar del conocimiento creciente sobre los trastornos
depresivos, tanto los mecanismos biológicos subyacentes
como el mecanismo de acción de los antidepresivos aún
no resultan del todo claros. Las teorías actuales respecto
de la DM se enfocan en la hiperactividad del eje neuroen-
docrino del estrés, la alteración de la plasticidad celular,
en general, y la alteración de la neurogénesis del hipo-
campo, en particular, alteraciones en la señalización de la
neurotrofina y la neuroinflamación. Más aún, la hipótesis
de las monoaminas de la depresión supone que un des-
equilibrio en la neurotransmisión monoaminérgica se halla
en el centro de la dimensión biológica de la depresión. En
concordancia con estudios post mortem y preclínicos, los
estudios con tomografía por emisión de positrones sobre
receptores serotoninérgicos 1A, 2A, 1B, apoyan la disfun-
ción serotoninérgica en la DM.
Los antidepresivos que actúan sobre la serotonina lo
hacen fundamentalmente mediante el incremento de las
concentraciones extracelulares de serotonina, lo que pro-
mueve la transmisión serotoninérgica a nivel sináptico.
Esto se logra mediante el bloqueo de la recaptación por
bombas presinápticas. Dado que los antidepresivos suelen
elevar rápidamente las concentraciones de serotonina a
nivel sináptico, la observación clínica de la brecha hasta la
respuesta conlleva que los objetivos moleculares en los pa-
sos siguientes del metabolismo de los neurotransmisores
ceptores serotoninérgicos, tanto a nivel presináptico como
postsináptico, convierten al sistema serotoninérgico en un
mecanismo neuroquímico complejo. Este sistema puede
comprenderse si se consideran subsistemas diferentes que
trabajan en paralelo. Hasta la fecha, existen 14 receptores
serotoninérgicos, algunos de los cuales incluyen subclases
que actúan en diferentes regiones cerebrales y, en parte,
muestran funciones opuestas.
 
Receptores serotoninérgicos y sus consecuencias
clínicas
Receptor 5-HT1A
Este receptor se localiza principalmente en la corteza
frontal y en el rafe del tallo encefálico. Su activación en la
corteza frontal facilita la secreción de dopamina en el tron-
co del encéfalo. En la corteza frontal, la serotonina se une
a este receptor de manera postsináptica sobre una neuro-
na piramidal glutamatérgica. Posteriormente, disminuye la
actividad de glutamato, lo que a su vez reduce la actividad
GABA entre las neuronas. Esto aumenta la actividad de
las neuronas que secretan dopamina y norepinefrina en el
tronco del encéfalo (área tegmental ventral). Por el contra-
rio, el receptor 5-HT1A en el rafe del tronco cerebral es un
autorreceptor presináptico localizado en una neurona se-
rotoninérgica. En el rafe, la activación del receptor 5-HT1A
reduce la neurotransmisión de serotonina al activar la re-
troalimentación negativa a nivel presináptico. Se ha suge-
rido que la desensibilización del autorreceptor de 5-HT1A
conduce a la desinhibición de la neurona presináptica y,
de este modo, aumentan los niveles de serotonina luego
de un tiempo.
El receptor 5-HT1A parece desempeñar un papel impor-
tante en la depresión y en el trastorno de ansiedad genera-
lizada (TAG). La buspirona es un agonista 5-HT1A aproba-
do para el tratamiento del TAG. El inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (ISRS) vilazodona también actúa
como agonista parcial 5-HT1A. Algunos antipsicóticos de
segunda generación (ASG) activan este receptor, pero con
diferentes afinidades: alta (quetiapina y clozapina), mode-
rada (aripiprazol) y baja (ziprasidona, iloperidona y lura-
sidona). Como conclusión hasta la fecha de este estudio
(2016), el receptor 5-HT1A puede asociarse con efecto
antidepresivo.
Receptor 5-HT1B/D
Estos dos receptores actúan como autorreceptores
sobre neuronas serotoninérgicas, lo que inhibe su acti-
vidad. Los fármacos que actúan sobre estos receptores,
los bloquean, lo que resulta en la inhibición de la retroali-
mentación negativa y, en consecuencia, mayor secreción
presináptica de serotonina. Varios ASG, como iloperido-
na, ziprasidona y asenapina, son antagonistas 5-HT1B/D.
Más aún, la vortioxetina es un antidepresivo que tiene
propiedades antagonistas de este receptor. Asimismo,
este receptor desempeña un papel importante en la fi-
siopatología y el tratamiento de la migraña. Los triptanes
actúan como antagonistas de 5-HT1B y 5-HT1D, lo que
produce vasoconstricción e inhibición de secreción de
neuropéptidos proinflamatorios.
Receptor 5-HT2A
Este es un receptor importante para el sistema motor.
Todos los ASG bloquean a este receptor en el sistema
nigroestriado, donde aumenta la secreción de dopami-
na y la posibilidad de síntomas motores extrapiramidales
(SME) se reduce. El receptor 5-HT2A es un autorrecep-
tor postsináptico localizado en la corteza frontal. Con la
unión de serotonina al receptor 5-HT2A, se estimula una
neurona glutamatérgica piramidal, lo que activa interneu-
ronas GABA y reduce la actividad de las neuronas dopa-
minérgicas en el estriado. El bloqueo del receptor 5-HT2A
resulta en la reducción del riesgo de SME y constituye una
característica de los ASG. Los receptores 5-HT2A parecen
cumplir un papel importante en el sistema límbico, por lo
que podrían ser importantes para la depresión. Algunos
antidepresivos, como trazodona, nefazodona y mirtaza-
pina, son antagonistas de este receptor. El bloqueo de
este receptor también mejora la calidad del sueño.
Receptor 5-HT2B
Este es un receptor postsináptico responsable de la va-
soconstricción y la modificación de la forma plaquetaria.
También es objetivo de las anfetaminas e interviene en al-
gunos de sus efectos alucinógenos. El receptor presináp-
tico 5-HT2B actúa como un autorreceptor que contribuye
con la retroalimentación negativa.
Receptor 5-HT2C
Es un receptor postsináptico en neuronas dopaminér-
gicas en el tronco encefálico y reduce la actividad de
neuronas dopaminérgicas en el sistema límbico. El blo-
queo de este receptor en la corteza frontal aumenta la
secreción de dopamina y norepinefrina. La activación de
los receptores 5-HT2C y 5-HT2B disminuye el apetito al
promover la secreción de la hormona alfa-melanocito
estimulante (alfaMSH) e inhibir la secreción del pépti-
do relacionado con agouti. Por ello, el bloqueo de este
receptor parece responsable de algunos de los efectos
colaterales metabólicos comunes de los agentes psicotró-
picos, como aumento de peso, intolerancia a la glucosa y
dislipidemia. La fluoxetina, la trazodona y la mirtazapina
son antagonistas del receptor 5-HT2C, así como varios
antipsicóticos, como asenapina, clozapina, olanzapina y
quetiapina. Probablemente, los efectos antidepresivos de
estos antipsicóticos se deben, en parte, al bloqueo de es-
tos receptores y el consiguiente aumento de la secreción
de dopamina y norepinefrina.
Receptor 5-HT3
Es un receptor postsináptico y se localiza en interneuro-
nas GABAérgicas en el tronco encefálico, a las que estimu-
la, lo que conduce a la inhibición de la secreción de dopa-
mina, norepinefrina, acetilcolina, serotonina e histamina.
El antagonismo de este receptor aumenta la secreción de
monoaminas, un mecanismo relevante para el tratamiento
de la depresión. Son antagonistas la mirtazapina, la cloza-
pina y la vortioxetina. Los receptores 5-HT3 también están
en el intestino. Los ISRS pueden causar diarrea, ya que los
niveles elevados de serotonina aumentan la secreción y la
motilidad intestinal mediante 5-HT3. Por su parte, el on-
dansetrón es un antagonista de este receptor a nivel de la
zona gatillo quimiorreceptora, lo que conduce a sus efec-
tos antieméticos y antivertiginosos.
 
Antidepresivos nuevos
La vortioxetina, aprobada para el tratamiento de la DM,
es un ISRS y también es agonista 5-HT1A, antagonista
5-HT3 y 5-HT7 y agonista parcial 5-HT1B. La vilazodo-
na, también aprobada para la DM, es tanto ISRS como
agonista parcial 5-HT1A. Por su parte, el milnacipran y el
levomilnacipran, su enantiómero activo, son inhibidores
de la recaptación de serotonina y norepinefrina. El milna-
cipran ha sido aprobado para la DM y la fibromialgia y el
levomilnacipran, para la DM.
 
Conclusión
El sistema serotoninérgico es muy complejo y varios
receptores están involucrados en la regulación de los
neurotransmisores en múltiples regiones cerebrales. Los
antidepresivos nuevos presentan un patrón diferente de
efectos sobre el sistema serotoninérgico y los receptores
de serotonina, lo que puede resultar beneficioso para
ciertos síntomas de la depresión o, de manera alter-
nativa, relacionarse con un perfil específico de efectos
colaterales.
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