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1) Descrever a fisiopatologia do câncer de mama.

As causas do câncer de mama permanecem incompletamente compreendidas. No


entanto, três conjuntos de influências parecem ser importantes: (1) alterações
genéticas, (2) influências hormonais e (3) variáveis ambientais.
Alterações Genéticas​​. Tal como acontece com todos os cânceres, as mutações
que afetam proto-oncogenes e genes supressores tumorais no epitélio da mama são
subjacentes à oncogênese. Entre as mais bem caracterizadas está a
superexpressão do proto-oncogene HER2/NEU, que sofre amplificação em até 30%
dos cânceres da mama invasivos. Esse gene é um membro da família do receptor
do fator de crescimento da epiderme, e sua superexpressão está associada a um
prognóstico sombrio. A amplificação dos genes RAS e MYC também tem sido
relatada em alguns cânceres da mama humanos. As mutações dos bem conhecidos
genes supressores de tumor RB e TP53 também podem estar presentes. Grande
número de genes, incluindo o gene do receptor de estrogênio, pode ser inativado por
hipermetilação do promotor. Sem dúvida, o processo de transformação envolve
múltiplas alterações genéticas adquiridas, que podem ocorrer em várias
combinações, dando assim origem a diferentes subtipos de câncer de mama. O
perfil da expressão gênica pode separar o câncer de mama em quatro subtipos
moleculares: (1) luminal A (positivo para receptor de estrogênio, negativo para
HER2/NEU); (2) luminal B (positivo para receptor de estrogênio, superexpressão de
HER2/NEU); (3) positivo para HER2/NEU (superexpressão de HER2/NEU, negativo
para receptor de estrogênio); e (4) semelhante ao basal (negativo para receptor de
estrogênio e negativo para HER2/NEU). Esses subtipos estão associados a
diferentes resultados e, em alguns casos, terapias diferentes.
Cerca de 33% das mulheres com câncer de mama hereditário apresentam mutações
no BRCA1 (no lócus cromossômico 17q21.3) ou BRCA2 (localizado na banda
cromossômica 13q12-13). Esses genes codificam proteínas grandes e complexas
que não apresentam homologia próxima umas às outras ou a outras proteínas.
Embora a base molecular para a sua forte associação ao risco de câncer de mama
ainda esteja sendo elucidada, acredita-se que tanto o BRCA1 quanto o BRCA2
funcionem em uma via comum de reparo do DNA.Geneticamente, BRCA1 e BRCA2
são genes supressores tumorais clássicos, pois o câncer surge apenas quando
ambos os alelos são inativados ou defeituosos — no primeiro, lesão genética
causada por uma mutação germinativa; no segundo, por uma mutação somática
subsequente.
Influências Hormonais. O excesso de estrogênio endógeno ou, mais precisamente,
o desequilíbrio hormonal, tem claramente um papel significativo. Muitos dos fatores
de risco mencionados (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade e idade
avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem aumento da exposição ao
estrogênio sem oposição da progesterona. Tumores ovarianos funcionais que
elaboram estrogênios estão associados ao câncer de mama em mulheres
pós-menopáusicas. Os estrogênios estimulam a produção de fatores de
crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento
derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, que podem
promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e
autócrinos.
2) Caracterizar os tipos de câncer de mama.
Os cânceres de mama são classificados conforme sua penetração ou não na
membrana basal limitante: aqueles que permanecem dentro desse limite são
chamados carcinomas in situ e aqueles que se espalharam para além dele são
designados carcinoma invasivo ou infiltrativo. Nessa classificação, as principais
formas de carcinoma da mama são como se segue: A. Não invasivo 1. Carcinoma
ductal in situ (CDIS) 2. Carcinoma lobular in situ (CLIS) B. Invasivo (infiltrante) 1.
Carcinoma ductal invasivo (“não especificado em outros aspectos”), o subtipo mais
comum de carcinoma invasivo 2. Carcinoma lobular invasivo 3. Carcinoma medular
4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso) 5. Carcinoma tubular 6. Outros tipos
Carcinoma (in Situ) Não Invasivo Existem dois tipos de carcinoma de mama não
invasivo: CDIS e CLIS. Estudos morfológicos mostram que ambos os tipos surgem
normalmente a partir de células na unidade lobular do ducto terminal. O CDIS tende
a preencher e distorcer os espaços semelhantes a ductos. Por outro lado, o CLIS
geralmente se expande, mas não altera os ácinos dos lóbulos. Ambos são restritos
por uma membrana basal e não invadem o estroma ou os canais Iinfovasculares. O
CDIS tem grande variedade de aparências histológicas. Padrões arquitetônicos
muitas vezes são misturados e incluem tipos sólido, comedo, cribriforme, papilar,
micropapilar e “agregado”. Pode haver presença de necrose em qualquer um desses
tipos. A aparência nuclear tende a ser uniforme em determinado caso e varia de
branda e monótona (grau nuclear baixo) até pleomórfica (grau nuclear alto). O
subtipo comedo é distintivo e caracterizado por células com núcleos de alto grau
com necrose central extensa. O nome deriva do tecido necrótico do tipo creme
dental que extrusa dos ductos seccionados com aplicação de pressão suave. As
calcificações frequentemente estão associadas ao CDIS, originando-se como
detritos necróticos calcificados ou material de secreção calcificado. A proporção dos
cânceres da mama que são diagnosticados no estágio CDIS é de apenas 5% em
populações não examinadas, mas de até 40% nas populações que passaram por
triagem, em grande parte devido à capacidade da mamografia de detectar
calcificações. O CDIS só raramente se manifesta como massa palpável ou
radiologicamente detectável. O prognóstico para CDIS é excelente, com mais de
97% de sobrevida de longo prazo após mastectomia simples. Em algumas mulheres,
metástase distante se desenvolve sem recidiva local; esses pacientes geralmente
têm CDIS extenso de alto grau nuclear, provavelmente com pequenas áreas de
invasão não detectadas. Pelo menos 33% das mulheres com pequenas áreas de
CDIS não tratados de baixo grau nuclear acabarão por desenvolver carcinoma
invasivo. Quando o câncer invasivo chega a se desenvolver, geralmente é na
mesma mama e quadrante que o CDIS anterior. Estratégias atuais de tratamento
tentam erradicar o CDIS com cirurgia e irradiação. O tratamento com agentes
antiestrogênicos, como tamoxifeno e aromatase, também podem diminuir o risco de
recorrência. A doença de Paget do mamilo é causada pela extensão do CDIS até os
ductos lactíferos e para dentro da pele contígua do mamilo, produzindo um
exsudado crostoso unilateral sobre o mamilo e a pele areolar. Em quase todos os
casos, um carcinoma subjacente está presente, e em aproximadamente 50% das
vezes esse carcinoma é invasivo. O prognóstico é baseado no carcinoma subjacente
e não é afetado pela presença da doença de Paget. O CLIS tem aparência uniforme.
As células são monomórficas, com núcleos suaves e esféricos, e ocorrem em
aglomerados fracamente coesivos dentro dos lóbulos. Vacúolos de mucina
intracelular (às vezes formando células em anel de sinete) são comuns. O CLIS é
quase sempre um achado incidental porque, ao contrário do CDIS, apenas
raramente está associado a calcificações. Portanto, a incidência de CLIS
manteve-se inalterada em populações avaliadas via mamografia. Aproximadamente
33% das mulheres com CLIS acabarão por desenvolver carcinoma invasivo. Ao
contrário do CDIS, carcinomas invasivos subsequentes podem surgir em qualquer
mama. A maioria desses cânceres é de carcinomas lobulares invasivos; no entanto,
carcinomas ductais invasivos também surgem de CLIS. Assim, o CLIS é tanto um
marcador do aumento de risco do carcinoma em ambas as mamas quanto um
precursor direto de alguns cânceres. O tratamento atual envolve a quimioprevenção
com tamoxifeno junto com avaliação de acompanhamento clínico e radiológico ou,
menos comumente, a mastectomia profilática bilateral. Carcinoma (Infiltrante)
Invasivo Os padrões histológicos distintos dos subtipos de carcinoma invasivo são
descritos em primeiro lugar, seguidos pelas características totais comuns a todos.
Carcinoma ductal invasivo é uma expressão usada para todos os carcinomas que
não podem ser subclassificados em um dos tipos especializados descritos adiante. A
maioria dos cânceres (70-80%) pertence a esse grupo. Esse tipo de câncer
normalmente está associado ao CDIS e, raramente, ao CLIS. Muitos carcinomas
ductais produzem uma resposta desmoplásica que substitui a gordura da mama
normal (resultando em densidade mamográfica) e forma uma massa dura e palpável.
O aspecto microscópico é bastante heterogêneo, variando de tumores com formação
de túbulos bem desenvolvida e núcleos de baixo grau a tumores constituídos por
lâminas de células anaplásicas. As margens do tumor são geralmente irregulares. A
invasão dos espaços linfovasculares pode ser observada. Cerca de 66% expressam
receptores de estrogênio ou progesterona, e cerca de 33% superexpressam
HER2/NEU.
O carcinoma lobular invasivo é constituído por células morfologicamente idênticas às
células do CLIS. Sessenta e seis por cento dos casos estão associados ao CLIS
adjacente. As células invadem individualmente o estroma e, muitas vezes, são
alinhadas em cordões ou correntes de “células isoladas”. Esse padrão de
crescimento correlaciona-se com a presença de mutações que anularão a função da
E-caderina, uma proteína de superfície que contribui para a coesão das células
normais epiteliais da mama. Embora a maior parte se manifeste como massas
palpáveis ou como densidades mamográficas, um subgrupo significativo pode
apresentar um padrão difusamente invasivo sem resposta desmoplásica e pode ser
clinicamente oculto. Carcinomas lobulares têm um padrão único de metástase entre
os cânceres de mama; mais frequentemente, eles se espalham para o líquido
cerebrospinal, superfícies serosas, trato gastrointestinal, ovário, útero e medula
óssea. Os carcinomas lobulares também são mais frequentemente multicêntricos e
bilaterais (10-20% dos casos). Quase todos esses carcinomas expressam
receptores hormonais, enquanto a superexpressão HER2/NEU é rara. Esses
tumores compreendem menos de 20% de todos os carcinomas mamários. O
carcinoma inflamatório é definido pela apresentação clínica de mama ampliada,
entumescida e eritematosa, geralmente sem massa palpável. O carcinoma
subjacente geralmente é pouco diferenciado e difusamente infiltrativo.
Caracteristicamente, o carcinoma envolve espaços linfáticos dérmicos. O bloqueio
resultante desses canais leva a edema, resultando na característica aparência
clínica “inflamada”; a inflamação verdadeira é mínima a ausente. Muitos desses
tumores sofrem metástases para locais distantes; a sobrevida total de cinco anos é
inferior a 50% e compreensivelmente ainda mais baixa nas pacientes com a doença
metastática no momento do diagnóstico. O carcinoma medular é um subtipo raro de
carcinoma, representando menos de 1% dos cânceres de mama. Esses cânceres
são constituídos por lâminas de grandes células anaplásicas com limites bem
circunscritos e “comprimidos”. Clinicamente, podem ser confundidos com
fibroadenomas. Há sempre um infiltrado linfoplasmocítico pronunciado. O CDIS
geralmente está ausente ou é mínimo. Carcinomas medulares ocorrem com maior
frequência em mulheres com mutações no BRCA1, embora a maioria das mulheres
com carcinoma medular não seja portadora. Esses carcinomas uniformemente não
possuem receptores de estrogênio e progesterona, e não superexpressam HER2/
NEU (uma combinação que muitas vezes é referida como triplo negativo). O
carcinoma coloide (mucinoso) também é um subtipo raro. As células tumorais
produzem quantidade abundante de mucina extracelular, que disseca para dentro do
estroma circundante. Como os carcinomas medulares, eles muitas vezes se
apresentam como massas bem circunscritas e podem ser confundidos com
fibroadenomas. Na avaliação macroscópica, os tumores geralmente são moles e
gelatinosos. A maioria expressa receptores hormonais, mas não superexpressa
HER2/NEU. Os carcinomas tubulares raramente se apresentam como massas
palpáveis, mas respondem por 10% dos carcinomas invasivos menores que 1 cm
encontrados com exame mamográfico. Geralmente são detectados como
densidades mamográficas irregulares. No exame microscópico, os carcinomas são
constituídos por túbulos bem formados com núcleos de grau baixo. Metástases
linfonodais são raras, e o prognóstico é excelente. Praticamente todos os
carcinomas tubulares expressam receptores hormonais e não apresentam
superexpressão de HER2/NEU. Características Comuns dos Cânceres Invasivos Em
todas as formas de câncer de mama, a progressão da doença leva a achados físicos
semelhantes. Os cânceres invasivos tendem a se tornar aderentes e fixos nos
músculos peitorais ou fáscia profunda da parede do tórax e da pele sobrejacente,
com consequente retração ou depressões na pele ou no mamilo. Estas últimas são
um sinal importante porque podem ser a primeira indicação de malignidade. Os
envolvimentos das vias linfáticas podem resultar em linfedema localizado. Nesses
casos, a pele fica espessa em torno de folículos pilosos exagerados, dando a
aparência conhecida como casca de laranja.

3) Relacionar o laudo anatomopatológico com a fisiopatologia.


4) Caracterizar rastreio, tratamento e diagnóstico do câncer de mama.
A propagação do câncer de mama ocorre através dos canais linfáticos e
hematogênicos. As lesões de localização central e do quadrante exterior tipicamente
se espalham primeiro para os linfonodos axilares. Aquelas nos quadrantes mediais
internos muitas vezes vão primeiramente para os linfonodos ao longo das artérias
mamárias internas. A disseminação mais distante eventualmente se segue e pode
envolver praticamente qualquer órgão ou tecido do corpo. Os locais preferidos são
pulmões, esqueleto, fígado, glândulas suprarrenais e (menos frequentemente) o
cérebro, mas nenhum local está isento. As metástases podem chegar à atenção
clínica muitos anos após o controle terapêutico aparente da lesão primária, às vezes
até 15 anos mais tarde. Não obstante, a cada ano que passa sem recidiva da
doença aumenta a probabilidade de cura. O prognóstico dos cânceres de mama é
influenciado pelas seguintes variáveis, sendo que as três primeiras são
componentes da classificação de estadiamento do tumor-nódulo-metástase (TNM):
• Invasão e tamanho tumoral. Carcinomas in situ apresentam excelente
prognóstico (taxa de sobrevida de cinco anos superior a 90%), assim como os
carcinomas invasivos menores que 2 cm (taxa de sobrevida de cinco anos de 87%).
• Grau de envolvimento dos linfonodos linfáticos. Sem o envolvimento do
linfonodo axilar, a taxa de sobrevida de cinco anos é de cerca de 80%. A sobrevida
está inversamente relacionada com o número de linfonodos envolvidos e é inferior a
50% com 16 ou mais nódulos envolvidos. A biópsia de linfonodo sentinela é
atualmente o esteio para o estadiamento da axila. Esse procedimento identifica o(s)
linfonodo(s) primário(s) que drena(m) o parênquima da mama, usando corante ou
um marcador radioativo (às vezes, ambos). Uma vez identificados, os linfonodos
sentinela são removidos e examinados microscopicamente. Um linfonodo sentinela
livre de carcinoma (“linfonodo negativo”) é altamente preditivo de ausência de
carcinoma metastático nos linfonodos restantes. Um “linfonodo positivo”, por outro
lado, é indicação para dissecção axilar completa, que é usada para estadiar a
doença do paciente.
• Metástases distantes. Os pacientes que desenvolvem disseminação
hematogênica raramente são curáveis, embora a quimioterapia possa prolongar a
sobrevida (a taxa de sobrevida de cinco anos é de aproximadamente 15%). •
Grau histológico. O sistema de classificação mais comum de câncer de mama avalia
a formação de túbulos, grau nuclear e índice mitótico. Carcinomas bem
diferenciados estão associados a prognóstico significativamente melhor do que os
carcinomas pouco diferenciados. Carcinomas moderadamente diferenciados
inicialmente têm bom prognóstico, mas a sobrevida de 20 anos aproxima-se da
sobrevida dos carcinomas pouco diferenciados.
• Tipo histológico do carcinoma. Todos os tipos especializados de carcinoma
da mama (tubular, medular e mucinoso) estão associados a prognóstico um pouco
melhor do que os carcinomas de nenhum tipo especial (carcinomas ductais). A
grande exceção é o carcinoma inflamatório, que tem prognóstico sombrio.
• Presença ou ausência de receptores de estrogênio ou de progesterona. A
presença de receptores hormonais confere prognóstico ligeiramente melhor. No
entanto, a razão prática para a determinação da sua presença é prever a resposta à
terapia. A maior taxa de resposta (aproximadamente 80%) para terapia
antiestrogênica (ooforectomia ou tamoxifeno) é observada em mulheres cujas
células tumorais expressam receptores de estrogênio e progesterona. Menores
taxas de resposta (25-45%) são observadas se apenas o receptor de estrogênio
está presente. Se ambos estão ausentes, muito poucas pacientes (menos de 10%)
respondem.
• Superexpressão de HER2/NEU. A superexpressão dessa proteína ligada à
membrana é quase sempre causada por amplificação do gene e pode ser
determinada por imuno-histoquímica (que avalia os níveis da proteína) ou por
hibridação in situ fluorescente (que avalia o número de cópias do gene). A
superexpressão está associada a pior prognóstico. No entanto, a importância clínica
de avaliar HER2/NEU reside na previsão da resposta ao trastuzumabe (Herceptin®),
um anticorpo monoclonal que se liga à função de HER2/NEU e a inibe. Essa
continua a ser um dos exemplos mais bem caracterizados de terapia eficaz dirigida
contra uma lesão molecular específica de tumor.

5) Caracterizar as principais complicações do câncer de mama e seu tratamento.


O tratamento cirúrgico devido ao câncer de mama possui duas opções principais: a
quadrantectomia, que consiste na retirada parcial da mama, considerada uma
técnica cirúrgica conservadora, e a mastectomia, que envolve a retirada total da
mama incluindo os músculos peitorais (KAVIANI et al., 2013). Sabe-se que as
técnicas cirúrgicas podem gerar complicações físicofuncionais a curto e em longo
prazo no membro superior homolateral a cirurgia como: linfedema, dor, diminuição
da amplitude de movimento, redução da sensibilidade e da força muscular, o que
contribui para a piora das atividades de vida diária e qualidade de vida dessas
mulheres (GOMES et al., 2014). Além das complicações físico-funcionais, a
qualidade de vida é influenciada negativamente, com piora dos aspectos
psicológicos, como depressão, ansiedade, fadiga, questões sobre autoestima,
imagem corporal e sexualidade, fatores estes, que em conjunto com as alterações
funcionais interferem adversamente na qualidade de vida, contribuindo para a
morbidade e mortalidade
6) Descrever os principais fatores de risco e epidemiologia do câncer de mama.
Epidemiologia: O carcinoma invasor é o carcinoma mais comum em mulheres,
afetando cerca de 1 em cada 8. Dados mais recentes estimam que, anualmente,
cerca de 207 mil mulheres sejam diagnosticadas com câncer de mama e 40 mil
acabem morrendo em consequência da condição. As áreas de maior risco são as
populações prósperas da América do Norte, da Europa e da Austrália. A incidência
do carcinoma in situ aumentou significativamente a partir da década de 1980 com a
disseminação da implantação do rastreamento com mamografia, estabilizando no
final da década de 1990.
Fatores de risco: Os fatores de risco relacionados com hormônios, como idade
precoce na menarca, idade avançada no termo da primeira gravidez, nuliparidade,
idade avançada na menopausa e terapia de reposição hormonal na pós-menopausa
(estrogênio + progesterona), ressaltam a importância dos hormônios no desenvol-
vimento do câncer de mama.
7) Identificar as políticas públicas para prevenção e tratamento do câncer de
mama.
8) Correlacionar o componente genético que associa o câncer de mama ao
câncer de ovário.
Mutações nos genes BRCA1/BRCA2, TP53, CHEK2, PTEN, LKBI/STK11 e ATM estão
associadas com síndrome do câncer hereditário de mama e ovário.
As mutações deletérias nesses genes são autossômicas dominantes e altamente
penetrantes. A herança de um gene de suscetibilidade é a causa primária de cerca de 10 a
12% dos cânceres de mama. Os conhecidos genes de alto risco de câncer de mama são
responsáveis por apenas cerca de 25% dos cânceres de mama familiares.
Os genes BRCA1 (17q21)/BRCA2 (13q12-13) estão envolvidos no reparo do DNA. As
portadoras da mutação em BRCA1 têm um risco vitalício de desenvolvimento de câncer de
mama de cerca de 40 a 80%. Nas portadoras da mutação em BRCA2, esse risco é de 30 a
60%. Essas pacientes também apresentam alto risco de desenvolvimento de carcinomas
serosos de alto grau nas fímbrias das tubas uterinas e no ovário.
Os cânceres de mama que se desenvolvem em pacientes com mutações em BRCA1 na
linhagem germinativa em geral são tumores de alto grau contendo linfócitos infiltrantes tu-
morais, fenótipo negativo para receptores hormonais e para HER2 (triplo negativo), e
padrão de expressão genética similar ao basal. Os tumores de BRCA2 não exibem esses
achados característicos, com a maioria sendo tumores de alto grau, positivos para
receptores hormonais e negativos para HER2.
Existem duas vias distintas de progressão: de baixo grau e de alto grau. As lesões
precursoras de ​baixo grau incluem a hiperplasia ductal do tipo usual (HDU), as lesões de
células colunares (LCCs), a atipia epitelial plana (AEP), a hiperplasia ductal atípica (HDA), a
hiperplasia lobular atípica (HLA), o carcinoma ductal in situ (CDIS) bem diferenciado e o
carcinoma lobular in situ (CLIS). A via de baixo grau em geral origina carcinomas mamários
invasores (CMIs) positivos para receptores hormonais e negativos para HER2, com baixa
taxa de proliferação. As lesões precursoras iniciais da maioria dos carcinomas invasores na
via de alto grau são obscuras. A adenose microglandular (AMG) e a hiperplasia apócrina
atípica (HAA) são prováveis candidatas a alguns desses tumores. CDIS de alto grau e CLIS
pleomórfico podem originar tumores de alto grau. Apesar de diversificados quanto aos
padrões de expressão genética, os tumores de alto grau são classificados em três
categorias amplas: (1) positivo para receptores hormonais, HER2-negativo, com alta taxa de
proliferação (luminal B); (2) triplo negativo (basal-símile/claudina-low) e (3) HER2-positivo.
Em geral, os car- cinomas mamários invasores mostram uma enorme diversidade biológica,
incluindo tumores que não se ajustam à via de baixo ou alto grau, exibindo uma biologia de
grau intermediário.