Etiología de la esquizofrenia

Son numerosos los estudios y las teorías e hipótesis establecidas sobre la etiología de la
esquizofrenia. Entre ellas la hipótesis del neurodesarrollo se considera en estos momentos como
la más consistente. Esta hipótesis señala que la historia familiar y el factor ambiental prenatal
son los factores de riesgo mejor establecidos de padecer esquizofrenia. Los expertos ahora
concuerdan que la esquizofrenia se desarrolla como resultado de una interrelación entre una
predisposición biológica, por ejemplo, la herencia de determinados genes y el tipo de medio
ambiente a la que la persona está expuesta en el período prenatal. Estas dos líneas de
investigación están convergiendo: la afectación del cerebro en desarrollo se sabe ahora que es
el resultado de una predisposición genética y de un agresor ambiental durante etapas
tempranas del desarrollo, durante el segundo trimestre de embarazo específicamente, lo que
da lugar a alteraciones estructurales del cerebro, que hace que una persona susceptible
desarrolle esquizofrenia. Otros factores medio ambientales pueden actuar sobre el cerebro
posteriormente durante la niñez temprana o en la adolescencia, y de este modo aumentar el
riesgo de padecer esquizofrenia o pueden atenuar la expresión de defectos genéticos o del
neurodesarrollo y disminuir el riesgo de esquizofrenia. De este modo las investigaciones
científicas recientes sobre las causas de la esquizofrenia sugieren cada vez más que es posible
prevenir muchos casos de esquizofrenia a través de acciones durante el embarazo, así como
acciones durante la niñez temprana y posteriormente. Tales medidas preventivas pueden ser
especialmente importantes en personas que se sabe tienen una historia familiar de la
enfermedad u otro tipo de enfermedad mental seria como depresión, trastorno bipolar,
trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad, etc.

Factores genéticos

Respecto al papel de los factores genéticos en la etiología de la esquizofrenia, a pesar de que

numerosos datos sugieren la importancia de este hecho, aún genera controversia debido a la
existencia de una discordancia sustancial de su frecuencia en gemelos monocigóticos, lo que
también indica la importancia de los factores ambientales a que se hace referencia.
En un meta-análisis, se determinó que el peso específico que tiene la herencia en la aparición
del trastorno es de 81%, en tanto que se ha calculado, con menos evidencias, que el peso de los
aspectos ambientales es de 11% (Sullivan 2003).
El riesgo de padecer esquizofrenia se incrementa en un 50% cuando ambos padres la padecen y
en 60 a 84% cuando se trata de gemelos monocigóticos. Se habla entonces de una herencia
poligenética (Mueser 2004, Cannon 2002). En relación a este componente genético se ha
reportado la existencia de múltiples anormalidades cromosómicas y no ha sido posible
encontrar un gen candidato de alta confiabilidad.
En la actualidad los genes con mayor relevancia en la esquizofrenia son la Disbindina (dysbandin)
localizada en el cromosoma 6, la Neuroregulina 1 en el cromosoma 8, el gen DAAO ubicado en
el cromosoma 12 y finalmente, el gen G72 en el cromosoma 13 (Hyman 2003). Por supuesto
existen otros genes que pudieran estar implicados y que en combinación con los factores no
genéticos o ambientales contribuyan a un mayor riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia.
En cuanto al fenotipo, se han reportado hallazgos que se clasifican como anormalidades físicas
menores (circunferencia cefálica menor, implantación baja de orejas, altura anormal del
paladar, anomalías de los dermatoglifos, menor diámetro binocular), conductuales (aislamiento
social, expresividad afectiva disminuida, retardo en el desarrollo psicomotor, por ejemplo, en
un estudio los niños que desarrollaron trastornos esquizofreniformes, caminaron de manera
tardía, con una media de 14.9 meses de edad, mientras que la de los controles que fue de 13.6
meses) y neuropsicológicas (déficit cognoscitivo generalizado).
Por su parte, los familiares biológicos de primer grado de los sujetos con esquizofrenia presentan
un riesgo para padecerla aproximadamente diez veces superior al de la población general. De
esta manera, la mayor fertilidad, particularmente entre parientes de pacientes masculinos con
carga genética familiar elevada, puede contribuir a la perpetuación del trastorno frente a
aquellos pacientes con menor fertilidad.

Factores ambientales

Ya es sabido que las personas con esquizofrenia muestran una susceptibilidad genética (Gur
2007), sin embargo, este componente no es suficiente para que se exprese la enfermedad.
Por tal razón, se han realizado investigaciones en busca de los factores que incrementan el riesgo
para padecer el trastorno. Entre los posibles factores externos se incluyen; la exposición
materna prenatal a ciertas condiciones infecciosas, tales como el virus de la influenza, la
toxoplasmosis, el virus del herpes simple tipo 2, (Mednick 1988, Alan 2010, 2004), infecciones
virales del sistema nervioso central, ya que las bacterianas no parecen asociarse, infecciones por
citomegalovirus (Dalman 2008), desnutrición durante el embarazo (Susser 1996), el consumo de
tabaco durante el embarazo y otras complicaciones obstétricas (Kinney 1994).
Se ha propuesto que la exposición al virus de la influenza en el segundo trimestre del embarazo
genera mayor riesgo de padecer esquizofrenia que en quienes no estuvieron expuestos,
posiblemente debido a que los anticuerpos maternos cruzan la barrera placentaria y reaccionan
contra las proteínas neuronales fetales (Brown 2004).
Las complicaciones perinatales y alteraciones intrauterinas pueden potencialmente desordenar
la organización neuronal (Volpe 2001). Basados en el incremento de su incidencia entre hijos de
madres esquizofrénicas que tuvieron complicaciones intrauterinas o perinatales, se sustenta
que la esquizofrenia puede incluir alteraciones en el neurodesarrollo (Murray 1987, Weinberger
1987, Hossein 2009).
Los hallazgos en cuanto a cuidados prenatales y antecedentes obstétricos son controversiales,
siendo las complicaciones más frecuentemente asociadas sobre todo a hipoxia neonatal
(posición fetal anormal, parto prolongado), así como la hemorragia previa o durante el parto, la
incompatibilidad de grupo sanguíneo o del factor Rh, la preeclampsia, una cesárea de urgencia,
la atonía uterina, así como el peso al nacer (menos de 2.5 kg o de más de 4 kg) (Mueser 2004,
Cannon 2002, Sullivan 2003, Dalman 2001, McGrath 2003, Van 2002, Brown 2004, Cannon 2002,
Singh 2004), aunque su presencia por sí sola no tiene un efecto específico sobre el desarrollo de
la enfermedad, requiriéndose la presencia de otros factores para ello, quizá estos hallazgos sólo
confieren vulnerabilidad a los sujetos, observándose que los pacientes con estos antecedentes
tienen un inicio más temprano de la enfermedad, síntomas negativos más intensos y peor
pronóstico.
Se propone que la incompatibilidad Rh actuaría como un cofactor etiológico del trastorno
debido a la lesión cerebral secundaria a hiperbilirubinemia que sea el detonante de una serie de
reacciones que culminen con la manifestación del padecimiento en la edad adulta.
Otro de los factores que se asocian con el riesgo de padecer esquizofrenia es el cuidado de la
madre durante el embarazo. Se ha determinado que las madres de los pacientes acudían menos
veces a consulta prenatal en comparación con las madres de controles sanos, con un promedio
de 9.1 y 9.8, de manera respectiva. Como resultado, en estos últimos se manifiesta una
reducción en 12% del riesgo de presentar esquizofrenia (Kawai 2004).
En otros estudios se pudo encontrar una asociación significativa del estrés, malestar y consumo
de tabaco durante el embarazo, con la presencia de síntomas psicóticos en los hijos adolescentes
(Cannon 2002, Spauwen 2004).
De igual forma se encontró que las madres de esquizofrénicos tienen índices de masa corporal
(IMC) mayores, lo cual aumenta la tasa de esquizofrenia a 1.24 y significa el 24% de incremento
en el riesgo de padecer el trastorno (Kawai 2004).

Factores familiares y sociales

Los factores familiares y sociales pueden alterar el curso de la enfermedad pero no hay evidencia
de que la originen.
Algunos factores asociados a la estructura familiar se han sugerido como de riesgo para la
esquizofrenia, tales como la edad de la madre en el momento del embarazo (joven aumenta el
riesgo), edad del padre (joven lo disminuye), tamaño de la familia (aumenta en 11% por cada
hermano y 12% por cada ocupante en la misma habitación (Wahlbeck, 2001), el lugar que ocupa
entre los hermanos al nacimiento (primogénito), edad de los padres (madre joven, lo que podría
asociarse a complicaciones obstétricas, padre mayor de 30 años, quizás por la presencia de
mutaciones en las células germinales), y diferencia de edades entre los hermanos (menos de 5
años el riesgo aumenta, 10 años o más el riesgo disminuye), así como sexo de los hermanos
afectados (mayor riesgo si el probando es mujer). Estas observaciones pueden ser de utilidad
para comprender la naturaleza de los factores de riesgo ambiental y genético (Khashan 2008).
Al desarrollarse un estudio comparativo de la edad de los padres de pacientes con esquizofrenia
y sujetos sanos, se encontró que a mayor edad de los padres al concebir se incrementaba el
riesgo de los hijos de padecer esquizofrenia. Al ajustar el índice probabilístico con incrementos
de 10 años de edad, el riesgo aumentaba 1.3%. El fenómeno anterior no se observó para los
pacientes con otro tipo de psicosis (Zammit 2003, Byrne 2003, Malaspina 2001, Sipos 2004).

Fisiopatología

Una de las aportaciones más importantes relacionadas con la etiología de la esquizofrenia, ha

sido la hipótesis dopaminérgica, la cual en sus inicios, postuló el incremento de la actividad
dopaminérgica cerebral de la vía mesolímbica (Carlsson 1963, Seeman 1976, Farde 1988).
Posteriormente con base en esta teoría se sugirió la existencia de una regulación diferencial en
las proyecciones dopaminérgicas cerebrales, en donde se presentaba una disminución del tono
cortical de la función dopaminérgica, especialmente en la corteza prefrontal, lo cual puede estar
relacionado con una relativa hiperactividad en las estructuras subcorticales (Davis 1991).
En el campo clínico, dicha actividad hiperdopaminérgica se ha asociado con la presencia de
síntomas positivos (estructuras subcorticales, con un mayor involucramiento de la dopamina
límbica que la dopamina estriatal), y la actividad hipodopaminérgica con la presencia de
síntomas negativos (estructuras prefrontales), (Bannon 1983, Pycock 1980). Anteriormente se
pensaba que los receptores dopaminérgicos D2 tenían su más alta expresión en el estriado, sin
embargo, estudios recientes en los que se ha utilizado tomografía por emisión de positrones
(PET), no han podido demostrar cambios en las densidades de los D2 en el estriado de pacientes
con esquizofrenia (Farde 1990, Hietala 1994, Martinot 1990, Nordström 1995), lo que sugiere
que otros receptores pueden estar involucrados en la fisiopatología.
Se ha implicado a la corteza prefrontal y algunas estructuras límbicas como la corteza del cíngulo
en la fisiopatología de la esquizofrenia, ya que se piensa que estas estructuras contribuyen
particularmente con el empeoramiento de los síntomas negativos y cognoscitivos y en menor
medida, con la presencia de los síntomas positivos (Nestler 1997).
Particularmente los receptores D1, que normalmente se expresan en la corteza prefrontal (Hall
1994), se han implicado en el control de la memoria de trabajo (Williams 1995), y la disfunción
de la misma constituye uno de los rasgos característicos de la esquizofrenia (Goldman 1994).
Los síntomas negativos se han relacionado con una reducción en la transmisión dopaminérgica
en la corteza prefrontal. Los antagonistas serotoninérgicos, como la clozapina, facilitan la
liberación prefrontal de dopamina, disminuyendo los síntomas negativos.