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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE FARMÁCIA

DEPARTAMENTO DE TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

CONTROLE DE QUALIDADE I

NOVA ABORDAGEM DA USP XXVIII

CAPÍTULO < 905>

UNIFORMIDADE DE DOSE

CÁLCULO DO VALOR DE ACEITAÇÃO


1)_INTRODUÇÃO

O termo “Uniformidade de Dose” é definido como sendo o grau


de uniformidade da quantidade de uma substância em uma forma
farmacêutica.
A Uniformidade de Dose pode ser demonstrada por dois
métodos: Uniformidade de Peso e Uniformidade de Conteúdo. Os
requerimentos do capítulo <905> da USP XXVIII se aplicam as formas
farmacêuticas contendo um único princípio ativo ou também contendo
dois ou mais princípios ativos.

1.1) Uniformidade de Conteúdo

O teste de Uniformidade de Conteúdo é baseado na dosagem do


conteúdo individual de uma ou mais substâncias ativas em um
número de unidades de dosagem.
Para a execução do teste de Uniformidade de Conteúdo, devem
ser selecionadas não menos que 30 unidades de cada lote.
Abaixo estão listadas as principais modificações da USP XXVIII,
em relação à USP XXVII, no que se refere a necessidade de execução
do teste de Uniformidade de Conteúdo:

USP XXVII USP XXVIII


→ Para comprimidos revestidos → Para comprimidos revestidos
contendo 50 mg ou menos de uma contendo 25 mg ou menos de uma
substância ativa, que compreende 50% substância ativa, que compreende 25%
ou menos do peso de um comprimido. ou menos do peso de um comprimido.
→ Para suspensões em dose única ou → Incluiu “emulsões” ou “geles” em
em cápsulas moles. recipientes dose única ou em cápsulas
moles, mas somente para administração
por via sistêmica (e não para produtos
de uso externo, administração cutânea).

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1.2) Uniformidade por Variação de Peso:

Para a execução do teste de Uniformidade por Variação de


Peso, devem ser selecionadas não menos que 30 unidades da forma
farmacêutica em questão. O resultado da dosagem deve ser expresso
como o percentual da quantidade declarada. Neste método assume-se
que a concentração (peso da substância ativa por peso da unidade de
dosagem) é uniforme.
Abaixo estão listadas as principais modificações da USP XXVIII,
em relação à USP XXVII, no que se refere a necessidade de execução
do teste de Uniformidade por Peso:

USP XXVII USP XXVIII


→ Para produtos contendo 50 mg ou → Para cápsulas duras, comprimidos
mais de uma substância ativa, que revestidos e não revestidos contendo 25
compreende 50% ou mais do peso de mg ou mais de uma substância ativa,
uma unidade de dosagem. que compreende 25% ou mais do peso
de uma unidade de dosagem.
→ Incluiu uma alternativa para executar
o teste de Uniformidade por Variação
de Peso, no lugar do Teste de
Uniformidade de Conteúdo, nos
seguintes produtos: cápsulas duras,
comprimidos não revestidos e
revestidos, contendo 25 mg ou menos
de uma substância ativa, que
compreende 25% ou menos de seu
peso, isto se o Desvio Padrão Relativo –
RSD – da substância ativa na unidade
de dosagem final não exceder 2%,
baseado em dados de validação e
desenvolvimento. A concentração RSD
é o desvio padrão relativo da
concentração por unidade de dosagem
(p/p ou p/v).

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2) Principal Modificação na USP: Inclusão do Cálculo do Valor de
Aceitação.

2.1) VALOR DE ACEITAÇÃO

VA = | M – Xm| + Ks

Xm: Média dos resultados dos conteúdos individuais, expresso como


percentual sobre a quantidade declarada.

K: Constante de aceitabilidade - Para n = 10 → K = 2,4


Para n = 30 → K = 2,0

s: Desvio Padrão dos Resultados

s= [ Σ (Xi – Xm)
n-1 ]
2 1/2

M: Valor de referência - Assume diferentes valores de acordo com a


quantidade de ativo adicionada pelo fabricante (T) e do resultado
médio dos conteúdos.

2.1.1) No caso 1 (T ≤ 101,5 %): Caso em que o fabricante não


adicionou sobredosagem:

Se Xm....

98,5% 100,0 % 101,5%


< ≤ ≤ >

M = 98,5% M = Xm M = 101,5 %

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2.1.2) No caso 2 (T > 101,5 %): Caso em que o fabricante adicionou
sobredosagem como medida corretiva durante o processo de
fabricação do produto:

Se Xm....

98,5% 100,0 % T%
< ≤ ≤ >

M = 98,5% M = Xm M = T%

2.2) EXIGÊNCIAS:

Para n = 10 VA ≤ 15,0

Caso VA asuma um valor superior a 15,0, testar mais 20 unidades e


calcular novo valor de aceitação (VA), considerando K = 2,0.

Para n = 30 VA ≤ 15,0
Neste caso, nenhuma unidade pode estar acima ou abaixo de M (1 ±
0,25).

3) Aplicação do Cálculo do Valor de Aceitação

3.1) Uniformidade de Conteúdo:

Calcular o Valor de Aceitação para:

Comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, cápsulas,


soluções orais em recipientes de dose única, suspensões ou
emulsões orais ou geles orais em recipientes de dose única e para
sólidos (incluindo sólidos estéreis) em recipientes de dose única: “
Devem ser dosados individualmente conforme o ensaio de dosagem e
calcular o Valor de aceitação”.

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3.2) Uniformidade por Variação de Peso:

Calcular o Valor e Aceitação para:

Comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, cápsulas


duras, cápsulas moles, sólidos (incluindo sólidos estéreis) em
recipientes de dose única, soluções orais embaladas em recipientes
de dose única: Deve ser determinado o conteúdo da substância ativa,
expresso em percentual sobre a quantidade declarada, a partir do
resultado obtido no ensaio de dosagem e do resultado obtido do peso
de conteúdo de cada recipiente, e calcular o Valor de Aceitação.

Não calcular o Valor de Aceitação para:

Soluções para Inalação embalados em ampolas plásticas ou de vidro,


utilizadas em nebulizadores.

4) Exemplos de aplicação do cálculo do Valor de Aceitação:

4.1) Teste de Uniformidade por variação de Peso em Cápsulas duras


contendo aproximadamente um peso médio de 100 mg. A
concentração de princípio ativo rotulada é de 50 mg por cápsula.

Cápsula Cápsula Cápsula Peso do Teor obtido Peso Uniformidade


Cheia (mg) Vazia Conteúdo no ensaio Teórico do por peso (%
(mg) (mg) de dosagem princípio sobre a
(mg) ativo quantidade
(rotulado) declarada)
em mg
1 152,3 50,4 101,9 111,5
2 156,4 52,3 104,1 113,9
3 151,4 56,7 94,7 103,6
4 154,5 51,3 103,2 112,9
5 152,4 54,3 98,1 107,3
6 151,4 56,3 95,1 54,7 50,0 104,0
7 155,7 54,1 101,6 111,2
8 156,2 54,3 101,9 111,5
9 154,3 55,7 98,6 107,9
10 151,1 56,7 94,4 103,3
Pm = 99,4 Xm = 108,71
s= 4,034
RSD = 3,711

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Obs: Neste caso, como o fabricante não adiciona sobredosagem, o
caso 1 deve ser aplicado, onde T ≤ 101,5 %.

Como Xm é maior que 101,5 %, o valor de Referência M é igual


a 101,5%.

Desta forma, o Valor de Aceitação (VA) =

VA = | M – Xm | + Ks

VA = | 101,5 % - 108,7 %| + 2,4 x s


VA = | 7,21| + 9,6816
VA = 16,89

Como VA > 15,0, deve-se testar mais 20 unidades e calcular


novamente o valor de aceitação (K = 2,0):

Cápsula Cápsula Cápsula Peso do Teor obtido Peso Uniformidade


Cheia (mg) Vazia Conteúdo no ensaio Teórico do por peso (%
(mg) (mg) de dosagem princípio sobre a
(mg) ativo quantidade
(rotulado) declarada)
em mg
1 152,3 50,4 101,9 111,5
2 156,4 52,3 104,1 113,9
3 151,4 56,7 94,7 103,6
4 154,5 51,3 103,2 112,9
5 152,4 54,3 98,1 107,3
6 151,4 56,3 95,1 54,7 50,0 104,0
7 155,7 54,1 101,6 111,2
8 156,2 54,3 101,9 111,5
9 154,3 55,7 98,6 107,9
10 151,1 56,7 94,4 103,3
11 154,1 52,2 101,9 111,5
12 153,2 50,1 103,1 112,8
13 152,1 50,6 101,5 111,0
14 153,7 51,2 102,5 112,1
15 154,3 52,1 102,2 111,8
16 152,2 51,3 100,9 110,4
17 151,0 50,1 100,9 110,4
18 151,9 51,2 100,7 110,2
19 152,9 52,3 100,6 110,1
20 152,1 50,3 101,8 111,4
21 151,1 56,7 94,4 103,3
22 155,8 53,7 102,1 111,7
23 152,9 51,8 101,1 110,6
24 152,7 52,1 100,6 110,1

7
25 152,3 51,8 100,5 109,9
26 152,6 52,1 100,5 109,9
27 153,7 50,9 102,8 112,5
28 151,4 52,0 99,4 108,7
29 153,7 53,1 100,6 110,1
30 154,5 53,4 101,1 110,6
Pm = 100,4 Xm = 110,18
s= 2,62
RSD = 2,38

Como Xm foi maior que 101,5 %, o valor de Referência M é igual


a 101,5.

n = 30; K = 2,0

Desta forma, o Valor de Aceitação (VA) =

VA = | M – Xm | + Ks
VA = | 101,5 % - 110,18 % | + 2,0 x s
VA = | -8,68 | + 2,0 x 2,62
VA = 13,92

Nenhuma unidade pode estar acima ou abaixo de M (1 ± 0,25):

Limite Superior: 101,5 (1 + 0,25) = 126,875


Limite Inferior: 101,5 (1 – 0,25) = 76,125

Conclusão: O VA está dentro do limite aceitável e nenhuma unidade


encontra-se abaixo de 76,125 ou acima de 126,875 %.

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4.2) Teste de Uniformidade de Conteúdo em Cápsulas duras contendo
aproximadamente um peso médio de 100 mg. A concentração de
princípio ativo rotulada é de 10 mg por cápsula.

Cápsula Cápsula Cápsula Peso do Teor obtido Peso Uniformidade


Cheia (mg) Vazia Conteúdo no ensaio Teórico do por peso (%
(mg) (mg) de dosagem princípio sobre a
(mg) ativo quantidade
(rotulado) declarada)
em mg
1 152,3 50,4 101,9 10,2 103,9
2 156,4 52,3 104,1 10,2 106,2
3 151,4 56,7 94,7 10,9 103,2
4 154,5 51,3 103,2 9,9 102,2
5 152,4 54,3 98,1 9,8 96,1
6 151,4 56,3 95,1 9,9 10,0 94,1
7 155,7 54,1 101,6 10,1 102,6
8 156,2 54,3 101,9 10,0 101,9
9 154,3 55,7 98,6 10,5 103,5
10 151,1 56,7 94,4 11,3 106,7
Pm = 99,4 Xm = 102,1
s= 4,009
RSD = 3,928

Obs: Neste caso, o fabricante adiciona sobredosagem, já que a


quantidade de ativo decai ao longo do processo de fabricação. Desta
forma, o caso 2 deve ser aplicado.

Exemplo: O fabricante adiciona 12,5 mg de princípio ativo para


conseguir ter um produto com uma concentração final de ativo de 10,0
mg por cápsula:
10,0 mg 100%
12,5 mg T%
T = 125,0 % (T > 101,5%)

Como Xm está no intervalo: 98,5% < Xm < T (125,0%), o valor


de Referência M é igual a 102,1 %.

Desta forma, o Valor de Aceitação (VA) =

VA = | M – Xm | + Ks
VA = | 102,1 % - 102,1 % | + 2,4 x s
VA = 2,4 x 4,009
VA = 9,6216

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5) ANEXO: Tabela 1

Casos para aplicação de Uniformidade de Conteúdo (UC) ou


Uniformidade por Variação de Peso (VP) para as formas de dosagem:

Forma Farmacêutica Tipo Subtipo Dose e Percentagem da


Substância Ativa por unidade de
dosagem
≥ 25 mg e ≥ < 25 mg e < 25 %
25%
Comprimidos Não Revestidos VP UC
Revestidos Por Película VP UC
Outros UC UC
Duras VP UC
Cápsulas Suspensão, UC UC
Moles Emulsão ou Gel
Soluções VP VP
Componente VP VP
Sólidos em único
Recipientes de Dose Única Múltiplos Soluções
Componentes liofilizadas em um VP VP
recipiente final
Outros UC UC
Suspensão, Emulsão, Gel,
somente de uso sistêmico,
embalados em recipientes
de dose única. UC UC
Soluções para inalação
embaladas em ampolas de
vidro ou plástica para uso
em nebulizadores e
soluções orais embaladas VP VP
em recipientes de dose
única e dentro de cápsulas
moles.
Soluções para inalação
(exceto soluções embaladas
em ampolas de vidro ou
plásticas para uso em
nebulizadores) embaladas UC UC
em unidades de dosagem
pré-medidas.
Sistemas Transdérmicos UC UC
Supositórios UC UC
Outros UC UC

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