Una Síntesis de Paso Múltiple incorporando una Bromación de un Anillo

Aromático
Pascal Cardinal, Brandon Greer, Horace Luong,* y Yevgeniya Tyagunova
Departamento de Química, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Manitoba R3T 2N2, Canadá

Información de Apoyo
ABSTRACTO: Sustitución Electrofílico Aromático es un tema fundamental enseñado
en plan de estudios de la licenciatura de química orgánica. Se describe una síntesis de
paso múltiple que incluye un método más seguro y más “verde” para la bromación de
un anillo aromático que los métodos de bromación tradicionales. Este experimento
tiene aspectos múltiples y puede ser usado para enseñar estudiantes sobre proteger Condición
grupos, síntesis de paso múltiple, reacciones/titulaciones redox, sustitución electrofílica Bromación
aromático, y sustitución nucleófilo acilo. “Verde”
Objetivos de Aprendizaje
-Proteger grupos
- sustitución nucleófilo acilo
- titulaciones redox
- sustitución electrofílico
aromático
PALABRAS CLAVES: Licenciatura de segundo año, Instrucción de Laboratorio, - síntesis
Química de pasoAprendizaje
Orgánica, múltiple
Práctico/Manipulativos, Sustitución Electrofílico, Química Verde, Espectroscopía IR, Espectroscopía RMN, Síntesis,
Análisis de Titulación/volumétrico

Sustitución Electrofílico Aromático (EAS in inglés) es un

concepto fundamental en química orgánica y se usa comúnmente
como el tema de un ejercicio experimental al nivel de la
Licenciatura. Estos experimentos de laboratorio permiten que los
estudiantes entiendan los efectos directivos de grupos funcionales
sustituidos en un anillo aromatico.1 Bastante a menudo, reacciones
EAS tradicionales involucran químicos peligrosos y requiere
métodos de desecho que son caros a la institución y dañosos al
medio ambiente.
En años recientes, asuntos medioambientales han encaminado a
químicos a explorar métodos no perjudícales al medio ambiente en
la preparación de varios compuestos.2-5 Idealmente, esto implica el
desarrollo de los procedimientos donde reactivos y productos
tienen niveles bajos de toxicidad y volatilidad, así disminuyendo
preocupaciones medioambientales y de salud durante el manejo,
uso, almacenamiento y desecho.Reacciones EAS tradicionales en
la licenciatura se requiere el uso de (o creado como subproductos)
halocarburos dañosos: un ejemplo siendo la síntesis de
bromobenceno, un anillo aromático halogenado simple.
Procedimientos típicos para generar bromobenceno incluye
sustitución electrofílica de bromo (de Br2) a benceno a través de
algún catalizador acido de metal Lewis como AlCl3, SbCl3, y
SbCl4.6 El manejo de bromo liquido es una preocupación de salud
usando estos métodos.
La comunidad de educación química de síntesis orgánico ha
desarrollado métodos verdes que permiten a estudiantes ganar
experiencia en reacciones de halogenación aromática sin estar
expuestos a los peligros presentados por procedimientos
tradicionales. Un reactivo prometedor para alcanzar esta tarea es
tribromuro de piridinio, que genera bromo elemental en el sitio
mientras progresa la reacción, evitando el manejo de bromo
líquido.7,8 Sin embargo, una gran cantidad de desecho se produce
y el rendimiento de producto es afectado de manera apreciable por
la temperatura y dependencias de concentración del reactivo que
genera bromo.
Se presenta una síntesis multietapa de 4-bromoacetanilida a partir
de anilina (Esquema 1). En contraste con el antiguo
Esquema 1. Síntesis de 4-bromoacetanilida
método de bromación usando bromo en ácido acético, el bromo
usado para realizar la bromación se genera en el sitio a partir de
una solución de hipoclorito de sodio y bromuro de sodio. Ambos
reactivos utilizados para generar el bromo (bromuro de sodio y
hipoclorito de sodio, que se encuentra en la lavandina) son más
benigno manejar que el bromo líquido. El grupo de aminas de
anilina debe protegerse antes de la bromación.9 Esto debe ser
realizado para minimizar productos multisustituidos. En usar este
método mas verde, el grupo amina está protegido por dos razones.
En primer lugar, la protección ayuda minimizar la producción de
productos multisustituidos. En segundo lugar, aunque fue
informado por Edgar y Falling10 que es posible monoiodinate fenol
selectivamente sin el uso de un grupo protector utilizando
condiciones similares a las que se proponen en este experimento,
el grupo de aminas de anilina es un problema de seguridad cuando
se mezcla con hipoclorito de sodio porque pueden formarse
cloraminas peligrosas. Por lo tanto, la acetilación del grupo amina
también minimizará las preocupaciones de seguridad.
La inspiración para la reacción de bromación derivada de informes
anteriores de reacciones de yodación usando NaI y NaClO, donde
se obtuvieron altos rendimientos y seledtividad.10,11 Usando los
fundamentos de las reacciones de yodación, la reacción fue
adoptado para condiciones de bromación y la vía sintética fue
controlada para evitar los subproductos anteriormente
mencionados. El nuevo método verde proporciona una forma
eficiente y segura de preparar un producto monosustituido y puede
incorporarse fácilmente como una reacción preliminar a síntesis
orgánicas futuras (por ejemplo, amida hidrólisis, acoplamiento
catalizado por metal). El mecanismo y cinética de generar las
especies bromantes mediante las condiciones mencionados aquí
son complicados, pero se pueden encontrar en la literatura. 12
Estudiantes que realizaron la bromación tenían que deducir que
isómero fue sintetizado en la reacción de bromación y apoyar su
conclusión usando datos recogidos (por ejemplo, punto de fusión
y espectroscopia RMN).
●QUIMICOS Y MATERIAL
Todos los productos químicos utilizados fueron de grado
estándar obtenidos de proveedores comerciales y utilizados
sin purificación adicional. La Lavandina, utilizada como
fuente de NaClO, se compró en un local supermercado. Los
puntos de fusión fueron medidos utilizando un aparato
electrotérmico de punto de fusión. Datos espectrales
infrarrojos se tomaron utilizando un espectrómetro Bruker
Alpha FT-IR. 1H y los espectros de 13C RMN se tomaron
en un espectrómetro Bruker Advance 300 (B o = 9.4 T) con
una sonda de soluciones Bruker de 5 mm, utilizando CDCI3
o acetona-d6 como solvente.
●PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Protegiendo Anilina
La anilina se hizo reaccionar con anhídrido acético para
producir acetanilida. La reacción se sofocó con una
solución acuosa básica. El producto fue fabricado con un
rendimiento de 75% por un químico con experiencia y 72%
por estudiantes (34-91% de nueve ensayos de estudiantes).
Determinación de Concentración de Hipoclorito en
Lavandina
La concentración de hipoclorito de sodio en la lavandina fue
determinado por una titulación redox usando tiosulfato de
sodio y yoduro de sodio. La concentración de hipoclorito
de sodio anunciado en la botella de lavandina fue de 6%
(aproximadamente 0,8 M). La concentración actual
determinado por la titulación se encontró a 3%. Esta
discrepancia podría ser una función de cómo (y por cuánto
tiempo) las botellas de lavandina fueron almacenado.
Acetanilida Brominante
La acetanilida y el bromuro de sodio se mezclaron en una
solución de ácido acético y etanol y luego se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió la cantidad apropiada de lavandina
a la solución enfriada de tal manera que había
aproximadamente 5% en moles en exceso de hipoclorito de
sodio. Después de un período de reacción máximo de 25
minutos, la reacción se sofocó con tiosulfato de sodio y
hidróxido de sodio. La adición de tiosulfato de sodio y
hidróxido de sodio precipitó el producto. 4-
bromoacetanilida es soluble en ácido acético, y al
neutralizar el ácido acético con hidróxido de sodio, aumentó
la recuperación del producto. El producto crudo se
recristalizó usando etanol al 50% con pureza relativamente
alta (el punto de fusión experimental del producto se halló
a ser 166-167 °C). La 4-bromoacetanilida se realizó en 88%
de rendimiento por un químico con experiencia y 50% de
rendimiento por estudiantes (29-73% de nueve ensayos de
estudiantes; rendimientos reportados usando acetanilida
como reactivo limitante).
●PELIGROS
El anhídrido acético y el ácido acético son corrosivos y
pueden causar quemaduras. La anilina es dañina si se
inhala. Acetona, ácido acético, etanol, y anhídrido acético
son inflamables. Hipoclorito de sodio es un agente oxidante
y puede liberar humos tóxicos y debe ser usado en una
campana de humos. Protección adecuada para los ojos,
guantes, y una bata de laboratorio debe ser usado para evitar
quemaduras químicas y contacto con los ojos y la piel.
●RESULTADOS
El experimento fue incorporado en un segundo año de un
programa de laboratorio de química orgánica y se puede
realizar en dos periodos de laboratorio de 3 horas. Sin
embargo, el experimento se puede acortar a un período
mediante la eliminación del paso de la titulación de
lavandina y por consecuencia usar un exceso ligero de
hipoclorito de sodio (la solución se teñirá con un tenue
marrón-amarillo cuando se dispone de un exceso ligero).
Las habilidades técnicas enfatizadas en este experimento
incluyen recristalización, filtración al vacío, titulación
redox, grabación y análisis de espectros IR, medidas de
punto de fusión, preparación de soluciones, cálculos de
rendimiento porcentual y análisis espectral RMN. Se
hicieron numerosos intentos para determinar condiciones
apropiadas de cromatografía en capa fina (TLC en inglés)
para separar acetanilida y 4-bromoacetanilide; sin embargo,
todos intentos fallaron. Dos referencias bibliográficas
recientes mencionaron que pudieron separar los dos por
TLC.13 Los autores proporcionaron sus condiciones de TLC
para que podamos probar, pero la separación resultó no
tener éxito.
Cabe mencionar que usar el procedimiento en este
documento, el rendimiento de 4-bromoacetanilida del
estudiante puede no ser tan alto como síntesis anteriores
(84%) que han usado condiciones mas peligrosas.9
Rendimientos generales para el experimento más verde son
aproximadamente el 66% para un químico con experiencia
y el 34% por estudiantes. La diferencia en los rendimientos
entre el de los estudiantes y el del químico puede deberse a
una mala decisión tomada sobre el volumen del solvente
para la recristalización del producto final. Los estudiantes
tienen una tendencia de usar un exceso de solvente, y por lo
tanto minimizando la recuperación de 4-bromoacetanilida.
Una tarea en este experimento fue determinar el volumen de
la lavandina para usar ya que la concentración de hipoclorito
de sodio difiere de la concentración reportada. Este paso en
el procedimiento repasó una técnica de laboratorio
(titulación) enseñado en el plan de estudios de química
general. La titulación fue un aspecto interesante del
experimento general porque enfatizó la relevancia de una
técnica de laboratorio enseñado en otra materia y trajo una
técnica analítica al laboratorio de química orgánica.
Los alumnos dedujeron el patrón de sustitución y la pureza
de la bromoacetanilida utilizando datos de punto de fusión
y los datos proporcionados de espectros de RMN de 1H y
13
C (disponibles en la Información de apoyo). En datos
típicos de los estudiantes, los resultados de punto de fusión
apoyaron un isómero. Los estudiantes registraron un
espectro de IR, lo que revela la identidad del grupo
funcional, pero nada de la identidad de la pureza o identidad
isómero se puede declarar con confianza. El estudiante de
grado suele esperar observar dos dobletes en la región
aromático del espectro de 1H RMN para la sub-sustitución.
Estudiantes normalmente esperan que el espectro 1H RMN
sea una herramienta por excelencia para resolver
estructuras, sin embargo, en esta situación, el espectro de
RMN 1H no es confiable debido a acoplamiento spin-spin
de segunda orden en la región aromática (cuando CDCl3 se
utiliza como solvente). Cuando se utiliza acetona-d6 como
solvente, es posible resolver los dobletes; sin embargo, la
resonancia del acetil CH3 se oculta bajo la señal del solvente
de acetona residual en el espectro 1H RMN. El producto de
bromoacetanilida también es soluble en acetona-d6 (a
diferencia de CDCl3), que ayuda con la adquisición de datos
13
C RMN. Por lo tanto, a la sorpresa de los estudiantes, el
espectro de 13C RMN se vuelve importante en la
identificación del isómero. Sustitución en las posiciones
orto, meta y para se espera dar lugar a seis, seis, y cuatro
resonancias en la región aromática en el espectro de 13C
RMN, respectivamente. En el espectro proporcionado de
13
C RMN de bromoacetanilida, es obvio que hay cuatro
carbonos aromáticos. El ejercicio de examinar el espectro
13
C RMN permite a los estudiantes ver como la equivalencia
química y magnética en la espectroscopia de RMN se puede
utilizar para distinguir isómeros estructurales de
compuestos orgánicos.
Muchos de los experimentos a nivel de segundo año son
reacciones de un solo paso. Debido a que esta reacción se
compone de dos pasos de anilina, brinda la oportunidad
enseñar a los estudiantes como calcular rendimientos
generales de una síntesis de varios pasos (es decir, como el
producto a partir del rendimiento de cada paso).
La evaluación de los estudiantes para este experimento se
dividió en tres partes: calidad de la muestra, informe de
laboratorio, y evaluación de otros estudiantes. La calidad
de la muestra se basó en la inspección visual de la muestra
de 4-bromoacetanilida; a muestras que eran blanco y
cristalino y libre de contaminantes visibles se concedió
puntaje total. Los alumnos se organizaron en grupos y pidió
producir un informe de laboratorio que contenga todos los
componentes de un informe completo (preguntas y formato
disponible en Información de Apoyo). Evaluación entre
estudiantes, realizada de acuerdo al método del porcentaje,14
se consideró necesario para garantizar que todos
contribuyeron al proyecto.
●CONCLUSION
Este artículo describe una reacción de varios pasos fácil y
segura para demostrar el uso de un grupo protector, una
reacción de sustitución electrofílico aromático, y como
reacciones redox pueden ser usado en química orgánica.
Los productos son sólidos y, por lo tanto, son fáciles para
los alumnos a manipular para purificación. Se ejercitan
diversas técnicas de laboratorio en este experimento:
recristalización, titulación redox, espectroscopía de IR y
RMN, y filtración al vacío. Este experimento también
refuerza el material de lectura en relación con sustitución
acilo nucleófilo, efecto directo del sustituyente del anillo de
benceno, reacciones redox, síntesis de pasos múltiples, y
grupos protectores. Adicionalmente, el procedimiento
demuestra a estudiantes que se pueden racionalizar y
desarrollar vías seguras para lograr un objetivo sintético
idéntico a los métodos tradicionales.
●CONTENIDO ASOCIADO
Información de Apoyo
Notas del instructor; folletos de estudiantes; espectro RMN.
Este material está disponible por medio del Internet en
http://pubs.acs.org
●INFORMACION DE LOS AUTORES
Autor Correspondiente
*Correo Electrónico: luong@cc.umanitoba.ca.
Notas
Los autores declaran no tener ningún interés financiero en
competencia
●RECONOCIMIENTOS
Nos gustaría agradecer a los alumnos de CHEM 2220
(semestre de invierno 2010 y verano 2011) en la universidad
de Manitoba por sus aportes relevantes al experimento.
Además, nos gustaría agradecer a Kirk Marat por el uso de
las instalaciones de RMN en la Universidad de Manitoba.
●REFERENCIAS
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