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Nano e Microemulsões Tópicos para Administração na Pele

Resumo:
Os nanossistemas, como as microemulsões (ME) e as nanoemulsões (NE), oferecem oportunidades consideráveis para o forneci-
mento direcionado de medicamentos para e através da pele. ME e NE são sistemas coloidais estáveis compostos de óleo e água,
estabilizados por uma mistura de surfactantes e co-surfactantes, que têm recebido particular interesse como sistemas tópicos de
liberação da pele. Existe um escopo considerável para manipular os componentes e características da formulação para atingir a
biodisponibilidade ideal e a mínima irritação da pele. Isto inclui a incorporação de melhoradores de penetração química estabe-
lecidos para fluidizar as bicamadas lipídicas do estrato córneo, reduzindo assim a barreira primária da pele e aumentando a per-
meação. Esta revisão discute nanosistemas com utilidade no fornecimento de pele e concentra-se na composição e caracterização
de ME e NE para entrega tópica e transdérmica. O mecanismo de distribuição da pele através do estrato córneo e via folículos
capilares é revisto com particular enfoque na influência da formulação.

1. Introdução
A pele fornece uma barreira eficaz para proteger o corpo da penetração de moléculas e microrganismos no ambiente externo
e da perda excessiva de água para manter a homeostase. A principal barreira da pele reside no estrato córneo (Figura 1) devido à
sua estrutura única de camadas de corneócitos achatados cercados por bicamadas lipídicas compostas principalmente de cerami-
das. A penetração dos compostos mais aplicados topicamente segue a rota tortuosa das bicamadas lipídicas do estrato córneo
(intercelular), embora a via transcelular através dos corneócitos possa contribuir em algumas circunstâncias. Embora os folículos
capilares (e as glândulas sebáceas associadas) e as glândulas sudoríparas representem apenas cerca de 0,1% da área total da
superfície da pele [4], esses apêndices são vias potenciais de acesso à pele e podem ser importantes para nanosistemas.

Os compostos que se difundem com sucesso através do estrato córneo são tipicamente relativamente pequenos (até cerca de
500 Da), lipofílicos (logP 1-3) e solúveis em água, excluindo assim muitos compostos terapêuticos potencialmente úteis com pro-
priedades que não se enquadram nestes critérios. Uma gama de micro e nanosistemas tem sido investigada como potenciais
veículos de distribuição que poderiam aumentar a penetração na pele de macromoléculas pequenas e macromoléculas que de
outra maneira não permeiam o estrato córneo em quantidades suficientes para fornecer um resultado terapêutico. Aqui, nós
revisamos micro e nanossistemas que foram aplicados a liberação na pele e focamos particularmente em micro e nanoemulsões,
pois elas apresentam uma extensão das formulações tópicas mais comumente aplicadas em produtos farmacêuticos, cosmecêu-
ticos e de cuidados pessoais.

Figura 1 - Propriedades dos nanossistemas que determinam a absorção da pele e potenciais rotas de penetração (espessura da camada da pele
não desenhada à escala).
2. Classificação de Nano e Microemulsões usadas para Liberação na Pele

Os nanossistemas que foram investigados para permeabilidade da pele aumentada incluem microemulsões (ME), nanoemul-
sões (NE), nanopartículas de várias composições incluindo nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), portadores lipídicos nanoestru-
turados (NLC), lipossomas e vesículas. Esses nanossistemas podem oferecer vantagens significativas na formulação de moléculas
hidrofóbicas, aumentando sua solubilidade e, portanto, sua biodisponibilidade. Essa abordagem tem sido usada para formular
ativos hidrofóbicos para uma variedade de vias de administração, incluindo aplicação tópica na pele. Um exemplo é o Estrasorb®
(Novavax Inc., Malvern, PA, EUA), que contém hemihidrato de estradiol (logP 3.3) em uma nanoemulsão composta de óleo de
soja, água, polissorbato 80 e etanol, acondicionados em bolsas de dose única para aplicação nas pernas no manejo dos sintomas
vasomotores associados à menopausa. Topicaine® (ESBA Laboratories Inc., Jupiter, FL, EUA) é um produto em gel à base de mi-
croemulsão (composto de óleo de jojoba, óleo de aloe vera, etanol, álcool benzílico, glicerina e água emulsionada por monoeste-
arato de glicerila e gelificado com carbômero 940) contendo lidocaína para alívio da dor localizada. Há também exemplos de
nanosistemas projetados para melhorar a entrega de compostos hidrofílicos. Gel tópico Ameluz® (Biofrontera Pharma GmbH,
Leverkusen, Alemanha) contendo ácido aminolevulínico (logP 1.5) em uma nanoemulsão composta de fosfatidilcolina de soja,
água, polissorbato, propilenoglicol e álcool isopropílico para o tratamento de ceratose actínica e carcinoma basocelular. A gama
de nanossistemas utilizados para o fornecimento de pele é classificada abaixo. A Figura 1 resume os mecanismos sugeridos e / ou
estabelecidos de permeação cutânea de nanossistemas. Embora algumas rotas sejam bem descritas na literatura, a extensão em
que outras vias, como as glândulas sudoríparas écrinas e os sulcos cutâneos (designados como "na Figura 1"), contribuem para
que a permeação cutânea seja menos bem estabelecida. Nós demonstramos que as nanopartículas de óxido de zinco aplicadas
topicamente depositam-se nos sulcos da pele, mas isso não contribui para a permeação em tecidos da pele mais profundos.

Microemulsões (ME): dispersões coloidais transparentes, monofásicas, opticamente isotrópicas e termodinamicamente está-
veis, compostas de óleo, água, surfactante e co-surfactante com tamanhos de gotículas na faixa de 10 a 100 nm.

Nanoemulsões (NE): dispersões coloidais transparentes, monofásicas, opticamente isotrópicas e cineticamente estáveis com-
postas de óleo, água, surfactante e co-agente tensoativo com gotículas de tamanho inferior a 100 nm.

Nanopartículas sólidas: Partículas discretas na faixa de tamanho de até 1000 nm, compostas de materiais inorgânicos, como
óxidos metálicos (por exemplo, óxido de zinco, dióxido de titânio) ou polímeros. Existe um corpo considerável de evidências para
mostrar que essas nanopartículas não permeiam a pele humana sob uma variedade de condições de administração. Sua principal
aplicação é como produtos de proteção solar.

Nanopartículas Lipídicas Sólidas (SLN): compostas de lipídios que são sólidos à temperatura ambiente com uma cobertura
superficial de surfactante para estabilizá-los como uma nano-dispersão. O NLS melhora a permeação cutânea ao prolongar o
contato com a superfície da pele, proporcionando uma barreira oclusiva que hidrata a pele e interage com os lipídios nas bicama-
das do estrato córneo. Eles são particularmente úteis para a formulação de ativos hidrofóbicos como a vitamina A, E e coenzima
Q em produtos cosmeticamente elegantes, e mantendo a estabilidade de compostos como o retinol, que são propensos à decom-
posição por luz e oxigênio.

Carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN): sistemas colóides compostos por uma fase lipídica fluida embebida em uma
matriz lipídica sólida ou localizada na superfície de plaquetas sólidas e na camada de surfactante. A estrutura espacial dos lipídios
permite maior carga de droga e melhor estabilidade em comparação com SLN.

Lipossomas: vesículas esféricas compostas por fosfolipídios anfifílicos e colesterol, auto-associadas em multilamelares, grandes
vesículas unilamelares e pequenas vesículas unilamelares.

Vesículas flexíveis: compostas de materiais que se associam a estruturas de bicamada, mas incorporam componentes que
conferem flexibilidade, permitindo assim que as vesículas se deformem. As composições que se associam a vesículas flexíveis
incluem etossomos (fosfolipídios com alta proporção de etanol), niossomos (surfactantes não iônicos), invasomas (fosfolipídios,
etanol e uma mistura de intensificadores de penetração de terpenos), SECossomas (surfactante, etanol e colesterol) e PEV (vesí-
culas intensificadoras da penetração, para as quais foram investigados vários promotores de penetração, incluindo ácido oleico,
limoneno, propilenoglicol, Transcutol®). É provável que múltiplos mecanismos contribuam para uma permeação cutânea melho-
rada, incluindo o efeito dos componentes da vesícula nos lipídios do estrato córneo e o potencial, como proposto por Cevc, de
que as vesículas tenham flexibilidade suficiente para se espremer através do estrato córneo intacto.

Micelas poliméricas e dendrímeros: portadores coloidais nanométricos com um revestimento exterior hidrofílico e um núcleo
interior hidrofóbico, composto por duas categorias principais de micelas montadas hidrofobicamente e micelas de complexo poli-
íon. Os dendrímeros são estruturas poliméricas altamente ramificadas que incorporam moléculas de droga e potencialmente po-
tenciadoras da penetração.

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3. Formulação de Micro e Nanoemulsões
O foco desta revisão é a aplicação de ME e NE na administração de medicamentos dérmicos e transdérmicos. Em comparação
com muitos dos nanosistemas descritos acima, ME e NE oferecem vantagens em termos de simplicidade e estabilidade. Emulsões
grossas são compostas de fases oleosa e aquosa, com uma dispersa como gotículas na outra e estabilizada por um surfactante.
Além da óbvia diferença no tamanho das gotículas, as ME são claras / transparentes, formam espontaneamente, têm baixa energia
interfacial e são termodinamicamente estáveis, ao contrário de emulsões que são turvas, requerem energia em preparação, têm
alta energia interfacial e são cineticamente estáveis . Embora a terminologia sugira que o NE teria um tamanho de partícula menor
do que o ME, com base em nano e micro referentes a 10−9 e 10−6 respectivamente, essa é uma peculiaridade da história do
desenvolvimento de dispersões coloidais e o tamanho do intervalo NE e ME é semelhante. Essencialmente, os termos ME e NE
foram amplamente utilizados antes de serem adequadamente definidos ou distinguidos entre si. Tanto o NE como o ME têm
tipicamente baixa polidispersão (até cerca de 10%) em comparação com a muito maior polidispersibilidade exibida pelas emulsões
(> 40%).

As NE são termodinamicamente instáveis, mas cineticamente estáveis, e podem ser preparadas por métodos de baixa e alta
energia. Com tempo suficiente, um NE será separado. Mecanismos de destabilização incluem floculação, coalescência, amadure-
cimento e desnatamento de Ostwald, com o amadurecimento de Ostwald sendo o mecanismo dominante de desestabilização
para NE. Os sistemas também diferem quando expostos a flutuações de diluição e temperatura. ME são afetados e potencialmente
quebrados por mudanças de temperatura e / ou diluição, enquanto as gotas NE permanecerão estáveis sob estas tensões físicas.
Assim, a principal diferença entre o NE e o ME é a estabilidade termodinâmica, que também resulta na maior entrada de energia
necessária para formar o NE em comparação com o ME. Exame detalhado da terminologia, diferenças e semelhanças de NE e ME,
com foco particular em sua química física, é fornecido por McClements, Anton e Vandamme e Gupta et al. As semelhanças e
diferenças entre as emulsões, ME e NE estão resumidas na Tabela 1.

Emulsão Microemulsão Nanoemulsão


Descrição Física Dispersão Grosseira Dispersão Coloidal Dispersão Coloidal
Faixa de Tamanho de Partícula > 500 nm < 100nm <100 nm
Polidispersidade Alta Baixa Baixa
Estabilidade Termodinâmica Instável Estável Estável
Preparação Alta energia Baixa Energia Alta/Baixa energia
Composição: Relação surfactante/óleo Baixa Alta Moderada
Aparência Física Cremosa Transparente Transparente
Textura Semi-sólida Fluida Fluida

A baixa tensão interfacial e o pequeno tamanho de partícula em ME e NE são devidos à sua composição; em particular, a
presença de co-agentes tensoativos tais como álcoois de cadeia curta ou média ou derivados de poligliceril trabalhando em com-
binação com o surfactante primário. A relação surfactante para óleo é muito mais alta em ME (veja exemplos na Tabela 2) do que
em emulsões grosseiras (tipicamente 2-10%). Enquanto emulsões grosseiras são de aparência cremosa e tendem a aderir bem à
pele, NE e ME são mais fluidas. Para conseguir uma consistência apropriada de ME ou NE na pele, é adicionado um polímero
intensificador da viscosidade para formar um gel.

Em geral, os surfactantes não iônicos são favorecidos, pois são menos irritantes para a pele humana. Uma ampla gama de
surfactantes não-iônicos e a lecitina surfactante anfifílico foram investigados, juntamente com uma variedade de óleos e co-sur-
factantes (Tabela 2). O desenvolvimento de formulações NE e ME é baseado em diagramas ternários para determinar as propor-
ções ótimas dos componentes.

4. Parâmetros de Formulação: Métodos de Composição e Preparação


A ME pode ser formada espontaneamente em razões de componentes e temperatura óptimas, embora na prática, a baixa
energia tal como calor ou agitação seja geralmente aplicada para facilitar a formação. ME e NE são classificados como água em
óleo (a / o) ou óleo em água (o / a), cada qual designando a fase dispersa dentro da fase contínua. Alguns sistemas mais complexos
também existem, como o/a/o e a/o/a. A ME bicontínua, no qual as fases aquosa e oleosa estão entrelaçadas e estabilizadas por
áreas de surfactante tipo folha, nas áreas entre as fases também pode existir. Lindman et al. demonstraram que vias contínuas
podem existir entre estruturas esféricas interconectadas, estruturas semelhantes a lamelas, estruturas tubulares e outras estru-
turas em sistemas de ME. Estruturas bicontinuais são dinâmicas e caracterizam-se por um maior caráter anfifílico, maior flutuação
na interface, menor tensão interfacial e melhores propriedades solubilizadoras em comparação com ME globular a/o ou o/a
[28,29]. Naoui et al. [29] compararam a penetração da cafeína do fármaco hidrofílico em pele de porco excisada, quando aplicado
em ME o/a, a/o e ME bicontinua com os mesmos ingredientes. O fluxo transdérmico de cafeína foi na ordem a/o < bicontinua <

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o/a ME, com o o /a ME fornecendo permeação de 50% da dose aplicada em 24 h. Em contraste, Bhatia et al. [28] relataram que,
para o fármaco lipofílico adapaleno, a penetração nos folículos pilosos aumentou em quase três vezes à medida que a microes-
trutura da ME aplicada passou de o/a para bicontinua, com um aumento no teor de água da EM. Em ambos os casos, a apresen-
tação do fármaco na fase contínua da ME proporcionou a maior liberação de fármaco, com o sistema bicontínuo agindo como um
sistema intermediário.

4.1. Métodos de Preparação

A formação de NE é geralmente um processo de dois passos com a preparação inicial de uma macroemulsão que é então
convertida em um NE. Isso requer energia externa aplicada pelos métodos de alta energia (HEE) ou baixa energia (LEE) (Figura 2).
Os métodos HEE, como homogeneizadores de alta pressão, microfluidificadores e ultrasonicadores, geram forças altamente des-
trutivas que quebram as fases de óleo e água, fazendo com que elas se entrecruzem e formem gotículas do tamanho de nanôme-
tros. Os métodos LEE incluem calor, agitação e inversão de fase. O controle do tamanho das gotas da NE está relacionado com o
método de preparação e com os componentes da formulação.

(HEE) (LEE)

(Laboratório e preparação industrial) (Preparação laboratorial)

Homogenização Emulsificação Es- Deslocamento / Temperatura /


de Alta Pressão pontânea difusão de sol- Ponto de Inver-
Microfluidização Ultra-som vente são de Fase

Titulação de Titulação Agitação / Resfriamento rá- Diluição


da Fase vórtice a pido do estado
Fase Aquosa com água
de microemulsão
Oleosa quente selecionado

Figura 2 - representação esquemática dos métodos de preparação de nanoemulsão.

A diluição pode ser usada como um método para formar um produto ME ou NE final. A NE pode ser preparada diluindo mi-
croemulsões o/a, microemulsões bicontínuas ou sem ME com água. A diluição de um ME o/a com água induz uma proporção dos
agentes tensoativos a se dissolver na fase aquosa. As moléculas de surfactante que permanecem na interface óleo / água não
conseguem manter a baixa tensão interfacial necessária para a estabilidade termodinâmica e as gotículas de ME dão origem a
gotículas de nanoemulsão.

Ao diluir a ME bicontínua, a nucleação homogênea que ocorre durante o processo de emulsificação espontânea leva à forma-
ção de NE. Apesar deste mecanismo, a NE pode ser formada pela migração de surfactantes ou co-surfactantes através da interface
óleo-água, devido ao “efeito ouzo” ao diluir a ME bicontínua ou ME a/o. Ao diluir a ME a/o, o óleo pode atuar como núcleos,
levando à nucleação heterogênea, resultando em gotículas com tamanhos maiores e polidispersividade. O NE formado pela dilui-
ção da ME ou da ME bicontinua é mais estável e possui gotículas menores.

Sole et al. relataram que NE com diâmetros de gota de 20 nm foram obtidos quando diluindo a ME o/a independentemente
da composição de ME ou procedimento de diluição (incremental ou todos de uma vez). Em contraste, quando a emulsão inicial
era a/o ME, a NE só foi obtida se as condições de emulsificação permitissem o estabelecimento de um equilíbrio em um domínio
ME a/o durante o processo. Essas condições exigiam a adição gradual de água e de ME a/o com relação óleo específico/tensoativos.

4.2. Composição

A escolha dos componentes de emulsão e proporções destes componentes é crítica na geração de sistemas de emulsão está-
veis com tamanhos de partículas apropriados. Uma ampla gama de componentes e combinações foi investigada (Tabela 2).

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Os componentes da fase oleosa incluem ácidos graxos (por exemplo, ácido oléico), ésteres de ácidos graxos e álcoois (por
exemplo, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, oleato de etila), triglicerídeos de cadeia média, triacetina, terpenos (por
exemplo, limoneno, mentol, cineol) e outros intensificadores de penetração. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação
para formar a fase oleosa. A fase aquosa pode incluir cloreto de sódio e sais tampão, conservantes e intensificadores de penetra-
ção. Agentes intensificadores da viscosidade (por exemplo, Carbopol®, Aerosil®, gelatina) são incorporados para reduzir a fluidez
e gerar a consistência final desejada do produto.

Uma ampla gama de materiais tem sido usada como surfactantes e co-agentes tensoativos (ver exemplos na Tabela 2). Consi-
derações devem ser dadas a combinações que efetivamente reduzam a tensão interfacial e produzam emulsões estáveis com
tamanho de partícula apropriado, mas que também assegurem mínima irritação na pele; assim, a preferência por surfactantes
não iônicos. Os surfactantes comumente usados incluem Tween® (polissorbatos), Cremophor® (mistura de hidroxiestearato de
glicerol de macrogol, óleo de rícino PEG-40, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40), Transcutol® P (éter monoetílico de dietile-
noglicol), Plurol Oleique® (poligliceril-3- oleato), Plurol Isostearique® (éster de ácido isoestárico de poligliceróis e oligómeros su-
periores) e Labrasol® (mistura de mono-, di- e triglicéridos de ácidos gordos C8 e C10 e mono- e diésteres de PEG) [38]. A lecitina,
um composto anfifílico, tem sido amplamente investigada como o surfactante "ideal", pois é um composto natural com um baixo
perfil de irritação na pele. Os organogéis são livres de ME com base em lecitina e um solvente orgânico apolar, que formam
sistemas micelares reversos semelhantes a gel com alta viscosidade, capacidade de solubilização e estabilidade termodinâmica, e
são transparentes e biocompatíveis. Os co-agentes tensoativos são geralmente álcoois de cadeia curta e média e derivados de
poliglicerilo, incluindo etanol, isopropanol, miristato de isopropila e propilenoglicol (PG). Os surfactantes não-iônicos também têm
sido usados para fornecer co-agentes tóxicos de baixa irritabilidade. A Tabela 2 mostra exemplos da gama de composições de NE
e ME e a sua liberação na pele. Lopes fornece uma excelente revisão focada na formulação e caracterização física da ME.

5. Caracterização Física das Nano e Microemulsões


5.1. Diagramas de Fase Pseudo-Ternários

NE e ME são caracterizadas por uma gama de propriedades físicas que são determinantes importantes de sua estrutura, libe-
ração de fármaco e estabilidade. Os diagramas de fase pseudo-ternários são frequentemente construídos para indicar os limites
das diferentes fases em função da composição dos componentes aquoso, oleoso e surfactante / co-surfactante. Misturas do óleo,
tensoativo e co-agente tensoativo a determinadas proporções em peso à temperatura ambiente (25 ° C) são diluídas com a solução
aquosa sob agitação moderada. Após o equilíbrio, as combinações dos três componentes que dão origem a emulsões transparen-
tes, mostradas por inspeção visual ou microscopia de luz polarizada, são mapeadas no diagrama de fases. Exemplos de diagramas
de fase pseudo-ternários mostrando regiões de várias fases para misturas de óleo e água e diferentes proporções de surfactante
e co-surfactante (Tween 80 e Brij 52) são mostrados na Figura 3.

5.2. Tamanho de Partícula, Polidispersibilidade e Potencial Zeta

O tamanho das partículas / gotas e o índice de polidispersividade podem ser determinados por técnicas microscópicas e de
espalhamento. O espalhamento de luz dinâmico, também chamado de espectroscopia de correlação de fótons (PCS), é usado para
analisar as flutuações na intensidade da luz incidente do laser à medida que passa por gotículas ou partículas que estão sujeitas
ao movimento browniano. Estão disponíveis vários instrumentos que podem fornecer uma análise rápida do tamanho das partí-
culas / gotículas (até cerca de 1 nm), polidispersividade (uma medida da amplitude da distribuição de tamanhos derivada da
análise cumulativa da dispersão dinâmica da luz: indica a qualidade ou homogeneidade da dispersão) e potencial zeta (carga
superficial).

A microscopia eletrônica de transmissão por fratura por congelamento (TEM) e a cryo-TEM permitem a imagem direta de
nanoestruturas em alta resolução. Dispersão de luz laser, espectroscopia de correlação de fótons (PCS), espalhamento de raios-X
a baixo ângulo (SAXS), espalhamento de nêutrons de pequeno ângulo (SANS) são úteis para determinar a distribuição de tamanho
de partículas. A consideração das interações de partículas dentro dos sistemas de emulsão e a compreensão das limitações dessas
técnicas é fundamental para garantir medições precisas.

5.3. Viscosidade e Condutividade elétrica

As medições de viscosidade e condutividade fornecem informações sobre a estrutura da emulsão e podem ser usadas para
detectar fenômenos de inversão de fase. Valores de alta condutividade demonstram uma fase contínua de água, enquanto uma
fase contínua de óleo terá baixa ou nenhuma condutividade. Quando a condutividade aumenta, isso pode demonstrar o efeito de
percolação causado pelas interações atraentes entre as gotículas de água, que é característico de uma estrutura bicontinua. Essas
medições também podem ser úteis para prever a liberação de drogas do NE ou ME.

As medições de condutividade elétrica são simples e baratas, envolvendo a inserção de eletrodos condutores na formulação
NE / ME. A alta condutividade é obtida para uma fase contínua aquosa, e a inversão de fase em resposta à formulação ou mudança
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de temperatura pode ser monitorada pela mudança na condutividade elétrica. A técnica é, portanto, útil para determinar o tipo
de emulsão e monitorar as alterações durante o preparo ou armazenamento.

A viscosidade é uma propriedade importante que influencia a estabilidade e a liberação de fármacos das formulações NE e ME.
A viscosidade de uma emulsão é uma função do surfactante, componentes de água e óleo e suas concentrações. Um aumento no
teor de água levará a um abaixamento da viscosidade, enquanto a diminuição do teor de surfactante e cosurfactante aumenta a
tensão interfacial entre a água e o óleo, causando aumento da viscosidade. Monitorização das alterações de viscosidade é um
método para avaliar a estabilidade de preparações líquidas e semi-sólidas, incluindo formulações nanoemulsão. Em geral, reôme-
tros do tipo cone e placa são usados para avaliação reológica de NE e ME.

Podlogar et al. fornecem um excelente exemplo de como os dados de uma variedade dessas técnicas podem ser interpretados
coletivamente para fornecer a caracterização estrutural da ME. Eles encontraram boa concordância em suas medidas de densi-
dade e tensão superficial, e por viscometria, condutividade, técnicas de DSC e SAXS, para sua ME (composta de IPM e água com
mistura de surfactante / co-surfactante Tween 40® e Imwitor 308® [gliceril caprilato]). Os dados do SAXS mostraram uma ME
monodispersa com fortes interações atrativas. O tipo de ME foi confirmado pelo DSC, demonstrando o grau de interação entre
água e surfactantes. Medidas de condutividade, viscosidade, densidade e tensão superficial confirmaram uma transição de per-
colação para uma estrutura bicontínua. Os autores concluíram que essas técnicas poderiam ser aplicadas para determinar o tipo
e a estrutura de sistemas mais complexos, e poderiam permitir que taxas de partição e liberação de drogas da EM fossem previstas.

Figura 3 - Diagramas de fase pseudo-ternários formados por uma mistura de triglicerídeos caprílicos / cápricos como a fase oleosa,
Tween 80: Brij 52 em 7: 3 (a), 8: 2 (b) e 9: 1 (c) mistura na proporção surfactante e água. A área cinza representa os sistemas de
microemulsão (ME). Cristal líquido (LC), emulsão (EM), gel emoliente (EG), creme emoliente (CE), separação de fases (PS). Repro-
duzido com permissão de [43].

6. Administração na pele por Nano e Microemulsões

Os sistemas NE e ME foram desenvolvidos para o fornecimento de uma ampla gama de compostos à pele para resultados
dermatológicos, cosméticos / cosmecêuticos e transdérmicos. A entrega aumentada da pele foi demonstrada em comparação às
emulsões e géis convencionais. Isso tem sido atribuído tanto à ação de seus componentes na pele quanto à sua estrutura de fase
e tamanho de partícula. Nós avaliamos a literatura sobre estudos in vitro e in vivo da permeação da pele de compostos aplicados
como sistemas NE e ME, com foco particular na composição e propriedades da formulação, e no desenho experimental da per-
meação cutânea. A escolha de modelos apropriados para a avaliação da permeação da pele é fundamental para a avaliação precisa
do potencial desses sistemas como futuros produtos terapêuticos. Idealmente, estudos são conduzidos em pele humana excisada
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ou voluntários, embora a pele de porco e leitão forneça um substituto razoável. Em estudos de penetração folicular, Lademann
sugeriu que a pele da orelha de porco é um modelo in vitro superior, uma vez que não contrai e fecha as aberturas dos folículos,
como a pele humana extirpada. Modelos animais como ratos, camundongos e coelhos têm uma barreira mais fraca do que a pele
humana e seu uso tende a superestimar a permeação da pele em relação aos humanos. Além disso, parâmetros experimentais,
tais como a escolha apropriada de soluções receptoras que não danifiquem as membranas da pele, fornecendo suficiente solubi-
lidade da fase receptora para obter condições de absorção e hidrodinâmica adequada para limitar a formação de camadas de
difusão aquosas precisam ser examinadas, juntamente com análises validadas. métodos e protocolos de aplicação. Em alguns
casos, altas proporções de álcoois ou outros potenciadores de penetração conhecidos, como o DMSO, têm sido usados para for-
necer condições de afundamento na fase do receptor, com o potencial de comprometer a barreira da pele e levar a superestima-
ção do fluxo do fármaco. Nosso trabalho também mostrou que, mesmo quando condições não-coletoras são usadas em experi-
mentos de permeação in vitro, os resultados podem ser corrigidos para derivar os dados de condição de coletor equivalentes,
desde que os efeitos das camadas de difusão aquosas sejam minimizados.

Dada a presença de sebo nos folículos capilares, é provável que veículos à base de óleo, surfactante e álcool, como o NE / ME,
possam facilitar o transporte transfolicular de compostos hidrofílicos e lipofílicos. Bhatia et al. indicaram que a ME não só aumen-
tou a permeação de adapaleno no estrato córneo, mas também demonstrou ótima penetração nos folículos pilosos. A permeação
de adapaleno no estrato córneo aumentou de 1,40 para 3,37 µg e a penetração nos folículos capilares aumentou significativa-
mente de 0,017 para 0,292 µg na pele tratada com ME em comparação com o controle. Isso representa um aumento de 17 vezes
na penetração nos folículos pilosos em comparação com o controle. Teichmann et al. compararam a penetração na pele do co-
rante lipofílico curcumina incorporado em ME o/a e uma emulsão / creme grosseira aplicada a voluntários humanos. Usando o
método de remoção de fita adesiva para remover o estrato córneo (SC), os perfis de profundidade do corante dentro da camada
córnea foram comparados. A profundidade de penetração, determinada tanto pela decapagem quanto pela microscopia de var-
redura a laser, foi maior com o ME que o creme. Além disso, quando aplicada na ME, a curcumina penetrou no infundíbulo folicular
completo, enquanto que com o creme um sinal de fluorescência foi recebido apenas dos orifícios foliculares.

Enquanto alguns folículos pilosos estão abertos, outros estão obstruídos com corneócitos e sebo seco, o que pode restringir
particularmente a permeação de compostos hidrofílicos. Os folículos capilares podem ser abertos por uma técnica de peeling
mecânica aplicada antes da administração de uma formulação tópica. Nós investigamos a entrega folicular do composto hidrofílico
cafeína de NE composto de produtos químicos de aprimoramento de penetração (dados não publicados). Descobrimos que
quando abrimos os folículos pilosos, o aumento da permeação de cafeína em relação ao controle (solução aquosa) foi maior para
o ácido oleico e o eucaliptol NE. A quantidade cumulativa e o fluxo de cafeína aumentaram em 27 e 23 vezes com ácido oleico NE
em relação ao controle. O eucaliptol NE aumentou a quantidade acumulada de cafeína penetrada em 43 vezes e o fluxo em 31
vezes em comparação com o controle.

Na seção seguinte, discutimos a literatura representativa sobre uma gama de formulações, focada na classe de medicamentos
antiinflamatórios. Exemplos de formulações NE avaliadas para uma ampla gama de classes terapêuticas relevantes para entrega
tópica e transdérmica também estão resumidas na Tabela 2.

Fármacos Antiinflamatórios

Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) são amplamente utilizados no tratamento da dor musculoesquelética e artrítica.
Essas drogas geralmente criam efeitos colaterais gastrointestinais quando administradas por via oral, portanto, a aplicação na
pele sobre o local doloroso é uma alternativa atraente. Um número de AINEs está disponível em formulações de gel e creme há
muitos anos. Existe extensa literatura focada no desenvolvimento e avaliação de sistemas ME e NE para administração tópica de
vários AINEs incluindo diclofenaco, aceclofenaco, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, etoricoxibe, naproxeno, ácido
flufenâmico, cetoprofeno, flurbiprofeno, lornoxicam e meloxicam. Consequentemente, concentramos nossa discussão sobre essa
classe de medicamentos para ilustrar o desenvolvimento e o potencial das formulações ME / NE para administração tópica e
transdérmica.

O ME composto de ácido oleico como a fase interna, Labrasol® / Cremophor® RH como a mistura co-solvente e água foram
mostrados para aumentar a permeação da pele do cetoprofeno NSAID lipofílico. O aumento do teor de água (de 5 para 64%) e a
redução do teor de surfactante (de 80 para 30%) aumentaram a permeação cutânea do cetoprofeno. Esta permeação aumentada
é conseguida reduzindo a solubilidade do fármaco e aumentando assim a sua actividade termodinâmica na fase externa, e foi
reportado para outros compostos lipofílicos. Hoppel et al. avaliaram um surfactante de monoacilfosfatidilolina (MAPL) derivado
da lecitina, naturalmente relacionado, com o objetivo de reduzir a irritação associada a muitos surfactantes iônicos convencionais.
A permeação cutânea in vitro do ácido flufenâmico através da pele de suínos dermatomed foi avaliada a partir de ME composto
de ácido oleico, água, MAPL e isopropanol como co-surfactante. A reflectância total atenuada - espectrometria de infravermelho
com transformada de fourier (ATR-FTIR) e a decapagem do estrato córneo demonstraram que a própria MAPL não penetra além
das camadas superficiais do estrato córneo. Essa penetração superficial provavelmente minimizará a irritação. A permeação de
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pele com AINE foi significativamente maior para o ME rico em água do que outras composições de ME e um produto comercial de
ácido flufenâmico. Quando aplicado à pele, o isopropanol é evaporado, deixando estruturas semelhantes a cristais de MAPL na
superfície da pele e formando uma barreira à permeação da pele. No entanto, o ME com alto teor de água impediu a formação
dessas estruturas MAPL. Em um estudo subseqüente explorando a influência do conteúdo de MAPL, confirmou-se que o maior
conteúdo de MAPL resultou em menor permeação da pele do ácido flufenâmico, provavelmente devido à MAPL atuando como
uma barreira hidrofílica à permeação do fármaco lipofílico.

Duangjit et al. aplicou uma abordagem de projeto estatístico de rede simples para fornecer uma escolha mais racional da
composição de EM. As propriedades físicas (tamanho, carga, condutividade, pH, viscosidade, teor de fármaco e capacidade de
carga) e a permeação cutânea foram determinadas para ME contendo cetoprofeno composto por ácido oleico, Cremophor® RH,
etanol e água. Os autores relataram que a permeação cutânea experimentalmente determinada se correlacionou bem com as
suas predições usando o software Design-Expert® (Stat-ease, Minneapolis, MN, EUA), e permitiu a otimização da entrega da pele
através do design racional.

A ME com base em ácido oleico também foi investigada para a liberação de ácido flufenâmico na pele. Mahrhauser et al.
combinaram um fluorotensoativo (HexaforTM670 ou Chemguard S-550-100) com álcool isopropílico como co-agente tensio-activo
(S + CoS total 65% p/p) para formar uma ME anisotrópica com ácido oleico (10% p/p) e água (25% p/p), carregado com flurbipro-
feno. A caracterização física por condutividade, SAXS e RMN mostrou que o ME foi óleo em água com microestruturas esféricas
ou em forma de bastonete. A penetração cutânea porcina in vitro demonstrou permeação aumentada para a ME com microes-
truturas alongadas em vez de esféricas, sugerindo que a forma das partículas de ME é um importante determinante na distribuição
da pele. Em um estudo paralelo incorporando o diclofenaco sódico na ME, a deposição aumentada no estrato córneo da pele da
orelha porcina foi demonstrada por decapagem com fita adesiva. Estudos de ATR-FTIR mostraram mudanças significativas na
absorbância do estiramento de CH2 quando o ME foi aplicado na pele, demonstrando um aumento na desordem dos lipídios do
estrato córneo que foi indicativo de redução da função de barreira. Mudanças similares não foram observadas quando o fluoro-
surfactante puro foi aplicado, sugerindo que o realce da permeação era uma característica do ME e não simplesmente do consti-
tuinte do surfactante.

Ésteres à base de açúcar têm sido investigados como outra fonte de surfactantes de baixa irritação. Ésteres de sacarose [lau-
rato (SL) ou miristato (SM)] mostraram ser surfactantes superiores ao Tween® 80 (T80) para a entrega de aceclofenaco de ME
composto de miristato de isopropila, água e co-surfactante de álcool isopropílico ou Transcutol®P . A libertação de aceclofenaco
a partir do ME foi determinada através das membranas de celulose e a extração de fita in vivo (12 tiras) foi realizada em voluntários
humanos. Foi realizado um estudo farmacocinético in vivo em ratos e irritação da pele de ME em branco, determinada em volun-
tários humanos, medindo a perda de água trans-epidérmica (TEWL), eritema e hidratação. A ME incorporando ésteres de açúcar
liberou significativamente mais aceclofenaco ao longo de 6h do que ME baseado em Tween 80 (87,28 ± 4,89 e 70,66 ± 4,46 com-
parado a 53,65 ± 5,62% para SL, SM e T80, respectivamente). A penetração do aceclofenaco no estrato córneo (por meio da
decapagem) do ME de açúcar é de aproximadamente duas vezes a do T80 ME (60,81 ± 5,97, 60,86 ± 3,67, 27,00 ± 5,09 mg / cm2
para SL, SM, T80, respectivamente), e isso se refletiu nas concentrações plasmáticas máximas e nos tempos de retardo medidos
nos ratos (275,57 ± 109,49, 281,32 ± 6,76, 150,23 ± 69,74 ng / ml e 0,44 ± 0,19, 0,74 ± 0,32, 2,41 ± 2,70 h para SL, SM, T80,
respectivamente). Não só a ME com base em éster de açúcar foi eficaz na administração transdérmica de aceclofenaco, mas
também mostrou melhor tolerabilidade da pele.

Kriwet e Müller-Goyman exploraram o mecanismo de realce da permeação baseado em lecitina, alterando a proporção de
diclofenaco dietilamina, lecitina (fosfatidilcolina de soja) e água para desenvolver uma gama de estruturas coloidais, incluindo ME,
lipossomas e cristais líquidos lamelares. Como o diclofenaco de dietilamina é uma molécula anfifílica, ele interage com a microes-
trutura coloidal. Em concentrações de lecitina abaixo de 6%, ME de baixa viscosidade foram formados, o que proporcionou a
liberação rápida de diclofenaco de dietilamina através de uma membrana de diálise impregnada de silicone. O aumento da con-
centração de lecitina levou à transição de fase em géis isotrópicos contendo gotículas com poucas camadas lamelares ao redor
das gotículas. O aumento da viscosidade desses sistemas resultou na diminuição da liberação do fármaco. A ME também deu
maior permeação de diclofenaco através das membranas do estrato córneo humano do que as outras formulações testadas, in-
cluindo uma simples solução aquosa. Os autores sugeriram que o aumento da permeação resultou da interação entre os fosfoli-
pídeos de lecitina e as bicamadas lipídicas do estrato córneo, mas isso ocorreu apenas quando apresentado como uma ME e não
como formulações em gel ou lipossomas. Nas formulações lipossômicas, o fármaco e os fosfolipídios são muito bem mantidos
dentro da microestrutura coloidal para interagir efetivamente com o estrato córneo. Investigação adicional da interação de ME
com base em lecitina e o estrato córneo foi realizada utilizando FTIR e calorimetria diferencial de varrimento (DSC). Neste caso,
eles usaram palmitato de isopropila como fase oleosa (isoladamente e na ME baseada em lecitina) e investigaram a permeação in
vitro de indometacina e diclofenaco na pele humana de espessura total e as interações em folhas de estrato córneo isoladas. As
formulações de ME proporcionaram uma permeação muito maior em comparação às soluções de palmitato de isopropila, para

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ambas as drogas. O ME e o palmitato de isopropila isoladamente originaram deslocamentos de temperatura semelhantes das
transições lipídicas do estrato córneo, pelo que não conseguiram distinguir o papel de aumento da penetração da lecitina.

Agentes intensificadores de viscosidade são frequentemente adicionados para converter a ME em uma consistência de gel
adequada para retenção na superfície da pele. Naeem et al. géis comparados compostos de bases de goma Carbopol® 934P e
Xantana contendo ME (5% p / p de ácido oleico, 46% p / p Tween®20: etanol 2: 1, 44% p / p de água) ou solução hidroalcoólica
(etanol / água) incorporando 5% p / p de flurbiprofeno. O fluxo transdérmico de flurbiprofeno na pele de coelho excisada foi de
18,75 ± 0,08, 15,72 ± 0,05, 9,80 ± 0,09, 4,76 ± 0,07 e 2,70 ± 0,05 µg / cm² / h ao longo de 24 h para o ME não gelificado, gelificado
com Carbopol e Xantano e solução hidroalcoólica gelificada com Carbopol e Xanthan respectivamente. Isto demonstra claramente
que o ME fornece mais AINEs do que as soluções hidroalcoólicas e que a adição de um agente gelificante reduz a entrega trans-
dérmica. Descobertas similares foram relatadas para lornoxicam e aceclofenac, embora seja interessante notar que este grupo
relatou valores de fluxo transdérmico idênticos para os dois AINEs nesses manuscritos publicados separadamente, apesar das
diferentes drogas, composições e modelos experimentais. Shakeel et al. também relataram menor fluxo transdérmico de indo-
metacina na pele de ratos de ME composta de 5% de Labrafil®, 50% de água e 45% de uma proporção de 3: 1 de Tween® 80 e
Transcutol®, quando gelificada com 1% Carbopol® 940 (73,96 ± 2,89 e 61,64 ± 2,38 µg / cm2 / h). Deve notar-se que existem outros
relatos nos quais a adição de agente gelificante não alterou significativamente a distribuição da pele (por exemplo, diclofenaco
dietilamina) ou resultou de fato num aumento do fluxo transdérmico (por exemplo, anfotericina).

A incorporação de melhoradores químicos de penetração adicionais [sulfóxido de dimetilo (DMSO) e propilenoglicol (PG)] em
composições ME a/o mostrou aumentar ainda mais a permeação da pele através da pele de coelho extirpada. Os efeitos relativos
de DMSO e PG mostraram-se dependentes do co-agente tensioactivo na formulação ME. O PG deu melhor permeação cutânea
de diclofenaco sódico do que o DMSO quando incorporado ao álcool isopropílico ME, enquanto o DMSO foi superior ao PG no ME
de propanol. De um modo geral, o álcool isopropílico contendo ME e o PG proporcionaram o maior realce, embora todas as
formulações de ME tenham proporcionado maior permeação cutânea do diclofenaco do que os produtos comerciais testados.

Examinamos o realce da permeação cutânea do naproxeno lipofílico AINE e o fármaco hidrofílico cafeína aplicado em NE in-
corporando intensificadores de penetração cutânea ácido oleico ou eucaliptol como fases oleosas, com Volpo-N10 (um álcool
graxo etoxilado) e etanol como surfactante e co-surfactante em proporção 1: 1. Os fluxos de cafeína e naproxeno através das
membranas epidérmicas humanas foram determinados ao longo de 8 h. Todas as formulações NE aumentaram significativamente
a penetração na pele de cafeína e naproxeno, em comparação com soluções de controle aquosas. O aumento máximo do fluxo
de cafeína foi associado a um aumento sinérgico tanto na solubilidade do estrato córneo da cafeína quanto na difusividade da
pele, enquanto uma solubilidade aumentada na formulação no estrato córneo foi o mecanismo dominante para o aumento dos
fluxos de naproxeno. Os melhoramentos na solubilidade do estrato córneo foram relacionados com a absorção no estrato córneo
dos excipientes da formulação contendo os compostos ativos. Concluímos que a penetração aumentada da pele pela NE é devida
principalmente à absorção de excipientes de formulação contendo os compostos ativos no estrato córneo com consequentes
impactos na solubilidade e difusividade do estrato córneo.

Diversos estudos farmacocinéticos in vivo têm apoiado os efeitos aumentados de administração na pele pela ME demonstrada
in vitro. Por exemplo, uma permeação oito vezes maior de diclofenaco a partir de ME (a / o; 2: 3 estearato de PEG-40 / oleato de
glicerol como mistura surfactante, tetraglicol como co-agente tensoativo, relação S / CoS 8: 1, miristato isopropílico como fase
oleosa e água do que Voltaren® Emulgel (produto em gel de emulsão grossa comercial) foi demonstrado em um estudo farmaco-
cinético de ratos. Níveis constantes de diclofenaco plasmático de 0,7 a 0,9 µg / mL foram mantidos por pelo menos 8 h após a
administração de ME. solução (3,5 mg / kg) resultou em um pico de nível plasmático de 0,94 µg / mL a 1 h, que diminuiu rapida-
mente para 0,19 µg / mL em 6 h.

Assegurar que qualquer nova formulação mantenha a estabilidade e a atividade terapêutica do medicamento é essencial. A
atividade antiinflamatória dos AINEs aplicada em formulações de ME tem sido demonstrada em vários estudos. Por exemplo, ME
[o / a: composto de miristato de isopropila, água, formulações de Capmul MCM® (mistura de glicerídeos de cadeia média), Tween
80], gel (adicionado Carbopol® 934) e creme (pomada emulsionante aniônica e água) contendo o celecoxib foi comparado para
permeação em pele de rato de espessura total excisada. As formulações selecionadas foram avaliadas usando o modelo de edema
de orelha induzido por ácido araquidônico em camundongos albinos suíços. A permeação cutânea de celecoxib das formulações
de ME foi 3 a 5 vezes maior do que os géis de ME e 7 a 11 vezes maior do que o creme. O aumento da concentração de Capmul
MCM® na ME resultou em aumento do tamanho e viscosidade das gotas e diminuição no coeficiente de difusão do celecoxibe. A
administração de formulações ME selecionadas reduziu o edema de orelha em até 55%, demonstrando que o celecoxibe ME era
uma formulação antiinflamatória eficaz.

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7. Conclusões e Direções Futuras
As ME e NE têm um lugar claro na liberação de compostos ativos para e através da pele para uma variedade de finalidades
terapêuticas. Eles são elegantes, relativamente simples e baratos de fabricar e oferecem vantagens significativas de entrega sobre
emulsões grosseiras. Nas últimas décadas, tem havido uma extensa pesquisa demonstrando a eficácia dessas tecnologias de en-
trega. Além disso, o desenvolvimento de novos excipientes com utilidade potencial nas formulações NE e ME continua a oferecer
novas oportunidades para formulações com alta capacidade de entrega acoplada a baixa irritabilidade e toxicidade. Embora tenha
sido explorado, o mecanismo preciso de entrega destas formulações permanece controverso, mas é provável que seja uma com-
binação do efeito dos componentes da formulação na difusividade do estrato córneo dos compostos ativos. O aumento na pene-
tração transfolicular de NE e ME está bem estabelecido e é provavelmente devido a ambos os componentes da formulação, faci-
litando a penetração através do sebo e dentro do folículo. Dadas as vantagens destes sistemas e o desenvolvimento contínuo de
excipientes de baixa toxicidade, é provável que continuemos a ver novos produtos NE e ME para entrega tópica e transdérmica
no futuro.

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