Você está na página 1de 44

Cardioativos

DISCIPLINA DE FARMACOGNOSIA
CURSO: FARMÁCIA
INSTITUIÇÃO: FANORTE
ME. GRAZIELA ROSSI
Estudo das Drogas Naturais de origem Vegetal e Animal
que contém grupos fitoquímicos distintos

Hidratos Enzimas
De Carbono
Óleos
Heterosídeos Essenciais

Taninos Lipídos
Cumarinas
Saponinas Resinas
Antraquinonas Alcaloides
Flavonoides
Cardioativos
Cardioativos - Introdução
o Cardioativos são esteroides naturais que apresentam alta especificidade e
potente ação sobre o músculo cardíaco.
o Ocorrem na forma de heterosídeos.
o Devido à sua ação farmacológica, são chamados de heterosídeos cardioativos ou
cardiotônicos.
o 1785: médico inglês William Withering - uso da dedaleira (Digitalis spp.) em
estados edematosos.
o 1799: Ferriar – atribuiu ação cardiotônica a esses heterosídeos.
o Início do século passado: estruturas químicas foram elucidadas e suas ações
farmacológicas foram investigadas, tendo sido definido o seu emprego no
tratamento da insuficiência cardíaca congestiva e de outros problemas cardíacos.
Cardioativos - Distribuição
o Mais de 400 glicosídeos cardioativos são conhecidos.
o Reino vegetal: restritos às angiospermas.
o Famílias Scrophulariaceae (Digitalis), Asclepiadaceae (Asclepias),
Apocynaceae (Nerium, Strophanthus, Thevetia), Asparagaceae (Urginea e
Convallaria), Ranunculacae (Helleborus e Adonis).
oTodos os órgãos dessas plantas podem conter heterosídeos cardioativos.
o Reino animal: anfíbios (Bufos spp.), lepidópteros (lagartas), besouros
(Chrysolina spp.).
Heterosídeos = Glicosídeos
São compostos que por hidrólise fornecem um ou mais açúcar, sendo a mais
comum a D-glicose.
Desempenham papel importante na vida da planta, participando de funções
reguladoras, protetoras e sanitárias.
São compostos orgânicos, que se hidrolisam com ácidos, bases ou enzimas:
◦ Parte açúcar ou glicona: formada por uma ou mais unidades de açúcar.
◦ Parte não açúcar ou aglicona: também chamada de genina.

Glicosídeos = ose (s) + aglicona ou genina


São compostos que por hidrólise fornecem 1 ou mais açúcar
Glicosídeos Cardiotônicos
➢ Compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e
potente que exercem sobre o músculo cardíaco.

➢ Medicamentos de escolha na insuficiência cardíaca.

o Glicona: não atua diretamente, e sim modula a atividade (aumenta a


solubilidade e poder de fixação no miocárdio).

o Genina: atividade cardioativa.


Cardioativos - Biossíntese
Cardioativos - Biossíntese

o Via do acetato-mevalonato.
o O precursor da genina esteroidal é o esqualeno.
o Os cardenolídeos são resultantes da condensação de um derivado da série
do pregnano (20-cetopregnano) funcionalizado (5 β-pregnan-3,14,21-triol-
20-ona) e uma unidade dicarbonada (acetato, no caso dos cardenolídeos) ou
tricarbonada (propionato, no caso dos bufadienolídeos).
Cardioativos – Estrutura química

• Constituída por moléculas


de açúcar (glicona) ligadas à
aglicona (genina) esteroidal
por meio da hidroxila β-
posicionada em C-3.
Cardioativos – Estrutura química
➢ Genina: é fundamental ter:

o 2 hidroxilas (OH) βposicionadas, uma secundária em


C-3 e uma terciária em C-14;

o 1 hidrogênio (H) ou uma hidroxila em C-5;

o 1 metila (CH3) em C-13.

o1 anel lactônico α, β insaturado na posição C-17β.


Cardioativos – Estrutura química
◦ Genina (aglicona): anel fundamental tetracíclico.
➢Atividade cardioativa.

➢ O tipo de Genina depende do ligante em C17:

• Cardenólido (C23): anel lactona com 5 membros.

•Bufadienólido (C24): anel lactona com 6 membros (duplamente


insaturado).
Cardioativos – Estrutura química

anel lactona com


5 membros
anel lactona
com 6
membros
Cardioativos – Estrutura química
◦ Glicona (açúcar): não atua diretamente, e sim modula a atividade
(aumenta a solubilidade e poder de fixação no miocárdio).

Dentre os monossacarídeos mais frequentes, podem ser destacadas:


➢ 2,6-didesóxihexoses, como a β-D-digitoxose;
➢ 2,6-didesóxi-3-metil-hexoses, como a α-L-oleandrose e a β-D-diginose.
➢ Outras: 6-desóxi-hexoses (α-L-ramnose, β-D-fucose) e 6-desóxi-3-metil-
hexoses (α-L-tevetose ou 6-desóxi-3-metil-L-glicose e β-D-digitalose).
➢A glicose também pode estar presente nessas estruturas heterosídicas.
Propriedades físico-químicas
➢ Preferencialmente solúveis em água.
✓ Solubilidade em água depende do n°. de OH na parte glicídica = define a
farmacocinética;
➢ Ligeiramente solúveis em etanol e clorofórmio.
➢ Agliconas (geninas) livres são insolúveis em água e solúveis em álcool e
clorofórmio;
➢ Anel lactona confere sabor amargo e instabilidade em meio básico (se
hidrolisam facilmente em meio básico e o anel se abre).
Métodos de extração
• Os extratos precisam ser purificados e concentrados previamente devido ao baixo teor
de heterosídeos cardioativos presentes nas plantas.
• Extração dos heterosídeos primários: em plantas frescas ou estabilizadas por
congelamento – manutenção da cadeia de açúcares.
• Extração de heterosídeos secundários: planta seca - perda da molécula de açúcar
terminal.
• Técnica habitual (principalmente para digitoxina):
• extração a quente com misturas hidroalcoólicas;
• precipitação de macromoléculas interferentes (clorofilas) com acetato de chumbo;
• partição com solventes de média polaridade, como clorofórmio puro ou em mistura
com isopropanol.
Reações de caracterização

• Reações químicas colorimétricas: evidenciam isoladamente partes


das moléculas dos heterosídeos.
•Identificação dos açúcares: reação de Keller-Kiliani;
•Identificação do núcleo esteroidal (aglicona): reação de
Liebermann-Burchard;
•Identificação do anel lactona: reação de Kedde ou Baljet;
• Reações de fluorescência ao ultravioleta (Pesez)
• Cromatografia em CCD
Reações químicas de caracterização
Grupo de metabólitos Reações químicas de caracterização
Alcaloides Reações de Bertrand, Dragendorff, Mayer e Wagner

Antraquinonas Reação de Bornträger


Esteroides/Triterpenos Reação de Liebermann-Burchard
Flavonoides Reação de Shinoda
Heterosídeos cardioativos Açúcares: Reação de Keller-Kiliani
Aglicona: Reação de Liebermann-Burchard
Anel lactônico: Reação de Kedde ou de Baljet
Saponinas Ensaios de formação de espuma e de ação hemolítica
Taninos Solução de gelatina a 1%, reação com FeCl3 e reação de
Stiasny
Reações químicas de caracterização
o Reações de caracterização dos esteroides (aglicona): Liebermann-
Burchard.
o Tratamento da amostra com anidrido acético em presença de ácido
acético e algumas gotas de ácido sulfúrico.
o Reação Positiva:
o coloração azul ou verde: provavelmente núcleo esteroidal.
o coloração vermelha, rosa, púrpura ou violeta: provavelmente núcleo
terpênico.
A mistura desses reagentes causa desidratação, seguida da oxidação do sistema de
anéis do ciclopentanoperidrofenantreno, formando um esteroide aromático, o qual é
evidenciado pelo aparecimento de uma coloração azul-esverdeada
Reações químicas de caracterização
o Reações relacionadas com o anel lactônico pentacíclico
(cardenolídeos): Reação de Baljet e Kedde.
o Emprega ácido 3,5 dinitrobenzoico que em contato com o anel lactônico
pentagonal, gera coloração avermelhada.
o Esta reação é atribuída à dissociação do anel lactônico pentacíclico
insaturado (cardenolídeo) em meio alcalino, que se une ionicamente
com um reagente nitrado, como o ácido dinitrobenzóico, pícrico etc.
o Reação Positiva: coloração castanho avermelhado a vermelho-violeta.
Reações químicas de caracterização
o Reação relacionada com os açúcares (desoxiaçúcares): Reação de Keller-Kiliani.
1-Mistura do extrato em análise e uma solução de ácido acético glacial contendo sais
de ferro.
2-Mistura é vertida em um tubo contendo ácido sulfúrico concentrado de modo que
os 2 líquidos não se misturem.
Reação positiva: formação de um anel marrom-avermelhado na interface de
separação dos dois líquidos e a fase acética cora-se lentamente de azul-esverdeado.

• Indica heterosídeos com 2 desoxiaçúcares nos extremos da cadeia.


• Reação só é positiva se o desoxiaçúcar estiver na extremidade
glicídica. Se houver glucose ou outro açúcar, a reação será negativa,
mesmo havendo desoxiaçúcares na molécula.
Cardioativos - Ação farmacológica

• Heterosídeos cardioativos mais usados:


• Digoxina: associado ao uso de diuréticos, IECA, β-bloqueadores ou
BCC.
• Lanatosídeo C: somente IV.
• Usos: tratamento da insuficiência cardíaca (IC) e controle da taxa de
resposta ventricular em pacientes com fibrilação arterial (FA) crônica.
Cardioativos - Ação farmacológica
• Não são os fármacos de primeira escolha para o tratamento dessas condições
e não alteram a taxa de mortalidade.
• Uso clínico vem decaindo em função de seu baixo índice terapêutico,
dificuldade de estabelecimento dos níveis plasmáticos e da dose ideal, bem
como ocorrência de inúmeras interações medicamentosas.
• Mas, melhoram a qualidade de vida e reduzem a taxa de hospitalização de
pacientes com IC.
• Contraindicação: casos de fibrilação ventricular, BAV e na idiossincrasia aos
digitálicos.
Cardioativos – Mecanismo de ação
Cardioativos – Efeitos
✓ Aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico
positivo);
✓ Aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do
coração);
✓ Diminuição do tamanho do coração;
✓ Diminuição da pressão venosa;
✓ Diminuição do volume sanguíneo;
✓ Diminuição da frequência cardíaca;
✓ Aumento da diurese (efeito indireto) alívio do edema.
Cardioativos – Janela terapêutica

➢ Baixo índice terapêutico = margem terapêutica é pequena.


➢ Concentração plasmática tóxica é apenas 2 x superior à
concentração terapêutica.
➢ Intoxicações são bastante comuns: 20% dos pacientes.
➢ Fatores que acentuam o risco:
✓ Alterações hidroeletrolíticas: hipoK+, ✓ Idade avançada
hipoMg++ e hiperCa++. ✓ Hemodiálise e IR
✓ IAM ✓ Hipotireoidismo
✓ Miocardite ✓ Anóxia
✓ Cirurgia cardíaca recente ✓ Uso de antiarrítmicos etc.
Cardioativos – Intoxicação
➢ A maioria das intoxicações ocorre com o uso crônico: excesso de impregnação
com doses consideradas terapêuticas ou pela presença de fatores
predisponentes à intoxicação.
➢ Intoxicação moderada: vômitos, náuseas, anorexia, bradicardia e contrações
ventriculares prematuras.
➢ Intoxicação aguda por doses elevadas: diarreia, visão borrada, suor frio,
taquicardia e fibrilação ventricular, podendo ocorrer diminuição do pulso,
convulsões, síncope e morte.
➢ Intoxicação por interações medicamentosas: β-bloqueadores (bradicardia
excessiva) e diuréticos tiazídicos (alteração hidroeletrolítica).
Efeitos secundários e/ou
sinais de intoxicação

• Ritmo cardíaco anormal que produz tontura, palpitação, falta


de ar, sudorese ou desmaio;
• Alucinações confusão e alterações mentais (ex. depressão);
• Cansaço ou debilidade anormais;
• Problemas de vista: visão borrada, dupla, percepção de áureas
amarelas, verdes ou brancas;
• Perda de apetite ou náuseas etc.
Cardioativos – Efeitos adversos

➢ Os efeitos adversos podem ser cardíacas ou não, mas sempre dose-


relacionadas - dose deve ser avaliada para cada paciente.
➢ Reações adversas: cefaleia, fadiga, torpor, ginecomastia, rash
cutâneo, trombocitopenia, transtornos neuropsíquicos como fadiga,
depressão, pesadelos, inquietação, confusão, vertigens,
desorientação, mudanças de personalidade e, mais raramente,
alucinações, com alteração na percepção das cores, além de outras
reações psicóticas.
Cardioativos – Outros usos
• Potencial ação antiviral: avaliada em modelos in vitro.
• Efeito inibitório do HSV-1: digoxina, ouabaína e digitoxina.
• Ação inibitória da replicação do HIV: extrato aquoso de Nerium oleander L.
(espirradeira), oleandrina e digoxina.
• Potencial antitumoral: estudos de Fase I.
• Cânceres de mama, próstata, pâncreas, pulmão, rins, além de leucemias,
neuroblastomas e melanomas.
• Três produtos à base de cardenolídeos foram investigados:
• Anvirzel™ - extrato aquoso liofilizado de Nerium oleander L. (espirradeira);
• PBI-05204, outro extrato dessa planta, produzido por extração com CO2supercrítico;
• UNBS1450, um cardenolídeo semissintético derivado da 2-oxovuscharina, extraído de
Calotropis procera (Aiton) Dryand .
Digitalis - Dedaleira
Nome científico: Digitalis purpurea L. Nome científico: Digitalis lanata Ehrh.
Sinonímia vulgar: dedaleira Sinonímia vulgar: digital-de-flor-amarela

Família botânica: Scrophulariaceae


Parte utilizada: folhas rapidamente dessecadas
Digitalis - Dedaleira
• Os principais fármacos que abastecem o mercado
farmacêutico são extraídos de:
• Digitalis purpurea L.: digitoxina.
• Digitalis lanata Ehrh.: digitoxina, digoxina, lanatosídeo
C e deslanosídeo (desacetil-lanatosídeo C).
• Fornecem cerca de 90% da produção total dos
heterosídeos cardioativos, que são obtidos
exclusivamente de fontes naturais.
Digitalis - Dedaleira
• A concentração dessas substâncias ativas varia com
a origem da planta e as condições de crescimento.
• A FB 5, de 2010, apresenta monografias para
lanatosídeo C e comprimidos de digoxina.
• A Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
(RENAME), de 2015, inclui apenas a digoxina.
Digitalis - Dedaleira
• Composição química de Digitalis purpurea L.: as folhas secas contêm no
mínimo 0,3% de heterosídeos cardiotônicos. O pó padronizado das folhas
contém de 0,36 a 0,44% de cardenolídeos calculados como digitoxina.
Entre os numerosos heterosídeos encontrados estão digitoxina, gitoxina e
gitaloxina.
• Composição química de Digitalis lanata Ehrh.: as folhas secas podem
conter um teor superior a 1% de heterosídeos cardiotônicos,
principalmente lanatosídeos A, B, C e D.
Estrofanos
Nomes científicos: Strophanthus gratus (Wall. ex Hook.) Baillon; S. kombe
Oliv.; S. hispidus DC.
Família botânica: Apocynaceae
Parte utilizada: sementes

Strophanthus gratus Strophanthus kombe Strophanthus hispidus


Estrofanos
• Strophanthus gratus (Wall. ex Hook.) Baill.: sementes contêm de 3 a 7% de
heterosídeos cardioativos, sendo o principal a ouabaína (estrofantina G).
Indicada para uma ação cardiotônica rápida e breve e deve ser administrada
IV. Também é utilizada para estudos da atividade da enzima Na+ /K+ ATPase.
• Strophanthus kombe Oliver: sementes contêm de 5 a 10% de heterosídeos
cardioativos, representados por uma mistura de estrofantosídeos K α, βe γ.
• Strophanthus hispidus DC.: sementes contêm estrofantidina, cimarina,
cimarol e periplogenina. Alguns autores consideram S. kombe como uma
variedade de S. hispidus.
Nome científico: Urginea maritima (L.) Baker
Cila Sinonímia botânica: Drimia marítima
Sinonímia vulgar: cebola-do-mar; cebola-albarrã
Família botânica: Asparagaceae
Parte utilizada: escamas do bulbo
Cila
• É mediterrânea;
• Possui 2 variedades: bulbo branco (Itália) e bulbo vermelho
(Espanha).
• Ambas possuem composição quantitativa e qualitativa distintas.
• A variedade branca é a usada, devendo conter 4% de
bufadienolídeo, sendo a cilarina A o composto principal.
• Usada como expectorante e emética.
• A variedade vermelha é raticida.
Outras espécies
• Muitas delas são mais potentes do que as espécies de Digitalis, mas
não são empregadas na terapêutica.
• Seu uso popular é totalmente desaconselhado em função de sua
toxicidade.
• Ex.: a espirradeira e o chapéu-de-napoleão – ambas com ampla
ocorrência.
Espirradeira – Nerium oleander L.
• Arbusto ou árvore pequena comum na arborização das cidades brasileiras.
• Originária da região Mediterrânea, sendo cultivada em todo o mundo.
• As folhas contêm 1,5% de cardenolídeos.
• O constituinte majoritário é a oleandrina, derivado da gitoxigenina.
• Foram relatados casos de acidentes tóxicos com crianças e pessoas que
inadvertidamente utilizaram os galhos dessa planta como espetos para assar
carne.
Chapéu-de-napoleão – Thevetia neriifolia Juss.
• Sinonímia: T. peruviana K. Schum.
• Arbusto também comum na arborização das cidades no Brasil.
• Originária da América tropical e foi introduzida em outras regiões quentes do
globo devido às suas características ornamentais.
• Sementes: tevetosídeos e gentiobiosil-tevetosídeos da digitoxigenina (p. ex.,
tevetina B), da uzarigenina e da canogenina.
• Folhas: tevetiosídeos.
Chapéu-de-napoleão e Noz-da-índia
• Em fevereiro de 2017, a Anvisa proibiu a fabricação, a
comercialização, a distribuição e a importação de Noz-da-
Índia (Aleurites moluccanus) e do Chapéu-de-Napoleão
(Thevetia peruviana) dentro do território nacional.
• O motivo é a relação entre essas plantas e mortes por
intoxicação.
• Noz-da-índia: uso para emagrecer - propriedades laxativas,
mas sem estudos de eficácia e segurança em humanos.
• Chapéu-de-napoleão: As sementes da Thevetia são
altamente tóxicas por possuírem grandes concentrações de
glicosídeos cardiotônicos.
CHEGA POR HOJE?

Então... Até a próxima aula!!


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BIBLIOGRAFIA BÁSICA
CUNHA, P. A. (coord.) Farmacognosia e fitoquímica. 4. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbernkian, 2014.
SIMÕES, C. M. M. et al. Farmacognosia: do produto natural ao medicamento. Porto Alegre Artmed, 2017.
CECHINEL FILHO, V. Medicamentos de origem vegetal: atualidades, desafios, perspectivas. 1.ed. Itajaí: UNIVALE, 2015.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
BRASIL. Ministério da Saúde. Farmacopéia brasileira. 3. ed. São Paulo: Andrei, 1997.
Revista brasileira de farmacologia. Farmacologia de produtos naturais (vol.20). Curitiba, 2010.
TAIZ, L. et al. Fisiologia e desenvolvimento vegetal. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
EVERT, R. F. Biologia vegetal. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 2016.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Recomendada:
BRASIL, Ministério da Saúde. Política Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos. Londrina: Ministério da Saúde, 2006.
BRASIL, Ministério da Saúde. Programa Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos. Brasília: Ministério da Saúde, 2009.