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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

PRÓ-REITORIA PARA ASSUNTOS


DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

Terce Liana Mota de Menezes

AVALIAÇÃO POR NEUROIMAGEM:

VOLUMETRIA E ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS


POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
NO DECLÍNIO COGNITIVO LEVE E DOENÇA DE ALZHEIMER.

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA CEREBRAL


NAS CEFALÉIAS PRIMÁRIAS

Tese apresentada ao Programa de Pós-


graduação em Ciências Biológicas do
Centro de Ciências Biológicas da
Universidade Federal de Pernambuco
como requisito para obtenção do grau
de Doutor em Ciências Biológicas, na
área de concentração em Fisiologia,
Farmacologia e Química Medicinal.

Orientador: Prof. Dr. Marcelo Moraes Valença

Recife- PE
2005
Menezes, Terce Liana Mota de
Avaliação por neuroimagem: volumetria e
espectroscopia de prótons por ressonância
magnética no Declínio Cognitivo Leve e Doença de
Alzheimer . Tomografia computadorizada cerebral
nas cefaléias primárias / Terce Liana Mota de
Menezes. – Recife: O Autor, 2005.
xiv, 98 folhas: il., tab., fig.

.....Tese (doutorado) _ Universidade Federal de


Pernambuco. CCB. Ciências Biológicas, 2005.

Inclui bibliografia.

1. Ciências biológicas – Neurociências. 2.


Pacientes com Declínio Cognitivo Leve e Doença de
Alzheimer – Ressonância magnética – Diagnóstico.
3. Declínio Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer -
Correlação neuropsicológica e avaliação por
ressonância. 4. Cefaléias primárias – Tomografia
computadorizada – Achados. I. Título.

616.831 CDU (2. ed.) UFPE


616.831 CDU (22 ed.) BC2005-225
De tudo ficam três coisas:

A CERTEZA D E QU E ESTAMOS
SEMPRE COMEÇANDO,

A CERTEZA D E QU E É PRECI SO
CONTINUAR E

A CERTEZA D E QU E POD EM OS SER


I NTERROM PI D OS ANTES DE
TERMINARMOS.

FAZER D A I NTERRU PÇÃO U M


CAMINHO NOVO,
DA QUEDA, UM PASSO DE DANÇA;
DO MEDO, UMA ESCADA;
DO SONHO, UMA PONTE;
DA PROCURA, UM ENCONTRO

( Fernando Sabino)
DEDICATÓRIA

Aos pacientes com a doença de


Alzheimer que
no curso da enfermidade
nos revelam mistérios da mente
humana,
permitindo que conheçamos
melhor os contrastes do
envelhecer.
AGRADECIMENTOS

Ao Prof. e Cientista Marcelo Moraes Valença, pela sua amizade e

dedicação ao trabalho, bem maior do que a de um Orientador.

Ao Dr. Henrique Cartaxo, pela atenção dedicada aos meus pacientes

e pelo estudo minucioso de volumetria hipocampal.

Ao Dr. Plínio dos Santos Filho, pelos cuidadosos estudos de

espectroscopia.

A Leila Cavalcanti, pelas sugestões e revisão do texto.

Aos amigos do NAI, em especial a Mário, Ana Paula e Márcia, pela

solidariedade neste período de finalização da Tese.

A Fernandinho, meu filho, pela compreensão nos meus momentos

de impaciência.

A Clênio, meu amor, pela presença carinhosa, pela torcida, pelo

apoio e compreensão.

A Ivan, meu querido irmão, pela imensa dedicação e apoio de

sempre.

Aos meus Pais, Lula e Lucinha, pelo apoio, ajuda de todas as horas,

o estímulo contínuo, o exemplo de perseverança.


SUMÁRIO

Página

Lista de Abreviaturas e Siglas ............................................................................VII


Lista de Figuras................................................................................................... VIII
Lista de Tabelas............................................................................................. X
Resumo........................................................................................................... XI
Abstract ............................................................................................................................ XIII

I- INTRODUÇÃO.................................................................................................................... 1

II- REVISÃO DA LITERATURA......................................................................................... 5

1. Envelhecimento normal e declínio cognitivo leve................................................... 5


2. Síndrome demencial: definição, epidemiologia e classificação............................. 7
3. A doença de Alzheimer............................................................................................. 11
3.1. Apresentação clínica, critérios de diagnóstico e curso clínico.................. 12
3.2. Neuropatologia e fisiopatologia................................................................... 15
3.3. Fatores de risco............................................................................................ 19

III- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................................. 24

IV- CAPÍTULO 1 .................................................................................................................... 34

Volumetria e espectroscopia de prótons dos hipocampos


por ressonância magnética no declínio cognitivo leve e
na doença de Alzheimer leve
(Menezes TLM, Santos Filho PB, Cartaxo H,Valença MM)

1. Resumo...................................................................................................................... 35
2. Introdução................................................................................................................. 36
3. Métodos..................................................................................................................... 38
3.1. População estudada..................................................................................... 38
3.2. Grupo de pacientes com declínio cognitivo leve....................................... 39
3.3. Grupo de pacientes com doença de Alzheimer leve................................. 39
3.4. Avaliação clínica.......................................................................................... 39
3.5. Avaliação neuropsicológica......................................................................... 40
3.6. Aquisição e análise das imagens por ressonância magnética................... 40
3.7. Protocolo para o estudo volumétrico dos hipocampos............................. 40
3.8. Protocolo da espectroscopia de prótons dos hipocampos........................ 41
3.9. Análise estatística.......................................................................................... 42
3.10. Aspectos éticos............................................................................................ 42
4. Resultados................................................................................................................... 43
4.1. Características demográficas da população estudada............................... 43
4.2. Estudo volumétrico dos hipocampos......................................................... 46 42
4.3. Espectroscopia de prótons.......................................................................... 48 43
5. Discussão.................................................................................................................... 51
43
6. Referências bibliográficas......................................................................................... 57 44
45

V- CAPÍTULO 2..................................................................................................................... 63

A ressonância magnética no continuum entre o envelhecimento


normal e a doença de Alzheimer
(Menezes TLM, Valença MM)

1. Resumo........................................................................................................................ 64
2. Introdução.................................................................................................................. 65
3. Avaliação do declínio cognitivo leve e da doença de Alzheimer por imagem de
ressonância magnética............................................................................................... 67
4. Referências bibliográficas......................................................................................... 90

VI- CAPÍTULO 3 99

Computed tomography scan of the head in patients with migraine or


tension-type headache
(Valença MM, Valença LPAA, Menezes TLM)
VII

Lista de Abreviaturas e Siglas

CDR- Clinical Rating Dementia

Co- colina

Cr- creatina

DA- doença de Alzheimer

DAL- doença de Alzheimer leve

DCL- declínio cognitivo leve

ERM-H1 espectroscopia de próton por ressonância magnética

FHP- filamentos helicoidais pareados

MEEM- mini-exame do estado mental

mI- mio-inositol

NAA- N- acetil aspartato

PPA- proteína precursora do amilóide


VIII

Lista de Figuras

Pág

Figura 1- Comparação dos volumes dos hipocampos direito e esquerdo nos 47

grupos controle, declínio cognitivo leve e doença de Alzheimer leve.

Figura 2.1- Imagem de ressonância magnética ponderada em T1 com 12 cortes 73

coronais ao longo da extensão do hipocampo de um paciente com doença de

Alzheimer leve e o delineamento manual dos contornos do hipocampo no sentido

póstero-anterior (cauda, corpo, cabeça).

Figura 2.2- Comparação dos escores totais do mini-exame do estado mental e do 74

teste de evocação de palavras dos grupos controle, declínio cognitivo leve e doença

de Alzheimer leve.

Figura 2.3- Análise de regressão linear entre os escores totais do mini-exame de 76

estado mental e o número de palavras evocadas no teste de evocação de palavras.

Figura 2.4 Comparação do volume hipocampal (direito + esquerdo) nos grupos 79

controle, declínio cognitivo leve, doença de Alzheimer leve.


IX

Pág

Figura 2.5- Parte superior: Análise de regressão linear entre os escores totais do 80

mini-exame do estado mental e o volume hipocampal. Parte inferior: Análise de

regressão linear entre o volume hipocampal e o número de palavras evocadas no

teste de evocação de palavras.

Figura 2.6- Imagem de ressonância magnética ponderada em T2 com o voxel 85

localizado no hipocampo esquerdo (parte superior da Figura) e na região

biparietal posterior (parte inferior da Figura) de um paciente com doença de

Alzheimer leve (cortes transversal, sagital e coronal) e os respectivos espectros

obtidos.

Figura 2.7- Espectro obtido do hipocampo esquerdo de paciente com doença de 86

Alzheimer leve. Observam-se os picos do N- acetil aspartato (NAA, em 2,03 ppm),

Creatina (Cr, em 3,03 ppm), Colina (Co, 3,23 ppm) e mio-inositol (mI, em 3,56

ppm).

Figura 2.8- Comparação da razão NAA/Cr hipocampal nos quatro grupos 87

estudados: controle, declínio cognitivo leve, doença de Alzheimer leve e doença de

Alzheimer avançada.

Figura 2.9- Comparação da razão NAA/Cr na região biparietal posterior nos 88

quatro grupos estudados: controle, declínio cognitivo leve, doença de Alzheimer

leve e doença de Alzheimer avançada.


X

Lista de Tabelas

Pág

Tabela 1- Valores individuais das variáveis demográficas, dos escores totais do mini- 44

exame do estado mental, do teste de evocação de palavras, dos volumes e das

relações NAA/Cr e mI/Cr dos hipocampos, dos grupos controle, declínio cognitivo

leve e doença de Alzheimer leve.

Tabela 2- Características demográficas e escores do mini-exame do estado mental e 45

do teste de evocação de palavras dos grupos controle, declínio cognitivo leve e

doença de Alzheimer leve.

Tabela 3-Valores das relações dos metabólitos obtidos nos hipocampos (direito e 49

esquerdo) nos três grupos estudados: controle, declínio cognitivo leve e doença

Alzheimer leve.

Tabela 4- Freqüência de pacientes com declínio cognitivo leve e doença de 50

Alzheimer leve, de acordo com diferentes valores da média ± 1,0; ± 1,5 e ± 2,0

desvios padrões das relações dos metabólitos nos hipocampos dos controles.
XI

RESUMO

A avaliação da estrutura e função do cérebro do idoso, através de novas técnicas de

neuroimagem, tem melhorado o conhecimento do substrato biológico do envelhecimento

normal bem como de diferentes distúrbios cognitivos. No continuum entre envelhecimento

normal e doença de Alzheimer (DA) situam-se pacientes com declínio cognitivo leve

(DCL). O diagnóstico precoce e preciso destes pacientes é indispensável e tem sido

assunto de muito interesse, com vários estudos mostrando muitas vezes resultados

controversos. O objetivo da primeira parte deste trabalho foi estudar uma série

de pacientes idosos (> 65 anos) com déficits de memória através de avaliação

neuropsicológica e de neuroimagem, por ressonância magnética (volumetria e

espectroscopia). No grupo de pacientes com DA leve os escores do mini-exame do estado

mental (MEEM) e do teste de evocação de palavras foram significativamente menores

(p < 0,05) quando comparados com o grupo com DCL. Observou-se, no grupo com DA

leve, redução do volume hipocampal (~20%) em relação ao controle. Houve assimetria no

volume hipocampal (direito > esquerdo), nos grupos controle e DCL. Foi observada

correlação positiva entre o volume hipocampal e os escores do MEEM e do teste de

evocação de palavras (p < 0,05). Os valores das relações metabólicas (NAA/Cr, mI/Cr,

Co/Cr e mI/NAA) não foram diferentes nos grupos controle, DCL e DA leve. Como

conclusão, na DA leve observou-se redução do volume hipocampal sem qualquer

alteração na avaliação metabólica pela espectroscopia.

A segunda parte deste trabalho se refere à avaliação de pacientes com os dois tipos

mais freqüentes de cefaléias primárias: migrânea e cefaléia do tipo tensional. Um estudo


XII
retrospectivo foi realizado visando avaliar a freqüência de anormalidades encontradas

durante a realização de estudo por tomografia computadorizada (TC), em 78 pacientes

com migrânea ou cefaléia do tipo tensional. A TC foi normal em 61,5% dos pacientes

examinados. Em um terço dos pacientes estudados foram detectadas anormalidades, como

doença inflamatória dos seios paranasais (19,2%), cisticercose (3,9%), aneurisma cerebral

não-roto (2,6%), impressão basilar (2,6%), lipoma intracraniano (2,6%), cisto aracnoideo

(2,6%), sela vazia (2,6%), neoplasia intracraniana (2,6%) e outras afecções (2,6%).

Nenhuma destas lesões era sintomática (achado incidental). Concluímos que o encontro

fortuito de algumas anormalidades pela TC é freqüentemente mais elevado do que se

prediz em pacientes com cefaléia primária. Nós discutimos brevemente alguns aspectos

clínicos, epidemiológicos e da conduta terapêutica cirúrgica sobre algumas das anomalias

diagnosticadas pela TC.


XIII

ABSTRACT

The anatomic and functional evaluation of the elderly brain by advance neuroimaging

techniques has improved the knowledge of several biological aspects of the normal aging as

well as different cognitive dysfunction that may occur. In the continuum between normal

aging and Alzheimer s disease (AD) patients with mild cognitive impairment (MCI) may be

encountered. An earlier and accurate diagnosis of these patients is imperative and it is a

subject of great interest, with a number of studies showing controversial results. The objective

of the first part of this work was to study a series of aged patients (> 65 years) with memory

deficits using neuropsychological evaluation and magnetic resonance imaging (spectroscopy

and volumetry). In the group of patients with mild AD the mini-mental state examination

(MMSE) and the test of words recall presented a lower scores (p < 0.05) comparing with the

MCI group. A reduction of the hippocampal volume (~20%) was also observed in the AD

group. There was asymmetry in the hippocampal volumes (right > left) in both control and

MCI groups. A close relationship was observed between the hippocampal volumes and the

MMSE /test of word recall scores (p < 0.05). No difference was observed in the metabolic

ratios (NAA/Cr, mI/Cr, Cho/Cr and mI/NAA) between the control, AD and MCI groups.

In conclusion, it was observed a reduction in the hippocampal volume in the mild AD group

without any abnormalities in the evaluated spectroscopic metabolites.

The second part of this work is concern about the use of neuroimaging evaluation of

patients with the two more frequent types of primary headaches: migraine and tensional type

headache. A retrospective study was performed in order to evaluate the frequency of

abnormalities found by computed tomography (CT) scan of the head in 78 patients with
XIV
migraine or tension-type headache. In the present study CT scan was normal in 61.5% of the

patients with migraine or tension-type headache. A number of abnormalities were encountered

in more than one third of the patients studied, including inflammatory sinus disease (19.2%),

cysticercosis (3.9%), unruptuted cerebral aneurysm (2.6%), basilar impression (2.6%),

intracranial lipoma (2.6%), arachnoid cyst (2.6%), empty sella (2.6%), intracranial neoplasm

(2.6%) and others (2.6%). None of these lesions were symptomatic or responsible by the

headache picture, therefore, considered incidental findings. In conclusion, the fortuitous

encounter of some abnormalities on CT scan of the head in often higher then what we could

predict in patients suffering migraine or tension-type headache. We briefly discuss clinical,

epidemiologic, and practical management of the some of the abnormalities detected by CT

scan.
I - I n t r o d u çã o
INTRODUÇÃO

O envelhecimento é uma condição inerente à vida. É um processo fisiológico

inevitável, que no passado era privilégio de poucos. Envelhecimento saudável é o que

almejamos, sem limitações psíquicas, físicas ou sociais. O cérebro é um órgão nobre cujo

envelhecimento normal traz algumas alterações na função cognitiva, sem qualquer

repercussão significativa no desempenho pessoal ou social. Quando o envelhecimento

cerebral é acompanhado de déficits importantes das funções cognitivas, implica em

perturbação nas relações do indivíduo, caracterizando um estado de doença.

Demência é um termo muito amplo que engloba vários processos patogênicos

capazes de alterar o funcionamento do cérebro no que tange às funções mentais superiores.

Certamente seria mais correto usar o termo síndrome demencial, em virtude do seu caráter

multietiológico. Esta síndrome caracteriza-se pela deterioração da memória e de, pelo

menos, uma outra função cognitiva (como orientação, linguagem, pensamento abstrato,

gnosia, praxia ou funções executivas). Na síndrome demencial, o comprometimento das

funções cognitivas deve ser suficiente para levar a um declínio funcional que impeça a

realização normal das atividades da vida diária (APA-DSM-IV, 1994).

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de síndrome demencial nos

países ocidentais. A idade avançada é o fator de risco mais importante para o seu

desenvolvimento (Gao et al., 1998; Jorm & Jolley, 1998; Nitrini et al., 2004).

No continuum entre o envelhecimento normal e a síndrome demencial são

identificados pacientes com declínio cognitivo leve (DCL) (Petersen, 1999). Estes pacientes

apresentam comprometimento objetivo de memória, mas não preenchem critérios para

síndrome demencial. Estudos longitudinais sugerem que o quadro de DCL amnéstico, na


2

ausência de comorbidades, possa representar um estágio inicial sintomático da DA

(Petersen, 1999).

Atualmente, a melhora do funcionamento cognitivo na DA pode ser obtida por meio

de fármacos que atuam sobre as vias colinérgicas. A acetilcolina é um neurotransmissor

importante nas sinapses cerebrais relacionadas com a memória. Na DA ocorre uma redução

significativa deste neurotransmissor em regiões cerebrais específicas (Pendlebury &

Solomon, 1996; Pomper, 2004; Thulborn, 2004). O tratamento da DA envolve não só a

prescrição de medicamentos, assim como importantes aspectos não farmacológicos

(reabilitação cognitiva) além da orientação e do trabalho conjunto com os familiares,

visando reduzir as dependências do paciente para preservar sua qualidade de vida.

O uso oportuno de drogas colinérgicas pode diminuir a progressão da doença,

preservando funções cognitivas pouco ou ainda não comprometidas, mesmo que

temporariamente (Meltzer, 2004; Wang et al., 2004). Daí a ênfase do diagnóstico precoce ou

mesmo pré-clínico daqueles pacientes com DCL.

A diferenciação entre o declínio gradual da memória associado ao envelhecimento

normal e os sintomas deficitários iniciais presentes na DA é muitas vezes difícil. É também

difícil prever quais os pacientes com DCL que irão progredir para a DA. A ausência de um

biomarcador para facilitar este diagnóstico tem motivado o desenvolvimento de estudos de

neuroimagem visando suprir esta lacuna e permitir caracterizar a DA em fase ou estágio

inicial.

Ainda existe controvérsia acerca das alterações encontradas nos exames de

ressonância magnética, na investigação de pacientes em fases iniciais DA, não só em relação

aos achados de atrofia hipocampal, quanto às anormalidades observadas na espectroscopia

de prótons.
3

No Brasil, nesta passagem para o século XXI, a população de idosos somava cerca

de 14 milhões. A projeção do IBGE para 2025 estima que esta população atinja 32 milhões,

ocupando a sexta posição mundial em números de idosos (IBGE, 2001). Aos responsáveis

pelas políticas de saúde pública brasileira cabe implantar ações para o atendimento à

demanda crescente de casos de DA, considerando os altos custos inerentes ao tratamento.

Por outro lado, aos profissionais de saúde cabe o aprofundamento dos conhecimentos sobre

o envelhecimento normal e suas alterações no continuum para a DA, visando preservar ao

máximo a qualidade de vida de seus pacientes.

O objetivo principal deste trabalho de tese foi utilizar o exame de neuroimagem por

ressonância magnética, através da volumetria e espectroscopia de prótons, como instrumento

para discriminar pacientes que preenchem critérios de diagnóstico para declínio cognitivo

leve ou doença de Alzheimer leve de idosos normais.

As normas do Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas da Universidade

Federal de Pernambuco recomendam que a Tese seja apresentada no formato de três artigos

científicos, visando à publicação em revista especializada. Desta forma, após a introdução e

revisão da literatura, sobre o tema principal da Tese (i. e., continuum envelhecimento

normal, DCL e DA), os artigos serão inseridos na seguinte ordem:

Capítulo 1 - T.L.M. Menezes, H. Cartaxo, P.B. Santos Filho, M.M. Valença:

Volumetria e espectroscopia de prótons dos hipocampos por ressonância magnética no

declínio cognitivo leve e na doença de Alzheimer leve. O capítulo descreve o estudo

realizado com pacientes com DCL e com DA leve, através da volumetria e espectroscopia

de prótons dos hipocampos por ressonância magnética. O artigo será submetido à revista

científica Neurology (Internacional A Capes, Medicina II).


4

Capítulo 2 - T.L.M. Menezes, H. Cartaxo, P.B. Santos Filho, M.M. Valença: A

ressonância magnética no continuum entre o envelhecimento normal e a doença de

Alzheimer. O capítulo é apresentado na forma de um artigo de revisão abordando o uso da

ressonância magnética no diagnóstico de pacientes com DCL e DA. Acrescentamos ao

texto nossos resultados (de neuroimagem e da avaliação cognitiva) do estudo de volumetria

e espectroscopia de prótons por ressonância magnética.. Este segundo artigo será submetido

à revista científica Neurobiologia (Internacional C Capes, Medicina II).

Capítulo 3 - M.M. Valença, L.P.A.A Valença, T.L.M. Menezes: Computed

tomography scan of the head in patients with migraine or tension-type headache. Este

artigo representa a segunda parte deste trabalho de tese. Trata-se de um estudo retrospectivo

de 78 pacientes com migrânea ou cefaléia tensional visando avaliar a freqüência de

anormalidades encontradas durante a realização de estudo de neuroimagem por tomografia

computadorizada. Trabalho publicado na revista Arquivos de Neuropsiquiatria, em setembro

de 2002 (Internacional B Capes, Medicina II).


I I - Revi sã o d a l i t er a t u r a
5

REVISÃO DA LITERATURA

1. Envelhecimento normal e declínio cognitivo leve

Problemas de memória são comuns na população idosa. No entanto, a crença de que

é inevitável o declínio de funções cognitivas com o envelhecimento e que, gradualmente, ao

passar dos anos os idosos se tornarão esclerosados ou caducos são preconceitos que

devem ser abolidos.

Alguns aspectos do funcionamento cognitivo, como a memória primária e de

reconhecimento, e as tarefas que envolvem conhecimento antigo bem aprendido, declinam

pouco com a idade (Davis et al., 1999). Adicionalmente, embora ocorra um declínio

relacionado com a idade na aprendizagem de informações novas (Small et al., 1999) e nos

processos cerebrais para codificar e recuperar dados, a magnitude destes declínios

possivelmente é menor do que se presume (Petersen, 1992; Morris, 2000).

O uso de estratégias compensatórias como calendários, agendas ou listas permitem

que os idosos permaneçam independentes, apresentando desempenho semelhante ao dos

jovens em testes de evocação com pistas. De fato, as alterações cognitivas relacionadas ao

envelhecimento saudável podem ser mínimas e não incapacitantes. Muitos dos déficits

cognitivos atribuídos ao envelhecimento refletem, na verdade, deterioração relacionada com

quadros leves de demência não reconhecidos (Morris, 2000; Petersen, 2000; 2001).

O declínio cognitivo leve (DCL) tem sido assunto freqüente na maioria das pesquisas

sobre memória e envelhecimento, demonstrando o crescente interesse na delimitação entre o

envelhecimento normal e a síndrome demencial (Morris, 2000; Petersen, 2000).

Os critérios que têm sido usados, na maioria dos estudos, para caracterizar os

indivíduos com DCL, incluem (Petersen , 1999):


6

1. Queixas subjetivas de memória, preferencialmente corroboradas por um familiar.

2. Comprometimento objetivo (através de testes) de memória quando comparado

com pessoas da mesma idade e escolaridade.

3. Função cognitiva global preservada.

4. Atividades da vida diária normais.

5. Ausência de síndrome demencial.

Em estudos populacionais, o DCL pode representar um grupo heterogêneo de

pacientes com 1) queixas de significado duvidoso (subjetividade), 2) outros com efeitos

adversos de medicações ou distúrbios do sono, que provocam comprometimento cognitivo

reversível, e 3) aqueles em estágios precoces e não reconhecidos da DA (Morris, 2000).

Estudos longitudinais observaram em pacientes com DCL taxas de progressão para a DA na

razão de 10 a 15% ao ano em contraste com 1 % a 2% na população de idosos normais e, ao

final de quatro anos, metade dos pacientes com DCL progrediram para a DA (Petersen,

1999).

A Academia Americana de Neurologia publicou parâmetros para o diagnóstico de

DCL, recomendando o uso de 1) entrevista clínica, 2) testes cognitivos de rastreio (como o

mini-exame do estado mental) e 3) avaliação neuropsicológica. Nessas recomendações é

enfatizada a importância do seguimento cuidadoso das capacidades cognitivas e funcionais

dos pacientes para a detecção de eventual progressão para um quadro demencial (Petersen et

al., 2001).

No Brasil, enfrentamos o problema da adaptação e normatização de testes

neuropsicológicos internacionais, para a nossa realidade, especialmente pelo baixo nível de

escolaridade da população brasileira (Brucki, 2004). Porém, vários destes testes já foram

adaptados e validados por especialistas brasileiros (Bertolucci, 1994, 2001).


7

Após análise das considerações acima, diante de um paciente idoso com queixas de

déficit de memória, é fundamental responder a dois importantes questionamentos:

O paciente tem déficit de memória comprovado (objetivo)?

Em caso afirmativo, ele tem DCL ou já preenche critérios para síndrome demencial?

2. Síndrome demencial: definição, classificação e epidemiologia

Durante o século XVIII, a síndrome demencial era considerada um estado terminal

de vários transtornos mentais, neurológicos e físicos, tendo sido considerada uma

conseqüência da incompetência psicossocial do paciente. Esta visão foi sendo modificada ao

longo do século XIX, com a introdução do modelo anátomo-clínico, que teve como

conseqüência a reclassificação dos estados de estupor, demências vesânicas e transtornos de

memória. No início daquele século, se estabeleceu o paradigma cognitivo: a característica

principal da síndrome demencial era o comprometimento intelectual. As alterações

comportamentais, por sua vez, foram consideradas epifenômenos não centrais da síndrome

demencial (Bottino & Almeida, 1995).

A síndrome demencial é tradicionalmente definida como uma doença adquirida,

produzida por transtornos orgânicos que em pacientes sem alteração da consciência, produz

uma deterioração persistente de diversas funções mentais, acarretando uma incapacidade

funcional no âmbito ocupacional e social. No quadro clínico da síndrome demencial, entre

as alterações consideradas essenciais, estão incluídos o comprometimento da memória e

pelo menos um outro distúrbio como apraxia, agnosia, afasia ou alterações de funções

executivas (APA-DSM-IV, 1994).


8

A partir da década do cérebro (anos 90 do século XX), o tradicional conceito de

síndrome demencial, consolidado no final do século XIX, vem sofrendo críticas motivada

por três principais observações (Caixeta, 2004):

1. A existência de formas de síndrome demencial, que além de poderem prescindir

de déficits intelectuais para o seu diagnóstico, são caracterizadas principalmente pela

importância, precocidade e exuberância dos sintomas comportamentais (Neary & Snowden,

1996). O protótipo deste grupo é a demência frontotemporal.

2. A diferenciação entre alterações comportamentais e alterações cognitivas é

arbitrária e, muitas vezes, os sintomas se localizam na fronteira entre estas duas categorias,

incorporando elementos de ambas.

3. A ocorrência de alterações comportamentais em algum momento do curso clínico

da doença de Alzheimer, e em outras formas de demência, constitui fenômeno comum em

praticamente todos os casos.

De acordo com esta nova visão, o conceito atual de síndrome demencial está

alicerçado no tripé: alterações cognitivas, alterações comportamentais e prejuízo das

atividades da vida diária (Caixeta, 2004).

Existem várias formas de classificar as síndromes demenciais (Caixeta, 2004):

1) pela idade de início, 2) pela região neuroanatômica comprometida ou padrão

neuropsicológico observado e 3) pela possibilidade de tratamento, entre outras:

1. Pela idade de início: pré-senis (iniciam-se antes dos 65 anos) e senis (iniciam-se

após os 65 anos);

2. Pela região neuroanatômica comprometida ou padrão neuropsicológico observado:

a) demências corticais: DA e demências frontotemporais; b) demências subcorticais:

demência da doença de Parkinson, doença de Huntington e da hidrocefalia de pressão

normal e c) demências córtico-subcorticais: na verdade a maior parte das demências está


9

neste grupo, porém tradicionalmente são consideradas a degeneração corticobasal e a

demência vascular por múltiplos infartos;

3. Pela possibilidade de tratamento: a) reversíveis: hidrocefalia de pressão normal,

demências associadas a infecções, transtornos metabólicos, distúrbios hidreletrolíticos,

carenciais, intoxicação medicamentosa e a pseudodemência depressiva; b) irreversíveis:

todas as doenças primariamente degenerativas e diversas demências secundárias

(i.e., demência vascular, demência por encefalopatia anóxica, demência por príons).

Entretanto, a classificação mais utilizada para demência, pela objetividade e valor

didático, é a que distingue as demências segundo a evidência ou não de lesão estrutural

(Caixeta, 2004).

As demências com evidência de lesão estrutural são divididas em:

1. Primárias (ou degenerativas): a) demência como síndrome principal: DA,

demências frontotemporais e demência por corpos de Lewy; b) demência podendo constituir

a síndrome principal: doença de Parkinson, doença de Huntington e paralisia supranuclear

progressiva.

2. Secundárias: demências vasculares, hidrocefalia de pressão normal e demências

associadas a infecções.

As demências sem evidência de lesão estrutural são aquelas associadas a transtornos

metabólicos, distúrbios hidreletrolíticos, carenciais, intoxicações medicamentosas, além das

demências associadas a transtornos psiquiátricos (pseudodemência depressiva).

Os tipos mais comuns de demência, nos países ocidentais, são a DA, a demência

com corpos de Lewy e a demência vascular (Montine, 2004). Cada um destes tipos de

demência pode ocorrer isoladamente, contudo, diferentes combinações freqüentemente

coexistem em um mesmo paciente, complicando o diagnóstico e a intervenção terapêutica

(Morris, 2000).
10

A demência é um problema de saúde pública de grandes proporções. Em estudos

longitudinais, a prevalência da demência aumenta exponencialmente com a idade, até

atingir a idade de 90 a 95 anos, e nesta faixa etária avançada existem dúvidas se a

prevalência continua a crescer (Kukull & Ganguli, 2000). Nos EUA, no ano de 2000, os

custos com a DA foram avaliados em 412 bilhões de dólares e as estimativas indicam que

por volta de 2050 existirão cerca de 14 milhões de americanos afetados pela doença

(Petersen, 2000; Montine, 2004).

O Brasil está envelhecendo rapidamente, os idosos (> de 60 anos) já constituem a

faixa etária com a maior taxa de crescimento: cerca de 260 mil ao ano. O aumento da

população de idosos deve-se basicamente a dois fatores: a diminuição da taxa de natalidade

e o aumento da expectativa de vida. A expectativa de vida ao nascer atingiu, em 2000, 65

anos para homens e 73 anos para as mulheres. Estima-se que, em 2020, a população idosa

represente 13% da população total (cerca de 30 milhões de idosos) e, em 2050, chegue a

22% (IBGE, 2001).

A rapidez das mudanças na pirâmide etária brasileira vem causando uma demanda

crescente de idosos portadores de doenças ósteo-degenerativas, hipertensão arterial,

diabetes, problemas visuais e casos cada vez mais freqüentes de síndrome demencial, entre

outros. E, ao contrário do que ocorre nos países desenvolvidos, já se assiste, no Brasil, a

uma sobreposição epidemiológica, com a convivência de doenças infecciosas da infância e

doenças crônico-degenerativas dos idosos (Chaimowicz, 1998).

Apesar de índices crescentes da população idosa brasileira, são escassos os trabalhos

epidemiológicos de prevalência de demência (Herrera et al., 1998; Caixeta, 2004). Os

principais estudos sobre a prevalência e a incidência da DA, no Brasil, foram realizados na

cidade de Catanduva, pelo Grupo de Neurologia Cognitiva e Comportamental da Faculdade

de Medicina da Universidade de São Paulo. No primeiro estudo, a prevalência da DA,


11

aproximou-se da prevalência obtida nos países ocidentais, industrializados ou não. Após os

65 anos, a prevalência praticamente duplicou a cada cinco anos, passando de 0,3%, dos 65

aos 69 anos, para 30,6% na faixa de 85 anos ou mais avançada (Herrera et al., 2002). No

segundo estudo, a incidência da doença de Alzheimer, na população brasileira, foi registrada

numa taxa de 7,7 casos por 1.000 pessoas/ano, na faixa etária de 65 anos ou maior (Nitrini et

al., 2004).

3. A doença de Alzheimer

Em 1906, Doutor Alois Alzheimer, um neuropatologista alemão, publicou o caso

clínico e os achados neuropatológicos de uma mulher de 55 anos que apresentara alterações

comportamentais (delírios de ciúme) e deterioração cognitiva progressiva. Embora casos da

desordem, que recebeu seu nome, em justa homenagem, tenham sido publicados

previamente, Alzheimer é valorizado por realizar minuciosas observações clínicas sobre o

declínio da memória, delírios paranóides, alucinações auditivas, afasia, apraxia e agnosia

sofridos pela paciente no curso de sua doença. Ao lado do seu amigo Franz Nissl,

Alzheimer utilizou uma coloração inovadora decorrente da impregnação pela prata,

demonstrando os achados neuropatológicos característicos que até hoje são reconhecidos

como marcadores da doença: as placas senis e os fusos (ou emaranhados) neurofibrilares

(Pendlebury & Solomon, 1996).

Até a década de 1970, o termo Doença de Alzheimer designava uma forma rara e

pré-senil de demência, diferenciando-se das formas senis e das demências

arterioscleróticas . Estas últimas, formas mais comuns de demência, não despertavam

interesse científico por serem consideradas desdobramentos naturais do envelhecimento.

Trabalhos posteriores, especialmente os de Blessed e colaboradores (1968), chamaram a


12

atenção para achados patológicos similares aos da DA em casos graves de demência em

indivíduos idosos. Estudos adicionais e a descoberta de casos familiares de início precoce,

bem como a presença de lesões mais proeminentes na substância branca nos casos de início

tardio, estimulou discussões sobre possíveis diferenças entre os casos pré-senis e os senis

ou se, de fato, haveria mais de uma forma clínica de DA. Desdobramentos científicos

cresceram em favor da reunião das duas formas de demência sob a mesma rubrica

nosológica, uma vez que o quadro clínico e histopatológico de ambas era indistinguível

(Pendlebury & Solomon, 1996).

3.1. Apresentação clínica, critérios de diagnóstico e curso clínico

O comprometimento progressivo da memória é o sintoma que mais chama a atenção

na DA e que freqüentemente leva o paciente ou seus familiares a procurarem assistência

médica. A disfunção da memória acomete, especialmente, a capacidade de aprendizagem de

novas informações, tipicamente caracterizada como o prejuízo na memória episódica. A

lembrança de acontecimentos armazenados na memória de longa duração fica preservada até

estágios mais avançados da doença. No início do quadro, o paciente pode se dar conta de

seus problemas de memória, mas, comumente, surge anosognosia, com perda do auto-

reconhecimento sobre os seus déficits cognitivos. Desorientação, no tempo e no espaço,

também ocorre cedo, acompanhada de distúrbios nas funções executivas. Sintomas corticais

focais de afasia são comuns: anomia, parafasias, uso automático de frases; outros como

apraxia e agnosia aparecem no curso da doença. Destes déficits corticais, as alterações de

linguagem são as mais freqüentes, geralmente sob a forma de uma afasia de Wernicke ou

transcortical sensorial. Outras alterações incluem acalculia e desorientação esquerda-direita

(Miller & Gustavson, 2000). Raramente o quadro pode se iniciar apenas com afasia,
13

tornando difícil o diagnóstico diferencial com casos de afasia não-fluente progressiva ou de

demência semântica (Rosen et al., 2000).

Com a progressão da doença, mudanças de comportamento e de personalidade ficam

evidentes e os pacientes podem manifestar depressão, irritabilidade, instabilidade emocional,

apatia e delírios paranóides, entre outros. Alucinações visuais podem surgir, em fases mais

tardias, sendo importante o diagnóstico diferencial com a demência com corpos de Lewy

(Chung & Cummings, 2000).

No início e nas fases precoces da doença, o exame neurológico costuma ser normal.

No curso da doença é comum surgirem sinais extrapiramidais, particularmente rigidez, e

mais tardiamente, ou raramente, mioclonias ou mesmo crises epilépticas (Chaves, 2000).

O diagnóstico, em vida, da DA é realizado através de história clínica sugestiva,

utilização de critérios sistematizados, exames laboratoriais e de neuroimagem, concluindo-

se pelo diagnóstico de DA provável . Os critérios de diagnóstico sistematizados mais

utilizados para a DA foram desenvolvidos pelo National Institute of Neurologic and

Communicative Disorders and Stroke and Alzheimer s Disease and Related Disorders

Association (NINCDS-ADRDA) (McKhann et al., 1984), que distingue três níveis de

diagnóstico: DA provável, DA possível e DA definitiva.

Doença de Alzheimer provável requer evidência de demência progressiva,

ausência de distúrbio de consciência, início entre 40 e 90 anos, ausência de desordens

sistêmicas ou cerebrais que possam causar o déficit progressivo de memória ou demais

alterações cognitivas.

Doença de Alzheimer possível : 1) na presença de variações atípicas na

apresentação clínica ou no curso da doença; 2) na presença de uma segunda doença

sistêmica ou cerebral (comorbidades) que possa provocar demência mas que não pareça ser
14

a causa desta demência e 3) ou ainda porque apenas uma função cognitiva está

comprometida.

Doença de Alzheimer definida , ou o diagnóstico definitivo, acontece apenas

quando se tem acesso ao exame histopatológico do paciente, seja mediante biópsia ou

necropsia. Como a biópsia raramente é indicada nestes casos, do ponto de vista prático o

diagnóstico definitivo raramente é realizado. O diagnóstico neste nível de certeza é

importante em estudos científicos em que o exame histopatológico atestaria a fidelidade

dos achados clínicos.

A acurácia do diagnóstico clínico da DA (incluindo casos em fase bem inicial)

baseado nos critérios do NINCDS-ADRDA é confirmada em 80 a 90% dos casos, através

de estudos de necropsia (Nagy et al., 1998).

O curso clínico da DA é variável e muitas escalas são utilizadas como instrumentos

de avaliação para tentar estabelecer a história natural e os estágios de evolução da doença.

Entre as escalas de evolução clínica, a Clinical Dementia Rating (CDR) (Berg, 1988) tem a

vantagem de agrupar a maioria dos sintomas da DA num mesmo estágio clínico, tanto os de

ordem cognitiva quanto aqueles comportamentais. Nesta escala o indivíduo saudável tem

escore = 0; o paciente com demência questionável tem escore = 0,5 (corresponderia aos

casos com DCL) (Petersen 2000); demência leve CDR = 1; demência moderada CDR = 2 e

demência grave, CDR = 3. Não existe uma escala perfeita, o importante é conhecer bem

uma delas e utilizá-la com habilidade (Almeida, 2000).

O tempo de sobrevida dos pacientes na DA, geralmente, é de sete a 11 anos após o

diagnóstico, no entanto, existem casos com mais de duas décadas de evolução. Na fase

terminal da doença, os pacientes usualmente desenvolvem disfagia, ocasionando episódios

de pneumonia por broncoaspiração, que freqüentemente é a causa da morte (Miller &

Gustavson, 2000).
15

3.2. Neuropatologia e fisiopatogenia

No exame macroscópico o cérebro é atrofiado, os ventrículos alargados e os sulcos

corticais pronunciados. O peso do cérebro, usualmente, diminui para menos de 1000 g nos

casos avançados (Caramelli, 2000).

Microscopicamente, as principais características são aquelas descritas por Alois

Alzheimer (Pendlebury & Solomon, 1996): fusos neurofibrilares e placas senis. Outros

achados, freqüentemente presentes são: perda de neurônios, degeneração microvacuolar,

corpos de Hirano (inclusões celulares eosinofílicas) na camada piramidal do hipocampo e

perda de sinapses. Ainda permanece sem esclarecimento como estes achados combinados

levam ao processo degenerativo cerebral (Pendlebury & Solomon, 1996).

O processo degenerativo da DA segue inversamente o processo de mielinização

cerebral, segundo a hipótese levantada por Braak & Braak (1996), começando pela última

região mielinizada, o córtex entorrinal, progredindo, ou melhor, regredindo para dentro dos

componentes do sistema límbico, afetando o hipocampo e o complexo amigdalóide, até

sucessivamente atingir as áreas de associação heteromodais. As áreas sensitivas e motoras

primárias são poupadas até os estágios finais da doença. A preponderância das alterações

histopatológicas no hipocampo justifica a utilização do termo demência hipocampal para

definir a DA (Ball et al., 1985).

As placas senis, ou neuríticas, são lesões extracelulares formadas por uma área

central, contendo proteína ß-amilóide, cercada por processos neuríticos distróficos (axônios

e dendritos), astrócitos e células microgliais. As placas senis estão presentes nas áreas de

associação dos lobos temporal, parietal e frontal e na amígdala, hipocampo e córtex

piriforme (Pendlebury & Solomon, 1996; Price, 2003).


16

Os fusos neurofibrilares são estruturas intraneuronais compostas de filamentos

emparelhados com uma periodicidade helicoidal regular. Inicialmente se acreditou que

representassem neurofilamentos patologicamente alterados, mas são compostos

primariamente por uma forma hiperfosforilada de microtúbulos associados às proteínas tau e

ubiquitina. As regiões límbicas e paralímbicas apresentam a maior concentração de fusos

neurofibrilares seguidas pelas áreas de associação multimodais (Price, 2003).

A densidade dos fusos neurofibrilares tem sido correlacionada com a gravidade da

demência. Em colorações imuno-histoquímicas a reatividade dos fusos neurofibrilares a

anticorpos contra as proteínas tau e ubiquitina tem possibilitado a distinção neuropatológica

entre várias formas de demência, notadamente a DA e as demências frontotemporais,

embora casos de pacientes com demência frontotemporal com reatividade negativa para a

proteína tau já tenham sido descritos (Bergmann et al., 1996).

Observa-se grande perda de neurônios no neocórtex temporal e no hipocampo. E

também ocorre redução substancial de neurônios do prosencéfalo basal (especialmente no

núcleo colinérgico basal de Meynert), no lócus cerúleo, núcleos da rafe, na substância nigra

e certos núcleos do tálamo e da amígdala (Pendlebury & Solomon, 1996).

A alteração de neurotransmissores mais consistente nos cérebros com a DA é a perda

de marcadores colinérgicos: colina acetiltransferase e acetilcolinesterase. A colina

acetiltransferase é diminuída em estágios iniciais da doença e está associada com a redução

da alta afinidade de captação de colina e com a síntese de acetilcolina. Na verdade, na DA

existe deficiência de vários neurotransmissores, como um déficit noradrenérgico pré-

sináptico e depleção de serotonina, dopamina, somatostatina, hormônio de liberação de

corticotrofina e glutamato, dentre outros (Pendlebury & Solomon, 1996; Pomper, 2004;

Thulborn, 2004). A correlação entre a perda da colina acetiltransferase e o declínio no

resultado dos escores mentais, assim como a perda de memória induzida por escopolamina
17

em pessoas normais, conduziu à hipótese colinérgica da DA, que tem servido de base para a

intervenção terapêutica atual, através do uso de inibidores da acetilcolinesterase (Pomper,

2004).

A etiologia e a patogênese da DA não são inteiramente conhecidas. Qualquer

hipótese deve considerar muitos fatores: heterogeneidade genética, variáveis ambientais,

heterogeneidade clínica, aspectos neuropatológicos, déficits de neurotransmissores e o

processo normal de envelhecimento (Pendlebury & Solomon, 1996).

Várias pesquisas investigaram o envelhecimento acelerado, predisposição genética,

toxicidade ambiental, toxicidade endógena (glutamato), deficiência de fator metabólico

intrínseco (fator de crescimento neural), déficits sistêmicos da haste hipotalâmica-pituitária-

adrenal, agentes inflamatórios ou infecciosos (príons) e o acúmulo de proteína ß-amilóide no

cérebro (Pendlebury & Solomon, 1996).

Muita discussão tem havido na literatura a respeito do papel desempenhado pelas

placas senis/proteína ß-amilóide e pelos fusos neurofibrilares/proteína tau na patogenia da

DA. Estas estruturas não são apenas marcadores da degeneração neuronal, mas de alguma

forma interagem entre si e participam do processo que resulta na morte celular (Caramelli,

2000; Montine, 2004).

A proteína ß-amilóide forma a estrutura das fibrilas insolúveis que se depositam nas

placas neuríticas. Esta proteína é derivada de uma proteína maior: a proteína precursora do

amilóide (PPA), que é uma glicoproteína transmembrana, de função desconhecida presente

em muitos tipos de células (Dickson, 1997; Caramelli, 2000). O gene que codifica a PPA

está localizado no braço longo do cromossomo 21. A PPA pode ser metabolizada de

diferentes maneiras. Quando a PPA é clivada pela enzima -secretase, libera fragmentos

solúveis não amiloidogênicos. Entretanto, caso a clivagem seja feita pelas enzimas ß- e -

secretases o resultado é a liberação do fragmento ß-amilóide inteiro, que é formado por


18

40-42 aminoácidos. Especialmente, o peptídeo ß42-amilóide sofre polimerização levando à

formação de fibrilas insolúveis que se condensam no núcleo das placas senis. Este material

amilóide condensado é provavelmente tóxico para os neurônios agindo via receptores de

membrana celular. Mutações do gene da PPA, maior produção de PPA, como ocorre na

Síndrome de Down (trissomia do 21), ou aumento de produção de ß42-amilóide podem

acarretar maior formação de placas neuríticas (Hardy, 1997; Montine, 2004).

Outros fatores cerebrais locais também, possivelmente, atuam: mediadores

inflamatórios (prostaglandinas) proteínas de fase aguda (fatores do complemento),

interleucinas 1 e 6 (citocinas elevadas também na isquemia e no traumatismo cerebrais),

variantes da apolipoproteína E, e outros fatores relacionados com o envelhecimento. Entre

estes últimos, devem ser mencionados: o declínio da glicólise anaeróbica, aumento de

mutações no DNA mitocondrial, com diminuição da síntese de ATP, alterações de

proteogliconas fosforiladas e liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios

(glutamato) (Pendlebury & Solomon, 1996; Price, 2003).

O componente em maior quantidade dos fusos neurofibrilares é uma forma insolúvel

hiperfosforilada da proteína tau, formando filamentos helicoidais pareados (FHP). A

proteína tau é uma proteína fosforilada que se liga e promove a estabilização da estrutura

dos microtúbulos. Ela se liga aos microtúbulos através de um domínio formado por três ou

quatro regiões repetidas. Este domínio de ligação da proteína tau com os microtúbulos é

essencial para a sua automontagem em FHP, juntamente com a participação de fatores locais

(Dickson, 1997). Mutações no gene que codifica a proteína tau (cromossomo 17) podem

ocasionar um tipo de demência, que difere clínica e patologicamente da DA,

especificamente por não ocorrer acúmulo de ß-amilóide no cérebro (Montine, 2004).

Dentre os vários fatores locais que participam do processo de deposição de amilóide

e da formação dos FHP destaca-se a apolipoproteína E (ApoE), cujos alelos têm sido
19

relacionados não só com um maior ou menor risco de desenvolvimento da DA, como

também com a idade de início da doença. O gene da ApoE, está localizado no cromossomo

19, é importante para o metabolismo das gorduras e apresenta três alelos 2, 3 e 4 (Corder

et al., 1993). A ApoE4, uma das variantes alélicas da ApoE parece ser o fator local mais

importante na deposição ß-amilóide. A ApoE4 está presente nas placas senis e é produzida

pelos astrócitos e oligodendrócitos. Ela se liga mais fortemente ao ß-amilóide que os outros

alelos da ApoE levando à formação das fibrilas amilóides (Corder et al., 1993).

Continua em discussão como esses diferentes componentes biológicos interagem no

processo da DA. Algumas hipóteses anteriores sugeriam, por exemplo, que a forma anormal

hiperfosforilada da proteína tau ocasionava uma redução da sua capacidade de ligação com

os microtúbulos, aumentando assim sua agregação para automontagem em FHP. Estudos

posteriores revelaram que hiperfosforilada é a forma normal da proteína tau no cérebro

adulto, e que a proteína tau associada aos fusos neurofibrilares, parece ser relativamente

resistente as fosfatases endógenas. Novas teorias sugerem, portanto, que a proteína tau é

sensível ao estado de redução da célula e que a hiperfosforilção possa não ser necessária

para a agregação em FHP (Valk et al., 2002).

3.3. Fatores de risco

Os principais fatores de risco associados à DA são:

1) Idade - É o mais importante fator de risco da DA. A incidência da DA aumenta

drasticamente com o avanço da idade (Bachman et al., 1993; Gao et al., 1998; Jorm &

Jolley, 1998; Nitrini et al., 2004). Existem relativamente poucos casos de DA na população

abaixo de 70 anos; a freqüência aumenta significantemente na faixa etária dos 70 anos e,

particularmente, dos 80 anos. É menos certo se a incidência continua a crescer após os 90


20

anos. Da mesma forma, a prevalência da DA também aumenta com a idade e dobra a cada

cinco anos após os 65 anos (Bachman et al., 1992; Gao et al., 1998; Jorm & Jolley,1998). Os

dados são bastante consistentes na maioria dos estudos realizados na Europa e América do

Norte (Kukull & Ganguli, 2000).

2) Sexo feminino - Alguns autores sugerem que este achado constitui um viés

estatístico, já que as mulheres são em geral mais longevas, daí talvez o maior número de

mulheres com a DA (Kukull & Ganguli, 2000).

3) Genético - Estudos populacionais estimam que 25 a 40% dos pacientes com DA

têm pelo menos um familiar de primeiro grau acometido (Kukull & Ganguli, 2000).

Aproximadamente 10% dos pacientes portadores da DA têm início pré-senil da doença.

Destes, 40% apresentam um padrão de herança familiar do tipo autossômico dominante com

penetrância completa. As mutações da PPA (cromossomo 21), em algumas destas famílias

são muito raras. Outras famílias apresentam mutações no gene da pré-senilina 1

(cromossomo 14), ou no gene da pré-senilina 2 (cromossomo 1). As mutações das pré-

senilinas provocam maior clivagem da PPA em fragmentos ß42 amilóide. Mutações da pré-

senilina 1 respondem por 75% dos casos pré-senis da DA e as da pré-senilina 2 pelos 25%

restantes (Van Broeckhoven, 1995).

Nos pacientes com a DA, a distribuição dos alelos da ApoE difere dos controles

normais; o alelo 4 é mais freqüente e o 2 mais raro. Pessoas com um alelo 4 têm razão

de chance (odds ratio: OR) entre 2,2 a 4,4 de desenvolver a DA do que pessoas com alelos

3/ 3 e os homozigotos para o alelo 4 têm OR de 5,1 a 34,3 (Farrer et al., 1997).

4) Escolaridade baixa - O modelo de reserva cerebral implicaria uma menor

quantidade de sinapses por conta de menor atividade intelectual. Entretanto, este dado como

fator de risco para a DA ainda é controverso (Katzman, 1993; Cobb et al., 1995; Geerlings

et al., 1999).
21

5) Doença vascular - Isquemia e infarto do miocárdio têm sido reportados como

fatores de risco para demência, especialmente em mulheres (Aronson et al., 1990).

Hipertensão na média idade (Launer et al., 1995) e acidente vascular cerebral (Kokmen et

al., 1996) também têm sido associados a um risco aumentado de demência em idade

avançada. No entanto, estes fatores estão associados tanto com a demência vascular como

com a DA (Skoog et al., 1998), sendo necessário o diagnóstico diferencial entre estas

formas freqüentes de demência. Assim como também é possível a concomitância destas

duas formas de demência (demência mista).

6) Traumatismos cranianos - Este fator tem sido associado com a DA em alguns

estudos, especialmente quando associado com o alelo 4 (Mayeux et al., 1995; Guo et al.,

2000). Outros estudos, no entanto, não encontraram esta relação (Mehta et al., 1999).

7) Síndrome de Down - Estudos de necropsia de pacientes com Down, com idade

acima de 30 anos, invariavelmente revelam achados histológicos da DA. Estes pacientes

apresentam trissomia do 21, ou seja, cópia extra do cromossomo 21, e, portanto, do gene da

PPA (Wisniewski et al., 1985).

8) Fatores ambientais - Estudos prévios sobre fatores de risco de exposição

ambiental como solventes orgânicos (Kukull et al., 1995), campo magnético (Sobel et al.,

1995), alumínio (Doll, 1993) e drogas anestésicas (Ritchie et al., 1997) entre outros, não

foram confirmados em estudos longitudinais posteriores.

O diagnóstico precoce da DA deve avaliar a transição neste continuum entre o

envelhecimento normal e a síndrome demencial. Infelizmente, até o momento da necropsia,

não é ainda possível a observação direta das alterações neuropatológicas, de maneira que o

diagnóstico definitivo não é feito em vida (De Santi et al., 2000). A procura por um

marcador biológico para o diagnóstico precoce da DA tem fomentado pesquisas em várias

áreas das neurociências básica e clínica (Morris 2000; Wang et al., 2004). Nenhum dos
22

candidatos tem se mostrado superior à avaliação clínica realizada por especialista, que

continua sendo o gold standard para o diagnóstico e monitoração da progressão da DA

(Nagy et al., 1998; Morris, 2000).

Entre os candidatos a biomarcador da DA, aquele que melhor preencheu as

recomendações acima, foi o genético, através da identificação de mutações dos genes

relacionados aos casos de início pré-senil, nos cromossomos 1, 14 e 21. No entanto, esses

casos familiares, representam apenas 10% do total de pacientes com a DA (Kukull &

Ganguli, 2000).

Alguns estudos mostraram níveis aumentados de proteína tau e diminuídos de

peptídeo ß42 no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a DA (Galasko, 1999) e em

casos com DCL que progrediram para a DA (Andreasen et al., 1999; Sunderland et al.,

1999; Riemenschneider et al, 2002). Entretanto, estes marcadores não são específicos da

DA, podendo ser encontrados níveis alterados em outros tipos de demências como as

demências frontotemporais e na demência com corpos de Lewy (Galasko et al., 1994).

Novas pesquisas são necessárias para validar estes achados na prática médica, levando-se

em consideração sua aplicabilidade clínica (Morris, 2000).

A ausência de um biomarcador para o diagnóstico da DA tem motivado o

desenvolvimento de estudos de neuroimagem visando suprir esta lacuna e permitir

caracterizar a doença em fase inicial.

Desta forma, este trabalho foi desenhado visando definir as características clínicas e

de neuroimagem que poderiam melhor diferenciar indivíduos com DCL daqueles com DA

na sua fase inicial.

No planejamento do estudo decidiu-se avaliar uma série de casos de pacientes

idosos, com déficit de memória que contemplaram o diagnóstico de DCL ou DA leve. Para
23

isto foi realizada avaliação neuropsicológica com volumetria e espectroscopia (biópsia

virtual) dos hipocampos e da região biparietal posterior.


I I I - Refer ên ci a s b i b l i o g r á fi ca s
24

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I V- Ca pí t u l o 1
34

Volumetria e espectroscopia de prótons dos hipocampos por ressonância

magnética no declínio cognitivo leve e na doença de Alzheimer leve.

T.L.M. Menezes, MDa, H. Cartaxo, MDb, P.B. Santos Filho, PhDb, M.M. Valença, MD,

PhDa

a
Departamento de Neuropsiquiatria, Serviço de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade

Federal de Pernambuco, Recife-PE, Brasil.


b
Serviço de Radiologia, Hospital de Beneficência Portuguesa, Recife-PE, Brasil.

Endereço para correspondência: Terce Liana Mota de Menezes, Departamento de

Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de Pernambuco, Av Morais Rego

no 1235, Cidade Universitária, 50670-901 Recife-PE, Brasil.

Email address: Terceliana@hotmail.com.


35

Resumo

Introdução: No continuum envelhecimento normal e doença de Alzheimer (DA) situam-se

pacientes com declínio cognitivo leve (DCL). O diagnóstico diferencial destes pacientes é

atualmente assunto de muito interesse com vários estudos mostrando, muitas vezes,

resultados controversos.

Objetivo: Estudar através da volumetria e espectroscopia de prótons dos hipocampos por

ressonância magnética (ERM-H1) pacientes com DCL e com DA leve.

Métodos: Foi estudada por imagem de ressonância magnética uma série de casos de

pacientes idosos (>65 anos) com déficits de memória que através de avaliação

neuropsicológica preenchiam critérios para DCL (n = 11) e DA leve (n = 11). O grupo

controle foi constituído por 15 idosos saudáveis.

Resultados: Na DA leve os escores do mini-exame do estado mental e do teste de evocação

de palavras foram significativamente menores quando comparados com DCL. Observou-se

no grupo com DA leve redução do volume hipocampal (~20%) em relação ao controle.

Houve assimetria no volume hipocampal (direito > esquerdo) nos grupos controle e DCL.

Os valores das relações metabólicas NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr e mI/NAA nos hipocampos não

foram diferentes nos grupos estudados.

Conclusões: No grupo com DA leve houve redução de volume hipocampal, sem qualquer

alteração significativa na NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr e mI/NAA. Não houve diferença na

avaliação volumétrica e na ERM-H1 entre os grupos com DCL e controle.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, declínio cognitivo leve, volumetria, ressonância

magnética, espectroscopia de prótons, hipocampo.


36

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva cuja

fisiopatogenia ainda não é inteiramente conhecida. Representa a forma mais comum de

demência nos países ocidentais, presente em 50 a 90% da população de idosos com quadros

demenciais, dependendo da região geográfica estudada (Kukull & Ganguli, 2000). A

incidência da DA aumenta substancialmente com o avanço da idade e, da mesma forma, a

sua prevalência duplica a cada cinco anos após os 65 anos de idade (Jorm & Jolley, 1998).

Daí, considerar-se a idade avançada seu mais importante fator de risco.

No continuum entre o envelhecimento normal e o estado demencial encontram-se

indivíduos portadores de declínio cognitivo leve (DCL). Nestes pacientes, com déficits de

memória, os critérios de demência não são preenchidos, uma vez que as outras funções

cognitivas e as atividades de vida diária estão preservadas (Petersen, 1999). No entanto,

acumulam-se evidências sugestivas de que o DCL amnéstico possa representar um estágio

inicial sintomático da DA. Neste sentido, estudos longitudinais mostram uma taxa de

progressão para a DA na razão de 10-15% ao ano, no grupo de pessoas com DCL, em

contraste com taxas de 1-2%, observadas na população geral da mesma faixa etária

(Petersen, 1999).

A procura por um marcador biológico para o diagnóstico precoce da DA tem

estimulado pesquisas em várias áreas das neurociências. O comprometimento da memória

declarativa, uma característica primária e precoce da DA, está relacionado com o

envolvimento de estruturas mesiais do lobo temporal, especialmente do hipocampo (Squire,

1992) estudo de imagens por ressonância magnética tem permitido a investigação in vivo de

diferentes áreas encefálicas, em especial das estruturas mesiais do lobo temporal, havendo

correlação das anormalidades observadas na imagem com o desempenho nos testes


37

cognitivos (Wang et al., 2004). O estudo volumétrico-estrutural e a espectroscopia de

prótons por ressonância magnética (ERM-H1, estudo funcional) dos hipocampos podem

contribuir para uma investigação minuciosa dos pacientes com DCL, visando o diagnóstico

precoce e até mesmo pré-clínico daqueles pacientes com risco maior de desenvolver DA.

A ERM-H1 permite a análise in vivo (Ross, 1991) e in vitro (McClure et al., 1995) do

metabolismo cerebral ou da bioquímica tecidual de áreas encefálicas específicas. Nas fases

mais avançadas da DA, é possível que se detecte atrofia hipocampal importante com

diminuição do N-acetil aspartato (NAA, um biomarcador putativo de viabilidade neuronal) e

com aumento do mio-inositol (mI, um possível marcador das células gliais) (Ross, 1991;

Kantarci et al., 2000). Estes achados foram confirmados por estudos realizados in vitro com

extratos de tecidos cerebrais de pacientes com a DA, quando amostras de 12 pacientes com

DA e de cinco controles normais foram obtidas de cérebros necropsiados. Os resultados

mostraram que as concentrações de NAA estavam diminuídas na DA, havendo uma

correlação inversa com o número de placas senis encontradas no estudo histopatológico

(McClure et al., 1995).

O uso da ressonância magnética na avaliação dos pacientes com DCL ou com DA,

apesar de ter mostrado alterações significativas, ainda deixa muitas questões em aberto.

Quando se considera grau leve ou estágios iniciais da DA, as alterações são discretas e

alguns resultados são conflitantes em relação à redução de volume hipocampal (Jack et

al.,1992, 1997; Soininen et al., 1994; Swann et al., 1997; Laakso et al., 1998, Petersen et al.,

2000; Chao et al., 2005) e às anormalidades encontradas na ERM-H1 (Stoppe et al., 2000;

Kantarci et al., 2000; Huang et al., 2001; Martinez-Bisbal et al., 2004; Frederick et al., 2004;

Chantal et al., 2004). Esta controvérsia acerca das possíveis alterações encontradas na

investigação por neuroimagem de pacientes em fases iniciais da DA, tem estimulado novos
38

estudos para um diagnóstico diferencial mais preciso entre: (a) pacientes com DCL, (b)

pacientes com DCL como forma pré-clínica da DA e (c) aqueles com a DA em fase inicial.

Este estudo foi realizado com o objetivo de avaliar pacientes com DCL ou com DA

leve por imagem de ressonância magnética do encéfalo, através da volumetria e das

alterações do NAA, mI e colina (Co) na ERM-H1 dos hipocampos.

Métodos

População estudada

Foi estudada uma série de 22 indivíduos idosos (>65 anos), destromanos, com déficit

de memória, atendidos no Serviço de Neurologia Cognitiva, Hospital das Clínicas,

Universidade Federal de Pernambuco, de junho de 2003 a junho de 2004. Após protocolo

clínico, descrito abaixo, os indivíduos foram separados em dois grupos: DCL (n = 11) e DA

leve (n = 11).

Pacientes com doenças crônicas como hipertensão arterial, diabete melito e

cardiopatia não foram excluídos, desde que controladas. Entretanto, pacientes com quadro

depressivo de moderado a grave (pontuação > 20 na escala de depressão geriátrica de

Yesavage) (Yesavage et al., 1983), com antecedentes de acidente vascular cerebral,

epilepsia e com outras condições, como abuso de álcool ou drogas ilícitas, distúrbio bipolar

ou psicose, foram excluídos. Também foram excluídos indivíduos com história de uso

crônico de fármacos tranqüilizantes ou antidepressivos. A escala de classificação clínica de

demência utilizada foi a do Clinical Dementia Rating (CDR) (Berg, 1988). Quinze

indivíduos com mais de 65 anos de idade, sem comprometimento de memória ou doença

afetando o sistema nervoso central, constituíram o grupo controle.


39

Grupo de pacientes com declínio cognitivo leve

Onze pacientes preencheram os critérios de DCL descritos por Petersen (1999),

incluindo: 1. Queixas subjetivas de memória, preferencialmente corroboradas por um

familiar. 2. Comprometimento objetivo de memória (através de testes) quando comparado

com pessoas da mesma idade e escolaridade. 3. Função cognitiva global preservada. 4.

Atividades da vida diária normais. Todos contemplaram 0,5 na classificação clínica de

demência do CDR.

Grupo de pacientes com doença de Alzheimer leve

Os critérios de diagnóstico utilizados para a DA foram aqueles do National Institute

of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and Alzheimer s Disease and

Related Disorders Association-NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984). Pacientes com

DAgrau leve preenchem critérios da CDR para escore = 1.

Avaliação clínica

A avaliação diagnóstica foi realizada através de anamnese, exames geral e

neurológico, avaliação neuropsicológica e exames de sangue(hemograma, velocidade de

hemossedimentação, eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, cálcio, colesterol total e frações,

triglicerídios, função tiroidiana, enzimas hepáticas, vitamina B12 e ácido fólico e sorologia

anti-luética).
40

Avaliação neuropsicológica

A avaliação neuropsicológica, realizada dentro de quatro semanas do exame de

ressonância magnética, foi composta por: 1. mini-exame do estado mental (MEEM)

(Folstein et al., 1975) - tradução de Bertolucci e colaboradores (1994); 2. Avaliação das

atividades da vida diária pelo índice de Katz (Gallo et al., 1995); 3. Escala geriátrica de

depressão (Yesavage, 1983); 4. Avaliação do comportamento pelo Behavioral Pathology in

Alzheimer s Disease- BEHAVE-AD (Reisberg et al., 1987); 5. Exame de funções

cognitivas pela bateria neuropsicológica do Consortium to Establish a Registry for

Alzheimer s Disease-CERAD (Morris et al., 1989), normatizada por Bertolucci e

colaboradores (2001) e 6. Teste do desenho do relógio (Sunderland et al., 1989).

Aquisição e análise das imagens de ressonância magnética

O exame de ressonância magnética foi realizado em uma unidade Magnetom Sonata

1.5 Tesla (Aparelho Siemens). Os examinadores desconheciam o perfil clínico dos

indivíduos.

Protocolo para o estudo volumétrico dos hipocampos

Utilizou-se uma seqüência volumétrica com imagem ponderada em T1, MP RAGE

(Magnetization Prepared- Rapid Acquisition Gradient Echo), (tempo de repetição - TR =

9,7 ms; tempo de eco - TE = 4 ms; ângulo de inclinação 12o), matriz de 256 x 128 mm,

campo de visão de 200 mm, com cortes coronais contíguos de 3 mm de espessura adquiridos
41

perpendicularmente ao eixo maior do hipocampo. Obteve-se uma seqüência com

aproximadamente 12 a 15 cortes ao longo de toda a extensão do hipocampo.

Os limites de contorno dos hipocampos foram medidos de acordo com um protocolo

padronizado (Free et al., 1995). Os contornos dos hipocampos foram delineados

manualmente, de forma seqüencial, em cada corte coronal, do mais posterior ao mais

anterior. Automaticamente, o programa contava o número de pixels da área delimitada e

multiplicava pela sua área, resultando em uma área em cm2. O volume total do hipocampo

foi obtido pela soma das áreas de cada corte, multiplicando-se pela espessura do corte (0,3

cm), determinando o volume final em cm3 ou ml.

Como atrofia hipocampal, foi considerado o volume menor que a média menos duas

vezes o desvio padrão obtido no grupo controle (média 2DP). Este método já foi utilizado

anteriormente na determinação de atrofia dos hipocampos (Jack et al., 1990).

Protocolo da espectroscopia de prótons dos hipocampos

Os parâmetros experimentais da ERM-H1 utilizados foram uma seqüência STEAM

(Stimulated Echo Acquisition Mode), (tempo de eco - TE = 20ms; tempo de repetição - TR =

1.500ms; número de aquisições = 128; sinal de ruído aproximado de 10:1, no mais ruidoso).

Os espectros de ressonância magnética foram de boa qualidade em relação à razão

sinal ruído e não apresentaram distorções significativas da linha de base nas regiões de

interesse, devido ao sinal da água em 4,7 ppm. A análise levou em conta as distorções na

linha pontualmente encontradas. Duas regiões ou volumes de interesse (VOI ou Voxel)

foram medidos: hipocampo direito e hipocampo esquerdo

As ressonâncias protônicas principais foram identificadas e lidas da direita para a

esquerda: (a) NAA (2.03 ppm); (b) creatina (Cr, 3.03 ppm); (c) colina (Co, 3.23 ppm); (d)
42

mio-Inositol (mI) (3.56 ppm). As relações entre NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr, mI/Cr e mI/NAA

foram selecionadas para análise nas regiões de interesse.

Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado para determinar o tipo de distribuição

das variáveis estudadas. Quando a distribuição foi normal, utilizava-se um teste paramétrico

(teste t de Student ou ANOVA). Do contrário, usava-se testes não-paramétricos: para

comparação de duas amostras independentes foram usados o teste de Mann-Whitney e o

teste pareado de Wilcoxon. Se mais de dois grupos eram comparados, utilizava-se o teste

não-paramétrico de Kruskal-Wallis, seguido do pós-teste de comparações múltiplas de

Dunn. Para comparação de variáveis categóricas foi empregado o teste exato de Fisher,

conforme aconselhava o tamanho da amostra.

Os resultados são mostrados como média ± desvio padrão (DP), com exceção da

Figura 1 onde estão representados como média ± erro padrão.

Aspectos éticos

Todos os participantes (ou seus representantes legais) deram consentimento formal,

por escrito, para inclusão neste estudo. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de

Ética do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco.


43

Resultados

Características demográficas da população estudada

A Tabela 1 mostra os valores individuais das variáveis analisadas, nos grupos

controle, DCL e DA leve. A Tabela 2 mostra as variáveis demográficas e o escore total do

MEEM e do teste de evocação de palavras entre os três grupos avaliados. A análise

estatística dos dados não mostrou diferença significante entre os gêneros (p > 0,05, no teste

exato de Fisher). Quanto à escolaridade, também não houve diferença significante

(p = 0,8264, no teste de Kruskal-Wallis). Com relação à idade, houve diferença significante

(p < 0,05) entre o grupo controle e o grupo com DA leve, e não houve diferença estatística

entre o grupo controle e o grupo com DCL (p > 0,05, pós-teste de Dunn). Quando foram

comparados, em relação à idade, o grupo com DCL com o grupo com DA leve, também se

observou diferença significante (p = 0,0451, no teste de Mann-Whitney).

Os escores totais do MEEM obtido no DCL (27 2; p < 0,05) e na DA leve

(24 4; p < 0,01) diminuíram em relação ao grupo controle (29 1). Quando foram

comparados o grupo com DCL com o grupo com DA leve, houve diferença significante

(p = 0,0038, no teste de Mann-Whitney). No teste de evocação de palavras também foi

observada uma redução muito significativa no número de palavras lembradas pelos

pacientes com DCL (3,3 1,2; p < 0,01) e com DA leve (0,9 0,9; p < 0,001) quando

comparados com o grupo controle (7,6 1,4). Também houve diferença estatística entre os

grupos com DCL e DA leve (p = 0,0013, no teste de Mann-Whitney).


44

Tabela 1 - Valores individuais das variáveis demográficas, dos escores totais do mini-exame
do estado mental (MEEM), do teste de evocação de palavras, dos volumes e das relações
NAA/Cr e mI/Cr dos hipocampos dos grupos controle, declínio cognitivo leve e doença de
Alzheimer leve.

hipocampo
Escolaridade

Evocação de

NAA/Cr
Volume

mI/Cr
palavras
Paciente

(cm3)
MEEM
Gênero

(amos)
(anos)

(0-30)

(0-10)
Idade

Dir Esq Dir Esq Dir Esq


CONTROLE
1 68 M 8 26 6 3,21 2,52 1,34 1,28 0,86 0,59
2 69 M 8 29 7 2,07 2,24 1,38 1,31 0,75 0,83
3 74 M 8 29 8 2,30 2,20 1,27 1,42 0,52 0,92
4 70 M 9 28 7 2,46 2,34 1,80 1,35 0,65 1,40
5 73 M 9 29 6 2,53 2,42 1,25 1,31 0,66 0,69
6 78 M 9 29 9 2,85 2,85 1,60 1,17 0,84 0,81
7 67 M 12 29 6 2,21 2,10 - - 1,08 0,52
8 67 M 12 30 6 2,28 2,07 2,26 1,67 1,16 0,78
9 69 M 16 30 10 2,45 2,11 1,20 1,11 0,63 0,74
10 72 H 16 30 9 2,64 2,12 1,21 1,13 1,17 1,07
11 73 H 16 30 6 3,35 3,07 1,07 1,50 1,07 1,19
12 66 M 12 29 9 3,56 3,59 1,34 1,23 0,84 0,66
13 83 M 9 30 9 2,82 2,70 1,38 1,36 0,83 0,89
14 67 M 16 29 8 1,96 1,99 1,24 1,35 0,59 0,68
15 74 H 16 28 8 2,38 2,59 0,95 1,43 0,79 1,00
DECLÍNIO COGNITIVO LEVE
1 68 M 9 27 0 2,67 2,45 1,40 1,17 0,85 0,69
2 68 M 10 24 3 2,21 1,92 1,29 1,29 0,97 0,93
3 71 H 16 27 3 2,67 2,07 1,95 1,69 0,65 0,85
4 71 H 16 28 3 2,16 2,08 0,85 1,16 0,38 0,77
5 75 M 9 27 3 3,00 2,72 1,24 1,42 0,60 0,65
6 72 M 10 28 4 2,46 2,04 1,15 1,03 0,59 0,77
7 73 M 11 28 4 1,93 1,95 0,86 1,08 1,06 1,04
8 77 H 16 28 4 3,15 3,00 1,11 1,32 0,57 0,96
9 78 M 16 28 4 1,85 1,91 1,06 1,13 0,56 0,74
10 83 M 8 24 4 2,51 2,42 1,20 1,21 0,80 0,88
11 75 H 16 28 4 2,80 2,46 1,38 1,36 0,83 0,89
DOENÇA DE ALZHEIMER LEVE
1 78 M 12 25 0 2,43 2,67 1,29 1,56 0,86 0,63
2 81 M 8 20 1 1,70 1,94 1,15 0,98 0,92 0,98
3 87 M 9 18 0 1,92 1,83 1,11 1,20 0,55 0,92
4 83 M 12 27 3 1,82 2,00 1,80 0,52 0,60 1,03
5 87 M 12 26 2 1,97 1,76 1,24 1,17 1,00 0,71
6 66 M 12 19 1 2,41 2,28 1,00 1,31 1,05 1,00
7 83 H 16 27 1 2,57 2,25 0,86 1,16 0,38 0,77
8 69 M 16 22 0 2,04 1,81 1,29 1,44 0,55 0,81
9 74 M 12 27 1 2,29 2,18 1,26 0,90 0,63 0,74
10 85 M 12 22 0 1,20 1,18 1,95 1,21 0,86 1,06
11 79 M 8 23 1 2,52 1,65 1,23 1,38 0,57 0,72
45

Tabela 2 - Características demográficas e escores totais do mini-exame do


estado mental (MEEM) e do teste de evocação de palavras dos grupos
controle, declínio cognitivo leve (DCL) e doença de Alzheimer leve (DAL).

Controle DCL DAL

(n =15) (n =11) (n =11)

Idade (ano) 71 5 74 5 79 7a,b

Gênero (Homem) 3/15 (20%) 4/11 (36%) 1/11 (9%)

Escolaridade (anos) 12 3 13 4 12 3

MEEM (0-30) 29 1 27 2a 24 4a,b

Evocação de palavras 7,6 1,4 3,3 1,2a 0,9 0,9a,b


a
p < 0,05 versus controle (teste de Dunn)
b
p < 0,05 versus DCL (teste de Mann-Whitney)
46

Estudo volumétrico dos hipocampos

No grupo controle observou-se um volume menor do hipocampo esquerdo (direito

2,61 ± 0,47 cm3 versus esquerdo 2,46 ± 0,44 cm3; p = 0,0419, no teste pareado de

Wilcoxon). Considerou-se atrofia hipocampal quando o volume do hipocampo no lado

direito foi menor que 1,67 cm3 e no lado esquerdo menor que 1,58 cm3. Segundo este

critério, apenas uma paciente do grupo com DA leve, apresentou atrofia hipocampal

bilateralmente (hipocampo direito: 1,20 cm3 e hipocampo esquerdo: 1,18 cm3).

No grupo com DCL também foi observado um volume menor do hipocampo

esquerdo em relação ao direito (p = 0,0049, teste pareado de Wilcoxon). Nos pacientes com

DA leve não houve diferença significante entre o volume do hipocampo esquerdo e direito

(p = 0,3652, teste pareado de Wilcoxon).

A Figura 1 mostra que houve redução bilateral no volume hipocampal do grupo com

DA leve (p < 0,05) quando comparado com o grupo controle (lado direito: 2,08 ± 0,42;

mediana 2,04 cm3 versus 2,61 ± 0,47; mediana 2,46 cm3, respectivamente; lado esquerdo:

1,96 ± 0,39; mediana 1,94 cm3 versus 2,46 ± 0,44; mediana 2,34 cm3, respectivamente).

Não houve diferença estatística do grupo com DCL (lado direito: 2,49 ± 0,42,

mediana 2,51 cm3; lado esquerdo: 2,27 ± 0,36 , mediana 2,08 cm3) em relação ao grupo

controle.

A redução de volume do hipocampo esquerdo na DA leve foi de 20,33% e do

hipocampo direito foi de 20,31% em relação ao grupo controle.


47

Hipocampo direito Hipocampo esquerdo


Hipocampo esq
4 4

3 3
Volume

Volume
(ml)

(ml)
2 2

1 1

0 0
CONTROLE DCL DAL CONTROLE DCL DAL

3 3

* *
2 2
Volume

Volume
(ml)

(ml)

1 1

0 0
CONTROLE DCL DAL CONTROLE DCL DAL

Figura 1 - Comparação dos volumes dos hipocampos direito e esquerdo entre os


grupos controle, declínio cognitivo leve (DCL) e doença de Alzheimer leve (DAL). Na
parte superior da Figura são mostrados os valores dos volumes individuais dos
hipocampos e na parte inferior da Figura estão as médias ± erro padrão.

* p < 0,05 versus grupo controle.


48

Espectroscopia de prótons dos hipocampos

A Tabela 3 mostra os valores das relações metabólicas obtidas nos hipocampos

(direito e esquerdo) dos grupos controle, DCL e DA leve.

Não foi encontrada diferença estatística significante nos valores das relações

metabólicas NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr e mI/NAA entre o hipocampo direito e o hipocampo

esquerdo em cada um dos grupos estudados (teste pareado de Wilcoxon). Quando se

comparou os valores das relações metabólicas NAA/Cr; mI/Cr; Co/Cr e mI/NAA dos

hipocampos entre os três grupos, o resultado também não mostrou diferença estatística

significante entre controle versus DCL e controle versus DA leve (p > 0,05, teste de

Kruskal-Wallis).

A Tabela 4 mostra a variação de freqüência de pacientes com DCL e DA leve, de

acordo com diferentes valores da média dos controles ± 1,0; ± 1,5 e ± 2,0 DP das relações

dos metabólitos NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr e mI/NAA dos hipocampos respectivamente.

No grupo com DA leve, três pacientes dos 11 estudados tinham diminuição

significativa (média 2DP) dos níveis de NAA/Cr no hipocampo esquerdo. No grupo com

DCL, apenas um paciente dos 11 apresentou diminuição significativa de NAA/Cr no

hipocampo esquerdo, não havendo diferença significante nestes dois grupos (p = 0,5865,

teste exato de Fisher).


49

Tabela 3 -Valores das relações dos metabólitos obtidos nos hipocampos (direito e esquerdo) nos
três grupos estudados: controle, declínio cognitivo leve (DCL) e doença Alzheimer leve (DAL).

Controle DCL DAL


(n = 15) (n = 11) (n = 11)

Dir Esq Dir Esq Dir Esq

NAA/Cr 1,38 ± 0,33 1,33 ± 0,15 1,23 ± 0,30 1,26 ± 0,19 1,29 ± 0,32 1,17 ± 0,29

mI/Cr 0,81 ± 0,20 0,85 ± 0,24 0,72 ± 0,20 0,83 ± 0,12 0,75 ± 0,23 0,85 ± 0,14

Co/Cr 0,87 ± 0,18 0,87 ± 0,14 0,83 ± 0,16 0,78 ± 0,15 0,84 ± 0,13 0,90 ± 0,14

mI/NAA 0,61 ± 0,20 0,64 ± 0,17 0,61 ± 0,24 0,68 ± 0,14 0,61 ± 0,22 0,70 ± 0,18
50

Tabela 4 - Freqüência de pacientes com declínio cognitivo leve (DCL) e doença de Alzheimer
leve (0DAL) de acordo com diferentes valores da média das relações dos metabólitos nos
hipocampos dos controles ± 1,0; ± 1,5 e ± 2,0 desvios padrões (DP).

Metabólito DP DCL DAL


Dir Esq Dir Esq

- 1,0 2 / 11 (18%) 5 / 11 (45%) 2 / 11 (18%) 3 / 11 (27%)

NAA/Cr - 1,5 2 / 11 (18%) 2 / 11 (18%) 1 / 11 (9%) 3 / 11 (27%)

- 2,0 0 / 11 (0%) 1 / 11 (9%) 0 / 11 (0%) 3 / 11 (27%)

+ 1,0 1 / 11 (9%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%)

mI/Cr + 1,5 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%)

+ 2,0 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%)

+ 1,0 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%)

Co/Cr + 1,5 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%)

+ 2,0 0 / 11 (0%) 1 / 11 (9%) 0 / 11 (0%) 0 / 11 (0%)

+ 1,0 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 2 / 11 (18%) 4 / 11 (36%)

mI/NAA + 1,5 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%) 2 / 11 (18%)

+ 2,0 1 / 11 (9%) 0 / 11 (0%) 1 / 11 (9%) 1 / 11 (9%)


51

Discussão

Estudos de neuroimagem por ressonância magnética têm proporcionado melhor

compreensão das relações entre cérebro e funções mentais na DA. Entretanto, continua

incompleto o conhecimento das alterações anátomo-funcionais cerebrais e cognitivo-

comportamentais nas fases iniciais da DA .

O diagnóstico, em vida, da DA é realizado através de história clínica sugestiva,

utilização de critérios sistematizados (NINCDS-ADRDA), exames laboratoriais e de

neuroimagem, para assim, na ausência de comprovação histopatológica, se concluir pelo

diagnóstico de DA provável (McKhann et al., 1984). A acurácia do diagnóstico clínico da

DA, baseado nestes critérios, é de 80 a 90% (Morris, 2000). A importância do diagnóstico

precoce e até pré-clínico da DA tem promovido a busca de um marcador biológico que

possa acrescentar maior sensibilidade e especificidade ao diagnóstico. Uma vez que a

realização de exame de neuroimagem faz parte da rotina de investigação de um paciente

com declínio cognitivo, o nosso propósito foi avaliar a utilidade do estudo estrutural e

funcional dos hipocampos através da ressonância magnética, para delimitação do continuum

envelhecimento normal, DCL e DA em fase inicial.

Analisando as variáveis demográficas dos indivíduos estudados, observamos que os

pacientes com DA leve tinham idade maior que os pacientes com DCL. Vale salientar que

estudamos uma série de casos de pacientes idosos (> 65 anos), com déficit de memória,

excluindo os casos em fase avançada de DA provável. A diferença de idade observada pode

ser explicada pela maior incidência da DA nas faixas etárias mais avançadas (Jorm & Jolley,

1998).

A análise dos escores do MEEM demonstrou queda da pontuação nos pacientes com

DCL e naqueles com a DA leve. O MEEM não é sensível para a detecção de DA embora
52

tenha especificidade satisfatória. A grande limitação do MEEM é a influência da

escolaridade, sendo necessário observar pontos de corte da normalidade conforme os níveis

de escolaridade. No nosso estudo, todos os participantes tinham escolaridade alta ( 8 anos).

Enquanto a literatura preconiza um ponto de corte de 23/24 (Folstein et al., 1975), no Brasil,

Bertolucci e colaboradores (1994) estudando uma população adulta livre de doença

neurológica e psiquiátrica, encontrou os valores mínimos normais de 13 para analfabetos, 18

para pessoas com um a sete anos de escolaridade, e de 26 para pessoas com mais de sete

anos de escolaridade.

No teste de evocação de palavras, as diferenças encontradas nos pacientes com DCL

e na DA demonstram o progressivo comprometimento da memória declarativa na evolução

do processo degenerativo, conseqüente muito provavelmente ao envolvimento de estruturas

do sistema límbico, especialmente do hipocampo (Squire, 1992). A importância de se

estudar pormenorizadamente o hipocampo encontra-se respaldada na hipótese levantada por

Braak & Braak (1996), de que o processo degenerativo da DA segue inversamente o

processo de mielinização cerebral, regredindo para dentro dos componentes do sistema

límbico afetando especialmente o hipocampo.

Estudos prévios revelaram grande discrepância na sensibilidade e especificidade da

volumetria hipocampal por ressonância magnética em discriminar entre pacientes com a DA

e idosos normais. Enquanto alguns autores não referem sobreposição entre pacientes e

controles (Kesslak et al., 1991), outros demonstraram sobreposição entre os dois grupos em

relação aos volumes hipocampais observados (Jack et al., 1992, 1997; Laakso et al., 1998).

Possivelmente, a inclusão de pacientes em fase moderada e avançada da DA, em alguns

estudos, tenha contribuído para a presença marcante de atrofia hipocampal descrita (Kesslak

et al., 1991).
53

No nosso estudo, as medidas de volume dos hipocampos direito e esquerdo no grupo

de idosos controle mostrou que o volume do hipocampo direito foi maior que o do esquerdo.

Esta diferença de volume entre os hipocampos direito e esquerdo é descrita na literatura

como um achado comum entre os indivíduos normais (Watson et al., 1992). No grupo com

DCL a assimetria de volume entre hipocampo direito e esquerdo é mantida. Porém, nos

pacientes com DA leve, não foi observada esta assimetria, o que pode estar associado ao

comprometimento bilateral dos hipocampos na evolução da doença.

A comparação da volumetria hipocampal entre os três grupos estudados demonstrou

que os pacientes com DA leve apresentam diminuição bilateral do volume do hipocampo,

muito embora a grande maioria (91%) ainda não apresente atrofia hipocampal

(considerando-se atrofia quando o volume foi menor que a média - 2DP) (Jack et al., 1990).

Na DA leve, a presença de redução volumétrica do hipocampo implica em redução tecidual

no processo degenerativo da doença. Durante o envelhecimento normal, geralmente não

ocorre redução volumétrica importante no hipocampo. Neste sentido, Sullivan e

colaboradores (1995) descreveram que a redução de volume da substância cinzenta do lobo

temporal relacionada com o envelhecimento poupou o hipocampo de 72 indivíduos

saudáveis com idade variando de 21 a 70 anos.

Os resultados do nosso estudo, em relação ao volume do hipocampo dos pacientes

com DCL, são coincidentes com o estudo de Soininen e colaboradores (1994), que

estudando 16 pacientes com perda de memória associada à idade (PMAI) não encontraram

diferença no volume hipocampal em relação a 16 controles da mesma faixa etária. É

importante salientar que o conceito de PMAI difere daquele do DCL, uma vez que o

comprometimento de memória no PMAI é estabelecido pela comparação com o

desempenho de adultos jovens nos testes de memória. Desta forma, é possível que pacientes

com PMAI representem o limite inferior da variabilidade da função de memória de idosos


54

normais. No entanto, outros estudos demonstraram que a presença de atrofia hipocampal não

é necessariamente indicativa de progressão para demência (Swann et al., 2000) e que

pacientes com DCL, que não evoluíram para demência, não apresentaram redução de

volume do hipocampo em relação aos controles (Chao et al., 2005).

É sempre importante considerar os métodos utilizados nos diferentes estudos, uma

vez que os critérios de diagnóstico e a determinação de gravidade da DA não são

universalmente padronizados. Em alguns estudos publicados não há consistência na

classificação clínica de demência dos pacientes. Jack e colaboradores (1997), por exemplo,

rotularam indivíduos com CDR= 0,5 como apresentando DA muito leve . Esta pontuação

geralmente é definida como demência questionável sendo o escore 0,5 atribuído,

usualmente, aos pacientes com DCL (Petersen, 1999). Diferentes grupos de pesquisa têm

utilizado instrumentos variados para classificação de gravidade da demência: MEEM, CDR

e Global Deterioration Scale (Reisberg et al., 1982). Parte-se da premissa que estes

instrumentos de estadiamento clínico sejam comparáveis, mas isto ainda necessita ser

estabelecido, e o uso de diferentes instrumentos pode ter afetado as diferenças observadas

nos respectivos resultados entre os vários estudos (Jack et al., 1992, 1997; Laakso et al.,

1998). Ressalta-se aqui, novamente, outra limitação na comparação dos estudos, que é a

padronização dos testes neuropsicológicos. Em relação à memória declarativa, embora

existam muitos testes para avaliá-la, os estudos revelam níveis de sensibilidade diferentes

para caracterização do desempenho da memória. Outro aspecto importante, é que também

não há padronização das medidas volumétricas anatômicas entre os diferentes grupos de

pesquisa. Embora vários centros estejam enfatizando as mesmas estruturas anatômicas, são

usadas diferentes estratégias para a sua mensuração. A definição e nomenclatura do que está

sendo chamado hipocampo é variável, o que dificulta a interpretação dos resultados dos

estudos (Jack et al., 1997).


55

Na ERM-H1 dos hipocampal os valores que obtivemos nas relações metabólicas

NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr e mI/NAA não mostraram diferenças significantes entre controle

versus DCL ou controle versus DA leve. Também não se observou assimetria nas relações

metabólicas entre ambos os hipocampos. A presença de déficit cognitivo na ausência de

alteração dos marcadores da função neuronal (NAA) e glial (mI) é um fato interessante,

principalmente no exemplo da DA leve, quando também se observou redução do volume

hipocampal.

Vários estudos têm referido o achado de redução de NAA/Cr (Shiino et al., 1993;

Kantarci et al., 2000; Frederick et al., 2004; Martinez-Bisbal et al., 2004), com elevação de

mI/ Cr (Miller et al., 1993; Shonk et al., 1995; Kantarci et al., 2000; Martinez-Bisbal et al.,

2004) favorecendo o diagnóstico da DA. No DCL alguns autores relatam como alteração

inicial uma redução da relação NAA/Cr (Chantal et al., 2004; Frederick et al., 2004),

enquanto outros referem que ocorre, inicialmente, aumento da relação mI/Cr (Kantarci et al.,

2000; Huang et al., 2001).

Stoppe e colaboradores (2000) estudando a região parietal por ERM-H1 (substâncias

cinzenta e branca) de 32 pacientes com DA e 22 controles idosos, também não encontraram

diferença significante nas relações metabólicas entre os dois grupos.

O primeiro trabalho de ERM-H1 avaliando DCL foi, possivelmente, o de Kantarci e

colaboradores (2000) que não encontraram diferença na relação NAA/Cr e Co/Cr no lobo

temporal superior, no giro cingulado posterior e no lobo occipital medial de pacientes com

DCL em relação aos controles. Neste estudo, a relação mI/Cr só foi estudada no giro

cingulado posterior onde se observou um discreto aumento no DCL (0,67 ± 0,07) em

relação ao controle (0,62 ± 0,09). Eles também analisaram um grupo com DA com graus

variados de gravidade (CDR = 0,5 a 2). Nestes pacientes, eles descreveram uma queda de

NAA/Cr, com aumento de mI/Cr nas áreas do sistema límbico. Houve também detecção
56

de aumento de Co/Cr no giro cingulado posterior neste grupo com DA. Alguns pontos

devem ser citados na comparação dos dados demográficos do grupo com DCL estudado por

eles em relação ao nosso: 1) a média de idade foi maior (82,6 ± 5,2 versus 74 ± 5 anos), 2)

havia maior predomínio de homens/mulheres (12/5 versus 4/11), e 3) não foi analisada a

região hipocampal, como no nosso estudo.

No modelo de DA proposto por Price (2003), os fusos neurofibrilares se

desenvolvem lentamente com a idade e de forma independente ocorre deposição de

ß-amilóide nas placas senis (difusas). Na fase inicial da DA, o número de placas aumenta

consideravelmente e a formação de fusos neurofibrilares é acelerada. Durante os estágios

pré-clínicos da DA, este processo já existe, porém, nesta fase, não há morte ou disfunção

neuronal substancial. O surgimento das primeiras alterações cognitivas da DA coincidiria

com o início do aumento significativo da morte de neurônios (com grande número de fusos

neurofibrilares) nas áreas límbicas. Este modelo neuropatogênico explicaria a redução de

volume do hipocampo observada na fase inicial da DA.

Mais recentemente, os estudos de volume hipocampal por IRM têm enfatizado

mensurações longitudinais, uma vez que a perda de volume cerebral no envelhecimento

normal limita a utilidade de uma única medida anatômica, a menos que esta esteja

combinada com outra informação clínica ou de imagem funcional (Meltzer, 2004).

Concluímos que o estudo de IRM através da volumetria e da ERM-H1 dos

hipocampos não foi capaz de discriminar individualmente pacientes com DCL ou com DA

leve de idosos com envelhecimento normal. Porém, se considerarmos os grupos de

pacientes, este estudo demonstra que, em relação ao grupo com DCL, o grupo de pacientes

com DA leve apresentou: 1) Idade mais avançada; 2) Menores escores do MEEM; 3)

Menores escores no teste de evocação de palavras; 4) Perda da assimetria entre os

hipocampos direito e esquerdo, e 5) Redução de volume hipocampal.


57

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V- Ca pí t u l o 2
63

A ressonância magnética no continuum entre o envelhecimento normal e

a doença de Alzheimer

Terce Liana Menezesa, Henrique Cartaxob, Plínio Santos Filhob, Marcelo Moraes

Valençaa

a
Departamento de Neuropsiquiatria, Serviço de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade

Federal de Pernambuco, Recife-PE, Brasil.


b
Serviço de Radiologia, Hospital de Beneficência Portuguesa, Recife-PE, Brasil.

Endereço para correspondência: Terce Liana Mota de Menezes, Departamento de

Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de Pernambuco, Av Morais Rego no1235,

Cidade Universitária, 50670-901 Recife-PE, Brasil.

Email address: Terceliana@ hotmail.com.


64

Resumo

Pacientes com declínio cognitivo leve (DCL) apresentam risco maior de desenvolver

a doença de Alzheimer (DA). O surgimento de novas medicações sintomáticas para a DA

colocou em ênfase a necessidade de se fazer o diagnóstico mais precoce. A procura por um

marcador biológico para o diagnóstico da DA tem estimulado pesquisas em várias áreas das

neurociências. Este trabalho se propõe a fazer um estudo comparativo de dados obtidos da

literatura sobre aspectos do diagnóstico diferencial do continuum envelhecimento normal,

DCL e DA, através de avaliação por neuroimagem de ressonância magnética. Neste sentido,

comparamos resultados de avaliação cognitiva com achados obtidos em estudo de

volumetria hipocampal e espectroscopia de prótons de pacientes com DCL ou DA. A

análise dos estudos sugere que existe uma relação íntima entre déficit cognitivo e volume

hipocampal, e que nas fases avançadas da DA há diminuição na relação NAA/Cr, indicando

perda ou disfunção grave neuronal em áreas límbicas.

Palavras-chave: Envelhecimento normal, doença de Alzheimer, declínio cognitivo leve,

volumetria, hipocampo, espectroscopia de prótons, ressonância magnética.


65

Introdução

A demência é uma síndrome caracterizada por um declínio cognitivo ou

comportamental crônico e geralmente progressivo, que causa restrições graduais nas

atividades da vida diária e que não pode ser explicado por modificações na consciência, na

motricidade ou no sensório (Mesulam, 2000).

A DA é a forma mais comum de síndrome demencial nos países ocidentais,

representando 50 a 90% dos quadros de demência, dependendo da população estudada

(Kukull & Ganguli, 2000). É uma doença neurodegenerativa progressiva cuja fisiopatogenia

não é inteiramente conhecida. O seu mais importante fator de risco é a idade: a incidência da

DA aumenta com o avanço da idade e da mesma forma a prevalência duplica a cada cinco

anos após os 65 anos (Gao et al., 1998; Jorm & Jolley, 1998; Nitrini et al., 2004).

No continuum entre o envelhecimento normal e a síndrome demencial foi criado o

conceito de DCL (Petersen, 1995; 1999; 2000b; 2001). Os pacientes com DCL apresentam

comprometimento objetivo de memória, mas não preenchem critérios para síndrome

demencial, uma vez que as outras funções cognitivas e as atividades de vida diária estão

preservadas. Estudos têm demonstrado que o DCL do tipo amnéstico possa representar um

estágio inicial sintomático da DA (Petersen, 1995; 1999; 2000b).

O surgimento de novas medicações sintomáticas para a DA colocou em ênfase a

necessidade de se fazer o diagnóstico em fases iniciais, nos pacientes com DCL, que

apresentam risco maior de desenvolver a doença. Nessas fases, a terapêutica poderia

diminuir a progressão da doença, preservando mesmo que temporariamente, funções

cognitivas pouco ou ainda não comprometidas (Morris, 2000; Meltzer, 2004; Wang et al.,

2004).
66

A procura por um marcador biológico para o diagnóstico precoce da DA tem

estimulado pesquisas em várias áreas das neurociências (Morris, 2000; Wang et al., 2004).

Até o presente, na rotina de investigação diagnóstica, nenhum marcador biológico se

mostrou superior à avaliação clínica realizada por especialista, que continua sendo o melhor

instrumento para o diagnóstico e monitoração da progressão da DA (Morris, 2000).

O comprometimento da memória declarativa, uma característica primária e precoce

da DA, está relacionado com um processo degenerativo das estruturas mesiais do lobo

temporal, mais precisamente do hipocampo (Tulving et at al., 1985; Squire, 1992). O avanço

nas técnicas de neuroimagem, particularmente da ressonância magnética, tem permitido a

investigação in vivo das estruturas mesiais do lobo temporal, havendo correlação das

anormalidades anátomo-funcionais com o desempenho nos testes cognitivos (De Santi et al.,

2000; Wang et al., 2004).

O estudo volumétrico-estrutural (Meltzer, 2004) e a espectroscopia (estudo

funcional) (Pomper, 2004) por ressonância magnética são apresentadas como ferramentas

capazes de contribuir para uma investigação minuciosa de pacientes com suspeita de DA,

visando o diagnóstico precoce e até mesmo pré-clínico.

O uso da ressonância magnética na avaliação do paciente com DCL ou na fase inicial

da DA, apesar de ter mostrado alterações significativas, ainda é motivo de controvérsias.

Quando se considera grau leve da DA, as alterações de volume dos hipocampos podem ser

discretas, havendo muita sobreposição entre doentes e controles (Jack et al., 1992, 1997;

Convit et al., 1997; Swann et al., 1997; Laakso et al., 1998, 2000; Petersen et al., 2000a;

Chao, 2005) como também nas anormalidades na espectroscopia de prótons (Stoppe et al.,

2000; Kantarci et al., 2000; Huang et al., 2001; Engelhardt et al., 2001; Chantal et al., 2004;

Frederick et al., 2004; Martinez-Bibal et al., 2004), dificultando assim o diagnóstico

diferencial.
67

Este trabalho se propõe a fazer uma revisão sobre o continuum envelhecimento

normal, DCL e DA, abordando aspectos do diagnóstico diferencial, através de exames de

neuroimagem por ressonância magnética. Descreveremos também resultados obtidos em

estudo por ressonância magnética. de pacientes apresentando DCL e DA, por meio de

volumetria hipocampal e espectroscopia de prótons.

Avaliação do declínio cognitivo leve e doença de Alzheimer por imagem de

ressonância magnética

O papel tradicional dos exames de neuroimagem é identificar causas potencialmente

tratáveis de síndromes demenciais. O avanço tecnológico nos exames de neuroimagem

permite atualmente a investigação do cérebro in vivo. Novas técnicas surgem para medir

diferentes parâmetros biológicos (Thulborn, 2004). A avaliação da estrutura e função do

cérebro do idoso, através destas novas técnicas de imagem, tem aumentado o conhecimento

sobre o substrato biológico do envelhecimento normal e das demências (Meltzer, 2004). Os

estudos evidenciam que existe relação entre alterações celulares cerebrais, anormalidades

observadas nos estudos de neuroimagem estrutural e funcional e o desempenho verificado

em testes cognitivos (De Santi et al., 2000; Wang et al., 2004). Estas relações podem

desempenhar um papel importante na identificação do estado pré-clínico e da transição para

a fase clínica inicial da DA (Meltzer, 2004).

Os déficits de memória declarativa ou explícita (memória episódica), relacionada

com novas aprendizagens, constituem uma característica primária e precoce na DA (Morris,

2000). A memória declarativa parece estar relacionada com a integridade das estruturas

mesiais do lobo temporal (especialmente o hipocampo) (Tulving et al., 1985; Squire, 1992),
68

as quais apresentam também alterações degenerativas precoces no curso da doença (Braak &

Braak, 1991). Com base nestas informações, pesquisadores têm investigado a degeneração

progressiva do lobo temporal mesial, através de exames de neuroimagem; fazendo a

correlação com as alterações de memória dos pacientes com a DA (De Santi et al., 2000;

Wang et al., 2004).

Os estudos iniciais da região hipocampal com tomografia computadorizada (de

Leon et al., 1989; Jobst et al., 1994) foram sucessivamente sendo substituídos por exames de

ressonância magnética, que permitem melhor precisão na avaliação tridimensional do

volume das estruturas cerebrais. A imagem por ressonância magnética examima a anatomia

cerebral, permitindo a avaliação de regiões cerebrais menores e possibilitando o uso de

novas medições pela melhor diferenciação dos limites das estruturas estudadas.

As mensurações das estruturas do lobo temporal mesial podem ser feitas através de

avaliação qualitativa (escalas de graus de atrofia), linear e volumétrica (De Santi et al.,

2000; Valk et al., 2002). Scheltens e colaboradores (1992) estudaram, através de uma escala

qualitativa, 21 pacientes com DA (fase moderada) e 21 controles pareados por idade, e

relataram 81% de sensibilidade e 67% de especificidade na discriminação entre pacientes e

controles.

A avaliação visual (qualitativa) é bem mais rápida do que a volumétrica e, portanto,

de fácil aplicação clínica, mas apresenta como falha, maior variabilidade interobservador

(Scheltens et al., 1995). Frisoni e colaboradores (1996) estudaram medidas lineares de várias

estruturas na DA e observaram que a amplitude do corno temporal apresentou maior

sensibilidade na identificação de pacientes com DA leve a moderada. Através de análise

estatística, estes autores também verificaram que a combinação da dimensão do corno

ventricular temporal, altura do hipocampo, distância interuncal e amplitude da fissura

coróide foram os melhores discriminadores de formas leves de DA dos idosos normais.


69

A análise volumétrica é mais laboriosa do que a linear, porém é mais sensível e vem

sendo utilizada em muitos estudos no diagnóstico precoce da DA e também na progressão

da doença (Valk et al., 2002). Kesslak e colaboradores (1991) relataram que o achado de

atrofia hipocampal através de ressonância magnética foi capaz de separar todos os seus

pacientes com DA dos controles normais. Jack e colaboradores (1992) observaram que o

volume hipocampal era superior ao volume do lobo temporal anterior na separação de

idosos normais dos casos com DA (classificando corretamente 85% dos pacientes com DA).

Estes pesquisadores, em um segundo estudo (Jack et al., 1997), analisaram casos de DA

com graus variados de comprometimento cognitivo. Foram medidos os hipocampos, o giro

parahipocampal e a amígdala e verificou-se que o volume hipocampal foi a melhor medida

para discriminar idosos normais de pacientes com DA muito leve (considerados neste estudo

como CDR = 0,5); com sensibilidade de 77,8% e especificidade de 80%, havendo, portanto,

alguma sobreposição entre os casos.

Alguns estudos têm sugerido que o volume do córtex entorrinal teria maior

sensibilidade em detectar alterações precoces da DA, como observado nos estudos

neuropatológicos (Juottonen et al., 1998). No entanto, clinicamente, não está comprovado

que o volume do córtex entorrinal seja superior ao do hipocampo, na avaliação dos pacientes

com DA em fase inicial; além da volumetria hipocampal ser mais facilmente realizada e

com menor variabilidade entre os observadores (Juottonen et al., 1999; Bobinski et al.,

1999; Xu et al., 2000, Pennanen et al., 2004).

O foco de interesse, aos poucos, voltou-se para a investigação de indivíduos com

queixas de memória mas ainda sem demência. Soininen e colaboradores (1994) relataram os

resultados de um estudo de ressonância magnética, com análise de volumetria do hipocampo

e amígdala, em 16 indivíduos (> 60 anos) com perda de memória associada à idade (PMAI)

e 16 controles pareados por idade e sexo. A média do volume hipocampal e da amígdala,


70

neste estudo, não diferiu entre os grupos estudados. No DCL, em um dos primeiros estudos

com ressonância magnética, Convit e colaboradores (1997) estudaram 27 idosos normais,

22 com DCL e 27 com DA. Os resultados revelaram que a volumetria hipocampal

discriminou com significativa acurácia os grupos estudados e que o volume do hipocampo

se relacionou com o desempenho da memória tardia pelo teste de retenção de frases.

Estudos posteriores descreveram a utilidade da volumetria hipocampal na

discriminação entre DCL e idosos normais (Kantarci et al., 2002; Meltzer, 2004) e o seu

valor prognóstico na progressão do DCL para demência (Jack et al., 1999; Visser et al.,

2002; Kantarci & Jack, 2003; Korf et al., 2004). Entretanto, outros estudos demonstraram

que a presença de atrofia hipocampal não é necessariamente indicativa de progressão para a

síndrome demencial (Swann et al., 2000) e que pacientes com DCL que não progrediram

não apresentaram redução de volume de hipocampo em relação aos controles (Chao et al.,

2005).

Estudamos uma série de 22 indivíduos idosos (> 65 anos), destromanos, com déficit

de memória, atendidos no Serviço de Neurologia Cognitiva do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco, de junho de 2003 a junho de 2004. O nosso objetivo

foi utilizar o exame de ressonância magnética do encéfalo através da volumetria e

espectroscopia de prótons, como instrumento para discriminar pacientes que preenchiam

critérios de diagnóstico para DCL ou DA leve de idosos normais. Após protocolo clínico,

incluindo avaliação neuropsicológica, os indivíduos foram separados em dois grupos: DCL

(n = 11) e DA leve (n = 11). Quinze indivíduos com mais de 65 anos de idade, sem

comprometimento de memória ou doença afetando o sistema nervoso central constituíram o

grupo controle.

A Figura 2.1 mostra os 12 cortes coronais ao longo da extensão do hipocampo e o

delineamento manual dos seus contornos. A estrutura mais precisa para separar a cabeça do
71

hipocampo da amígdala é o corno inferior do ventrículo lateral, especialmente quando esta

cavidade estende-se das porções mais profundas do uncus anterior até a cabeça do

hipocampo formando o recesso uncal. No caso de obliteração deste recesso, outras estruturas

foram utilizadas para orientar esta delimitação. Quando o giro semilunar é visualizado,

traça-se uma linha conectando o corno inferior do ventrículo lateral até o sulco na borda

inferior do giro semilunar (sulco amigdalóide). Outra estrutura que pode auxiliar na

separação da cabeça do hipocampo com a amígdala é o alveus. Quando nenhum dos

parâmetros acima estava visível, foi traçada uma linha horizontal conectando o corno

inferior do ventrículo lateral até a superfície do uncus. Os segmentos referentes ao corpo do

hipocampo foram aqueles adjacentes ao tronco cerebral. A cauda foi considerada a partir do

corte que incluiu os colículos superiores até a cruz do fórnix. Este protocolo conseguiu

medir em torno de 90% da estrutura do hipocampo, que variou entre 3,6 a 4,2 cm de

extensão. Como atrofia hipocampal foi considerada a média do volume menos duas vezes o

desvio padrão obtido no grupo controle. Este método já foi utilizado por outros autores na

determinação da assimetria dos hipocampos (Jack et al., 1990).

A Figura 2.2 mostra a comparação dos escores totais do MEEM e dos escores do

teste de evocação de palavras nos três grupos estudados. O escore total do MEEM obtido no

DCL (27 2, p < 0,05) e na DA leve (24 4, p < 0,01) diminuíram em relação ao grupo

controle (29 1). Quando foram comparados o grupo com DCL com o grupo com DA leve

houve diferença significante (p = 0,0038, no teste de Mann-Whitney). No teste de evocação

de palavras também foi observada uma redução muito significativa no número de palavras

lembradas pelos pacientes com DCL (3,3 1,2; p < 0,01) e com DA leve (0,9 0,9;

p < 0,001) quando comparados com o grupo controle (7,6 1,4). Também houve diferença

estatística entre os grupos com DCL e DA leve (p = 0,0013, no teste de Mann-Whitney).


72

O MEEM é usado para descrever o nível de funcionamento cognitivo geral em um

indivíduo. Na literatura, um escore de corte 23/24 no MEEM indicaria evidência de

comprometimeto cognitivo, diferenciando indivíduos dementes de normais. Escores de corte

para níveis de demência (como DA muito leve, moderada, por exemplo) não foram

desenvolvidos ou validados através deste instrumento.


73

Figura 2.1 Imagem de ressonância magnética ponderada em T1de 12 cortes coronais ao


longo da extensão do hipocampo de um paciente com doença de Alzheimer leve e o
delineamento manual dos contornos do hipocampo no sentido póstero-anterior (cauda,
corpo, cabeça).
74

Evocação Tardia
30
10

Número de palavras
25
MEEM

20 5

15
Controle DCL DA
DAL 0
Controle DCL DAL

Evocação Tardia
30
* 10.0
**

Número de palavras
20 7.5
MEEM

5.0
10 **
2.5
***
0
Controle DCL DAL
DA 0.0
Controle DCL DAL

Figura 2.2 - Comparação dos escores totais do mini-exame do estado mental (MEEM) e do
teste de evocação de palavras dos grupos controle, declínio cognitivo leve (DCL) e doença de
Alzheimer leve (DAL). Na parte superior os escores individuais são mostrados e na parte
inferior os resultados são apresentados como média ± erro padrão.

* p < 0,05 e ** p < 0,01 versus grupo controle,


*** p < 0,001 (Teste de comparação múltipla de Dunn).
75

No Brasil, Bertolucci e colaboradores (1994) mostraram grandes variações nos

valores de corte para o diagnóstico de demência em função do nível educacional, variando

de 26 pontos em indivíduos com escolaridade alta, até 13 pontos para analfabetos. O uso

isolado do MEEM, como critério classificatório para demência, não deve ser feito. Trata-se

de um teste de triagem, de fácil aplicabilidade e muito citado dos trabalhos sobre demência,

mas com baixa sensibilidade.

Dentro do nosso grupo de pacientes com DCL apenas dois (ambos com

MEEM = 24) apresentaram escores abaixo de 26 pontos (considerado normal para o nível

de escolaridade), corroborando mais uma vez que apenas o MEEM não serve para o

diagnóstico nem estadiamento de demência. No teste de evocação tardia, as diferenças

também foram estatisticamente significantes entre controles vs. DCL (p < 0,01) e controles

vs. DA leve (p< 0,001). Estes resultados demonstram o comprometimento progressivo da

memória declarativa na evolução do processo degenerativo da DA.

A Figura 2.3 mostra a análise de regressão linear, de todos os indivíduos estudados,

relacionando o MEEM com o número de palavras no teste de evocação. Observou-se que

havia correlação entre as duas variáveis (p < 0,001; r2 = 0,5492); à medida que os escores

no MEEM diminuem, o número de palavras evocadas diminui, sugerindo que o

comprometimento de memória e o funcionamento global tendem a piorar com a evolução da

doença.
76

Regressão Linear
10
(número de palavras)
Evocação Tardia

0
15 18 21 24 27 30
MEEM
(escore 0-30)

Figura 2.3 - Análise de regressão linear entre os escores totais do


mini-exame do estado mental (MEEM) e o número de palavras
lembradas no teste de evocação de palavras (p < 0,001; r2: 0,5492;
slope: 0,7328 ± 0,1122).
77

É importante, na comparação dos estudos, considerar os aspectos metodológicos

utilizados, uma vez que a seleção dos casos, os critérios de diagnóstico e a determinação da

gravidade da DA não são sistematizados. Diferentes grupos de pesquisa têm utilizado

instrumentos variados para o estadiamento da gravidade da demência: MEEM, CDR e GDS

(Global Deterioration Scale) (Reisberg et al., 1982). O uso de diferentes instrumentos pode

ter afetado as diferenças observadas nos resultados. Estes instrumentos de estadiamento

clínico parecem ser comparáveis, mas isto ainda necessita ser estabelecido. Outra

dificuldade na interpretação dos diferentes estudos é a padronização dos testes

neuropsicológicos. Embora muitos testes avaliem a memória declarativa, os estudos revelam

níveis de sensibilidade diferentes e não intercambiáveis entre pacientes, para caracterização

do desempenho de memória (De Santi et ., 2000).

A Figura 2.4 mostra a comparação do volume hipocampal (direito + esquerdo) nos

grupos estudados. Houve redução no volume hipocampal do grupo com DA leve (p < 0,05)

quando comparado com o grupo controle.

Não há uniformização das medidas cerebrais entre os diferentes grupos de pesquisa.

A mensuração do volume do hipocampo é um destes exemplos. A definição e nomenclatura

do que está sendo chamado hipocampo é variável, o que dificulta a comparação entre os

estudos. Por exemplo, alguns deles incluíram o subiculum no volume hipocampal (Jack et

al., 1992; Soininen et al., 1994; Convit et al., 1997), enquanto outros mediram

separadamente esta região. Alguns estudos mediram toda a extensão ántero-posterior do

hipocampo, enquanto outros, uma porção menor. Tais variações dificultam a comparação

dos resultados dos estudos.

A Figura 2.5 mostra a análise de regressão linear do volume hipocampal dos

indivíduos estudados relacionando com os escores do MEEM. Houve correlação entre estas

duas variáveis (p < 0,001). Foi realizada também análise de regressão linear entre o volume
78

hipocampal com o número de palavras evocadas no teste de evocação, havendo também

correlação entre estas duas variáveis (p < 0,05; r2 = 0,1493) (parte inferior da Figura 2.5).

Esta relação entre a estrutura anatômica do hipocampo e o desempenho cognitivo,

especialmente da memória declarativa é uma simplificação, pois o cérebro é um órgão muito

complexo e as interações entre suas diferentes partes podem ser afetadas pela DA.

Para alguns o uso combinado da espectroscopia e da volumetria por ressonância

magnética parece oferecer melhor acurácia diagnóstica na DA do que cada técnica isolada

(Schuff et al., 1997), assim como também na discriminação entre pacientes com DCL e

idosos normais (Burns & Zaudig, 2003).

A espectroscopia por ressonância magnética é uma técnica que permite obter

informação química dos tecidos cerebrais com base no mesmo princípio físico dos exames

de imagem por ressonância magnética e é historicamente anterior. Os primeiros

experimentos de espectroscopia foram desenvolvidos em 1945, e desde então, ela vem sendo

utilizada pelos químicos como método de determinar as propriedades magnéticas de núcleos

atômicos. O aperfeiçoamento da tecnologia dos magnetos permitiu que os estudos de

espectroscopia começassem a ser feitos em seres humanos nos mesmos aparelhos de

imagem por ressonância magnética, beneficiando-se das técnicas de localização espacial. O

hidrogênio (próton de maior sensibilidade ao método) e o fósforo são os elementos mais

comumente avaliados na espectroscopia por ressonância magnética (Handfas, 1997;

Danielsen & Ross, 1999).


79

7.5

Volume Hipocampal 5.0


(cm )
3

2.5

0.0
Controle DCL DAL

7.5
Volume Hipocampal

5.0
*
(cm )
3

2.5

0.0
Controle DCL DAL

Figura 2.4 - Comparação do volume dos hipocampos (direito +


esquerdo) nos grupos controle, declínio cognitivo leve (DCL), doença
de Alzheimer leve (DAL). Na parte superior da Figura são mostrados
os valores dos volumes individuais dos hipocampos e na parte
inferior da Figura estão as médias ± erro padrão.

* p < 0,05 versus grupo controle no teste de Dunn.


80

Regressão Linear
5

Volume do Hipocampo
4

(cm )
3

3 2

0
0 5 10 15 20 25 30
MEEM

(Escore 0-30)

Regressão Linear
10
(número de palavras)
Evocação Tardia

0
0 1 2 3 4
Volume Hipocampal
(ml)

Figura 2.5 - Parte superior: Análise de regressão linear entre os


escores totais do mini-exame do estado mental (MEEM) e o volume
hipocampal (p< 0,001).
Parte inferior: Análise de regressão linear entre o volume
hipocampal e os escores do teste de evocação de palavras
(p < 0,05; r2 = 0,1493).
81

A espectroscopia por ressonância magnética é baseada na propriedade ressonante

que diferentes tipos de moléculas atômicas possuem e utiliza os mesmos princípios físicos

da ressonância magnética convencional. Entretanto, diferem na forma como os dados são

processados e apresentados. Na espectroscopia, no lugar de imagens anatômicas, se obtém,

comumente, um gráfico que demonstra alguns metabólitos cerebrais não visíveis nas

imagens de ressonância magnética (Handfas, 1997). Esta técnica analisa amostras

tridimensionais de uma determinada região do cérebro, escolhida pelo radiologista, volume

de interesse (VOI) ou voxel. De acordo com o voxel, a espectroscopia pode ser dividida

tecnicamente em voxel único (espectroscopia localizada) e multivoxel (imagem

espectroscópica). A espectroscopia por ressonância magnética localizada tem a vantagem de

permitir informação bioquímica mais precisa do que a técnica de imagem espectroscópica,

além de ser mais rápida (Handfas, 1997; Danielsen & Ross, 1999).

A freqüência de ressonância do hidrogênio depende da intensidade do campo

magnético ao qual está submetido e das interações físico-químicas do próton com os demais

átomos e moléculas contíguas. De maneira análoga, cada metabólito terá um espectro

característico das freqüências de ressonância dos seus prótons, o que permitirá a sua pronta

identificação pela posição dos picos no gráfico (corresponde a uma verdadeira impressão

digital ou assinatura espectroscópicas). Para que perfis espectrais diferentes possam ser

comparáveis, convencionou-se utilizar uma escala relativa de freqüências em ppm (partes

por milhão), aplicável a todas as intensidades de campo. As áreas dos picos no espectro são

proporcionais à quantidade de cada composto químico. Na prática clínica, os metabólitos

cerebrais são avaliados de maneira quantitativa relativa, relacionando-se a área de cada

metabólito com a área da creatina (Cr), pois se acredita que a concentração de Cr seja

estável na grande maioria das afecções cerebrais (Handfas, 1997; Danielsen & Ross, 1999;

Rudkin & Arnold, 2002). A espectroscopia por ressonância magnética de hidrogênio é a


82

mais utilizada na prática clínica devido ao seu elevado potencial de aplicações clínicas, pela

execução mais simples, por ser tecnicamente menos onerosa (não exige bobinas adicionais)

e ser realizada como uma extensão da ressonância magnética convencional (Rudkin &

Arnold, 2002).

A espectroscopia de prótons por ressonância magnética, no estudo da DA foi

introduzida por Shiino e colaboradores (1993), que relataram diminuição de N- acetil

aspartato (NAA), um marcador de integridade neuronal, em áreas corticais associativas

posteriores. A partir de então, a espectroscopia por ressonância magnética passou a ser

utilizada como exame complementar na investigação de quadros demenciais, e Milller e

colaboradores (1993) relataram o aumento do mio-inositol (mI), um marcador de neuroglia,

também em áreas associativas. O binômio diminuição de NAA e aumento de mI passou a

ser considerado característico da DA. Variações da colina (Co) também foram descritas,

porém de maneira menos consistente, indicando metabolismo de membrana de células gliais

associado a áreas de degeneração neuronal (Danielsen & Ross, 1999). O aumento do índice

mI/NAA foi utilizado por Schonk e colaboradores (1995) para aumentar a sensibilidade dos

resultados obtidos. Ainda em 1995, a aprovação pelo FDA (Food and Drug Admnistration)

de uma seqüência de espectroscopia por ressonância magnética do hidrogênio, para análise

cerebral - PROBE (Proton Brain Examination), automática, rápida e de baixo custo deu um

grande impulso a esta técnica no campo da Neurroradiologia (Danielsen & Ross, 1999).

Kantarci e colaboradores (2000) observaram aumento na relação mI/Cr no DCL e na

DA, em região límbica (giro cingulado posterior) e concluíram que a alteração mais precoce

detectada pela espectroscopia por ressonância magnética, no processo degenerativo

progressivo da DA, é o aumento na relação mI/Cr. Este foi possivelmente o primeiro estudo

de espectroscopia no DCL (21 pacientes). Recentemente, estes autores (Kantarci et al.,

2004) avaliaram os achados da espectroscopia por ressonância magnética de prótons nas


83

síndromes demenciais mais comuns. Observaram que níveis diminuídos da relação NAA/Cr

são encontrados em síndromes demenciais que se caracterizam por perda neuronal como na

DA, nas demências frontotemporais e na demência vascular. Níveis aumentados de mI/Cr

são encontrados em síndromes demenciais que patologicamente apresentam gliose como a

DA e as demências frontotemporais. As demências que cursam com déficit colinérgico

acentuado, como a DA e a demência com corpos de Lewy, demonstram aumento na razão

Co/Cr.

Os parâmetros experimentais da espectroscopia de próton por ressonância magnética

utilizados no nosso estudo foram uma seqüência STEAM (Stimulated Echo Acquisition

Mode), (tempo de eco - TE = 20 ms; tempo de repetição - TR = 1.500 ms; número de

aquisições = 128; sinal de ruído aproximado de 10:1, no mais ruidoso). Nesta parte do

estudo incluímos um quarto grupo composto por 10 idosos com DA em fase avançada

(CDR = 2 ou 3) para comparação dos resultados da espectroscopia com os grupos controle,

DCL e DA leve.

Os espectros de ressonância magnética foram de boa qualidade em relação à razão

sinal ruído e não apresentaram distorções significativas da linha de base nas regiões de

interesse devido ao sinal da água em 4,7 ppm. A análise levou em conta as distorções na

linha pontualmente encontradas. Três regiões ou volumes de interesse (VOI ou Voxel) foram

medidos: hipocampo direito, hipocampo esquerdo e região cinzenta biparietal posterior.

As ressonâncias protônicas principais foram identificadas e lidas da direita para a esquerda:

(a) NAA, 2,03 ppm; (b) Cr, 3,03 ppm; (c) Co, 3,23 ppm e (d) mI, 3,56 ppm. As relações

entre NAA/Cr, mI/Cr, Co/Cr, mI/Cr e mI/NAA foram selecionadas para análise nas três

regiões de interesse.

A Figura 2.6 mostra a imagem de ressonância magnética indicando o voxel

localizado no hipocampo esquerdo e na região biparietal posterior, e os respectivos


84

espectros obtidos. A Figura 2.7 mostra o espectro obtido também no hipocampo de um

paciente com DA leve.

Nos nossos resultados não foram encontradas diferenças significantes em nenhuma

das relações metabólicas NAA/Cr, mI/Cr e Co/Cr entre os hipocampos direitos e esquerdos

dos indivíduos nos quatro grupos estudados (controle, DCL, DA leve e DA avançada).

Quando se analisou a relação NAA/Cr hipocampal, os resultados mostraram

diferenças significantes entre controle versus DA avançada (p < 0,001) e DA leve versus

DA avançada (p < 0,05), como mostra a Figura 2.8.

A Figura 2.9 mostra os resultados obtidos na relação NAA/Cr da região biparietal

posterior. Houve diferença significante entre os grupos controle versus DA avançada (p <

0,01), DA avançada versus DA leve (p < 0,01) e DA avançada versus DCL (p < 0,01; no

teste de comparações múltiplas de Dunn). Por outro lado, Stoppe e colaboradores (2000)

estudando a região parietal (substância cinzenta e branca) de 32 pacientes com DA e 22

controles idosos não encontraram diferença significante nas relações metabólicas entre os

dois grupos.
85

Figura 2.6 - Imagem de ressonância magnética ponderada em T2 do voxel localizado


no hipocampo esquerdo (parte superior da Figura) e na região biparietal posterior
(parte inferior da Figura) de um paciente com doença de Alzheimer leve; nos cortes
transversal, sagital e coronal e os respectivos espectros obtidos.
86

NAA

Cr
Co
mI

Figura 2.7 Espectro obtido do hipocampo esquerdo de paciente com doença de


Alzheimer leve. Observa-se o pico do N-acetil aspartato (NAA) em 2,03 ppm, o
pico da creatina (Cr) em 3,03 ppm, da colina (Co) em 3,23 ppm e do mio-
inositol (mI) em 3,56 ppm.
87

Hipocampo
3

NAA/Cr
1

0
Controle DCL DAL DAA

1.5

1.0
***,#
NAA/Cr

0.5

0.0
Controle DCL DAL DAA

Figura 2.8 - Comparação da razão NAA/Cr


hipocampal nos quatro grupos estudados: controle,
declínio cognitivo leve (DCL), doença de Alzheimer
leve (DAL) e doença de Alzheimer avançada (DAA).
Na parte superior da Figura são mostradas as relações
NAA/Cr individuais e na parte inferior da Figura
estão as médias ± erro padrão.

*** p < 0,001 versus grupo controle,


# p < 0,05 versus grupo DAL.
88

Biparietal
2.00

1.75

NAA/Cr
1.50

1.25

1.00
Controle DCL DAL DAA

1.8
NAA/Cr

1.4

**, #

1.0
Controle DCL DAL DAA

Figura 2.9- Comparação da razão NAA/Cr da região


biparietal nos quatro grupos estudados: controle, declínio
cognitivo leve (DCL), doença de Alzheimer leve (DAL) e
doença de Alzheimer avançada (DAA) . Na parte superior da
Figura são mostradas as razões NAA/Cr individuais e na
parte inferior da Figura estão as médias ± erro padrão.

** p < 0,01 versus grupo controle,


# p < 0,01 versus grupo DAL.
89

Considerações finais

Nosso estudo demonstrou que existe relação significativa entre déficit cognitivo e

volume hipocampal, e que nas fases avançadas da DA há diminuição de NAA/Cr, indicando

perda ou disfunção neuronal grave em áreas límbicas. Analisando os nossos resultados e os

dados obtidos na revisão da literatura concluimos que o uso da ressonância magnética na

avaliação dos pacientes com DCL ou com DA, ainda deixa muitas questões em aberto.

Quando se considera grau leve ou estágios iniciais da DA, estas alterações (volumétricas e

espectroscópicas) podem ser discretas, o que na prática clínica pouco auxilia no diagnóstico

diferencial entre envelhecimento normal, DCL e DA.

Contudo, estudos de neuroimagem estruturais e funcionais (espectroscopia) por

ressonância magnética são de grande valor no esclarecimento e compreensão dos processos

fisiopatogênicos das síndromes demenciais.


90

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VI - Ca pí t u l o 3
Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-A):542-547

COMPUTED TOMOGRAPHY SCAN OF THE


HEAD IN PATIENTS WITH MIGRAINE OR
TENSION-TYPE HEADACHE
Marcelo Moraes Valença1, Luciana Patrízia A. Andrade Valença2, Terce Liana Menezes3

ABSTRACT - A retrospective study was performed in order to evaluate the frequency of abnormalities found by
computed tomography (CT) scan of the head in 78 patients with migraine or tension-type headache. In the
present study CT scan was normal in 61.5% of the patients with migraine or tension-type headache. A number
of abnormalities were encountered in more than one third of the patients studied, including inflammatory
sinus disease (19.2%), cysticercosis (3.9%), unruptuted cerebral aneurysm (2.6%), basilar impression (2.6%),
intracranial lipoma (2.6%), arachnoid cyst (2.6%), empty sella (2.6%), intracranial neoplasm (2.6%), and others
(2.6%). None of these lesions were symptomatic or responsible by the headache picture, therefore, considered
incidental findings. In conclusion, the fortuitous encounter of some abnormalities on CT scan of the head is
often higher than what we could predict in patients suffering migraine or tension-type headache. We briefly
discuss clinical, epidemiologic, and practical management of some of the abnormalities detected by CT scan
as well as the indication to request a neuroimaging investigation.
KEY WORDS: headache, migraine, tension-type, CT scan, basilar impression, cysticercosis.

Tomografia computadorizada do crânio em pacientes com migrânea ou cefaléia tensional


RESUMO - Um estudo retrospectivo foi realizado visando avaliar a frequência de anormalidades encontradas
durante a realização de estudo por tomografia computadorizada (TC) em 78 pacientes com migrânea ou
cefaléia do tipo tensional. A TC foi normal em 61,5% dos pacientes examinados. Em um terço dos pacientes
estudados foram detectadas anormalidades, como doença inflamatória dos seios paranasais (19,2%),
cisticercose (3,9%), aneurisma cerebral não-roto (2,6%), impressão basilar (2,6%), lipoma intracraniano (2,6%),
cisto aracnoideo (2,6%), sela vazia (2,6%), neoplasia intracraniana (2,6%) e outras afecções (2,6%). Nenhuma
destas lesões era sintomática (achado incidental). Concluindo, o encontro fortuito de algumas anormalidades
na TC é frequentemente mais elevado do que se prediz em pacientes com cefaléia primária. Nós discutimos
brevemente alguns aspectos clínicos, epidemiológicos e da conduta terapêutica-cirúrgica sobre algumas das
anomalias diagnosticadas pela TC. Também levantamos, ou questionamos, aspectos éticos que determinam o
limite entre o direito do paciente e o direito do médico em afirmar que um indivíduo com dor de cabeça não
é portador de lesão intracraniana, baseado na história clínica e no exame físico do paciente.
PALAVRAS-CHAVE: cefaléia, migrânea, cefaléia tipo tensional, tomografia computadorizada, impressão basilar,
cisticercose.

The unexpected or fortuitous encounter of some pends on the age, gender, and race of the patient as
abnormalities on computed tomography (CT) scan well as the environmental or geographic influences,
or magnetic resonance imaging (MRI) of the head is which may predominate in a given population.
often higher than what we could predict in patients Since pain is a subjective complaint, the indica-
suffering from migraine or tension-type headache. tions for neuroimaging examination for patients with
Fortunately, the majority of these lesions are benign headache are still disputed with. In 1982, the recom-
anomalies.The incidence of such abnormalities de- mendations for CT scan, to investigate patients with

1
Professor Adjunto Doutor, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Departamento de Neuropsiquiatria, Centro de Ciências da Saúde
(CCS), Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife PE, Brasil; atualmente Pesquisador Associado do Departamento de Neurologia,
Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto SP, Brasil (FMRP-
USP) e Bolsista do CNPq (Pesquisador Visitante); 2Mestranda em Neurologia, FMRP-USP; 3Médica Neurologista, Hospital das Clínicas,
UFPE e Doutoranda em Ciências Biológicas (Área Neurociências), UFPE.
Received 15 October 2001, received in final form 1 February 2002. Accepted 11 February 2002.
Dr. Marcelo M. Valença - Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, FMRP-USP - 14049-900 Ribeirão Preto SP - Brasil.
E-mail: neuro@hotlink.com.br
Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-A) 543

headache, by the National Institutes of Health Con- The patients were distributed in three subgroups: 34
sensus Conferences1, were: 1) severe headache, 2) unu- patients with migraine, 35 patients with tension-type hea-
sual headache, and 3) headache associated with abnor- dache, and nine patients with the combination of both
mal neurological signs. In 1994, the Quality Standards migraine and tension-type headache. Many of the patients
already had a CT scan of the head at the moment of the
Subcommittee of the American Academy of Neuro-
first medical consultation. A CT scan was requested to
logy2, by analyzing a total of 17 studies (class III; evi-
patients with high anxiety regarding brain diseases, even
dence provided by expert opinion, nonrandomized
after the explanation that the chance of disclosing a serious
historical controls), recommended neuroimaging in- intracranial lesion by CT was statistically very small. In that
vestigation (CT or MRI) “in patients with atypical head- case it was requested CT scan of the cranium without intra-
ache patterns, a history of seizures, or focal neuro- venous contrast infusion, because of the risk of allergic
logic signs or symptoms.” There are at least two rea- reactions. When necessary and in the case of the presence
sons that make the patient consult a physician for of abnormalities found in CT scan, other exams were re-
headache: a) because she or he is afraid of having an quested (i.e., MRI or cerebral angiography) in order to
intracranial lesion such as brain tumor or aneurysm confirm the diagnosis.
and b) because the pain is severe enough to negatively Statistical analysis to compare the frequency of the
influence her or his quality of life. In this regard, at intracranial lesions found by CT scan between all three
described subgroups was performed by the chi-square test.
least two thirds of the patients, referred to a neurolo-
gist because of headache, are worried about the pres-
RESULTS
ence of brain tumor or other intracranial abnormali-
Table 1 illustrates the frequency of intracranial
ties3. The majority of these patients, if not all, wish
lesions encountered in the CT scan of the head in 78
from the physician the request of a CT or MRI of the
patients with migraine, tension-type headache, or
head, mainly those in a private clinic. Obviously, based
both. No statistical difference was present between
on the history and neurological examination, the phy-
headache subtypes, considering the frequency of the
sician should order a neuroimaging study when there
abnormalities found in the CT.
is a suspicion of a symptomatic intracranial lesion. With
A 50-year-old woman with migraine had a CT scan
the International Headache Society (IHS) classification
demonstrating the presence of a right frontal menin-
and diagnostic criteria for headache disorders4, the
gioma (1.5 x 1.5 x 1.5 cm). A colloid cyst of the third
separation of primary from symptomatic form of hea-
ventricle, without hydrocephalus, was detected in a
daches became more precise, and the risk of misdia-
37-year-old woman. Intracranial lipomas were pre-
gnosing was reduced. Even so, without the help of
sent in two women, one at the level of the crista
neuroimaging we can never confirm that a patient
galli and the other at corpus callosum. In a 62-year-
presenting with migraine or tension-type headache
old woman, with tension-type headache, bilateral
does not have a serious intracranial space-occupying
basal ganglia calcifications were present. Three pa-
lesion. Nevertheless, it is not uncommon to find out
tients were identified with parenchymal calcified le-
patients with serious intracranial lesions, including
sions, characteristic findings of cysticercosis.
tumor or ruptured aneurysm, that previous to the defi-
nitive diagnosis, had headache ignored by the fact of
DISCUSSION
earlier existence of recurrent headaches. In view of
that, 48% of brain tumor patients experience hea- In the present study it is demonstrated that the
daches that resemble either migraine and tension-type CT scan of the head was normal in 61.5% of the
headache in 9% and 77% of cases, respectively, as patients with migraine or tension-type headache. A
described previously5. number of abnormalities were encountered in more
This study was performed in order to analyze the than one third of the patients studied, including in-
frequency of CT abnormalities encountered in a flammatory sinus disease (19.2%), cysticercosis (3.9%),
population of 78 patients from the City of Recife, unruptuted cerebral aneurysm (2.6%), basilar im-
Northwest of Brazil, with clinical history of migraine, pression (2.6%), intracranial lipoma (2.6%), arach-
tension-like headache, or both. noid cyst (2.6%), empty sella (2.6%), intracranial
neoplasm (2.6%), and others (2.6%). None of these
METHOD lesions were symptomatic or responsible by the head-
This is a retrospective study involving 78 patients who ache picture: all were incidental findings.
attended the private outpatient neurological clinic of the In a literature review6 of 17 reported studies, in-
author MMV, from 1997 to 2000. The headache type was cluding 1,825 subjects with headache that were
classified according to the IHS criteria4. investigated by either CT or MRI, potential surgical le-
544 Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-A)

Table 1. Frequency of intracranial lesions encountered in the CT scan of the head in 78 patients with migraine, tension-type headache, or both.

Headache subtype

Abnormality Migraine Tension-type Both All Group

N % N % N % N %

Normal 22 64.7 20 57.1 6 66.7 48 61.5

Sinusitis 11 32.4 4 11.4 0 0.0 15 19.2

Cysticercosis 1 2.9 2 !5.7 0 0.0 3 3.9

Aneurysm 1 2.9 1 2.9 0 0.0 2 2.6

Basilar impression 1 2.9 1 2.9 0 0.0 2 2.6

Lipoma 1 2.9 0 0.0 1 11.1 2 2.6

Arachnoid cyst 0 0.0 0 0.0 2 22.2 2 2.6

Empty sella 2 5.9 0 0.0 0 0.0 2 2.6

Concha bullosa 0 0.0 1 2.9 0 0.0 1 1.3

Meningioma 1 2.9 0 0.0 0 0.0 1 1.3

Coloid cyst (IIIº ventricle) 0 0.0 1 2.9 0 0.0 1 1.3

Basal ganglia calcification 0 0.0 1 2.9 0 0.0 1 1.3

Total 34 100 35 100 9 100 78 100

sions were found in 2.4% of the patients [21 tumors, second causal factor, identified in 8.8% of adult pa-
6 arteriovenous malformations (MAV), 3 aneurysms, tients. However, this neuroparasitosis was the major
5 subdural hematomas, and 8 hydrocephalus]. Only etiologic cause of epileptic seizures in patients with
0.4% of a total of 897 migraineurs harbored an intra- less than 45 years of age. In the past cysticercosis was
cranial lesion disclosed by either CT or MRI (3 tumors considered rare in Northeast of Brazil. Even though,
and 1 MAV)6. As a result of such very low prevalence in a period of five years (1990 – 1994) we identified
of serious intracranial lesions, the Quality Standards 50 cases of neurocysticercosis in the Hospital das
Subcommittee stated that “in adult patients with re- Clínicas, Universidade Federal de Pernambuco, in-
current headaches that have been defined as migraine cluding two necropsy cases with hydrocephalus and
– including those with visual aura – with no recent intraventricular cysts. Eighty-five percent of these
change in pattern, no history of seizures, and no other patients complained of headache, following by sei-
focal neurologic signs or symptoms, the routine use zure in 46%, and vomiting in 17%. We noticed the
of neuroimaging is not warranted.”2 following epidemiological characteristic of our pa-
tient population: history of ingestion of undercooked
Two neurological entities are important to discuss
swine meat in 89%, contact with swine in 57%, his-
in term of epidemiological value to the Northeast re-
tory of Taenia intestinal infection in 7%, and family
gion of Brazil and, in particular, to the State of Per-
history of Taenia or cysticercosis in 16% of the pati-
nambuco: neurocysticercosis and basilar impression.
ents. A CT scan of the head revealed solitary lesion in
In spite of a small number of patients, this study may
44%, multiple lesions in 38%, hydrocephalus in 8%,
be the first one that demonstrates a frequency of 3.9%
and in the remainder of the patients the neuroimaging
and 2.6%, respectively, for each one of these disorders
was considered normal (unpublished results).
in patients with headache, studied by CT scan, in Recife.
Cysticercosis is acquired by ingestion of Taenia
solium eggs, often from fecally contaminated food
Cysticercosis - It was reported recently by Valença or hands. Ingestion of infected pork causes adult ta-
and Valença7 that ischemic cerebrovascular disease peworm infection in the gastrointestinal tract. The
was the principal cause of epileptic seizures (17.3% intestinal T. solium infection is the major problem in
of the patients) in Recife, and cysticercosis was the terms of epidemiologic control of the disease. One
Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-A) 545

individual with this parasitosis may release 1-5 pro- Empty-sella syndrome - An empty sella turcica is
glottids each day, each of which produces up to usually an incidental finding, and is defined as the
50,000 eggs that, in turn, would survive for several presence of any communicating extension of the
months, in the environment. We should make all subarachnoid space into the pituitary fossa, fre-
effort to identify individuals with the intestinal form quently as a result of incomplete anatomic forma-
of infection, with a particular interest to our patient, tion of the diaphragma sellae. The entity can be clas-
since up to 25% of the individuals with neurocysti- sified as developmental (primary or idiopathic) and
cercosis also have the intestinal form of the taenia- pathological (secondary)20. The latter example as a
sis solium (autoinfection). So, treatment and preven- consequence of secondary herniation of suprasellar
tion of human intestinal infection are mandatory. arachnoid into the pituitary fossa, after a volume
reduction of intrasellar contents due to operation,
Furthermore, in another study8 completed in Re-
irradiation, infarction or necrosis. The clinical course
cife, the study of 180 patients with Bell’s palsy, two
in primary empty sella syndrome is often unevent-
patients were found with previous history of cysti-
ful; consequently, no therapeutic intervention is re-
cercosis, although CT scan, cerebrospinal fluid (CSF),
quired. Endocrine or visual field abnormalities may
or both were not requested usually in the evalua-
be associated sporadically with this anatomic varia-
tion of idiopathic peripheral facial palsy. In this study, tion20. Several of the patients with this syndrome
probably the parasitosis was underestimated. Neuro- are middle-aged, obese, multiparous, and hyperten-
cysticercosis was also encountered in two patients sive women, in which the frequent complaint is
of 85 young adults (15-45 years of age) with ischemic headache21. The primary empty-sella syndrome may
stroke in a population studied in Recife9. Among be encountered in association with pseudotumor ce-
other risk factor for ischemic cerebrovascular dis- rebri, hypertension, congestive heart failure, and the
ease10,11, neurocysticercosis is also a cause of cere- hypoventilation-obesity, suggesting that changes in
bral arteritis12. So, in the State of Pernambuco the CSF pressures may play a role in its pathogenesis20.
cysticercosis-taeniasis seems to be a question of
public health worriment.
Unruptured intracranial aneurysm - The discover
of an unruptured intracranial aneurysm can be: a)
Basilar impression - As a general consensus it is incidental, b) after rupture of another aneurysm, or
believed that the incidence of basilar impression is par- c) when symptoms (i.e., headache, cranial nerve
ticularly higher in the State of Pernambuco13-16, even palsy) are due to compression of neighboring struc-
though so far no epidemiological study was carried tures22. It is known that 1-8 % of the population har-
out to prove it. Professor Manoel Caetano de Barros bor a cerebral aneurysm and the annual incidence
(Universidade Federal de Pernambuco; personal com- of ruptured aneurysm is 4-10 patients for each
munication) believes that it is the result of a genetic 100,000 individuals23. In a recent study, Kojima et
contribution following the Dutch invasion in the 17th al.24 reported a 7% (5.6% for men; 8.5% for women)
century, for 34 years, of the Northeast of Brazil. Some prevalence of aneurysm among 8 680 participants
of the patients studied by him were white subjects16. undergoing MR angiography. The prevalence was dif-
On the other hand, recently it was discovered an ferent between groups of patients with (10.5%) or
ancient indigene cemetery in Furna do Estrago, City without (6.8%) family history of aneurysm, respec-
of Brejo da Madre de Deus, State of Pernambuco tively. The prevalence was much higher (42.1%) in
(219 km distant from Recife), with 83 skeletons of a first- or second-degree relatives when there was fa-
prehistoric human group, called as the brachyce- miliar history of subarachnoid hemorrhage (SAH)24.
phalics (cabeças-chatas), that lived in the region at The question is what to do when an incidental
about 2,000 years ago17-19. Since brachycephalus is aneurysm is found during an investigation of a non-
often associated with basilar impression and platy- hemorrhagic neurological disease? The overall com-
basia (flat skull base), this archaeological encounter bined surgical morbidity and mortality rate of 15.8%
suggests a local genetic influence, in addition to a give the impression to overcome the risk of rupture
more recent introduction of an European gene. The of 0.05% per year in an asymptomatic patient with
stature of this prehistoric group was calculated to be aneurysm size smaller than 10 mm25. On the con-
1.60 m in the male and 1.52 in the female19. In addi- trary, in younger patients with aneurysm in which
tion, supranumerary vertebra was identified in the the angiographic dimension is >10 mm, the treat-
lumbo-sacral region in some of the studied skeletons17. ment is imperative. Whatever the dimension of an
546 Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-A)

incidental asymptomatic aneurysm, treatment sho- superseded the conventional standard radiography.
uld be avoided in older individuals, since the risk of Despite the fact that MRI plays a limited role in the
surgery is higher than the natural history of the an- evaluation of a non-complicated sinusitis, it has sup-
eurysm26. In this concern, Johnston et al.22 commented planted CT in the study of intracranial and orbital com-
on that 40% of treated patients in the prospective plications of sinusitis33. In a previous study34, 1,345
cohort of ISUIA25 had aneurysms <10 mm in diameter CTs of neurological and neurosurgical patients with
and no history of SAH. They concluded that“a large num- no previous history of paranasal sinusitis were ana-
ber of unruptured aneurysms are treated with high pro- lyzed. In seventy-five of these patients, CT showed evi-
cedural risk and no overall benefit to the patient.” dence of inflammatory changes, involving maxillary (57),
Although CT scan is not an adequate (low sensi- ethmoid (46), sphenoid (24), and frontal (17) sinus.
tivity) exam to detect unruptured cerebral aneurysm, Since unilateral opacification of paranasal sinuses
eventually it is possible to identify on image sug- in the CT or MRI may be the result of the presence of
gesting the presence of an intracranial aneurysm. a neoplasm or mycotic sinusitis35, mainly in the eld-
The ideal exam is still the intra-arterial digital sub- erly, both the symptomatic and asymptomatic patients
traction angiography, in which the permanent neu- should be referred to a specialist.
rological complications in subjects with suspected “Concha bullosa” is the aeration of the middle tur-
aneurysm is 0.07%27. As a non-invasive imaging me- binate. It is a frequent anatomical variant of intranasal
thod, CT angiography has an overall accuracy of 98%, anatomy that was present in 34%, on at least one
very similar to MR angiography. Another method for side, of 320 patients evaluated by CT for sinus disease
screening and detection of asymptomatic patients at in a previous study36. Recently, it was described a new
risk of harboring a cerebral aneurysm is the transcranial type of headache associated with “concha bullosa” 37.
Doppler ultrasound. Recent evidence indicated that
there is no benefit in screening relatives of asymp- CONCLUSION
tomatic aneurysm patients without SAH28. We would like to conclude this article with the
following question: does the patient has the right
Brain tumors - It is reported that patients with to know by sure that he or she does not have a seri-
brain tumors “classically” present with headache, ous intracranial lesion, in the case of presenting
that is severe, worse in the morning, and is accom- “minor” or common neurological symptoms such
panied by nausea and/or vomiting. The above defi- as recurrent headaches? Indeed, some of the patients
nition was found in only 17% of 111 patients har- judge they have the right of having a CT or MRI to
boring brain tumor, as described by Forsyth and investigate the headache symptom, either because
Posner5. In two third of these patients with brain they want to pay the cost of the exam or because
tumor, headache was frontal and bilateral, and in they are paying a health insurance plan.
Finally, we agree with Fabbrini et al.38 that the
patients with unilateral headache (25%) the neo-
general indications for CT or MRI in headache pa-
plasm was always located on the ipsilateral side5.
tients are still a matter of dispute. Neuroimaging
Colloid cyst is a rare cystic tumor (1 % of all intra- should always be requested in the case of the pres-
cranial tumors) filled with gelatinous viscous mate- ence of alarm signs (red flag signs): 1) abnormalities
rial present in the region of the foramen of Monro, in neurological examination, 2) atypical headache
that may be asymptomatic, and not infrequently not completely fulfilling IHS criteria, 3) changes in
found as incidental finding, such as was the case of headache pattern, 4) lack of response to therapy, 5)
Harvey Cushing autopsy29. presence of abnormalities in other investigations,
The intracranial meningioma incidence increases such as EEG and skull x-ray, and 6) headache in pa-
with patient age, ranging from 0.3 per 100,000 in tients with extracranial neoplasm.
childhood to 8.4 per 100,000 in the elderly, acco-
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