Introducción

Los anestésicos locales (AL) son fármacos que, aplicados en concentración suficiente en su
lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por las membranas del
nervio y el músculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad
en una zona del cuerpo.
Los anestésicos locales son fármacos esenciales ampliamente usados en la práctica
moderna de la Odontología, constituyen la principal categoría de medicamentos para
el control del dolor en estomatología, por lo que es imperativo para todos los profesionales
estar profundamente familiarizado con el conocimiento de sus propiedades farmacológicas,
mecanismos de acción, contraindicaciones, precauciones a tener en cuenta para
su selección, interacciones, etc., que le permitan actuar con cautela y elegirlos
adecuadamente aprovechando sus beneficios y limitando sus riesgos.

El primer anestésico local empleado clínicamente en el año 1860, fue la cocaína, estudiada
por Albert Niemann, pero se comprobó que era adictivo y con una acción terapéutica
deficiente. Posteriormente, en 1905, se estudió la procaína. La lidocaína es descubierta por
Löfgren en 1943 y hasta el día de hoy es una de las más usadas en la práctica odontológica.

Posteriormente fueron incorporados otros anestésicos, estableciéndose dos grupos: uno

éster y otro amida, al primero corresponden: la propoxicaína, procaína, benzocaína,
tetracaína, ésta última al ser muy tóxica sólo se aplica tópicamente en el tratamiento de los
dientes y encías, al segundo grupo pertenecen: la mepivacaína, bupivacaína, lidocaína,
prilocaína, etidocaína y la articaína.

SÍNTESIS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES.

En el año 1904, EINHORN, químico alemán sintetiza la procaína a partir del ácido para
amino benzoico, sustancia segura que produce una anestesia de corta duración pero que no
provoca reacciones semejantes a las inducidas por la cocaína; fue usada como anestésico
local por más de 50 años en combinación con otras sustancias a pesar de algunos
inconvenientes que más adelante seránanalizados.
A partir de la segunda mitad del siglo XX se inicia la síntesis de nuevos anestésicos con
características mejoradas con respecto a la procaína, entre ellos cabe mencionar la
lidocaína sintetizada en el año 1948; posteriormente se sintetizó la mepivacaína, la
prilocaína y otros de aparición más reciente como la articaína, bupivacaína y etidocaína.
Todos estos anestésicos mejoraron la calidad y duración de la anestesia; son sustancias
seguras pero que no dejan de tener algunas limitaciones que el odontólogo debe conocer
para prevenir o tratar complicaciones o reacciones adversas que suelen provocar.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES.

Los anestésicos locales de origen sintético tienen en común que están constituidos por un
anillo aromático una cadena hidrocarbonada y un grupo amino; la cadena hidrocarbonada y
el anillo aromático están unidos por un enlace que puede ser de tipo ester o de tipo amida.

El núcleo
aromático. Es el responsable de la liposolubilidad de la molécula, está formada por un anillo
bencénico; la adición de más grupos aumentará la liposolubilidad y de esta forma su difusión y su
fijación a las proteína, factores ambos que condicionan la potencia y la duración del efecto
anestésicos.

La Unión éster o amida. Es el tipo de unión entre el núcleo aromático y la cadena hidrocarbonada;
divide los anestésicos locales en dos grandes grupos: los del grupo ester y los del grupo amida y
determinará el lugar donde se producirá la degradación que sufrirá la molécula. Según esto, los
amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amida a
nivel hepático, siendo éstas más resistentes a las variaciones térmicas.
La Cadena hidrocarbonada. Es un alcohol con dos átomos de carbono, influye en la
liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de la
acción y en la toxicidad; mientras más larga es la cadena más tóxico es el anestésico.

El Grupo amina. Es el que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a

proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria.
Los anestésicos del grupo ester, especialmente la procaína fueron usados durante más de 50
años, pero han caído en desuso debido a la síntesis de otros anestésicos más seguros, más
potentes y que no inducen a reacciones de hipersensibilidad, como son los anestésicos del
grupo amida.

Metabolismo de los anestésicos.

Según sea el tipo a que pertenecen tiene distintas vías de metabolización.
Los del grupo ester son hidrolizados en el plasma por la enzima pseudocolinesterasa.
Tienen distintos grados de hidrólisis, lo que influye en el grado de toxicidad; la tetracaína
es la menos hidrolizada y, por lo tanto la más tóxica, en cambio la procaína y la
clorprocaína son menos toxicas porque son mayormente hidrolizadas.

El principal producto de metabolización de los anestésicos de este grupo es el ácido para

amino benzoico (PABA) responsable de reacciones de hipersensibilidad en algunas
personas, especialmente cuando ya ha habido contacto con otros fármacos de estructura
química similar al PABA.
Existe además una sensibilidad cruzada entre los propios anestésicos locales del tipo ester.
Cualquier factor que pudiera contribuir a una disminución de la actividad de la
colinesterasa plasmática permitiría un aumento de la concentración sérica de los anestésicos
locales del grupo ester, lo que elevaría la toxicidad sistémica.
Los anestésicos del grupo amida se metabolizan principalmente en el hígado y la prilocaína
lo hace también en el pulmón.
El estado hepático tiene por lo tanto importancia en la biotransformación de estos
anestésicos.
La prilocaína es el anestésico del grupo amida de más rápida metabolización lo que explica
su baja toxicidad en cambio la bupivacaína, el más potente anestésico del grupo amida es el
de metabolismo más lento, lo que explica su alta toxicidad sistemica.
Pacientes que presentan una deficiencia en la función hepática están expuestos a que se
mantenga un alto nivel plasmático con el peligro que se presenten reacciones de toxicicidad
y sería una contraindicación en el uso de este tipo de anestésicos.

NEUROFISIOLOGÍA DE LA CONDUCCIÓN NERVIOSA.

Conducción nerviosa.
La neurona o célula nerviosa es la unidad estructural del sistema nervioso central. Tiene la
capacidad de transmitir información desde cualquier punto del organismo al sistema
nervioso central.
Existen dos tipos de neuronas:

a) Las sensoriales o aferentes

b) Las motoras o eferentes

La estructura de ambas es diferente.

Las sensoriales o aferentes capaces de transmitir la sensación dolorosa constan de tres
partes:

1. Las dendritas: Constituyen la parte más distal y tiene como función recibir la
excitación que puede provenir del medio ambiente o de otras células.
Esta excitación provoca un estímulo que es transmitido a nivel central por el axón.
 2. Axón: Constituye el segundo segmento de la neurona, es una estructura delgada,
semejante a un cable que puede tener una longitud hasta de dos metros y en su
extremo mesial o central posee una arborización semejante a la que se observa en
las zonas dendríticas que forman sinapsis con núcleos del sistema nervioso central.
Estos pueden ser de dos tipos:

a) Mielínicos, llamados así por estar recubiertos por una capa de fosfolípidos llamada
mielina, constituyendo una cubierta llamada vaina de mielina. Esta vaina está
interrumpida cada cierta distancia; estas interrupciones se la conocen cono nódulos
de Ranvier.

b) Los axones amielínicos son aquellos que no están cubiertos por mielina.

3. Cuerpo celular o soma: Es la porción que no se encuentra involucrada en la

transmisión nerviosa. Su función es proporcionar el aporte metabólico necesario.

Electrofisiología de la conducción nerviosa.

Todas las células vivas presentan una diferencia de potencial eléctrico entre el
compartimiento intra celular y el extracelular.
Esto es consecuencia de la diferente distribución iónica a ambos lados de la membrana
plasmática. El ión sodio se encuentra en altas concentraciones en el compartimiento
extracelular y baja en el intra celular: El potasio en cambio, es intracelular y es ingresado a
la célula por un sistema de transporte activo denominado comúnmente bomba; puede
difundir hacia el exterior. En cambio el sodio que es sacado de la célula por la bomba no
puede volver a ingresar fácilmente en condiciones de reposo de la membrana. En el caso de
las células excitables como es la neurona, el potencial eléctrico generado es de
aproximadamente – 60 a - 90 mV, permaneciendo el interior de la célula negativo con
respecto al exterior.

Esta diferencia de potencial constituye lo que se conoce como, potencial de reposo.

Fase de depolarización de la
membrana.
Cuando la célula es estimulada modifica
momentáneamente su
permeabilidad a los iones durante la fase
que se denomina fase de excitación,
generando cambios en el potencial
eléctrico de la membrana. Al ser
estimulada modifica
momentáneamente su
permeabilidad a los iones de sodio.

El ión sodio penetra a la célula siguiendo su gradiente de difusión aumentando

considerablemente el número de cargas positivas en el interior por lo que se invierte el
signo eléctrico de la membrana haciéndose positivo. Esta fase se conoce como fase de
depolarización de la membrana. Esta fase dura aproximadamente 1 mseg generando
cambios en el potencial eléctrico de la membrana; el voltaje se eleva lentamente hasta
alcanzar -40 a -50mV, este voltaje es el punto de inicio para la propagación del impulso.
La fase de rápida depolarización ocurre cuando el potencial eléctrico de la membrana se
revierte y llega a valores de 40mV. El interior de la membrana ahora es eléctricamente
positivo, comparado con el exterior que es eléctricamente negativo.

Cuando se alcanzan estos valores, la permeabilidad de la membrana a los iones de Na se

incrementa y el sodio pasa rápidamente al interior de la membrana.

El aumento a la permeabilidad al sodio dura aproximadamente 1 mseg y le sigue un

aumento y de mayor duración a la permeabilidad al potasio. El cambio de signo eléctrico en
una zona de la membrana sirve de estímulo para que ocurran modificaciones semejantes en
la conductancia iónica en regiones adyacentes, auto generándose el fenómeno que viaja a lo
largo de toda la membrana. Esto es lo que se conoce como potencial de acción.

Repolarización.
Cuando la etapa de depolarización se ha cumplido, le sigue una etapa de repolarización,
donde el potencial eléctrico gradualmente se hace negativo en el interior del nervio
comparado con el exterior que cambia a positivo, hasta que el potencial eléctrico de reposo
de -40 a -60 mV se repone por el paso de iones Na al exterior y de iones K al interior.

Membrana celular.
La membrana celular está constituida
esencialmente por una capa doble de
lípidos y a través de ella los iones difunden
con gran dificultad. El pasaje de estas
partículas se hace a través de los llamados
canales iónicos, constituidos por
estructuras proteicas que forman
parte de la membrana. Estos
canales atraviesan completamente el
espesor de la membrana y son
selectivos para cada tipo de ión.
El canal iónico encargado de facilitar y de regular el paso del sodio (canales de sodio)
posee un rol fundamental en la conducción nerviosa.
Estos canales cambian su configuración en función del potencial de la membrana y
controlan de manera selectiva el paso de iones a través de los poros de ella. En estado de
reposo están cerrados, pero durante la despolarización pasan al estado activo, se abren y
permiten el paso del sodio.
Una vez que estos canales de sodio han sido excitados permanecen abiertos un tiempo muy
breve, aproximadamente 1mseg. Luego adoptan una conformación cerrada inactivándose la
corriente de sodio.
Durante un tiempo estos canales no responden con una nueva apertura ante la estimulación
eléctrica, por consiguiente la membrana se encuentra en el período refractario absoluto
pero a medida que transcurre el tiempo los canales van recuperando la capacidad de hacerse
excitables. Un estímulo aplicado cuando aún no se han recuperado totalmente los canales
debe ser supraumbral para generar un potencial de acción.
Este estado de excitabilidad incompleta determina el período refractario relativo.

Bloqueo De La Conducción Nerviosa.

Los anestésicos locales son fármacos que utilizados en concentraciones adecuadas, inhiben
en forma reversible la conducción nerviosa sensitiva, sensorial y motora, bloqueando el
inicio de la despolarización y la propagación del cambio de potencial de la membrana. Se
dice que el bloqueo es reversible porque una vez que el anestésico ha sido metabolizado la
fibra nerviosa vuelve a recuperar su función.
Actúan en la membrana plasmática impidiendo tanto la génesis como la conducción de los
impulsos nerviosos al interferir con la permeabilidad del ión sodio en la membrana.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Los AL impiden la propagación del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del

canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de acción. Para ello los anestésicos
locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su acción farmacológica
fundamental la lleva a cabo uniéndose al receptor desde el lado citoplasmático de la misma
(Fig. 2). Esta acción se verá influenciada por:

1. El tamaño de la fibra sobre la que actúa (fibras Aα y β, motricidad y tacto, menos

afectadas que las γ y C, de temperatura y dolor).

2. La cantidad de anestésico local disponible en el lugar de acción.

3. Las características farmacológicas del producto.

Esto explica el
"bloqueo
diferencial" (bloqueo de fibras sensitivas de dolor y temperatura sin bloqueo de fibras
motoras), y también nos determinará la llamada "concentración mínima inhibitoria", que es
la mínima concentración del anestésico local necesaria para bloquear una determinada fibra
nerviosa. Finalmente, otro factor que influye sobre la acción de los anestésicos locales es la
"frecuencia del impulso", que ha llevado a postular la hipótesis del receptor modulado. Esta
hipótesis sugiere que los anestésicos locales se unen con mayor afinidad al canal de sodio
cuando éste se halla en los estados abierto o inactivo (es decir, durante la fase de
despolarización) que cuando se halla en estado de reposo, momento en el que se disocia del
mismo. Las moléculas de anestésico local que se unen y se disocian rápidamente del canal
de sodio (lidocaína) se verán poco afectadas por este hecho, mientras que moléculas que se
disocian lentamente del mismo (bupivacaína) verán su acción favorecida cuando la
frecuencia de estimulación es alta, puesto que no da tiempo a los receptores a recuperarse y
estar disponibles (en estado de reposo). Este fenómeno tiene repercusión a nivel de las
fibras cardiacas, lo que explica la cardiotoxicidad de la bupivacaína.

La cronología del bloqueo será:

- aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación (bloqueo de las fibras B)

- pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras Aδ y C)

- pérdida de la propiocepción (fibras Aγ) - pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras

Aβ)

- pérdida de la motricidad (fibras Aα) La reversión del bloqueo se producirá en orden

inverso. La sensación dolorosa está vehiculizada por las fibras tipo Aδ y las fibras tipo C.

AUTACOIDES
La palabra autacoide se utiliza para referirse a las “hormonas locales”, en el sentido de
mediadores endógenos presentes en diversos tejidos cuyo blanco está muy cerca del sitio de
su liberación (incluso en la misma célula liberadora); muchas de ellas son producidas por el
organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas. En ciertos tejidos, algunas de
estas moléculas pueden cumplir funciones de tipo no autacoide. Los autacoides se liberan
en respuesta muy diversos estímulos fisiológicos y fisiopatológicos, habiéndose
identificado función autacoidea en las siguientes (listado alfabético no exhaustivo):

HISTAMINA
La histamina es una molécula de bajo peso molecular obtenida a partir de la L-histidina,
gracias a la enzima histidina descarboxilasa; se considera que es una amina biogénica, en el
sentido de que se trata de un transmisor que no forma parte de vías metabólicas generales
de la célula. La histamina está presente en el Sistema Nervioso Central, las células
parietales de la mucosa gástrica, los mastocitos, los basófilos y muchas otras células.
Aparentemente, la histamina es un mediador muy antiguo desde el punto de vista
filogenético, por lo que puede encontrarse en diversos organismos, formando parte de
múltiples toxinas y apareciendo incluso en bacterias y plantas.

El papel fisiológico de la histamina depende de su interacción con sus receptores, que son
proteínas transmembrana heptahelicales ligadas a proteína G. Estos receptores presentan
actividad constitutiva, en otras palabras, parte de los mismos se presenta en forma activa
aún en ausencia de histamina. Normalmente, las formas activa e inactiva de estos
receptores se encuentran en equilibrio dinámico, que puede romperse por la unión
preferencial de ligandos. Los subtipos de receptores histaminérgicos conocidos hasta la
fecha son los siguientes:

5-HT1.Se encuentra en el SNC, en el músculo liso de vías aéreas, en los tractos

gastrointestinal y genito-urinario, aparato cardiovascular, médula adrenal, células
endoteliales, linfocitos. Desde el punto de vista de la respuesta inmune, se relaciona con la
liberación de mediadores, con la expresión de moléculas de adhesión, con la quimiotaxis de
neutrófilos y eosinófilos y con la función de otros múltiples mediadores, como el Interferón
Gamma y el Factor de Necrosis Tumoral; esto implica su participación en manifestaciones
como prurito, vasodilatación (posible hipotensión), dolor, rubor, etc. Desde el punto de
vista neurológico, las acciones de este receptor se relacionan con el ciclo de sueño-vigilia,
la termorregulación, conductas emocionales y de agresión, memoria, aprendizaje y
locomoción
5-HT2.Se relaciona con la secreción gástrica de ácido clorhídrico (la favorece). También
funciona como autoreceptor en células como los mastocitos, estando relacionado tanto con
la respuesta inmune tanto desde el punto de vista humoral como celular.

5-HT3.Básicamente es un receptor relacionado con neuronas histaminérgicas, funcionando

como un autoreceptor neuronal presináptico, que limita la función histaminérgica en el
SNC; sin embargo, también parece cumplir funciones como heteroreceptor en el SNC,
modulando la función dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica y noradrenérgica. Puede
participar en reacciones inflamatorias relacionadas con las vías aéreas y aparentemente es
uno de los mediadores del prurito que acompaña a las reacciones alérgicas.

5-HT4. Fue el último (por ahora) de los receptores de histamina en ser descubierto y ser
clonado. Aparentemente, predomina ampliamente en la médula ósea y en células
hematopoyéticas periféricas, con una expresión baja en otros tejidos. Así, se le encuentra en
intestino, bazo, timo, células gliales, y diversas células como los neutrófilos, eosinófilos,
células T, etc. Naturalmente, este receptor participaría en la hematopoyesis, pero también
tendría un papel en la quimiotaxis eosinofílica.
La descripción anterior demuestra lo crucial del papel de la histamina en la inflamación
alérgica, involucrando su liberación conjunta con otros mediadores como leucotrienos y
prostaglandinas. Esta liberación ocurre desde los basófilos y los mastocitos y puede estar
mediada por mecanismos dependientes o no de IgE. Aunque otros participan también, el
receptor H1 es el más relacionado con la participación de la histamina en las reacciones
inmunes (de hecho, dependiendo de la predominancia de la expresión de uno u otro
receptor, la histamina puede presentar efectos proinflamatorios o antiinflamatorios).

ANTAGONISTAS H1

Los bloqueadores de los receptores H1 de Histamina son a veces conocidos como

antihistamínicos H1 o simplemente antihistamínicos, aunque esta última denominación es
incorrecta debido a la existencia de agentes que actúan también en otros subtipos de
receptor. Un aspecto crucial de la farmacología de estos agentes es que no son antagonistas
propiamente dichos, sino agonistas inversos, en otras palabras, se trata de agentes que se
unen preferentemente al estado inactivo de los receptores de histamina.

CLASIFICACIÓN

Existen más de 40 representantes de este tipo de antihistamínicos, por lo que los mismos
constituyen uno de los grupos farmacológicos más utilizados a nivel mundial. La
clasificación tradicional ha sido desde el punto de vista químico, aunque son básicamente
moléculas de etilamina con 2 grupos aromáticos y cadenas “laterales” variadas. Esta
clasificación, sin embargo, es de poca importancia clínica, por lo que se prefiere la
funcional, que divide a estos fármacos en dos “generaciones”. Los representantes de estas
generaciones tienen como diferencia principal un aspecto farmacocinética, como lo es el su
capacidad de atravesar o no de manera significativa la barrera hematoencefálica, con la
consiguiente capacidad o no de generar efectos en el Sistema Nervioso Central. Por esa
razón, a veces se conoce a los agentes de estas generaciones como “antihistamínicos
sedantes” y “antihistamínicos no nsedantes” (respectivamente, de primera y segunda
generación). La siguiente tabla resume la clasificación de estos fármacos por aspectos
químicos y funcionales:

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La actividad de la histamina a través del receptor H1 es básicamente pro-inflamatoria, que
es entonces inhibida por los bloqueantes H1. Estos agentes disminuyen la respuesta
muscular lisa en pequeños vasos y en vías aéreas, antagonizando el aumento de la
permeabilidad capilar; esto desfavorece la producción de edema local, prurito, rash, dolor
(este último también es inhibido en parte gracias a la acción anestésica local de ciertos
agentes). Aunque estos agentes no presentan efecto alguno sobre la secreción gástrica,
pueden modificar hasta cierto punto la presión sanguínea por participación de receptores
H1 y H2. Aunque la mayoría de estas acciones pueden considerarse como antiinflamatorias,
los antihistamínicos son consistentemente superados por los glucocorticoides a este
respecto. El resto de las acciones farmacológicas de los antihistamínicos depende de dos
aspectos básicos: - Facilidad de atravesar la barrera hemato-encefálica: Los representantes
de primera generación atraviesan la barrera hemato-encefálica, por lo que ocupan los
receptores histaminérgicos centrales (corteza frontal y temporal, hipocampo, tallo
encefálico), en una proporción variable entre 50 y 90 %. Esta unión genera manifestaciones
funcionales depresoras, como sedación y fatiga fácil.
FARMACOCINÉTICA
Todos estos agentes presentan buena absorción por vía oral y aunque la biodisponibilidad
como no suele superar el 50 %, los niveles alcanzados son habitualmente suficientes para la
acción clínica. El aspecto más importante de la farmacocinética de estos agentes se
relaciona con su distribución, pues, como ya se ha mencionado, tienen capacidad
diferencial de atravesar la barrera hematoencefálica. Los agentes de primera generación
atraviesan fácilmente esta barrera por ser moléculas lipofílicas, de peso molecular
relativamente bajo, no reconocidas por la bomba de glicoproteína P que se expresa en la
superficie luminal de las células endoteliales no-fenestradas del Sistema Nervioso Central.

Los agentes de segunda generación, que sí son reconocidos por esta bomba, son además
moléculas lipofóbicas, de gran peso molecular, presentando usualmente carga eléctrica
significativa a niveles fisiológicos de pH. Los agentes de primera generación y muchos de
los de segunda generación son metabolizados por el sistema microsomal hepático
(citocromo P450), por lo que sus niveles pueden aumentar en pacientes con trastornos
hepáticos o disminuir ante la administración concomitante de inductores metabólicos. Los
metabolitos de muchos de los agentes de segunda generación son farmacológicamente
activos, un aspecto que favorece una mayor duración de su efecto terapéutico. Notables
excepciones a la eliminación citada son la cetirizina y la acrivastina, que en más del 50 %
se excretan inalteradas por la orina. La fexofenadina se excreta casi totalmente inalterada
por las heces. Haya diferencias clínicamente relevantes en el inicio, la magnitud y la
duración de la acción de los antihistamínicos. En general, la acción comienza después de 1-
3 horas de la primera dosis, con duraciones muy variables, mayores para los agentes de
segunda generación.

Usos Relacionados con Reacciones Alérgicas El uso clínico más importante de estos
agentes está determinado por el tratamiento paliativo de reacciones alérgicas agudas que
involucren mucosas y piel. Son muy útiles en la rinitis alérgica, disminuyendo la
congestión, rinorrea, estornudos, así como el prurito nasal, palatino, ótico, laríngeo.
Igualmente son útiles para el tratamiento de manifestaciones urticariformes diversas, con
una disminución clínicamente significativa de la erupción cutánea y del prurito (en este
caso, se ha sugerido el uso alterno de agentes de segunda generación en la mañana y
primera generación en la noche). Aparentemente, los antihistamínicos pueden aliviar las
manifestaciones en ciertas urticarias de origen diverso, incluyendo las inducidas por frío o
presión. Los antihistamínicos no reemplazan a la adrenalina en el tratamiento de reacciones
anafilácticas severas ni a los esteroides en el tratamiento de enfermedades como la
dermatitis atópica; sin embargo, en ambos casos, se puede considerar su uso como
coadyuvante de la terapia. Aunque se usan con frecuencia en el tratamiento paliativo en
infecciones del tracto respiratorio superior, otitis, sinusitis y asma, la evidencia no sugiere
una gran eficacia terapéutica. En los preparados “para el resfriado” usualmente se
combinan con otros agentes, como descongestionantes y/o analgésicos, de los que parece
derivarse gran parte de su supuesta eficacia. En realidad, los antihistamínicos no se han
estudiado con la extensión y cuidado que lo han sido otros grupos farmacológicos y el
solapamiento de sus efectos terapéuticos y tóxicos no hace sino dificultar más la decisión
clínica. Dado que la mayoría los agentes es útil para las indicaciones relacionadas a
manifestaciones alérgicas sería lógico, pese a su mayor costo, recurrir principalmente a los
agentes de segunda generación, sobre todo si la sedación resulta peligrosa o inconveniente.
Debe destacarse también que en el tratamiento paliativo de trastornos alérgicos, las
manifestaciones pueden no desparecer por completo, ya que puede haber participación de
otros mediadores.

Antibióticos betalactamicos
Resumen

Los antibióticos betalactámicos, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la última

etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de
antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Se trata de antibióticos de acción
bactericida lenta, con actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena
distribución y escasa toxicidad. Algunas modificaciones de la molécula original han dado
lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparición de
resistencias limita su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun así, la
penicilina continúa siendo el tratamiento de elección en un buen número de infecciones; las
cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones; los carbapenémicos se usan en
infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los
inhibidores de las betalactamasas permiten recuperar el espectro de actividad de las
penicilinas a las que acompañan cuando la resistencia está causada por la producción de
betalactamasas.

Clasificación y estructura química

La presencia del anillo betalactámico define químicamente a esta familia de antibióticos.

Además, éste determina el mecanismo de acción (inhibición de la síntesis de la pared
celular), la escasa toxicidad directa (actúa sobre la pared celular del microorganismo que no
está presente en la célula eucariota animal) y el principal mecanismo de resistencia (las
betalactamasas) de esta gran familia de antibióticos. No obstante, para que el betalactámico
sea activo, es preciso que esté unido a otros radicales (habitualmente otros anillos). La
asociación de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las características propias de
este esqueleto básico formado por los 2 anillos (llamado núcleo), modifica las propiedades
del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibióticos betalactámicos:
penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactamas e inhibidores de las
betalactamasas . Dentro de cada grupo, pequeñas alteraciones en la estructura química son
capaces de modificar las características del antibiótico, como el espectro, la afinidad por
determinados receptores o la resistencia a las betalactamasas. En la se representa de forma
esquemática la estructura básica de los diferentes grupos de betalactámicos.
Características farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos (que varían según los compuestos).
Tras la administración intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones plasmáticas
elevadas, pero la semivida de eliminación de la mayoría de los betalactámicos (con función
renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al día.

Los betalactámicos con semividas de eliminación más prolongadas son el ertapenem (4h) y
la ceftriaxona (8h); tras su administración se consiguen concentraciones terapéuticas
durante 24h. La asociación de procaína y benzatina a la penicilina G consigue la liberación
sostenida del antibiótico, lo que permite su administración cada 24h y hasta cada 3
semanas, respectivamente. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vía digestiva
(el ácido clorhídrico las degrada), mientras que la absorción de algunos derivados sintéticos
y semisintéticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de
alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura de la primera porción
duodenal. La unión a proteínas es muy variable (del 15 a prácticamente el 100%), y sólo la
fracción libre es activa. Los betalactámicos tienen una distribución corporal amplia, con
concentraciones séricas y tisulares adecuadas en la mayoría de los tejidos, incluidos la bilis
y el líquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien
ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay
inflamación meníngea, la penetración a través de la barrera hematoencefálica aumenta de 3
a 10 veces, lo que permite concentraciones terapéuticas en algunos de ellos (cloxacilina,
ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)12. Al tratarse de sustancias poco lipofílicas, su
penetración intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de
las concentraciones plasmáticas. Por tanto, son antibióticos poco útiles en el tratamiento de
las infecciones intracelulares.
El metabolismo de la mayoría de los betalactámicos es casi nulo; se mantienen en forma
activa hasta su eliminación renal mediante filtrado glomerular y secreción tubular. En
general, es necesario ajustar la dosis del betalactámico en sujetos con filtrado glomerular
inferior a 50ml/min. Los betalactámicos se aclaran con la diálisis (más con la hemodiálisis
que con la diálisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras
tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano. En
algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excreción por vía
biliar. Muy pocos de los betalactámicos experimentan algún tipo de metabolismo antes de
su eliminación, como la desacetilación (en el caso de la cefalotina o de la cefotaxima) o la
inactivación por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).

Mecanismo de acción

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto

principalmente a través de 2 mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared bacteriana e
inducción de la autólisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura que envuelve las
bacterias de todos los géneros, excepto los micoplasmas; se sitúa por fuera de la membrana
citoplásmica y está compuesta principalmente por una proteína llamada peptidoglucano. En
las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa
proteína. Las bacterias gramnegativas tienen una pared más fina y compleja que consta de
una membrana externa formada por lípidos y proteínas, y de una capa interna delgada de
peptidoglucano. Las bacterias ácido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los
microorganismos grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera,
una capa muy rica en lípidos.

El esqueleto del peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos, formadas
por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina. A su vez,
el ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos que se unen entre sí y forman una malla.
Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son
transportados a través de la membrana citoplásmica al espacio que hay entre ésta y la pared
celular (espacio periplásmico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura
previamente descrita. La última fase de la síntesis de la pared bacteriana consiste en la
formación de los tetrapéptidos a partir de los pentapéptidos (mediante la pérdida de uno de
los aminoácidos terminales), para lo que se necesita la acción de unas enzimas que se
localizan en ese espacio periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas. El anillo
betalactámico presenta una similitud estructural con la región del pentapéptido al que se
unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir así la
formación de la pared celular. Es por eso que estas enzimas se llaman también PBP
(penicillin binding protein ‘proteína ligada a la penicilina’). Sin la pared, la bacteria queda
expuesta al medio y muere debido a cambios en la presión oncótica. Por tanto, para que
actúen los betalactámicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicación, ya
que éste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalactámicos presentan
actividad reducida en situaciones clínicas en las que hay gran parte de la población
bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos.
Los betalactámicos también actúan activando una autolisina bacteriana endógena que
destruye el peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas
tolerantes a los betalactámicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalactámico, pero
no se destruyen completamente.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO
En general, el espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas,
gramnegativas y espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas
(porque éstos carecen de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidias
o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de las células. La
resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas,
probablemente unida a una penetración lenta debida a las características de la pared.

El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcaba inicialmente los cocos

grampositivos, los cocos gramnegativos y los bacilos grampositivos (tanto facultativos
como anaerobios), así como las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios.
La producción de derivados semisintéticos a partir de la molécula nativa permitió disponer
de preparados activos por vía oral (penicilina V, aminopenicilinas), con resistencia a las
betalactamasas (penicilinas antiestafilocócicas), mayor capacidad de penetración en las
bacterias gramnegativas (aminopenicilinas) o incluso con actividad antipseudomónica
(ureidopenicilinas y carboxipenicilinas). El mecanismo de resistencia adaptativo más
importante frente a los betalactámicos es la producción de betalactamasas por parte de
algunos microorganismos (S. aureus, enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia
coli, Shigella y Bacteroides spp., etcétera). Otros microorganismos, como Klebsiella
pneumoniae, producen betalactamasas de forma natural, por lo que son resistentes a las
penicilinas naturales de forma intrínseca. Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactámico,
de modo que el antibiótico no puede ejercer su acción11. Los inhibidores de las
betalactamasas son moléculas con una afinidad elevada frente a estas betalactamasas, a las
que se unen irreversiblemente, evitando así la inactivación del antibiótico betalactámico.
Los efectos que se consiguen es la restauración de la actividad original del antibiótico sobre
los microorganismos que se han hecho resistentes por la producción de betalactamasas y la
ampliación del espectro de aquellos que las producen de forma natural. Todos los
inhibidores de betalactamasas usados en la práctica (ácido clavulánico, sulbactam y
tazobactam) tienen estructura betalactámica, pero poseen una actividad antibacteriana
mínima, con excepción del sulbactam frente a Acinetobacter baumannii.

Las cefalosporinas de primera generación son muy activas sobre los cocos grampositivos;
en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad, en
beneficio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excepciones notables.
Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la
meticilina y Listeria monocytogenes.

Los carbapenémicos son los betalactámicos de más amplio espectro, incluidos los
microorganismos productores de BLEE. Sólo carecen de actividad frente a los estafilococos
resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas
maltophilia; frente a Clostridium difficile son poco activos y frente a P. aeruginosa tienen
sensibilidad variable, en función de la epidemiología local. El imipenem es más activo
frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosa que el meropenem. El
ertapenem es el carbapenémico con CIM más bajas frente a las enterobacterias, aunque
tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los enterococos y frente
a P. aeruginosa.

El aztreonam (el único monobactámico disponible para uso clínico) posee una actividad
excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente
a grampositivos y bacterias anaerobias.

Mecanismos de resistencia

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactámicos básicamente mediante 3

mecanismos diferentes que, en ocasiones, pueden ir asociados a otros mecanismos
causantes de la resistencia a otras familias de antibióticos. No es objetivo de esta revisión
profundizar en este tema, analizado recientemente en esta misma publicación. Así, de
forma somera, los principales mecanismos implicados en la resistencia son los siguientes:

 1.

Producción de enzimas (betalactamasas). Representa el principal mecanismo de

resistencia frente a los betalactámicos, especialmente en gramnegativos (aunque
también pueden producirlas grampositivos y anaerobios). Las betalactamasas son
enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico y que, por tanto, inactivan el
antibiótico antes de su unión con las PBP. Su producción puede estar mediada por
plásmidos o puede estar cromosómicamente codificada. En el primer caso, pueden
ser transferibles y los inhibidores de las betalactamasas suelen inactivarlas; algunos
ejemplos son las producidas por S. aureus sensible a la meticilina, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y
anaerobios, como Bacteroides fragilis. En el caso de los microorganismos con
betalactamasas de origen cromosómico (como Enterobacter spp.,
Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp. y Serratia spp.) éstos son a
menudo inducibles (aumenta su producción tras la exposición a betalactámicos,
especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los inhibidores de las
betalactamasas27. Hay muchos tipos de betalactamasas en función de los
betalactámicos que hidrolizan. El uso (y abuso) de los antibióticos durante décadas
ha favorecido la evolución de estas enzimas hacia una nueva generación, las
llamadas BLEE, que son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera
generación y el monobactámico aztreonam28.

 2.

Modificación de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones en las PBP

(mutaciones, hiperexpresión y modificación de la afinidad) pueden dificultar la
unión del betalactámico a la proteína, lo que disminuye su actividad. Éste es el
mecanismo principal de resistencia a betalactámicos de los microorganismos
 grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureus resistente a meticilina
y Enterococcus faecium.

 3.

Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsión. Ante la barrera que

supone la presencia de una membrana celular (como en el caso de los
microorganismos gramnegativos) las sustancias poco lipofílicas (como los
betalactámicos) precisan proteínas (poros) que les faciliten la entrada al espacio
periplásmico para poder unirse a las PBP. Éste es uno de los motivos por los que,
con algunas excepciones, los microorganismos gramnegativos son generalmente
más resistentes a los antibióticos que los grampositivos. Algunos microorganismos
más sofisticados, como P. aeruginosa, presentan además sistemas de bombeo de
antibióticos muy eficaces, que determinan su resistencia intrínseca a muchos
antibióticos, incluidos algunos de los betalactámicos29. Algunas alteraciones en la
permeabilidad (mutaciones, hiperexpresiones) pueden modificar la resistencia basal
a los betalactámicos.
BIBLIOGRAFÍA
Andersson KE. 2001. Pharmacology of Penile Erection. Pharm Rev; 53(3):417-50.

Breyer RM. 2001. Prostaglandin EP1 Receptor Subtype Selectivity Takes Shape. Mol
Pharm; 59(6): 1357-9.

Maggi M, Filippi S, Ledda F, Magini A, Forti G. 2000. Erectile dysfunction: from

biochemical pharmacology to advances in medical therapy. European Journal of
Endocrinology; 143: 143-54

Rozados R. 2001. Los neurotransmisores en general. psicomag.com. RedNodo.com.

Salonia A, Rigatti O, Montorsi F. 2003. Sildenafil in Erectile Dysfunction: A Critical

Review. Curr Med Res Opin; 19(4):241-62.

Smith GCS. 1998. The Pharmacology of the Ductus Arteriosus. Pharm Rev; 50(1):35-38.

Valsecia ME, Malgor LA. 1999. Farmacología de los Eicosanoides: Prostaglandinas y

Productos Relacionados. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p. 93-111.
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste.

Zipser RD, Laffi G. 1985. Prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes in clinical

medicine. West J Med; 143:485-97.

A. Fleming

On the antibacterial action of cultures of penicillium, with special reference to their use in silation of

H. influenzae

Br J Exp Pathol, 10 (1929), pp. 226

M. Wainwright,H.T. Swan
C.G. Paine and the earliest surviving clinical records of penicillin therapy

Med Hist, 30 (1986), pp. 42-56

Medline

E.P. Abraham,E. Chain,C.M. Fletcher,A.D. Gardner,N.G. Heatley,M.A. Jennings

Further observations on penicillin

Lancet, 2 (1941), pp. 177

Medline

M.H. Dawson,G.L. Hobby,K. Meyer,E. Chaffee

Penicillin as a chemotherapeutic agent

J Clin Invest, 20 (1941), pp. 434

J. Campos,M. Ferech,E. Lazaro,A.F. de,J. Oteo,P. Stephens

Surveillance of outpatient antibiotic consumption in Spain according to sales data and

reimbursement data

J Antimicrob Chemother, 60 (2007), pp. 698-701 http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkm248

Medline

Pujol M. Trends in antimicrobial consumption in 12 Spanish hospitals. In: Postgraduate Education

Course ESCMID 17–19 abril 2008, Barcelona, Spain. 2008.

7
R. Canton

Lectura interpretada del antibiograma: ¿ejercicio intelectual o necesidad clínica?

Enferm Infecc Microbiol Clin, 20 (2008), pp. 176-186

Medline

F. Navarro,E. Miró,B. Mirelis

Lectura interpretada del antibiograma de enterobacterias

Enferm Infecc Microbiol Clin, 20 (2002), pp. 225-234

Medline

C. Torres

Lectura interpretada del antibiograma de cocos grampositivos

Enferm Infecc Microbiol Clin, 20 (2002), pp. 354-363

Medline

10

García Sánchez JE, Fresnadillo Martínez MJ, Arce Arce JJ, García Sánchez E. Antibióticos
betalactámicos. In: García Sánchez JE, López R, Prieto J, editores. Antimicrobianos en Medicina.

Barcelona. 1a ed. Prous Science; 1999. p. 213–49.

11

A.J. Wright

The penicillins

Mayo Clin Proc, 74 (1999), pp. 290-307 http://dx.doi.org/10.4065/74.3.290

Medline

12

Mensa J, Gatell JM, Azanza JR, Domínguez-Gil A, García JE, Jiménez de Anta MT, et al. Guía de
Terapéutica Antimicrobiana 2007. 17.a ed. Barcelona: Elsevier Masson; 2007.

13

J.D. Turnidge

The pharmacodynamics of beta-lactams

Clin Infect Dis, 27 (1998), pp. 10-22

Medline

14

I. Odenholt

Pharmacodynamic effects of subinhibitory antibiotic concentrations

Int J Antimicrob Agents, 17 (2001), pp. 1-8

Medline

15

C.I. Bustamante,G.L. Drusano,B.A. Tatem,H.C. Standiford

Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa

Antimicrob Agents Chemother, 26 (1984), pp. 678-682

Medline

16

E. López,D. Soy,M. Miana,J. Ribas

Algunas reflexiones acerca de la administración de antibióticos betalactámicos en infusión continua

Enferm Infecc Microbiol Clin, 24 (2005), pp. 445-452

Medline

17

Moellering R, Eliopoulos G. Principles of anti-infective therapy. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R,
editors. Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia, Pennsylvania. Elsevier; 2005. p.

242–53.

18

J.C. Pechere,B. Marchou,M. Michea-Hamzehpour,R. Auckenthaler

Emergence of resistance after therapy with antibiotics used alone or combined in a murine model

J Antimicrob Chemother, 17 (1986), pp. 11-18

Medline

19

P. Furno,G. Bucaneve,F.A. Del

Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of

febrile neutropenic patients: A meta-analysis

Lancet Infect Dis, 2 (2002), pp. 231-242

Medline

20

M. Paul,K. Soares-Weiser,L. Leibovici

Beta lactam monotherapy versus Beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with

neutropenia: Systematic review and meta-analysis

BMJ, 326 (2003), pp. 1-9

Medline
21

M. Paul,I. Bernuri-Silbiger,K. Soares-Weiser,L. LLeibovici

Beta lactam monotherapy versus Beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in
immunocompetent patients: Systematic review and meta-analysis of randomised trials

BMJ, Online (2004), pp. 1-14

22

N. Safdar,J. Handelsman,D.G. Maki

Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-

analysis

Lancet Infect Dis, 4 (2004), pp. 519-527

23

J. Gavalda,O. Len,J.M. Miro,P. Munoz,M. Montejo,A. Alarcon

Brief communication: Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone

Ann Intern Med, 146 (2007), pp. 574-579

Medline

24

M.S. Wilke,A.L. Lovering,N.C. Strynadka

Beta-lactam antibiotic resistance: A current structural perspective

Curr Opin Microbiol, 8 (2005), pp. 525-533 http://dx.doi.org/10.1016/j.mib.2005.08.016

Medline

25

K. Poole
Multidrug resistance in Gram-negative bacteria

Curr Opin Microbiol, 4 (2001), pp. 500-508

Medline