Convención Internacional de Salud, Cuba Salud 2018

Comportamiento de la fármaco resistencia en Mycobacterium tuberculosis.

Cuba 2016
Lemus Molina, Dihadenys Lemus1
Rodríguez Estévez, Delimary1
Echemendía Font, Miguel1
Martínez Rodríguez, A2
Díaz Rodríguez, Raúl1
Suárez Alvarez, Lourdes3
Marrero Figueroa, Antonio3

1
Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí/Departamento Bacteriología Micología. Laboratorio Nacional de Referencia e Investigacio-
nes en Tuberculosis, Lepra y Micobacterias, La Habana, Cuba, dlemus@ipk.sld.cu.
2.
Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí/Departamento de Epidemiología. La Habana, Cuba
3
Ministerio de Salud Pública de Cuba/ Dirección Nacional de Epidemiología, Viceministerio de Higiene, Epidemiología y Microbiología,
Ministerio de Salud Pública, La Habana, Cuba
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Resumen: En Cuba, como parte de la estrategia de eliminación de la tuberculosis (TB), se ha imple-

mentado la vigilancia continua de la resistencia a los fármacos antituberculosos en todos los aislados de
Mycobacterium tuberculosis que se identifiquen en el país. El objetivo de este estudio fue describir la
susceptibilidad a los fármacos de primera y segunda línea en aislados de M. tuberculosis identificados
en Cuba en el 2016 e identificar la asociación del resultado de susceptibilidad con el grupo vulnerable al
que pertenece el paciente. Se realizó un estudio de corte con componente analítico. Se estudiaron 289
aislados de M. tuberculosis, recibidos de todas las provincias del país. Se utilizó el Método de la Nitrato
Reductasa, el Método Proporcional y los ensayos Genotype MTBDRplus y Genotype MTBDRsl, para
conocer la susceptibilidad a los fármacos antituberculosos de primera y de segunda línea. Del total de
aislados estudiados, 94,3% y 88,4% de los pertenecientes a casos nuevos y a casos previamente tratados
fueron sensibles a isoniacida y rifampicina, respectivamente. Se identificaron cinco aislados resistentes
a rifampicina; tres de ellos fueron multidrogorresistentes (MDR). No se identificaron aislados resisten-
tes a los fármacos de segunda línea. Se demuestra una baja circulación de TB-MDR en Cuba.

Palabras clave: tuberculosis. Multidogorresistencia

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I. INTRODUCCIÓN
La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, bacteria
descubierta en 1882 por el Dr. Robert Koch. A pesar de la quimioterapia introducida hace más de 70
años con drogas altamente eficaces como isoniacida (INH) y rifampicina (RMP), la TB continúa siendo
un grave problema de salud mundial. En el año 2016 se estimaron 10,4 millones de casos nuevos y 1,3
millones de muertes por TB. (1).
La persistencia de la TB está asociada a varios factores, entre los que se destacan los problemas so-
cioeconómicos, el descuido de los Programas Nacionales de Control (PNC), la crisis económica mun-
dial, el aumento de la co-infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el creciente
aumento de la resistencia de M. tuberculosis a las drogas antituberculosas (2).
El incremento de la resistencia de M. tuberculosis a los fármacos de primera y segunda línea que son
empleadas en el tratamiento constituye el principal obstáculo en el control de esta enfermedad. El cono-
cimiento actual acerca de la problemática mundial de la resistencia a fármacos en M. tuberculosis es el
resultado de la ejecución del Proyecto Mundial de vigilancia de la resistencia a los fármacos antituber-
culosos que se inició en 1994 (Proyecto Mundial) con el objetivo de recoger y evaluar los datos, en todo
el mundo, sobre la resistencia a los medicamentos antituberculosos de forma sistemática (3).
En el año 2016 se estimaron 600 000 casos nuevos de TB resistente a RMP dentro de los que se en-
contraban 490 000 casos MDR. La TB-MDR se presentó en 4,1% de los casos nuevos y en 19%
de los casos previamente tratados, mientras que las cifras de TB extensamente resistente (XDR, MDR
con resistencia a una fluoroquinolona (FQ) y uno de los fármacos inyectables de segunda línea) siguen
en aumento a nivel mundial. En el 2016 72 países reportaron el hallazgo de al menos un caso de TB-
XDR, presentándose ese fenómeno en 5,2% de los casos MDR. Con respecto a la co-infección con VIH,
esta ha mostrado una tendencia ascendente en los últimos años (1).
En Cuba la TB no constituye un problema de salud pública. En el año 2016 la tasa de incidencia fue
de 6,1 x 100 000 habitantes (Anuario, 2017). La vigilancia de la resistencia, como elemento vital del
PNC de la TB en Cuba, se lleva a cabo en el Laboratorio Nacional de Referencia e Investigaciones en
Tuberculosis, Lepra y Micobacterias (LNRITLM) del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK)
y su realización sistemática y oportuna ha puesto de manifiesto una baja prevalencia de TB-MDR. Así
lo demuestran estudios realizados en el quinquenio 2010-2014 donde las cifras de TB-MDR oscilaron
de 3,5–10,38% para los pacientes previamente tratados y no superaron el 1,03% en los casos nuevos,
reportándose en esa misma etapa el hallazgo por primera vez de tres aislados XDR (4, 5).
El panorama mundial de la resistencia a fármacos en M. tuberculosis, ratifica la importancia de ejecu-
tar de forma sistemática la vigilancia de la resistencia a los fármacos antituberculosos de primera y se-
gunda línea. En Cuba, como parte de la estrategia de la OMS posterior a 2015, se avanza hacia la elimi-
nación de la TB y se ha implementado la realización de la vigilancia continua de la resistencia a los
fármacos antituberculosos. Esta actividad permite alertar oportunamente a las autoridades de salud so-
bre el hallazgo de aislados portadores de resistencia lo que permitirá un cambio en la conducta de trata-
miento en los pacientes portadores de resistencia. La realización de esta investigación permitirá co-
nocer los patrones de susceptibilidad de los aislados de M. tuberculosis de casos nuevos y casos
previamente tratados (recaídas, fracasos terapéuticos y pérdidas en el seguimiento) identificados en Cu-
ba en el 2016.
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II. MÉTODO
Se realizó un estudio de corte con componente analítico en el LNRITLM del IPK.
El universo de trabajo lo integraron la totalidad de los casos nuevos y recaídas de TB pulmonar, bac-
teriológicamente confirmados, que se notificaron al PNC de TB de Cuba en el 2016 así como aquellos
identificados como fracasos y pérdidas de seguimiento en la cohorte de tratamiento del 2015.
Los aislados fueron investigados por el Método de la Nitrato Reductasa (6) para conocer la suscepti-
bilidad a INH y RMP. A los aislados resistentes a RMP se les determinó la susceptibilidad a los fárma-
cos de segunda línea mediante el Método de las Proporciones (7) y además fueron investigadas median-
te los ensayos moleculares Genotype MTBDRplus versión 2.0 y Genotype MTBDRsl versión 1.0
(HainLifescience, Nehren, Alemania)

III. RESULTADOS

A. Figuras y tablas
Del total de casos de TB pulmonar notificados al PNC en el 2016 se dispuso del resultado de suscep-
tibilidad para el 52,5% de los casos nuevos y el 56,0% de los casos previamente tratados.
Entre los casos nuevos 94,3% de los aislados fueron sensibles a INH y RMP, 5,7% fueron resistentes
a INH y ninguno fue MDR. Entre los aislados de pacientes previamente tratados, 88,4% fue sensible a
INH y RMP y 7,0% se confirmaron como MDR (Tabla 1). En 14 de los 16 aislados resistentes a INH se
identificó un alto nivel de resistencia a este fármaco.

Tabla 1 Patrones de susceptibilidad a isoniacida y rifampicina, obtenidos mediante el Método de la Nitrato Reductasa, en
aislamientos de Mycobacterium tuberculosis según historia de tratamiento. Cuba, 2016.

Historia de Tratamiento
Casos Nuevos Previamente tratados
Total 246 43
Sensible 232 94,3 38 88,4
INH-R 14 5,7 2 4,7
RR 0 0,0 5 11,6
MDR 0 0,0 3 7,0

En cinco (83,3%) de los aislados resistentes a RMP se identificó resistencia a STR mediante el méto-
do proporcional. Ninguno mostró resistencia a los fármacos de segunda línea ni a EMB.

La aplicación del ensayo molecular Genotype MTBDR plus versión 2.0 demostró mutaciones en el
gen rpoB en cinco de los seis aislados fenotípicamente resistentes a RMP; en cuatro de ellos la resis-
tencia se debió a la mutación S531L y en uno se identificó la mutación H526Y; además, documentó
desviación del patrón salvaje del gen katG así como la banda de mutación S315T1 en dos de los tres
aislados MDR; en ninguno de los aislados investigados la resistencia a INH se atribuyó a mutaciones
en el gen inhA. En todos los aislados se manifestó un comportamiento salvaje para los genes gyrA, rrs
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y embB a punto de partida de la utilización del ensayo Genotype MTBDRsl versión 1.0, lo que sugirió
sensibilidad a FQ, AM/péptidos cíclicos y EMB, respectivamente.

IV. CONCLUSIONES

Se demuestran bajos porcentajes de TB-MDR así como alta sensibilidad a fluoroquinolonas,

aminoglucósidos y péptidos cíclicos, hallazgos que confirman que la resistencia a fármacos
antituberculosos no constituye un problema de salud en Cuba aunque, debe prestarse atención al ligero
incremento de la resistencia a isoniacida demostrada entre los aislados de Mycobacterium tuberculosis
estudiados.

V. REFERENCIAS
1. World Health Organization: Global tuberculosis control: WHO report 2016.Geneva: WHO.2017.
2. eshavjee, S, Farmer P. Tuberculosis drug resistance and the history of modern medicine. N Engl J Med, 2012;367:
931 – 6.
3. orld Health Organization: Nineteenth global report on tuberculosis. Report Number WHO/HTM/TB/2015.08. Gene-
va: WHO, 2015.
4. Lemus D, Echemendía M, Díaz R, Llop A, Llanes MJ. Vigilancia de la resistencia a los medicamentos antitubercu-
losos en Cuba, 2010-2011. Biomédica 2014;34(Supl.1):108-13.
5. emus D, Echemendía M, Díaz R, Llanes MJ, Suárez L, Marrero A. Antituberculosis drug resistance in pulmonary
isolates of Mycobacterium tuberculosis, Cuba 2012–2014. Medicc Review 2017; 19(1):10-15.
6. ngeby KA, Klintz L, Hoffner SE. Rapid and inexpensive drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis
with a nitrate reductase assay. J Clin Microbiol 2002;40:553-5.
7. Canetti G, Fox W, Khomenko Al. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity and the use of
sensitivity tests in tuberculosis control programs. Bull World Health Organ 1969;41:21-43.