QUIMICA MEDICINAL

Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos compuestos químicos

que puedan ser utilizados como drogas.

Drogas en este caso puede considerarse sinónimo de medicamento.

Involucra:

# Química

# Biología

# Bioquímica

# Farmacología

# Matemáticas

# Informática

# Medicina
 QUIMICA MEDICINAL

El diseño de una nueva droga requiere:

 Diseño y síntesis

 Desarrollo de ensayos biológicos eficaces para

comprobar su actividad

 Conocimiento de la naturaleza biológica y

química de la enfermedad
 DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA

 En la antigüedad se ha usado un gran número de productos naturales

para uso medicinal.

Fuentes: Animal, vegetal y mineral.

 Información disponible a partir del siglo XV con el advenimiento de la

Prensa escrita: primeras farmacopeas.

 Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se

comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones
 DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA

 Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas.

Aislamiento de morfina, cocaína.

 Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos e

introducción de sustancias sintéticas como drogas.
Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados en la
naturaleza denominados: “Compuestos Líder”
 QUÍMICA MEDICINAL

Compuestos Líder:
es una molécula prototipo que tiene la actividad biológica
y farmacológica deseada, pero puede tener también asociadas otras
características indeseadas como, toxicidad, otras actividades biológicas,
insolubilidad o problemas metabólicos.

El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por

Paul Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910
combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos
de evaluación de la droga.
Para comparar la efectividad de diferentes compuestos estableció el índice
Quimioterapéutico (I.Q):

I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada

 QUÍMICA MEDICINAL

Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis, tratada

en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con Hata testearon
más de 600 productos arsenicales estructuralmente relacionados y así
descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en humanos para
tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo utilizada hasta mediados
de los años 40 hasta el advenimiento de la penicilina

OH HCl.H2N NH2.ClH
H2N As O HO As As OH
ONa
ATOXYL
Arsphenamine (Salvarsan)
La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan
como base para el descubrimiento de nuevas drogas.
Sin embargo su Indice Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener
en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina
Indice Terapéutico (I.T)

I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)
Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50%
de la muestra testeada (ED50)
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale
la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium

PENICILINAS:
En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso
alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía el desarrollo de la
bacteria.

Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo.

Este fue un hecho que ocurrió porque una combinación de eventos inigualable
se dio simultáneamente.

A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como
antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años
más tarde.
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

PENICILINAS:
Esto de debe a dos razones:

*El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos.

*La declaración de la Segunda Guerra mundial

La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por Sir Robert
Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck)

Ambas se utilizan aún hoy en el

tratamiento de infecciones
bacterianas.
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

LIBRIUM
El primer tranquilizante benzodiacepínico:
LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido] (2.3)
fue descubierto completamente por azar.
Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas tranquilizantes.
Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando
R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una
quinazolina-3-oxido (2.5)

Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie tenía

actividades biológicas interesantes.
Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos
productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último
intento se envió a testear el compuesto que se creyó
era 2.5 (X:7- Cl, R1: CH2NCH3, R2: C6H5 )
Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes.
 N NHCH3 R1
N
N R1
X O
Cl N+
O- N X N+ -
O
R2
R2
2.4 2.5
2.3

LIBRIUM
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
LIBRIUM
Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina
3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM
(2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del
correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de
acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.

Esquema 2

H NHCH3
N CH2Cl ..N CH2Cl
CH3NH2
N+ N+ -
Cl O- Cl O

2.6
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

N CH2Cl

N+ -
Cl O

2.6

CH3NH2

N CH2NHCH3

N+ -
Cl O
R2
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

NHCH3
H NHCH3 N
..N CH2Cl .. C Cl
Cl N H2
N+ -
Cl O OH

N NHCH3

Cl N+
O-

2.3
LIBRIUM
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Compuesto Líder:
Prototipo a mejorar.
Tienen características indeseadas: Toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, pobre
absorción oral, etc.

Cómo se llega a ese Compuesto Líder?

“in vitro” ej: inhibición de una enzima

Ensayos
“in vivo” ej: ensayo directo en ratones
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Descubrimiento de Compuesto Líder

1.- Screening al azar (Random screening)

Productos naturales
Screening
al azar
compuestos síntéticos

Ej: muestras tomadas del suelo llevaron al descubrimiento de

antibióticos como Estreptomicina y Tetraciclinas.
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder

2.- Screening racional

Menos indiscriminado. Ej: compuestos de estructura parecida a otro

compuesto muy débilmente activo, compuestos con diferentes grupos
funcionales, evitando grupos que produzcan toxicidad.

3.- Estudio del metabolismo de las drogas conocidas

Metabolitos de drogas son los productos de degradación de las drogas

“in vivo”.
Se estudia si éstos o la droga en sí misma es la causante de la
actividad
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder

4.- Observaciones clínicas

Drogas para una enfermedad pueden ser finalmente útiles para otra a
partir de los efectos secundarios.

Ej:

Primero antihistamínico, ahora se utiliza para Primero antibacteriano, ahora antidiabético

prevenir mareos. Es una sal de dos drogas:
Difenilhidramina y 8-Cloroteofilina
 DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Descubrimiento de Compuesto Líder

5.- Diseño racional

Se deben conocer las causas bioquímicas de la enfermedad

• Desbalance de un determinado compuestos químico

(corregido por un inhibidor o antagonista)

• Invasión organismo externo (inhibidores o

interferencia en la biosíntesis)

• Crecimiento desproporcionado de células

(objetivo: ADN)

Reconocido el sistema bioquímico interviniente, el diseño racional tomará

el sustrato natural de la enzima o el agonista del receptor como
primer compuesto líder.
 Descubrimiento de Compuesto Líder

5.- Diseño racional

Ej:

norgestrel

progesterona 17b-estradiol

17a-etinilestradiol

Progesterona y 17b-estradiol fueron compuestos líderes hacia el

descubrimiento de los contraconceptivos norgestrel y 17a-etinilestradiol
6.- Química Combinatoria (Síntesis de Mezclas)
 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

Cuales son los caminos para mejorar las propiedades farmacológicas de un Líder?

Identificación de un Descubrimiento de Optimización de Selección de un

objetivo biológico Compuesto Líder Compuesto Líder Compuesto Candidato

Pruebas clínicas
 DISEÑO DE NUEVAS DROGAS
INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO
QUE PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS
CAUSAS

CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS

PROCESOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE
LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS

EQUIPO ENTRENADO PARA

DECIDIR EN QUÉ ETAPA CONVIENE
INTERVENIR PARA LOGRAR EL
RESULTADO DESEADO

DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES

ADECUADA PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO
LIDER

DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL

COMPUESTO LÍDER

SÍNTESIS DE ANÁLOGOS

TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS

EFICIENTES
 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

● Identificación de la parte activa: EL FARMACÓFORO

Los grupos relevantes para la actividad biológica de una molécula se conocen como:
farmacóforo
Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posición relativa en el espacio.
Conociendo el farmacóforo se simplifica la optimización ya que se sabe cuales grupos
pueden ser modificados y cuales no.
 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

● Determinación de la relación estructura-actividad

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES

ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR).

Esta información es utilizada para desarrollar nuevos fármacos que tengan:

a) mejor actividad del líder (optimización de su SAR)
b) menos efectos secundarios indeseados

c) nuevas formas de
administración a los pacientes
d) diferente actividad de los
fármacos existentes

TAXOL
 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

● Estructuras privilegiadas y moléculas “parecidas a fármacos”

Estructuras privilegiadas son esqueletos moleculares que son capaces de unirse a múltiples
objetivos biológicos. Por ello, con adecuadas modificaciones se pueden obtener compuestos
con diversa actividad biológica
 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

● Química Combinatoria (Síntesis en Paralelo)

 Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder

● Relación Quantitativa Estructura-Actividad (QSAR)

● Técnicas de diseño asistido por computadora (CADD)
 Descubrimiento de Drogas

ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR)

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD CUANTITATIVA (QSAR)

QUÍMICA COMBINATORIA
 DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA

Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseño de análogos.

Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez

en una estructura mientras otros la hacen más flexible.

Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes

grados de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados.
 DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA

Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas

que queremos modificar:

Conformación (Grupos estructuralmente rígidos)

 Configuración
 GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de
todo tipo y los anillos saturados.

Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos

conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos.

La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha
información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la
interacción entre el sitio y el ligando.

Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la

conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas
veces para fijar la misma
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS

CH3H
H H
CH C
N C O H CH3
H C
H C N CH3
CH3 O
CH3
H

Selegiline (MAO Inhibitor) 1-Ethoxycarbonyl-2-trimethyla

minocyclopropane
(acetylcoline mimic)
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS

O
C O N(C2H5)
O H CH3
C N CH3
CH3 O CH3
H
NH2
Procaine Acetylcholine
(local anaesthetic)
 CONFIGURACIÓN
La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores rígidos
en la molécula.

Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas, aquellos que

son biológicamente activos frecuentemente exhiben diferencias en su
potencia o actividad.

Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y pronunciadas en

el caso de que haya un centro estereogénico presente.

Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad hacer tests

biológicos a los estereoisómeros aislados de cada droga que se sintetiza.

También se modifican otras propiedades físcoquímicas como: Absorción,

metabolización y eliminación.
 CONFIGURACIÓN
CH3 CH3
OH OH
C C
CH CH

O O

(-) Norgestrel (+) Norgestrel

se absorbe por vía bucal y vaginal
2 veces más rápido que su enantiómero

HO2CCH2O Ph
HO2CCH2O Ph
Cl CH3
Cl CH3
Cl O
Cl O
R-Indacrinone
S-Indacrinone
vida media 2-5 horas vida media 10-12 horas
 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto líder

y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura

del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas

llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos.

 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas mediante

cambios en su estructura química, que tengan:

 mejor actividad (optimización de su SAR)

 diferente actividad de drogas existentes

 menos efectos secundarios indeseados

 mejores formas de administración a los pacientes

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios

en la estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener
su actividad.
Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus actividades.
CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES

 CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO

 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN

DEL COMPUESTO LÍDER

 ISÓSTEROS
 CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO

El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las siguientes

maneras:

i. Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos

ii. Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación

iii. Introduciendo o removiendo un anillo

i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura (a). Se cree que el aumento de la actividad por
aumento del número de metilenos es atribuida al aumento de la solubilidad
en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las
membranas.
 i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig.b) con el
aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de
la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio
acuoso así como la posibilidad de que queden atrapados en la porción
lipídica de las membranas.

También el aumentar el número de metilenos

se observa la formación de micelas.
Las micelas forman grandes agregados
que debido a su tamaño no pueden unirse
a sitios activos ni receptores.
 i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños , la
sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la
potencia y actividad.
Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el antipsicótico
CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el antidepresivo
CLOMIPRAMINE

N Cl N Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINE CLOMIPRAMINE
 ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:

La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las moléculas,

lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de adaptarse a sitios
activos y unirse a receptores.

La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molécula .

Si además se observa isomería geométrica los isómeros E y Z pueden tener

diferentes actividades.

El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo

PHENOTHIAZINE por un puente da el antidepresivo dibenzacepínico
PROTRIPTYLINE.
ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:

N N
R H3CHN(H2C)3

Phenothiazine Drugs PROTRIPTYLINE

 ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:

El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo

HOH2C
HOH2 C O
O C
C HO
HO
OH

O
O

CORTISOL PREDNISONA
 iii) Introducción o remoción de anillos:
La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el
tamaño total del análogo con efectos impredecibles:
El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga
a su blanco de acción.
EJEMPLOS:

A) Introducción de anillos grandes

El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam
ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria
aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo hidrofóbico
en el sitio activo de esta enzima
H3CO
H3CO O
O O
H3CO NH
NH

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- ROLIPRAM, antidepresivo 10

butyrolactam antidepresivo veces más activo .
 iii) Introducción o remoción de anillos:

Ejemplos:

B) Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a un

doble enlace carbono-carbono

NH2
NH2

TRANYLCYPROMINE
antidepresivo más estable 1-amino-2-phenylethene
 iii) Introducción o remoción de anillos:

Ejemplos:

C) Incorporación de heterociclos

S S

N Cl N Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2CH2N N CH3

Chlorpromazine Prochlorpromazine
antipsicótico antiemético con baja actividad
neuroléptica
 iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:

D) Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros

H2COCHN H2 COCHN
S S
N N
O O

Benzylpenicillin 2-Phenylbenzylpenicillin
(no resistente a (no resistente a
beta-lactamasas) beta-lactamasas
sutityente demasiado lejos)
OCHN
S
N
O

Diphenylpenicilin
resistente a beta-lactamasas, sustituyente
mas cerca.
 iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:

E) Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos en su

estructura lo que hace muy complicada su síntesis.

Se han diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y

eliminar los anillos que pudieran estar de más

 iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:

E) Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN

A. Grupos metilo

B. Halógenos

C. Hidroxilos

D. Grupos básicos

E. Acidos carboxílicos y Sulfonas

F. Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN

A. Grupos metilo

La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y

reduce su solubilidad en agua.

Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana

biológica, pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso

intracelular.

Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando

se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad.

  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo y liposolubilidad
Una droga muy polar se elimina rápido por los riñones y además
no atraviesa las barreras de las membranas celulares.
La droga debe ser hidrofóbica como para poder atravesar membranas
celulares, pero no demasiado para no quedar atrapada en la porción
lipídica de las mismas.

Si es poco soluble en agua será pobremente absorbida por el

tracto intestinal ya que se disolverá en glóbulos adiposos y no
interactuará con la pared intestinal.
También se formaran micelas, que forman grandes agregados
que debido a su tamaño y no pueden unirse a sitios activos ni
receptores.
Además lo que llega al torrente sanguíneo se acumulará en tejidos
adiposos.
Por ejemplo en personas obesas los anestésicos gaseosos deben
suministrarse en más cantidad porque son muy solubles en grasas
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN

A. Grupos metilo

Compuesto P Análogo P
_____________________________________________________
Benceno 135 Tolueno 490
Acetamida 83 Propionamida 360
Urea 15 N-metilurea 44

CH3 O
O O O
NH2 NH2 H2N NH2 NH NH2
Acetamida Propionamida Urea N-metilurea
Benceno Tolueno
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:

i.Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo

metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de detoxificación)

Oxidación C4H9NHCONHSO2 COOH

C4H9 NHCONHSO2 CH3

Metabolito menos tóxico

Tolbutamida
antidiabético
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo

ii. Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a

átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque grupos metilo

unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse.

Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre

todo carcinogénicos
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
iii. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un

compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una

tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en

que sea necesario.

Ejemplo:

S S S CH3
H
N SH C N N SH
HS N N C HS N
H S
S CH3 S
NABAN, agroquímico Metabolito activo de Naban derivado N-metilado,
inactivo
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
B. Halógenos
La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílicos
y menos solubles en agua. Se usan para aumetar la permeabilidad de las
membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en
los tejidos adiposos.

Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos.

El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros
halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al
bajar en la tabla periódica
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
B. Halógenos
Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o
grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución.
Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es
más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado
voluminoso, impone en la posición orto , restricciones estructurales que lo
hacen más activo

HN NH HN NH

N N
Cl Cl

Cl
Cl
CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1
ED20: 3.00 mgKg-1
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
C. Grupos Hidroxilo

La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada

solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo

centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno que pueden ser muy

importantes en la unión a sitios activos.

Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más

efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no

hidroxilados
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
C. Grupos Hidroxilo

OH
N N N N
NHCH2CH2 N O NHCH2CH2 N O

MINAPRINE
Análogo o-hidroxilado

MINAPRINE se une más efectivamente al receptor muscarínico que muchos

de sus análogos no hidroxilados
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos

Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que

poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.

Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos

líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua.

Cuanto más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos

posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas.
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos

Ejemplos:
Todo tipo de aminas
H+ +
N N H

Amidinas
N N
H+
R N R N

Guanidinas
+
N N
H+ R
R N N
N N
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos
La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo
con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a).
Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad
a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de
acción Fig (b)
a) b)
Target site
Target site
O
OH C
C O _ H
O
+ H
O H
.. ionic bond H N
H
.. H
N
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
E. Acidos Carboxílicos y Sulfónicos
Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad
La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas
puede cambiarles mucho la actividad
COOH
OH OH

FENOL ACIDO SALICILICO

antiséptico
analgésico, antiinflamatorio

NH2 NH2

COOH

FENILETILAMINA FENILALANINA
simpaticomimético sin activ.simpaticomimética
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica
pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas
  CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN

F. TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR

de líderes, porque son rápidamente metabolizados por oxidación.

SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO SE NECESITAN

AGENTES QUELANTES
 CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN
EL COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS

La elección de los grupos que se van a sustituír depende de los objetivos

del diseño.
Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS

ISOSTEROS:
Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades químicas
y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas similares.

ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS QUÍMICOS

COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN IDÉNTICAS CAPAS
EXTERNAS DE ELECTRONES.
ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR GRUPOS
QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES, ESOS GRUPOS SE
LLAMAN BIOISÓSTEROS
 CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN
EL COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS

EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS

OH SH H
H
N N N
N

N N N N
HIPOXANTINE 6-MERCAPTOPURINE
H H
N O N O

N N
H H F H
O O
URACILO FLUOROURACILO
ISOSTEROS
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