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Desde un punto de vista molecular, los linfocitos B pueden definirse y caracterizarse por tener
reordenados los genes para el receptor de la célula B (B-cell receptor [BCR]). Los linfocitos B se
diferencian a partir de precursores de hígado fetal y médula ósea, y son responsables de la
secreción de anticuerpos que nos proporcionan protección humoral frente a las infecciones. La
importancia de las células B puede entenderse tanto desde una perspectiva fisiológica como
des-de una perspectiva fisiopatológica. Desde una perspectiva fisiológica, los linfocitos B son
importantes porque son las células que secretan anticuerpos, con lo que son responsables de
la inmunidad humoral, pero también porque son células presentadoras de antígeno a los
linfocitos T. Por medio de sus inmunoglobulinas de superficie, los linfocitos B pueden endocitar
selectivamente los antígenos reconocidos por las in-munoglobulinas, y presentarlos a las
células T. Las células B también tienen un importante papel como células inmuno-
rreguladoras. Asimismo, su importancia radica en que son las células responsables de la
memoria inmunológica humoral, que nos proporciona protección permanente frente a
patógenos que nos inmunizaron previamente. Desde una perspectiva fisiopatológica, los
linfocitos B también son importantes por las consecuencias clínicas que se derivan por
defectos en su función. Alteraciones por defecto en las células B son causa de
inmunodeficiencias humorales, mientras que alteraciones por hiperactividad o por respuesta
inadecuada pueden subyacer en fenómenos de autoinmunidad o de hipersensibilidad/alergia,
respectivamente. Las neoplasias de los linfocitos B son frecuentes, pues la biología de estas
células requiere eventos de translocación génica y fases en las que las células B proliferan
activamente, y cuya anómala regulación puede dar como resultado transformaciones
neoplásicas 1
Origen de linfocitos B
Los linfocitos B se originan de un Precursor Relativo, el mismo que da origen a los linfocitos T y
las células NK. Es probable que la presencia de un receptor de membrana sobre los
precursores linfoides comunes al que se le llama Notch induce la diferenciación de células T
mientras que la ausencia de dicho receptor induce el destino hacia la línea de linfocitos
B.Aquellas destinadas a originar células B completan su desarrollo en la médula ósea. Las
células inmaduras pasan por diversas etapas de desarrollo, bajo la influencia de interleucina 7:
• Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomodación de los grupos de genes
(reordenamiento genético) que producirán la cadena pesada de la inmunoglobulina μ. Si uno
de los dos alelos falla en el reordenamiento del gen, el alelo del cromosoma homólogo
completará la pautada reorganización y una célula productiva. No prosigue la maduración del
linfocito si falla el reordenamiento del receptor de membrana activando mecanismos de
apoptosis. - En el reordenamiento genético de la cadena pesada de la futura inmunoglobulina
de membrana, primero se fusionan los fragmentos D y J (llamados DH y JH : la H por la sigla en
inglés de pesado, Heavy) y en una segunda fase, se asocia el fragmento variable de la cadena
pesada, llamada VH .
• Pre-B. La cadena pesada del Igμ es expresada en la membrana formando la llamada pre-BCR.
La expresión de la Igμ estimula la reorganización de las cadenas livianas κ y λ que
corresponden. De igual manera que con la cadena pesada, dos alelos harán el intento de
reproducir el gen y la formación de una célula productiva. El reordenamiento de cadenas
pesadas adicionales es inhibido. - La cadena liviana que debería unirse con la cadena pesada,
como es característico de todas las inmunoglobulinas, incluyendo el BCR es sustituida por dos
proteínas temporales.
Activación de células B
La activación de linfocitos B es una combinación de su proliferación y diferenciación terminal
en células plasmáticas. El reconocimiento de linfocitos B no es el único elemento requerido
para la activación de células B. Aquellas que aún no han sido expuestas a antígeno, pueden ser
activadas de manera dependiente o independiente de las células T. 2
Activación T-independiente
Muchos antígenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas señales a la célula B.
Los ratones sin timo (ratones atímicos que no producen células T), pueden responder en
contra de antígenos, llamados T-independientes. Muchas de las bacterias tienen epítopos
repetitivos de carbohidratos que estimulan a las células B, por medio de los llamados
receptores reconocedores de patrones, para que respondan sintetizando IgM en ausencia de
cooperación de un linfocito T. Hay dos tipos de activación T-independientes:
• Tipo 2, en la que los macrófagos presentan antígenos a la célula B de tal modo que causa el
entrecruzamiento de BCR requerido2
Célula NK 3
Las células NK (por las siglas de su denominación en inglés, natural killer, "asesina natural" en
español) son un tipo de linfocito pertenecientes al sistema inmunitario. También se las conoce
como células nulas. Morfológicamente son prácticamente indistinguibles a los linfocitos
grandes excepto por los gránulos que contienen. También se les llama tercera población ya
que cuando se conocieron bien los linfocitos T y B por marcadores, las células NK no acoplaban
estos marcadores (ni de B ni de T). Las células NK son componentes importantes en la defensa
inmunitaria no específica. Comparten un progenitor común con los linfocitos T. Son originarias
de la médula ósea y son grandes y granulares. Estas células no destruyen los microorganismos
patógenos directamente, teniendo una función más relacionada con la destrucción de células
infectadas o que puedan ser cancerígenas. No son células fagocíticas. Destruyen las otras
células a través del ataque a su membrana plasmática causando difusión de iones y agua para
el interior de la célula aumentando su volumen interno hasta un punto de ruptura en el cual
ocurre la lisis. Las células NK están químicamente caracterizadas por la presencia del marcador
CD56 y ausencia de CD3. Las células NK, destruyen determinadas células dianas. Son
inespecíficas y responden desde el primer momento. Las células NK también destruyen células
tumorales o infectadas por virus por una muerte programada (apoptosis). Se cree que estas
células detectan a la célula diana por reconocimiento del glicocálix anómalo. También se cree
que las reconocen cuando las células infectadas o tumorales pierden la MHC de clase I, las
cuales inhiben la acción de las células NK.
Características
Se les conoce también como células LGG (Linfocito Grande Granuloso) debido a que son
linfocitos llenos de grandes gránulos citoplasmáticos. No expresan un receptor de membrana
especial de los linfocitos, el TCR o receptor de linfocito T (la Ig de membrana típica de linfocitos
B, CD3, etc.). Además tienen una gran cualidad que las diferencia de otras células T: no madura
en el timo. Tampoco expresan marcadores celulares fenotípicos que tradicionalmente
identifican al resto de las subpoblaciones de linfocitos. En sus membranas sólo expresan CD2,
CD16 y LFA-1, diferenciándolas de las células T que siempre son CD3+ y CD16- . Se localizan
principalmente circulando en sangre y en el bazo, rara vez en otros tejidos.
Funciones
Las células asesinas tiene la capacidad de diferenciar las células infectadas por un virus, o las
células tumorales que han sufrido transformaciones malignas. Son capaces de identificar qué
células son propias del hospedador y cuales son foráneas. Esto pasa gracias a que los
receptores de membrana de la célula asesina detectan la ausencia de las MHC o moléculas de
histocompatibilidad en este tipo de células dañadas y receptores inhibidores en células sanas.
Este sistema sencillo de reconocimiento de las células sanas y de las células dañadas es muy
eficaz. Además de este sistema liberan interferón y otras citocinas para desencadenar su
respuesta inespecífica y destruir la célula que ha expulsado dicha sustancia, al verse atacada
por una acción vírica. El reconocimiento de células diana induce a la movilización de gránulos
hacia el sitio de contacto, los cuales contienen granzimas y perforinas. Estas proteínas forman
un complejo, junto con una tercera proteína que actúa como carrier, el cual es endocitado por
la bacteria. Esta endocitosis esta mediada por el receptor manosa 3-fosfato. Las perforinas
desestabilizan la membrana del endosoma, liberando a las granzimas, que inducen apoptosis
celular
Debido a su capacidad de destrucción de células, se está estudiando usarlas como remedio
contra los cánceres. Célula NK 2
Activación
Las células NK se activan por interferones, los cuales son producidos por las células infectadas
por virus (es un proceso feed-back). También se activan por otras citocinas: las interleucinas-2,
las cuales se forman en los linfocitos T activados.
Una vez que el sistema inmunitario especifico se ha activado, los anticuerpos tienen un papel
de activación de las células NK, pues éstas también tienen función citotóxica (tóxicas para la
célula). Las células NK poseen receptores específicos para la región Fc de la inmunoglobulina G
(FcγRIII). Cuando una célula está infectada por virus, los antígenos de éstos, se presentan en la
superficie de la célula infectada y los anticuerpos unidos a la NK, a su vez se unen a la célula
infectada.
A las células NK activadas por interleucinas-2 en laboratorio, se las denomina células LAK.
Linfocito T 4
Un linfocito rodeado de glóbulos rojos en un frotis de sangre. Los linfocitos T o células T
pertenecen al grupo de leucocitos que son conocidos como linfocitos. Estas células tienen
núcleos de forma ovoide que ocupan la mayoría del espacio intracelular.
Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el
70% del total de los linfocitos que segregan proteínas o citoquinas. También se ocupan de
realizar la cooperación para desarrollar todas las formas de respuestas inmunes, como la
producción de anticuerpos por los linfocitos B.
Se diferencian de los linfocitos B y de las células asesinas (natural killer o NK) por poseer un
receptor especial en la superficie de la membrana, el Receptor de linfocitos T (denominado
TCR por T cell receptor). Sin embargo, en un frotis microscópico de sangre no es posible
distinguir uno de otro a simple vista.
La denominación de estos linfocitos como "T" se debe a que su maduración tiene lugar en el
timo (órgano linfoide que constituye uno de los controles centrales del sistema inmunitario del
organismo). El número de leucocitos en sangre periférica en un humano promedio es de 4 a 11
x 10 9 por litro, del cual, normalmente, un 20% son linfocitos.
Tipos
Se han descrito varios subtipos de células T, cada uno de ellos con una función distintiva.
• Th1, que migran a los tejidos infectados y colaboran en la activación de los macrófagos, ya
que los Th1 segregan fundamentalmente interferón γ; los Th1 son importantes en la defensa
frente a los microbios intracelulares y la inflamación
• Th2, que permanecen sobre todo en los tejidos linfoides y colaboran en la activación de los
linfocitos B; segregan principalmente IL-4 (que estimula la secreción de Ig-E, que a su vez activa
los mastocitos) e IL-5 (que activa los eosinófilos); los Th2 son importantes en las reacciones
alérgicas y en la defensa frente a parásitos
• Th17, denominados así porque segregan IL-17, además de IL-22; son los principales
mediadores en algunas reacciones alérgicas, y parecen estar implicados en el desarrollo de
enfermedades como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria
intestinal. La diferenciación en Th1, Th2 o Th17 no es al azar, sino que depende de los
estímulos que reciba el linfocito T4 virgen cuando contacte un antígeno extraño.
• Células T natural killers (NK). Son un tipo especial de linfocitos, situados entre la
respuesta inmune adaptativa (mediada por linfocitos), y la respuesta inmune innata (la
inflamación). Las células NK provienen del mismo precursor hematopoyético que el resto de
los linfocitos T, pero no expresan el TCR. Sin embargo, estas células pueden recibir dos tipos de
señales:
• Activadoras: - las células NK expresan las moléculas Fas-L o TRAIL, capaces de detectar la
presencia de Fas o TRAIL-R en la célula diana, relacionadas con la apoptosis; - la ausencia de
moléculas CMH-I en la superficie de la célula diana, bien por infección viral o desarrollo
tumoral (que ha bloqueado la producción de moléculas CMH-I), bien porque se trata de una
célula exógena, en el caso de un transplante
• Inhibidoras: mediada por los receptores específicos para las moléculas CMH-I, denominados
KIR, por killer-cells immunoglobulin receptor. Estos receptores pertenecen a una familia de
multigenes similares a las inmunoglobulinas, que han evolucionado recientemente; son los
receptores principales tanto para moléculas CMH-I clásicas (HLA-A, HLA-B, HLA-C) y para la
molécula CMH-I no clásica HLA-G en primates. Algunos KIR son específicos para ciertos
subtipos HLA. Durante su desarrollo, es necesario que la célula NK reconozca con sus
receptores inhibidores el CMH-I para convertirse en célula asesina. La expresión de los
receptores inhibidores es al azar, de manera que se expresan en ausencia de ligando. Además,
las células NK son "anérgicas": no son funcionales, en ausencia de activación. Una vez
activadas, estas células pueden realizar funciones relacionadas tanto con los linfocitos T4
(cooperadores) como con los T8 (citotóxicos): producción de citoquinas y liberación de
moléculas citolíticas, capaces de destruir la célula objetivo. Las células NK, por tanto, van a
destruir todas aquellas células que carezcan de moléculas CMH-I, ya que éstas son células que
se identifican como potencialmente dañinas: infectadas o tumorales. En el caso de las células
transplantadas (exógenas), es una situación no fisiológica, y la activación de las células NK
constituye una de las principales barreras al transplante. En general, la tolerancia de las células
NK hacia las células propias está asegurada porque un único receptor CMH-I activado es
Linfocito T 3 suficiente para asegurar la inhibición, ya que la señalización inhibidora es
dominante frente a la activadora.
- El reordenamiento de la cadena β ocurre al activarse uno de los dos alelos que codifican la
cadena β. El otro alelo es inhibido durante el reordenamiento del alelo activado (esto se
denomina "exclusión alélica"). Si no se produce una cadena β completa en una célula pro-T,
esa célula muere.
• Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito y se sintetiza una cadena β, ésta se
expresa en la superficie celular, unida a una proteína invariante denominada pre-Tα, para
formar el complejo pre-TCR. Por tanto, la célula pre-T es la misma célula pro-T a partir del
momento en que la cadena β del TCR se expresa en la superficie celular. La expresión de la
cadena β marca el estadio pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena
α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en la membrana celular las moléculas accesorias CD4
ni CD8, así que las células pre-T son CD4- /CD8- o dobles negativas.
• Timocito doble-positivo. Estas son las células supervivientes, que expresan tanto la cadena α
como β, es decir un TCR completo, CD3 y tanto CD4 como CD8. Por ello se denominan dobles
positivas. Ello da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa.
Las células que no son capaces de reconocer un complejo "péptido propio-CMH" en el timo
mueren por apoptosis. Estas células no serían útiles al individuo, porque serían incapaces de
ver los péptidos presentados por las moléculas de CMH en los tejidos periféricos.
Así, lo que se obtiene al final del proceso de selección positiva son timocitos simples positivos,
que son o bien CD8+, restringidos para ver CMH-I, o bien CD4+, restringidos para CMH-II.
Además, durante este proceso, las células T también devienen segregadas funcionalmente: las
células T CD8+ pueden convertirse en linfocitos T citotóxicos cuando se activan, mientras que
las células T CD4+ serán linfocitos T cooperadores. Se desconoce cómo la selección de co-
receptores está asociada a la segregación funcional.
Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyen por la periferia a través del sistema
circulatorio, donde pueden encontrar una célula que presente un complejo "péptido
extraño:CMH", capaz de activar el linfocito y desecadenar una respuesta inmune.
Es interesante destacar que la capacidad de reconocer los antígenos extraños por parte de los
linfocitos T no está sometida a selección, sino que es el producto del azar: las células T que
reconocen los complejos "péptido propio:CMH propio" de forma débil puede que reconozcan
fuertemente antígenos extraños, procedentes de microbios, en la periferia del organismo.
Activación de linfocitos T
La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias generales:
Receptor de la IL-2
La Interleucina-2 es producida por el cuerpo durante una respuesta inmune, cuando un
antígeno (sea una molécula o un microbio) es reconocido por receptores antigénicos sobre
CPA (usualmente una célula dendrítica). La presentación y unión de un pequeño segmento del
antígeno, por el HMC, a una célula T por intermedio de su receptor (TCR) estimula la secreción
de IL-2 y al mismo tiempo, la expresión de receptores de IL-2 (IL-2R). La subsecuente
interacción de IL-2 con IL-2R, estimula el crecimiento, diferenciación y supervivencia de las
seleccionadas —por el tipo de antígeno— células citotóxicas, por medio de la activación de
genes específicos. Esto asegura que solo la célula T con el receptor específico al péptido
antigénico sea la activada.
Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de su receptor, IL-2R, y los dominios internos
son activados, la señal de activación continúa hasta que el complejo IL-2/IL-2R es internalizada
y degradada. Sin embargo, cada célula tomará el irrevocable cometido de replicar su ADN y
pasar por la mitosis y citocinesis solamente cuando un número crítico de IL-2R han sido
expresados y activados.
CD28 y B7
La activación de las células T ocurre a través de la interacción, tanto del receptor de la célula T
(TCR) y de la molécula CD28 con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y la familia
de receptores B7 sobre la CPA, respectivamente. Se requieren ambas interacciones para la
producción de una respuesta inmune eficaz. En la ausencia de la co-estimulación del CD28, las
señalizaciones dirigidas por el TCR reultará en anergia. Desde este punto de activación, las vías
de señalización del linfocito T, ocupan muchas proteínas.
IL-12, IL-4
Las moléculas Interleucina-12 e Interleucina-4 juegan un papel importante en la diferenciación
de linfocitos T. IL-12 está involucrada en la diferenciación de células CD4+ en células TH 1, lo
cual es importante en la activación de macrófagos (por medio del interferón gamma) y la
destrucción de patógenos. A su vez, IL-4 participa en la diferenciación de linfocitos T en
subpoblaciones células TH 2.
CD40 y CD40L
La molécula del CD40 es una proteína co-estimuladora presente en CPA (un linfocito B, por
ejemplo), el cual se une a su ligando, CD40L (CD154) sobre los linfocitos T, activando a la
célula, en especial CD4+. Esta interacción CD40:CD40L, a su vez potencia la capacidad de
moléculas co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en la diferenciación de células T.
BIBLIOGRAFIA.
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