SÍNDROME DE DOWN

La trisomía 21 es la causa genética más común de discapacidad intelectual moderada. La

incidencia de síndrome de Down en nacidos vivos es de alrededor de 1/733; la incidencia
en la concepción es más del doble de esa cifra; la diferencia se explica por los abortos
precoces. Además de deterioro cognitivo, el síndrome de Down se asocia a anomalías
congénitas y rasgos dismórficos característicos (figs. 81-8 y 81-9; tabla 81-4).
Aunque las características clínicas son variables, el conjunto de características fenotípicas
es bastante homogéneo y permite la identificación clínica de la trisomía 21. Las personas
afectadas son más propensas a tener cardiopatías congénitas (50%), como comunicación
auriculoventricular, comunicación interventricular, comunicación interauricular aislada de
tipo ostium secundum, conducto arterioso permeable y tetralogía de Fallot. Las anomalías
gastrointestinales congénitas y adquiridas, y el hipotiroidismo son comunes (tabla 81-5).
Otras anomalías son la leucemia megacarioblástica, disfunción inmunitaria, diabetes
mellitus y los problemas auditivos y visuales (tabla 81-5). La demencia de tipo Alzheimer
es una complicación conocida que se produce ya en la cuarta década y tiene una incidencia
2-3 veces mayor que la enfermedad de Alzheimer esporádica. La mayoría de los varones
con síndrome de Down son estériles, pero algunas mujeres han sido capaces de procrear,
con una probabilidad del 50% de tener embarazos con trisomía 21. Dos genes (DYRK1A,
DSCR1) de la supuesta región crítica del cromosoma 21 pueden ser dianas terapéuticas.
El retraso del desarrollo es universal (tablas 81-6 y 81-7; fig. 81-10). La alteración
cognitiva no afecta por igual a todas las áreas del desarrollo.
El desarrollo social está relativamente respetado, pero los niños con síndrome de Down
tienen dificultades considerables para usar el lenguaje expresivo. Comprender los puntos
fuertes del desarrollo de estos niños maximizará su proceso educativo. Las personas con
este síndrome suelen beneficiarse de los programas dirigidos a la estimulación, el desarrollo
y la educación. Estos programas alcanzan su máxima eficacia cuando se centran en las
habilidades sociales, que suelen estar más desarrolladas en comparación con el retraso
intelectual. Los niños con síndrome de Down también se benefician de la orientación
anticipadora, que establece el protocolo para el cribado, la evaluación y asistencia de los
pacientes con síndromes genéticos y trastornos crónicos (tabla 81-8). Hasta el 15% de los
niños con síndrome de Down presentan un alineamiento incorrecto de la vértebra cervical
C1, lo que conlleva un riesgo de lesión de la médula espinal con la hiperextensión o flexión
extrema del cuello.
La organización Special Olympics recomienda la participación en deportes y el
entrenamiento, pero requiere una exploración radiológica (proyecciones de extensión y
flexión completas) del cuello antes de la participación en deportes que puedan conllevar la
hiperextensión o flexión radical, o una presión sobre el cuello o la columna cervical; estos
deportes son las salidas con salto en natación, nadar a estilo mariposa, buceo, pentatlón,
salto de altura, equitación, gimnasia, fútbol americano, fútbol, esquí alpino y ejercicios de
calentamiento que causen tensión en la cabeza y el cuello.
Si se diagnostica una inestabilidad atlantoaxoidea, Special Olympics permitirá la
participación si los progenitores o tutores lo solicitan y sólo después de obtener una
certificación por escrito de un médico y el reconocimiento de los riesgos por el progenitor o
tutor.
La mayoría de los niños con síndrome de Down no tiene problemas conductuales. Se
estima que esta población tiene enfermedades psiquiátricas concurrentes en el 18-38% de
los casos. Estas estimaciones son mayores que en los niños no afectados, pero menores que
en los niños con niveles similares de discapacidad intelectual debido a otras etiologías.
Se cree que todas las conductas mal adaptativas en personas con síndrome de Down tienen
una relación intrínseca con la alteración cognitiva. Los niños con este síndrome suelen
presentar dificultades conductuales, como falta de atención y testarudez, y necesidad de
rutinas y monotonía. La agresión y la conducta autolesiva son menos frecuentes en esta
población. Todas estas conductas pueden responder a intervenciones educativas o
farmacológicas.
La esperanza de vida de los niños con síndrome de Down es menor, por lo general de unos
50-55 años. Hay poca información prospectiva sobre los problemas médicos secundarios de
los adultos con síndrome de Down. Los estudios retrospectivos han demostrado un
envejecimiento prematuro y un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en los adultos
con síndrome de Down. Estos estudios también han demostrado asociaciones negativas
inesperadas entre el síndrome de Down y otras enfermedades médicas concurrentes. Las
personas con síndrome de Down tienen una mortalidad menor de la esperada por tumores
sólidos y cardiopatía isquémica. En este mismo estudio se ha observado un mayor riesgo de
muertes de adultos debido a cardiopatía congénita, crisis comiciales y leucemia. En un
estudio a gran escala, las leucemias representaron el 60% de todos los cánceres en personas
con síndrome de Down y el 97% de todos los cánceres en niños con este síndrome. Hubo
menor riesgo de tumores sólidos en todos los grupos de edad, incluidos los neuroblastomas
y nefroblastomas en niños con síndrome de Down y los tumores epiteliales en adultos con
este síndrome.
La mayoría de los adultos con síndrome de Down puede realizar actividades de la vida
diaria. Sin embargo, la mayor parte de los adultos con dicho síndrome tiene dificultades con
las decisiones económicas, legales o médicas difíciles. En la mayoría de los casos se
designa un tutor para los adultos con síndrome de Down.
El riesgo de tener un hijo con trisomía 21 es máximo en mujeres que conciben por encima
de los 35 años. Incluso aunque las mujeres más jóvenes tienen un riesgo menor, representan
la mitad de todas las madres con bebés afectados por el síndrome debido a su mayor
natalidad global.
A todas las mujeres se les debería ofrecer el cribado del síndrome de Down en su segundo
trimestre mediante 4 análisis séricos maternos (gonadotropina coriónica humana-b [b-hCG]
libre, estriol no conjugado, inhibina y a-fetoproteína). Esto se denomina cuádruple cribado,
que puede detectar hasta el 80% de los embarazos con síndrome de Down, frente al 70%
con el triple cribado. Ambas pruebas tienen una tasa del 5% de falsos positivos. Hay un
método de cribado durante el primer trimestre que utiliza el grosor de la translucencia nucal
(TN) del feto, que puede efectuarse por separado o junto con la b-hCG y la proteína
plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A). En el primer trimestre, la TN por sí sola
puede detectar ≤70% de los embarazos con síndrome de Down, pero con la b-hCG y la
PAPP-A la detección llega al 87%. Si ambos cribados del primer y segundo trimestres se
combinan utilizando TN y perfiles bioquímicos (cribado integrado), la tasa de detección
llega al 95%. Si sólo se realiza el cribado cuádruple del primer trimestre se recomienda la
a-fetoproteína en suero materno (que aparece disminuida en los embarazos afectados) como
método de seguimiento en el segundo trimestre.
La detección del ADN libre fetal en el plasma materno también es diagnóstica. La
detección no invasiva de la trisomía 21 fetal mediante el análisis del ADN libre fetal en el
suero materno es un avance importante en el diagnóstico prenatal del síndrome de Down.
La secuenciación de ADN de última generación ha reducido el coste de este procedimiento,
que tiene una precisión y aplicabilidad elevadas (tasa de detección del 98%).
Los cribados neonatales también son útiles para otras trisomías, aunque las tasas de
detección pueden ser distintas a las del síndrome de Down.
En alrededor del 95% de los casos de síndrome de Down hay 3 copias del cromosoma 21.
El origen del cromosoma supernumerario es materno en el 97% de los casos debido a
errores en la meiosis. La mayoría de ellos se produce en la meiosis I materna (90%).
Alrededor del 1% de las personas son mosaicos, en los que algunas células tienen 46
cromosomas, mientras que otro 4% de personas tiene una translocación que implica al
cromosoma 21. La mayoría de las translocaciones en el síndrome de Down son fusiones en
el centrómero entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, denominadas translocaciones
robertsonianas. Las translocaciones pueden ser de novo o heredadas. De forma excepcional
se han diagnosticado casos de síndrome de Down en pacientes con sólo una parte del brazo
largo del cromosoma 21 triplicada (trisomía parcial). Los isocromosomas y los
cromosomas en anillo son otras causas menos frecuentes de trisomía 21. Los pacientes con
síndrome de Down sin anomalías cromosómicas visibles son los menos frecuentes. No es
posible distinguir los fenotipos de personas con trisomía 21 completa de las que tienen una
translocación. La tabla 81-9 recoge genes representativos en la trisomía 21 y sus efectos
potenciales sobre el desarrollo. Los pacientes que son mosaicos tienden a presentar un
fenotipo más leve.
El análisis cromosómico está indicado en todas las personas en quienes se sospeche un
síndrome de Down. Si se identifica una translocación deben realizarse estudios
cromosómicos en los progenitores para determinar cuál de ellos es el portador de la
translocación, que conlleva un riesgo elevado de recurrencia de tener otro hijo afectado.
Este progenitor también puede tener otros familiares en riesgo. Los portadores de la
translocación (21;21) presentan un riesgo de recurrencia del 100% de tener un niño con
anomalías cromosómicas y otras translocaciones robertsonianas, así como t(14;21) tienen
un riesgo de recurrencia del 5-7% cuando las transmiten las mujeres. Un desequilibrio de la
dotación genómica contribuye de forma directa e indirecta al fenotipo del síndrome de
Down y a su variación fenotípica.