los revista New England de medicina

establecida en 1812 14 de junio 2018 vol. 378 no. 24

Restrictiva frente a la terapia de fluidos liberal por Mayor

Cirugía abdominal
PS Myles, R. Bellomo, T. Corcoran, A. Forbes, P. Peyton, D. Story, C. Christophi, K. Leslie,
S. McGuinness, R. Parke, J. Serpell, MTV Chan, T. Pintor, S. McCluskey, G. Minto, y S. Wallace, por el Colegio de Australia y Nueva
Zelanda de Anestesistas Red de Investigaciones Clínicas y el de Australia y Nueva Zelanda Cuidado intensivo Sociedad
Grupo de Ensayos Clínicos *

abstracto

FONDO
Directrices para promover la pronta recuperación de pacientes sometidos a cirugía mayor reco- reparar una estrategia nombres de los autores completos, títulos académicos,
y las afiliaciones se enumeran en el apéndice. Atender
de fluido intravenoso restrictiva para la cirugía abdominal. Sin embargo, la evidencia de apoyo es limitada y hay
las solicitudes de separatas al Dr. Myles en el
preocupación por alteración de la perfusión de órganos. Departamento de Anestesia y Medicina perioperatoria,
Hospital Alfred, Commercial Rd., Melbourne, VIC
MÉTODOS

En un ensayo pragmático, internacional, se asignó aleatoriamente a 3.000 pacientes que tenían un mayor riesgo de 3004, Australia, o en p. Myles @ Alfred. org
. au.
complicaciones durante una cirugía abdominal mayor para recibir un régimen de líquidos por vía intravenosa restrictiva o
liberal durante y hasta 24 horas después de la cirugía. El resultado primario fue la supervivencia libre de discapacidad en * Una lista de los centros e investigadores que

1 año. resultados secundarios clave fueron lesión aguda del riñón a los 30 días, la terapia de reemplazo renal en 90 días, participan en el ensayo relieve se proporciona en el
anexo complementario, disponible en NEJM.org. Este
y un compuesto de complicaciones sépticas, infecciones del sitio quirúrgico, o la muerte.
artículo fue publicado el 10 de mayo,

2018, en NEJM.org.
RESULTADOS

Durante y hasta 24 horas después de la cirugía, 1490 pacientes en el grupo de fluido restrictivo N Engl J Med 2018; 378: 2263-74. DOI:
10.1056 / NEJMoa1801601
tenían una ingesta intravenosa de fluido de mediana de 3,7 litros (rango intercuartil, 2.9 a 4.9),
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en comparación con 6,1 litros (rango intercuartil, 5,0 a 7,4) en 1493 los pacientes en el grupo de
fluidos liberal (P <0,001). La tasa de supervivencia libre de la discapacidad a 1 año era de
81,9% en el grupo de fluido restrictivo y 82,3% en el grupo de fluido liberal (razón de riesgo de
muerte o discapacidad, 1,05; intervalo de confianza del 95%, 0,88 a 1,24; P = 0,61). La tasa de
lesión renal aguda fue de 8,6% en el grupo de fluido restrictivo y 5,0% en el grupo de fluido
liberal (P <0,001). La tasa de complicaciones sépticas o muerte fue 21,8% en el grupo de fluido
restrictivo y 19,8% en el grupo de fluido liberal (P = 0,19); las tasas de infección del sitio
quirúrgico (16,5% vs. 13,6%, P = 0.

CONCLUSIONES

Entre los pacientes con mayor riesgo de complicaciones durante la cirugía abdominal mayor, un régimen de fluido
restrictivo no se asoció con una mayor tasa de libre de discapacidad super- vivencia de un régimen de fluido liberal
y se asoció con una tasa mayor de la lesión renal aguda. (Financiado por el Consejo de Investigación Médica de
Salud Nacional de Australia y otros;. ALIVIO número ClinicalTrials.gov, NCT01424150)

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mi
cientes sometidos a cirugía mayor en todo el mundo, 1
ada año, al
procedimientos quemenos 310
implican millones pa- de fluidos
la administración
intravenosos. Los médicos han administrado tradicionalmente
cantidades generosas de LUID f intravenosos perioperatorio para
corregir ayuno preoperatorio y otros déficit de fluidos, la
vasodilatación inducida por anestesia, hemorragia, y la acumulación
de LUID f en los espacios extravasculares 2 y para mejorar el
suministro de oxígeno del tejido y mantener la orina OUT- puso. 3-5 hipovolemia
oculta puede producirse en hasta el 60% de estos pacientes. 4,6,7
régimen de fluido intravenoso tiva con un régimen liberal que
representaba el cuidado tradicional en pacientes sometidos a
cirugía abdominal mayor. El Nale racio- y el diseño de nuestro
ensayo se ha informado anteriormente. 22 El ensayo fue financiado
por el Consejo de Investigación Médica, el Consejo de
Investigación de la Salud de Nueva Zelanda, el lege de Australia y
Nueva Zelanda COL- de Anestesistas Salud Nacional de Australia
y la Universidad de Monash. El protocolo del ensayo (disponible
con el texto completo de este artículo en NEJM.org) fue aprobado
por la junta de revisión institucional en cada sitio.

regímenes intravenosos-fluido tradicionales que se Los miembros del comité de dirección (que se enumeran
administran durante la cirugía abdominal ofrecen hasta 7 litros en el anexo complementario, dispo- poder en NEJM.org)
de f LUID en el día de la cirugía. 8-10 diseñado el ensayo, recogidos y analizados los datos,
Tales regímenes pueden conducir a edema tisular y aumento de peso de 3 preparó el manuscrito, y junto con sus co-autores del hecho
a 6 kg. 8,11,12 Algunos estudios pequeños han demostrado que un régimen de- cisión para presentar la manuscrito para su publicación.
más restrictivo fluido condujo a un menor número de complicaciones y una Los miembros del comité de dirección responder por la
estancia hospitalaria más corta, 9,11,13 y declaraciones de consenso recientes exactitud y la integridad del conjunto de datos y la adhesión
SUP- restricción de líquidos puerto. 12,14,15 La restricción de líquidos para al protocolo del ensayo y StA- plan de análisis Statistical. No
lograr el equilibrio cero es también un componente clave de la recuperación hubo participación comercial en el juicio.
mejorada después de la cirugía (ERAS) Path- maneras, una guía de
asistencia perioperatoria que es de- firmado para promover la recuperación
temprana en los pacientes sometidos a cirugía mayor. 12.14.16 Sin embargo, la
confianza evi- para la restricción de líquidos durante y inmediata- mente Selección y aleatorización de los pacientes
después de la cirugía abdominal no es concluyente. 12,15-17 Se estudiaron adultos que tenían un mayor riesgo de complicaciones
mientras se somete a una cirugía mayor nal abdomi- que incluyó una
incisión en la piel, una duración operativa esperada de al menos 2
La restricción de líquidos podría aumentar el riesgo de tensión hipo y horas, y una estancia en el hospital espera de al menos 3 días.
disminuir la perfusión en el riñón y otros órganos vitales, criterios de riesgo quirúrgico incluyen una edad de al menos 70 años o
conduciendo a ción disfunción de órganos, pero excesiva infusión la presencia de enfermedades del corazón, diabetes, insuficiencia
intravenosa de fluido puede aumentar el riesgo de complicaciones renal, o la obesidad mórbida. (Los detalles relativos a las categorías
pulmonares, 18
de mayor riesgo se proporcionan en el anexo complementario.)
Lesión renal aguda, 19 septicemia, 20 y mala cicatrización de heridas. 21 Pacien- tes fueron excluidos si fueron sometidos a cirugía de urgencia
o de tiempo crítico, resección hepática, o una cirugía menos extensa
Desde el intravenosa de fluidos más eficaz hombres regi- está (por ejemplo, la cistectomía laparoscópica chole-) o si tenido
claro, 12,22 llevamos a cabo la restrictiva frente a la terapia de fluidos insuficiencia renal en fase terminal que requiere diálisis. Todos los pro
liberal en cirugía mayor abdominal ensayo (relieve) para comparar un los pacientes consentimiento informado por escrito RESPETA.
régimen LUID f restrictiva con un régimen más tradicionales (liberal)
en pacientes que tenían un mayor riesgo de complicaciones mientras
se somete a una cirugía mayor dominal AB-. Nuestra hipótesis
principal era que un régimen restrictivo de líquido en los adultos Después de la inscripción, el día de la cirugía, se pidió a pacien- tes
insuficientemente pasando dicha cirugía conduciría a una menor tasa para completar el artículo 12-Organización Mundial de la Salud
de complicaciones y una mayor tasa de supervivencia libre de Evaluación de Discapacidad Sched- ULE (WHODAS). 23 Fueron entonces
discapacidad que un régimen liberal de fluidos. 22 al azar AS firmaron en una proporción de 1: 1 a un grupo de ensayo en
bloques permutados y estratificado según la localización y el destino
previstos postoperatoria (cuidados intensivos o sala de hospi- tal) por
medio de un servicio basado en Web.

métodos

Diseño del ensayo Tratamientos de prueba

El juicio alivio fue una izada aleatorio, ensayo internacional, El régimen de LUID intravenosa-f liberal se de- firmado para reflejar
evaluador ciego comparando una restricción las prácticas tradicionales para abdomi-

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cirugía nal. 8-10,24,25 Un bolo de una solución cristaloide salina que fueron responsables de la evaluación del resultado primario no
equilibrada se administró a una dosis de 10 ml por kilogramo de estaban al tanto de las asignaciones de grupo.
peso corporal durante la inducción de la anestesia, seguido por Los miembros de un comité de criterios de valoración clínica que no
una dosis de 8 ml por kilogramo por hora hasta el final de ciru- participó en el estudio adjudicadas todos los eventos de resultado
gía. La dosis perioperatoria podría reducirse aún más después secundarias en una forma ciega. Los miembros del comité llevaron a
de 4 horas si está clínicamente indicado. Para pacientes con un cabo visitas de centros de ensayo con auditorías al azar durante el
peso corporal de más de 100 kg, los volúmenes de fluido se juicio, y un comité de calidad de datos monitorizados ción y precisión
calcularon sobre la base de un peso corporal máximo de 100 kg. complemento de datos. Un comité de seguridad y vigilancia de datos
La infusión de fluidos se continuó después de la operación a una independiente siguió el juicio para la seguridad, que incluyó una
dosis de 1,5 ml por kilogramo por hora durante al menos 24 revisión de los resultados de un análisis intermedio formal que se lleva
horas, pero esta dosis podría reducirse si había evidencia de a cabo a partir de 1632 pacientes se habían sometido a la
sobrecarga LUID f y no hipotensión, o IN- arrugó si había aleatorización.
evidencia de hipovolemia o hipotensión.

Las mediciones y seguimiento de los pacientes

Los pacientes fueron seguidos durante la misión de su ingreso

El régimen de fluido intravenoso restrictiva fue diseñado para hospitalario y hasta 1 año después de la cirugía. 22 Medimos la
proporcionar un balance neto de fluido cero. 9,11,14
calidad de la recuperación de cada paciente utilizando una escala
La inducción de la anestesia fue acompañado por un bolo validada de 15 ítems calidad de- recuperación (CdR-15). 26 El día 30,
de fluido intravenosa de no más de 5 ml por kilogramo; no se revisaron los registros de cal camentos de todos los pacientes, y
hay otros fluidos intravenosos fueron para ser los pacientes fueron contactados para determinar si alguno de los
administrado antes de la cirugía menos que se indique si resultados primarios o secundarios se había producido. miembros
se utiliza un dispositivo dirigido a un objetivo (analizador del personal de investigación recopilaron documentación de origen
Doppler o la onda del pulso de esófago). Una infusión de para cualquier evento de resultado. CdR-15 y cuestionarios
una solución cristaloide salina equilibrada a una dosis de 5 WHODAS se repitieron el día 30, 23 y los WHODAS cuestio- nario se
ml por kilogramo por hora se administró hasta el final de la repitió a los 3 meses, 6 meses y 12 meses después de la cirugía
cirugía. Los líquidos intravenosos se contingencia UED para determinar el estado de la supervivencia y la discapacidad de
después de la operación a una dosis de 0,8 ml por kilo- nueva aparición. Fuente documen- tación se requiere para confirmar
gramo por hora. La tasa de reposición de líquidos la presencia de infección del sitio quirúrgico, neumonía u otras
postoperatorio cual se puede modificar como se describe complicaciones tic SEP hasta 30 días después de la cirugía; terapia
para el grupo LUID f liberal, excepto que el uso de de reemplazo renal hasta 90 días; y la muerte durante el primer año
vasopresores primera podría ser considerado para trata- (véase el Apéndice Suplementarios tario).
hipotensión ing sin evidencia de mia hypovole-.

coloide bolo o sangre podrían utilizarse intraop- eratively en los

dos grupos para reemplazar la pérdida de sangre (mililitros por Resultados del juicio

mililitro). Se permitió tipos alternativos de fluido (otro cristaloide,
dextrosa, o coloidales) y trolytes elec- después de la operación de
dar cuenta de las preferencias locales y los hallazgos bioquímicos
sanguíneos. Oliguria no se usó como una indicación para la
administración adicional de fluido intravenoso. Todos los demás
asistencia perioperatoria se realizó de acuerdo a la discreción y
prácticas de los médicos locales (véase el anexo complementario). desactivado’). 23,27 El cuestionario WHODAS fue completado por el
Cegamiento y la Calidad de los Datos
El resultado primario fue la supervivencia libre de discapacidad hasta
1 año después de la cirugía. La discapacidad se define como un
deterioro persistente en el estado de salud (de último ing 6 meses o
más), medida por una puntuación de al menos 24 puntos en el
cuestionario WHODAS, lo que refleja un nivel de discapacidad de al
menos el 25% (el punto de umbral entre “ discapacitados”y‘no
paciente o por un apoderado (un cónyuge o cuidador) si el paciente
no era capaz de com- plete ella. Se registró la fecha de aparición de
cualquier nueva discapacidad (véase el anexo complementario).

El anestesiólogo y los miembros de cal y personal de enfermería más

camentos que cuidaban a los pacientes en la sala tenían Los resultados secundarios fueron la lesión renal aguda, un
conocimiento de las asignaciones de grupo. Todos los miembros del compuesto de mortalidad a los 30 días o mayores complicaciones sépticas
personal de investigación (sepsis, quirúrgico-sitio de infectividad

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ción, fuga anastomótica, o neumonía), el nivel de lactato en suero
(a las 6 y 24 horas), el pico nivel de proteína C-reactiva,
transfusión de sangre, la duración de la estancia en la unidad de
cuidados intensivos (UCI) y el hospital, la admisión no planificada
en la UCI, y la calidad de la recuperación. La lesión renal aguda se discapacidad se realiza de manera similar.
definió AC- cording a los criterios de la enfermedad de riñón:
Mejora grupo Resultados Globales, en una escala de 1 a 3, con los
valores más altos indican mayor gravedad. 28 También se registró la utilizó regresión log-binomial para estimar relaciones de riesgo
incidencia de la terapia de reemplazo renal hasta el día 90. Nos compañero directa o regresión logística exacta para aproximar
ajustarse las mediciones de creatinina en el día 1 y día 3 de
acuerdo con el equilibrio de fluidos del paciente en 1 día y 3 días
después de la cirugía (ver el Suple- mentaria Apéndice). 22,29
Análisis estadístico
Hemos realizado todos los análisis en una población modificada por
intención de tratar, que incluía todos los pacientes que habían sido
sometidos tanto ización aleatorios y la inducción de la anestesia
general para la cirugía elegible. Todos los pacientes fueron seguidos
durante la duración del ensayo, a menos que con- dibujaron
consentimiento. En este último caso, los datos se cen- cinado en el
momento en que fue retirado el consentimiento.
Con una probabilidad esperada de 1 año discapaci- supervivencia
libre de dad del 65% 30,31 y un error de tipo I de
0,05, se calculó que la inscripción de 2650 pacientes (con 850
eventos de muerte o incapacidad) se requiere para proporcionar
una potencia de 90% para detectar una razón de riesgo de 0,80
mediante la prueba de log-rank. El tamaño de la muestra fue
inflado a 2800 pacientes para dar cuenta de los retiros y las
pérdidas durante el seguimiento. El comité directivo se reunió el 30
de junio de 2016, para discutir los resultados de una revisión por el incluían el sexo, la edad cuartil, la ubicación del centro de ensayo (país),
comité de calidad de datos y la incidencia de la capacidad dis-
devengados. Con la aleatorización de 2578 pacientes (1.443 con
seguimiento completo), había ocurrido 300 OUT- primaria llegado
eventos, con una probabilidad esperada mayor-que-de-1 año
vencia sur- libre de discapacidad del 85%. Por lo tanto, aumentado regresión de Cox.
el tamaño de la muestra a 3000 (con ≥380 eventos) para
proporcionar una potencia de 80% para detectar una razón de
riesgo de 0,75. En la actualidad, se observaron 533 eventos en el
ensayo (tasa libre de eventos, 82%),
sin un evento fueron censurados en la fecha del último contacto, con la
evaluación de la proporcionalidad de los riesgos sobre la base de las
pruebas de residuos de Schoenfeld (véase el anexo complementario).
Los análisis del tiempo hasta la muerte o una nueva aparición de la
Para los resultados que se midieron en una escala binaria, se
estos valores si el número de eventos en cada grupo fue menos de
10. En los análisis de puntos finales con respecto a la lesión renal
aguda, que utilizan mediciones de fluido de balance de imputación
múltiple si tales valores que faltaban (véase el anexo
complementario). Resultados CON RESPECTO A la duración y la
duración de la estancia hospitalaria en los dos grupos se
compararon con el uso de la prueba de Wilcoxon-Gehan-Breslow,
con los datos censurada a los 30 días y la mortalidad hospitalaria
asignan la mayor duración de la estancia. OUT- continua viene se
analizaron con el uso de progresión re- lineal con errores estándar
robustos; estos primeros fueron log-transformados si los valores
fueron de derecha sesgada, o se utilizó regresión mediana si eran
asimétricos izquierda los valores. Un procedimiento post hoc para
controlar de múltiples ensayos se aplicó a todos los resultados
secundarios con el uso del método de encinas Bonferroni, 32 con un
nivel de significación de la familia sabia 0.049 para dar cuenta del
análisis intermedio. Los análisis de sensibilidad con respecto a los
datos que faltan se proporcionan en el anexo complementario.
Los datos de los pacientes se analizaron en los subgrupos que
la presencia o ausencia de la cirugía colorrectal afectaba, y el uso o no
uso de un dispositivo dirigido a un objetivo. Los análisis de
heterogeneidad de los efectos en los subgrupos se realizaron con el uso
de tratamiento por covariables términos añadido a los modelos de
resultados
El reclutamiento de pacientes y Seguimiento

De mayo 2013 a septiembre de 2016, un total de 5223 pacientes

cumplieron con los requisitos de elegibilidad para la inscripción en
Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcu- finales de la 47 centros en siete países. De estos pacientes, se asignó
probabilidad de que el resultado primario. Los cocientes de riesgos aleatoriamente a 3000 pacientes a un régimen restrictivo de fluido
para el tiempo hasta la aparición de discapacidad o muerte entre los (1501 pacientes) o un régimen liberal de fluido (1499 pacientes)
dos grupos se estimaron con el uso de un Cox proporción modelo (Tabla S1 y la Fig. S1 en el pendix complementario PA-). De estos
cionales-peligros, en el que los datos para los pacientes pacientes, 2.983 (99,4%) se reunió el

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 Restrictiva frente a la terapia de fluidos liberal durante la cirugía

criterios de inclusión para la población por intención de tratar en el grupo de fluido restrictivo y en 261 pacientes (96 muertes y 165
modificado (1,490 en el grupo LUID f restrictiva y 1493 en el casos de discapacidad persistente) en el grupo de fluido liberal. El
grupo de fluido liberal). El número medio de pacientes por sitio efecto de la terapia de fluidos restrictivo sobre el riesgo de la
fue de 64 (intervalo, de 1 a 227). La edad media fue de 66 supervivencia libre de discapacidad fue consistente en subgrupos,
años, el 43% se sometió a cirugía colorrectal, y 64% se incluyendo el uso previsto de un dispositivo dirigido a un objetivo (P =
sometieron a cirugía de cáncer. No hubo diferencias 0,37), con la excepción de sexo y país, incluyendo una significativa
significativas entre los grupos al inicio del estudio (Tabla 1 y la entre -Grupo diferencia entre los residentes de Nueva Zelanda (Fig.
Tabla S2 en el anexo complementario). Entre los pacientes que 2). Las distribuciones de las variables ciones basales en pacientes de
se habían sometido a la aleatorización, se disponía de datos de sexo femenino y los residentes de Nueva Zelanda se proporcionan en
resultados a 1 año de 2.901 (96,7%) (Tabla 1 y Fig. S1 en el las Tablas S8 y S9 en el anexo complementario, respectiva- mente.
anexo complementario).

Tratamiento de prueba Los resultados secundarios

Los volúmenes de los fluidos que se administran a los
pacientes en cada grupo se presentan en la Tabla 2, y en las
Tablas S3 a S5 en la pendix complementario Ap-. Durante la
cirugía, la tasa media de infusión de fluido fue de 6,5 ml
kilogramo por hora (rango inter- cuartil, 5.1 a 8.4) por en el
grupo de fluido restrictivo y 10,9 ml por kilogramo por hora
(rango de cuartil inter-, 8.7 a 13.5) en el grupo de fluidos liberal. para la significación estadística después del ajuste para
En el día postoperatorio 1, la tasa mediana de infusión LUID f
fue de 0,9 ml kilogramo por hora (rango intercuartil, 0,7 a 1,2)
por en el grupo de fluido strictive re- y 1,5 ml kilogramo por hora gran parte no afectado por el tratamiento asignado si los valores
(rango intercuartil, 01/02 a 01/07) por en el grupo de fluidos eral de creatinina postoperatoria no se ajustaron de acuerdo con el
lib-.
ERAS elementos seleccionados que tenían como objetivo mejorar
los resultados no fueron clínicamente diferentes entre los grupos
(Tabla S6 en el anexo complementario). Los pacientes en el grupo de
fluidos restrictiva eran más propensos que los del grupo de fluido
liberal para recibir soporte vasopresor (P = 0,02), tienen una menor
producción de orina (P <0,001), y tienen una mayor incidencia de
oliguria o anuria (P <0,001) pero eran menos propensos a requerir
transfusión de células rojas (P = 0,02) o el aumento de peso durante
los 2 primeros días después de la cirugía (Tabla S7 en el pendix
complementario PA-).
Resultado primario
El tiempo de seguimiento medio fue de 366 días en cada grupo. La
tasa de supervivencia libre de la discapacidad a 1 año era de 81,9%
en el grupo de fluido restrictivo y
82,3% en el grupo de fluido liberal (razón de riesgo de muerte o
discapacidad, 1,05; intervalo de confianza del 95%,
La lesión renal aguda se produjo en 124 pacientes (8,6%) en el
grupo LUID f restrictivo y en 72 pacientes (5,0%) en el grupo de
fluidos liberal (P <0,001), como se calcula a partir de la media de
10 conjuntos de datos de imputación múltiple (Tabla 3 ). terapia de
reemplazo renal se realizó en 13 pacientes (0,9%) y 4 pacientes
(0,3%), respectivamente (P no ajustado = 0,048; nivel de umbral
comparaciones múltiples, p = 0,004) (Tabla 3 y la Tabla S12 en el
anexo complementario). El riesgo de lesión renal aguda era en
equilibrio de fluidos o con el uso de ad- métodos icio para tener en
cuenta los datos que faltan (Tablas S10 y S11 en la pendix
complementario PA-) .
complicaciones sépticas o muerte hasta 30 días después de
la cirugía se produjeron en 323 pacientes (21,8%) en el grupo
LUID f restrictiva y 295 pacientes (19,8%) en el grupo LUID f
liberal (P = 0,19). infección del sitio quirúrgico se produjo en 245
pacientes (16,5%) en el grupo de fluido restrictivo y en 202
pacientes (13,6%) en el grupo de fluidos liberal (unad- justed P
= 0,02; nivel de umbral para significación estadística después
del ajuste para Compari múltiple - hijos, p = 0,003) (Tabla 3 y la
Tabla S12 en el anexo complementario). No hubo otras
diferencias significativas entre los grupos en las tasas de los
resultados del ensayo (Tabla 3 y las Tablas S6 y S13 en el
anexo complementario).
Los análisis de sensibilidad

0,88-1,24; P = 0,61) (Tabla 3 y la Fig. 1, y la Fig. S2 en el En los análisis de sensibilidad, la proporción de pacientes que estaban
anexo complementario). La muerte o incapacidad persistente vivos y libres de discapacidad de nueva aparición en 1 año fue del
ocurrieron en 267 pacientes (95 muertes y 172 casos de 81,4% en el grupo de fluido restrictivo y 83,3% en el grupo de fluido
discapacidad persistente) liberal (P = 0,13 por

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Tabla 1. Características demográficas y perioperatorias de los pacientes al inicio del estudio. *

El fluido restrictiva Fluid liberal (N

Característica (N = 1490) = 1493)

La edad media ± SD - yr 66 ± 13 66 ± 13

El sexo masculino - no. (%) 771 (51.7) 783 (52.4)

peso corporal mediana (IQR) - kg 84 (68 a 102) 83 (69-102)

estado físico ASA - no. (%) †

1 25 (1.7) 21 (1.4)

2 542 (36.4) 540 (36.2)

3 849 (57.0) 868 (58.1)

4 74 (5.0) 64 (4.3)

WHODAS preoperatorios La mediana de la puntuación (RIC) ‡ 15 (13-21) 15 (13-21)

País - no. (%)

Australia 836 (56.1) 841 (56.3)

Canadá 250 (16.8) 247 (16.5)

Reino Unido 141 (9,5) 134 (9,0)

Hong Kong 111 (7,4) 116 (7,8)

Estados Unidos 74 (5.0) 75 (5.0)

Nueva Zelanda 46 (3.1) 48 (3.2)

Italia 32 (2.1) 32 (2.1)

Coexistiendo condición médica - no. (%)

Hipertensión 899 (60.3) 908 (60.8)

Enfermedad de la arteria coronaria 212 (14.2) 250 (16.7)

La insuficiencia cardíaca 57 (3.8) 47 (3.1)

infarto de miocardio previo 122 (8,2) 146 (9,8)

Enfermedad vascular periférica 95 (6.4) 92 (6.2)

Actual fumador 194 (13.0) 204 (13.7)

Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT 105 (7,0) 115 (7,7)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 244 (16.4) 254 (17.0)

enfermedad renal moderada o grave 101 (6,8) 108 (7,2)

cuidado perioperatorio - no. (%)

bloqueo espinal 409 (27.4) 385 (25.8)

monitorización de la presión arterial invasiva 1.070 (71,8) 1.080 (72,3)

monitorización de la PVC 276 (18.5) 272 (18.2)

Tipo de cirugía - no. (%)

Esofágico o gástrico 286 (19.2) 257 (17.2)

hepatobiliar 133 (8,9) 139 (9,3)

colorrectal 646 (43.4) 651 (43.6)

Urologic o renal 220 (14.8) 223 (14.9)

ginecológica 135 (9,1) 139 (9,3)

Otro 70 (4.7) 84 (5.6)

Método quirúrgico - no. (%)

Abierto 818 (54.9) 788 (52.8)

laparoscópica 458 (30.7) 463 (31.0)

Asistida por laparoscopia 214 (14.4) 242 (16.2)

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Tabla 1. (Continuado.)

El fluido restrictiva Fluid liberal (N

Característica (N = 1490) = 1493)

La mediana de duración de la cirugía (IQR) - hr 3.3 (2.4 a 4.6) 3,3 (2,5-4,5)

Planeado cuidado postoperatorio en la UCI o HDU - no. (%) 416 (27,9) 418 (28,0)

* No hubo diferencias significativas entre los grupos al inicio del estudio. CVP denota la presión venosa central, HDU alta unidad de dependencia, unidad de cuidados
intensivos UCI, rango intercuartil IQR, y TIA ataque isquémico transitorio. † La American Society of Anesthesiologists (ASA) los criterios para el estado físico incluye una
clasificación para la salud normal (1), enfermedad sistémica leve (2), la enfermedad sistémica grave (3), y la enfermedad sistémica grave que es una amenaza constante a
la vida (4 ). ‡ La puntuación de la Salud Organización Mundial de Evaluación de Discapacidad Horario (WHODAS) calcula la cantidad de discapacidad, con puntuaciones
de 24 o mayor que indican al menos una discapacidad moderada.

Tabla 2. La pérdida de sangre y se administra por vía intravenosa volúmenes mediante fluido. *

El fluido restrictiva Fluid liberal (N =

Variable (N = 1490) 1493) P Valor

durante la cirugía

La mediana de la pérdida de sangre intraoperatoria (IQR) - ml 200 (100 a 400) 200 (100 a 500) 0,14 †

la administración de líquidos intraoperatoria Median

(IQR) -

cristaloides ml 1677 (1173 a 2 294) 3000 (2100 a 3850) <0,001

Coloide‡ 500 (250 a 800) 500 (400 a 1000) 0.01

velocidad de infusión mediana (IQR) - ml / kg / hr 6.5 (5.1 a 8.4) 10,9 (8,7 a 13.5) <0,001

en PACU §

administración La mediana de fluido (IQR) - ml

Cristaloide 160 (90 a 302) 300 (160 a 500) <0,001

Coloide‡ 400 (250 a 500) 500 (250 a 500) 0.27

Postoperatoria días 1, post-PACU

administración La mediana de fluido (IQR) - ml

Cristaloide 1556 (1200 a 1960) 2600 (2052 a 3150) <0,001

Coloide‡ 500 (250 a 1000) 500 (400 a 750) 0.89

velocidad de infusión mediana (IQR) - ml / kg / hr 0,9 (0,7 a 1,2) 1,5 (1,2 a 1,7) <0,001

A las 24 h después de la cirugía

total acumulado mediana para fluidos intravenosos 3671 (2885 a 4.88 mil) 6146 (5000 a 7410) <0,001
(IQR) - ml

La mediana de equilibrio de fluidos (RIC) - ml¶ 1380 (540 a 2 338) 3092 (2010 a 4241) <0,001 †

aumento de peso mediana (IQR) - kg‖ 0,3 (-1,0 a 1,9) 1,6 (0,0 a 3.6) DAKOTA DEL NORTE

* ND no denota hecho, y la unidad de reanimación posquirúrgica URPA. † Este valor P se calculó

a partir de 10 imputaciones de valores que faltan.
‡ coloide se administró durante el período perioperatorio en 369 pacientes en el grupo de fluido restrictivo y 309 pacientes en el grupo de fluido liberal (P = 0,008);
en la PACU en 130 pacientes y 92 pacientes, respectivamente (p = 0,006); y en post- día 1 del fallo después de salir de la PACU en 207 pacientes y 127
pacientes, respectivamente (P <0,001). § Los pacientes que se omite de la URPA y fueron ingresados ​directamente a la UCI o HDU 116 incluido en el grupo de
fluidos restrictiva y 106 en el grupo de fluidos liberal.

¶ Los datos sobre el equilibrio de líquidos faltaban para 179 pacientes en el grupo de fluidos restrictiva y 161 en el grupo de fluidos liberal. Los resultados no fueron significativamente
diferentes después de la imputación múltiple.
‖ Datos con respecto a la ganancia de peso faltaban para 1036 pacientes en el grupo de fluidos restrictiva y 999 en el grupo de fluidos liberal; el valor P no se
calculó.

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Tabla 3. Primaria y los resultados secundarios. *

El fluido restrictiva Fluid liberal (N = Peligro o riesgo Ratio

Salir (N = 1490) 1493) (CI 95%) † P Valor

El resultado primario

Libres de incapacidad de supervivencia a 1 año - no. (%) ‡ 1.223 (81,9) 1.232 (82,3) 1,05 (0,88 a 1,24) 0.61

La muerte o incapacidad persistente - no. 267 261

Muerte 95 96

discapacidad persistente 172 165

Los resultados secundarios §

resultado séptica compuesto o la muerte - no./total no. (%) ¶ 323/1481 (21.8) 295/1487 (19.8) 1,10 (0,96 a 1,27) 0,19

la infección del sitio quirúrgico - no./total no. (%) 245/1481 (16.5) 202/1487 (13.6) 1,22 (1,03 a 1,45) 0.02‖

Sepsis - no./total no. (%) 157/1481 (10.6) 129/1487 (8.7) 1,22 (0,98 a 1,52) 0.08

fuga anastomótica - no./total no. (%) 49/1481 (3.3) 35/1487 (2,4) 1,41 (0,92 a 2,16) 0.12

Neumonía - no./total no. (%) 54/1481 (3,6) 57/1487 (3,8) 0,95 (0,66 a 1,37) 0.79

La lesión renal aguda - no./total no. (%) ** 124/1443 (8,6) 72/1439 (5,0) 1.71 (1.29 a 2.27) <0,001

La terapia de reemplazo renal - no./total no. (%) 13/1460 (0,9) 4/1462 (0,3) 3,27 (1,01 a 13,8) 0.048‖

El edema pulmonar - no./total no. (%) 20/1481 (1,4) 32/1487 (2,2) 0,63 (0,36 a 1,09) 0.10

la admisión a la UCI no planificados - no./total no. (%) 161/1487 (10.8) 145/1491 (9,7) 1,11 (0,90 a 1,38) 0.32

pico nivel de lactato en suero mediana (IQR) - mmol por 1.6 (1.1 a 2.5) 1.6 (1.1 a 2.4) N/A N/A
litro††

La mediana de nivel de proteína C reactiva en el día 3 (IQR) - mg por 136 (82-198) 133 (80-200) N/A 0.66
litro‡‡

La mediana de duración de la ventilación mecánica (RIC) - hr§§ 17 (5-65) 14 (3-31) N/A 0.07

mediana de la puntuación en la escala de calidad de la recuperación (RIC) ¶¶ 106 (89-121) 107 (90-122) N/A 0.31

La duración media de la estancia en la UCI o HDU (RIC) - days‖‖ 1,8 (1,0-3,1) 1,4 (0,9-2,9) N/A 0.13

La duración media de la estancia hospitalaria (RIC) - día 6.4 (03.06 a 10.06) 5.6 (03.06 a 10.05) N/A 0.26

La muerte - no. (%) ‡

A los 90 días 31 (2.1) 18 (1.2) 1,73 (0,97 a 3,10) 0.06

A los 12 meses 95 (6.5) 96 (6.6) 1,03 (0,78 a 1,36) 0.86

* NA indica que no es aplicable.

† La razón de riesgo o la relación de riesgo es para el grupo de fluido restrictivo, en comparación con el grupo de fluido liberal.
‡ Los porcentajes en esta categoría se estimaron con el uso del método de Kaplan-Meier. Entre los pacientes que murieron, 9 en el restrictiva
Grupo de fluidos y 12 en el grupo de fluidos liberales tenían discapacidad persistente antes de la muerte a los 12 meses. Los riesgos de muerte a los 90 días ya los 12 meses se enumeran en la tabla
como resultados secundarios predefinidos. § Todos los resultados secundarios se evaluaron hasta 30 días después de la cirugía, con la excepción de la terapia renal de reemplazo y la duración

de la ventilación mecánica, que se evaluó a los 90 días.

¶ El resultado séptico compuesto incluye la infección quirúrgica-sitio, fuga anastomótica, neumonía y sepsis. ‖ El valor de P no fue significativa después del ajuste para comparaciones
múltiples, con un nivel de umbral de P = 0,004 para renal de reemplazo tera-
py y P = 0,003 para la infección del sitio quirúrgico.
** Los valores para la lesión renal aguda son el número promedio de eventos a través de 10 imputaciones en la que el equilibrio de líquidos fue contado después de ment Ajustar- para los valores de creatinina
sérica en el día 1 y el día 3. Los detalles relativos a estos análisis y análisis de sensibilidad se proporcionan en el Apéndice Suplementario mentaria .

†† Los datos en relación con el nivel de lactato sérico pico faltaban para 1.057 pacientes en el grupo de fluidos restrictiva y en 1086 en el fluido liberal
grupo; el valor P no se calculó.
‡‡ datos con respecto al nivel de proteína C reactiva fueron falta de 422 pacientes en el grupo de fluido restrictivo y 420 en el grupo de fluido liberal. §§ datos con respecto a la ventilación mecánica
son para 102 pacientes en el grupo de fluido restrictivo y 100 en el grupo de fluido liberal. ¶¶ datos con respecto a la calidad de la recuperación en el día 3 que faltaban para 73 pacientes en el
grupo de fluidos restrictiva y 75 en el grupo de fluidos liberal.
Las puntuaciones en este rango de escala de 0 (muy mala) a 150 (excelente).
‖‖ datos con respecto a la duración de la estancia en la UCI HDU o los datos son de 485 pacientes en el grupo de fluidos restrictiva y 473 en el líquido liberal
grupo que fueron admitidos en cualquier momento después de la operación.

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regresión de Cox); modificaciones a la definición de discapacidad

1.00
no cambiaron significativamente los re- sultados (Tablas S14 y S15
fluida liberal
y las figuras. S3 y S4 en el anexo complementario). Los resultados

Probabilidad de supervivencia libre de Discapacidad

fueron prácticamente sin cambios después del ajuste para los 0.80
fluida restrictiva
factores de estratificación que se utilizaron en la aleatorización
(Tablas S16 y S17 en el anexo complementario).
0.60

0.40
Discusión

En este ensayo internacional evaluar la supervivencia y las tasas de 0.20

complicaciones graves entre los pacientes de alto riesgo sometidos a

cirugía abdomi- nal libre de la discapacidad, se comparó un régimen
0.00 0 30
restrictivo para la administración de líquidos por vía intravenosa (des 90 180 365
Dias
firmó para lograr el equilibrio cero durante la cirugía y el 24 -Hora
período postoperatorio) con un régimen de fluido eral lib-. En 1 año, la No. en Riesgo

1493 1343 1320 1249 859

tasa de supervivencia libre de la discapacidad no fue Restricción de
líquidos de 1490 1323 1292 1228 835
significativamente mayor con el régimen de LUID f restrictiva que con líquidos liberal

el régimen de fluido liberal. Sin embargo, los pacientes en el grupo de

fluido restrictivo tenían un riesgo significativamente mayor de la lesión Figura 1. Probabilidad de ausencia de muerte o discapacidad persistente 1 año de la cirugía.

renal aguda que aquellos en el grupo de fluidos liberal.

Con una mediana de seguimiento de 366 días, la tasa de supervivencia libre de la discapacidad a 1 año era de
81,9% en el grupo de fluido restrictivo y 82,3% en el grupo de fluido liberal (razón de riesgo de muerte o
discapacidad, 1,05; intervalo de confianza del 95% ,
0,88-1,24; P = 0,61).
la terapia de líquidos por vía intravenosa perioperatoria sirve para
restaurar y mantener el agua del cuerpo, electrolitos, y la perfusión de
órganos para lograr la homeostasis. 14,33
datos del registro 24 y los análisis de ensayos combinados). 10,25

Evitar el exceso de líquido intravenoso se recomienda habitualmente En estudios anteriores, la reposición de líquidos restrictiva
en los programas épocas. 12,14,16,33,34 Algunos ensayos pequeños han intraoperatoria varió de 1,0 a 2,7 litros, como En comparación con
apoyado un régimen LUID f restrictiva. 9,11,13 Sin embargo, de balance 2,8 a 5,4 litros en mens regi- fluido liberales. 34 Las recomendaciones
de fluidos enfoques inapropiados pueden ser perjudiciales. 24,35 En actuales sugieren evitan- do un aumento de peso de más de 2,5
particular, la lesión renal aguda puede resultar de la administración kg, 14,16 un corte que se logró en la mayoría de los pacientes en
inadecuada de f LUID (hipoperfusión renal) 28 nuestro ensayo, incluyendo aquellos en el grupo de fluidos eral lib-.

o la administración excesiva (renal intersticial edemas ma). 19 Nuestros

hallazgos pueden resolver esta incertidumbre, ya que encontramos que
la restricción de la administración intravenosa de fluidos con el objetivo
de saldo cero al haber una el riesgo de lesión renal aguda.
regímenes intravenosos-fluido para ciru- gía abdominal se han que menoscaba edema de líquido inducida cicatrización de la herida. En
clasificado como restrictiva (<1,75 litros por día), equilibradas
(1,75 a 2,75 litros por día), y liberales (> 2,75 litros por día). 33 En
nuestro ensayo, los pacientes que fueron asignados al grupo de
fluido restrictivo recibieron una mediana de 1,7 litros intra-
operativamente y un adicional de 1,9 litros durante el período
postoperatorio de 24 horas. Los pacientes en el grupo de fluidos
liberal recibieron 3,0 litros durante ciru- gía y un 3,0 litros
adicionales durante las primeras 24 horas (similar a la cantidad
registrada en
Nuestros resultados no deben ser utilizados para apoyar la
administración excesiva de LUID f intravenosa. Más bien, ellos muestran
que un régimen que incluye una administración modestamente liberal de
fluido es más seguro que un régimen restrictivo. Existe la creencia de
contraste, hemos identificado una mayor tasa de infección del sitio
quirúrgico- en el grupo de fluido restrictivo, posible- mente debido a la
herida o fusión hypoper- anastomótica. La restricción de líquidos,
inevitablemente, aumentará la necesidad de vasopresores a no ser que
se ignora la hipotensión.
Nuestra evaluación tiene funciones limitadas. Obviamente, los
médicos no podían administrar fluidos por vía intravenosa en una forma
ciega. Esta falta de cegamiento puede

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Restrictivo El fluido Valor P para la

Subgrupo Fluido liberal Cociente de riesgos (95% CI) P Valor interacción

no. de los pacientes / total no.

Todos los 271/1490 262/1493 1,05 (0,88 a 1,24) 0.61

pacientes Edad 0.46
≤60 años 74/367 60/380 0,93 (0,66 a 1,30) 0.68
61-70 años 43/308 47/313 1,32 (0,94 a 1,86) 0.11
71-75 años 88/374 85/365 0,93 (0,62 a 1,41) 0.74
> 75 yr 66/441 70/435 1,01 (0,73 a 1,36) 0.94
estado Sexo 0.03
Varón Mujer 119/771 138/783 0,86 (0,67 a 1,10) 0.24
ASA 1 o 2 3 152/719 124/710 1,25 (0,99 a 1,58) 0.07
4 0.89
75/567 70/561 1,07 (0,78 a 1,49) 0.67
174/849 172/868 1,05 (0,85 a 1,29) 0.68
22/74 20/64 0,91 (0,50 a 1,66) 0.75
Índice de masa corporal 0,78
≤18.5 70/343 60/349 0,85 (0,25 a 2,94) 0.80
> 18,5-25,0 62/392 69/390 1,23 (0,87 a 1,73) 0.24
> 25,0-30,0 59/298 56/293 0,89 (0,63 a 1,26) 0.51
> 30,0-35,0 5/30 5/26 1,03 (0,71 a 1,48) 0.87
> 35.0 74/426 72/434 1,06 (0,76 a 1,46) 0.75
País Australia Nueva 0,047
Zelanda Hong Kong 152/836 159/841 0,96 (0,77 a 1,20) 0.75
Reino Unido Italia 14/46 3/48 5,59 (1,61 a 19,5) 0,007
16/111 9/116 1,92 (0,85 a 4,34) 0.12
28/141 5/32 0,71 (0,43 a 1,16) 0.17
43/250 11/75 0,80 (0,22 a 2,99) 0.74
Estados Unidos 14/74 36/134 1,33 (0,61 a 2,94) 0.48
Canadá 4/32 39/247 1,12 (0,73 a 1,73) 0.61
La cirugía colorrectal Sí 0.68
No 133/646 125/651 1,09 (0,85 a 1,39) 0.51
138/844 137/842 1,05 (0,80 a 1,28) 0.93
GD dispositivo previsto Sí 0.83
No 31/185 32/190 0,99 (0,61 a 1,63) 0.98
240/1305 230/1303 1,05 (0,88 a 1,26) 0.58
UCI destino previsto o 0.74
HDU Ward, 125/429 122/422 1,01 (0,78 a 1,29) 0.97
146/1061 140/1071 1,07 (0,85 a 1,34) 0.59
Duración de la cirugía ≤2.5 0.43
h 61/416 66/412 1,11 (0,81 a 1,51) 0.53
> 02.05 a 03.05 h 34/253 51/312 0,92 (0,65 a 1,31) 0.65
> 03.05 a 04.05 h 91/385 72/359 0,81 (0,52 a 1,25) 0.34
> 4,5 hr 85/436 73/410 1,20 (0,88 a 1,64) 0.24

0.2 0.4 1.0 2.0 4.0 8.0

Mejor restrictiva de fluidos Mejor liberal Fluid

Figura 2. Las razones de riesgo de muerte o discapacidad en diferentes subgrupos.

Las únicas interacciones significativas entre la asignación de grupos y subgrupos eran de sexo y país, con una significativa diferencia entre los grupos de residencia en Nueva Zelanda. El índice
de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. La American Society of Anesthesiologists (ASA) los criterios para el estado físico incluye una
clasificación para la salud normal (1), enfermedad leve sistémica (2), la enfermedad sistémica grave (3), y la enfermedad sistémica grave que es una amenaza constante a la vida (4) . GD
denota dirigido a un objetivo, unidad de alta dependencia HDU, y la unidad de cuidados intensivos UCI.

han introducido un sesgo en la documentación y algunos de la mitad de los pacientes fueron tratados de acuerdo con los
monitoreo de resultados. El ensayo fue pragmático y se incluye principios Eras, un factor que no influye en los efectos generales
una serie de cirugías abdominales con un objetivo hacia de la intervención fluido. El ensayo dictada la administración de la
generalización. Menos que terapia de fluidos

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 Restrictiva frente a la terapia de fluidos liberal durante la cirugía

durante y durante las primeras 24 horas después de la cirugía, cirugía nal, un régimen LUID f restrictiva no se asoció con una
cuando se da fluido más intravenosa; sin embargo, la administración mayor tasa de supervivencia libre de discapacidad que un
de la terapia de fluidos más tarde no se controló. Muchos pacientes régimen fluido liberal 1 año después de la cirugía. Sin embargo,
no pudieron ser pesaron en los días 1 a 3. Se identificaron un menor el régimen restrictivo se asoció con una tasa más alta de la
riesgo de supervivencia libre de discapacidad en el grupo LUID f lesión renal aguda.
restrictiva entre los pacientes en Nueva Zelanda. Este hallazgo
secundario se basa en un pequeño número de eventos y no puede
Apoyado por una beca (ID1043755) de la Na- cional Consejo Australiano de
ser explicado por desequilibrio inicial, por lo que puede ser falsa. Salud y la Investigación Médica (NHMRC), el Colegio de Australia y Nueva Zelanda
Algunos de los resultados para los resultados secundarios puede de Anestesistas, Universidad de Monash, una subvención (ID14 / 222) del Consejo
de Investigación de la Salud de Nueva Zelanda, y el Instituto Nacional de
ser falsa debido a un error de nivel alfa. Sin embargo, el riesgo de
Investigación de Salud del Reino Unido. Dres. Myles y Bellomo están soportados por
lesión renal aguda en el grupo LUID f restrictiva fue altamente Aus- tralian NHMRC Practitioner becas.
significativa y era coherente en el contexto de oliguria y el uso de
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles en NEJM.org.
terapia de reemplazo de las funciones renales.

Agradecemos a Adam Meehan para la gestión de datos, la construcción de la base

de datos electrónica accesible en la Web, y la prestación del servicio de la asignación al
azar basado en la Web; Monty Mythen y David McIlroy y todos los miembros de los
comités que supervisan el juicio; y el Colegio de Australia y Nueva Zelanda de
En conclusión, en pacientes con alto riesgo de Anaesthe- cien- Red de Ensayos Clínicos.
complicaciones mientras se somete a gran abdomi-

Apéndice
nombres completos de los autores y títulos académicos son los siguientes: Paul S. Myles, MPH, doctor en Ciencias, Rinaldo Bellomo, MD, Tomas Corcoran,
MD, Andrew Forbes, Ph.D., Philip Peyton, MD, Ph.D., David Story, MD, Chris Christophi, MB, BS, Kate Leslie, MD, Shay Mc- Guinness, MB, Ch.B., Rachael Parke,
MPH, Jonathan Serpell, MD, Mateo TV Chan, MB, BS, Thomas Pintor, MB, Ch.B., Stuart McCluskey, MD, Ph.D., Gary Minto, MB, Ch.B., y Sophie Wallace , MPH

afiliaciones de los autores son los siguientes: Hospital Alfred (PSM, JS, SW), Universidad de Monash (PSM, RB, TC, AF, KL, JS,
SW), y la Universidad de Melbourne (RB, PP, DS, CC, KL), Melbourne, VIC, Austin Hospital, Heidelberg, VIC (RB, PP, DS,
CC), Royal Perth Hospital y la Universidad de Western Australia, Perth (TC), Hospital Royal Melbourne, Parkville, VIC (KL), y el Hospital Royal Adelaide y disciplina de la
medicina Cuidado Intensivo, Universidad de Adelaida, Adelaida, SA (TP) - todo en Australia; Hospital de la ciudad de Auckland, Auckland, y el Instituto de Investigación
Médica de Nueva Zelanda, Wellington - tanto en Nueva Zelanda (S. McGuinness, RP); la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong (MTVC); Red de Salud de la
Universidad de Toronto (S. McCluskey); y el Hospital Derriford, Plymouth, Reino Unido (GM).

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