FOCUS ON organela biogênese e da homeostase REVER

Peroxissomos tomar forma

Jennifer J. Smith e John D. Aitchison

Abstract | Os peroxissomas realizar várias reacções oxidativas que são fortemente regulado para se adaptar à evolução das
necessidades da célula e diferentes ambientes externos. Assim, eles são muito fluida e pode mudar drasticamente em
abundância, tamanho, forma e conteúdo em resposta a vários estímulos. Esta dinâmica é controlada por aspectos múltiplos de
biogénese de peroxissoma que são coordenadamente regulados uns com os outros e com outros processos celulares. Os
estudos em curso são decifrar os mecanismos moleculares subjacentes a diversas que biogénese e como eles cooperam para
controlar dinamicamente utilidade peroxissoma. Estes desafios importantes devem levar a uma compreensão da dinâmica
peroxissoma que podem ser aproveitados para a bioengenharia e o desenvolvimento de terapias para melhorar a saúde
humana.

herança peroxissoma
O recrutamento activo de
peroxissomas de um
célula-mãe a uma célula filha durante a
divisão celular, e a retenção de
peroxissomas na célula mãe e o botão
para assegurar uma distribuição
equitativa dos peroxissomas entre as
duas células.
Instituto Seattle Biomedical Research,
307 Westlake Avenue North,
98109-5240, EUA.
Numerosas vias metabólicas ter lugar dentro oxisomes per-, mais
notavelmente a β-oxidação de ácidos gordos e a degradação do peróxido
de hidrogénio tóxico. Estes organelos são notavelmente diferentes e,
dependendo do tipo de cula e o meio ambiente, que podem assumir
várias formas e funções 1. Coerente com isso, os mecanismos Lar molecu-
pelo qual peroxisomes são formados estão emergindo como processos
que plasticidade correspondentes e dinâmicas 2. Por muitos anos, os
estudos em vários organismos têm o objetivo de compreender a
biogênese peroxissoma, mas eles têm muitas vezes levou a
discrepâncias e interpretações contraditórias 3. Esforços para reconciliar
essas descobertas lançam uma nova luz sobre como aspectos distintos
da biogênese peroxissoma afetar sua abundância e como tais processos
são coordenadamente regulada para também controlar as funções
dessas organelas. Por exemplo, se parece que existem pelo menos dois
mecanismos de formação de peroxissoma que são susceptíveis de ser de
forma diferente usado para renovar peroxissomas, dependendo das
necessidades da célula. Além disso, torna-se evidente que a regulação
de outros aspectos da biogénese de peroxisoma, tais como a importação
de proteínas da matriz, também controlar as suas funções 2,4. Embora muito processos em outros compartimentos celulares, incluindo cloroplastos,
se sabe que, ao contrário da maioria organelas, peroxisomes pode
importar grandes complexos de proteínas, os mecanismos e implicações
desta capacidade incrível permaneceram mistérios. avanços significativos
foram feitos no entendimento ing do mecanismo de importação de
proteínas oligoméricas, bem como os seus efeitos sobre a diferenciação
de peroxissoma e a manutenção de duas populações distintas de
peroxissoma em uma célula 4. Estes e outros avanços excitantes são
melho- ing nossa compreensão dos mecanismos moleculares
princípios de organização celular. Nesta revisão, descrevemos aspectos
distintos da biogênese peroxissoma que afetam a dinâmica da estrutura
peroxissoma e ção fun- em vários organismos, excluindo plantas. O dis-
cussão de degradação de peroxissoma (denominado pexophagy) e peroxissoma
inheritanc e é limitado e se concentra em novas percepções que sugerem
sua regulação coordenada com a biogênese (para mais detalhes sobre
estes processos, os leitores são referidos outros comentários 5,6).
Peroxissomos na saúde e na doença
Os peroxissomas são encontrados em praticamente todas as células eucarióticas
e foram originalmente definidas como organelos que contêm, pelo menos, uma
oxidase e uma catalase para a respectiva produção e decomposição do peróxido
de hidrogénio 7.
Dependendo do tipo de cula e o meio ambiente, somes peroxi- têm
diversas funções reguladas ( CAIXA 1), o mais notável dos quais estão
relacionados ao metabolismo lipídico. Estas funções são integradas com
mitocôndrias e citoplasma, através da existência de ambos
compartilhada e vias metabólicas coordenados 8.
estruturas dinâmicas e conteúdos. Consistente com as suas funções, as
estruturas de peroxissomas também são diversos e dinâmico ( FIG. 1). Os
peroxissomas são 0,1-1? M em metros dia- e estão ligados por membranas
individuais que encerram matrizes densas contendo principalmente enzimas

Institute for Systems Biology, 401 Terry

subjacentes coordenadas dinâmica peroxissoma e função, e estão metabólicos (e substratos e co-factores), que, por vezes, podem formar

Avenue North, Seattle, Washington
98109-5219, EUA. e-mails: jennifer.smith
@ systemsbiology.org ; John.
aitchison@seattlebiomed.org
ajudando a estabelecer fundamentais núcleos de cristalóides estruturados e densos em electrões. Peroxissomos
são geralmente esférica, mas eles podem mudar sua forma e ser alongado ou
até mesmo formar retículo em alguns tipos de células e ambientes 9,10 ( FIG. 1a, b). Em
adi- ção, eles podem condicionalmente aumentar em tamanho e número

doi: 10.1038 / nrm3700

Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 803

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Box 1 | funções metabólicas de peroxissomos

Peroxissoma têm diversas funções através dos reinos (ver tabela), que vão desde os mais notáveis ​e altamente conservadas (o β -oxidação de ácidos gordos emparelhado
com a degradação de H 2 O 2 pela catalase) de funções que são muito especializada e apenas encontrado em alguns organismos ou tipos de células (tais como o metabolismo
de glicerol e a manutenção da integridade celular). Por exemplo, enquanto que alguns protozoários tais como Dictyostelium discoideum tem peroxisomes típicos, outros,
incluindo os patógenos humanos
Leishmania e Trypanosoma spp., tem peroxisomes especializadas (glicossomos) que não parecem conter catalase, enzima marca de peroxissomos, e em vez contêm enzimas
glicolíticas ( FIG. 1g). Eles são considerados versões especializadas de peroxissomas, como eles compartilham a mesma proteína alvo e máquinas biogênese. Em outros
exemplos, glyoxysomes de plantas e fungos filamentosos conter β -oxida�o enzimas, mas que também contêm enzimas-chave do ciclo do glioxilato. Além disso,
peroxisomes especializados em fungos filamentosos chamados corpos de Woronin estão envolvidos na manutenção da integridade celular através de cicatrização de feridas.
funções peroxissoma em eucariotos superiores parecem ser ainda mais diversificada e complexa; em seres humanos, eles estão envolvidos em vários aspectos da saúde
humana. De particular interesse é o seu papel na síntese de plasmalogenes, que são enriquecidas nos sistemas nervoso, imunológico e cardiovasculares e são envolvidos na
sinalização e a protecção de células a partir de espécies reactivas de oxigénio (ROS) danos 148. Além disso, a proliferação de peroxissomas controla uma via de sinalização de
ROS em neurónios que regula a homeostase de energia e de alimentação na obesidade induzida por dieta 149. Eles também têm um papel recém identificado como sinalização
plataformas em células de mamíferos. Após a infecção viral, sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) proteína adaptador, que está localizado em peroxissomas, induz a
expressão de factores de defesa que proporcionam protecção anti-viral de curto prazo; Esta função é complementado por activação de uma via de sinalização que amplifica e
estabiliza a resposta MAVS-mediadas 150.

Estes e outros papéis sublinham a importância de peroxisomes em muitos processos biológicos complexos e diversificados.

Pouco ou exclusivamente caminhos peroxisomais plantas fungos Protozoários animais

biossíntese

Os ácidos biliares ✓

moléculas de sinalização hormonais ✓ ✓

Ácidos graxos poliinsaturados ✓

fosfolípidos éter (plasmalogenes) ✓ ✓

pirimidinas ✓ ✓

purinas ✓

salvamento purina ✓

Antibióticos (penicilina) ✓

Toxinas para patogênese planta ✓

Lys ✓

biotina ✓ ✓

metabólitos secundários ✓ ✓

Isoprenóide e colesterol ✓ Desconhecido

Degradação

prostaglandina ✓

Aminoácidos ✓ ✓

poliamina ✓ ✓ ✓

H 2 O 2 degradação pela catalase ✓ ✓ ✓ ✓

A oxidação de ácidos gordos ✓ ✓ ✓ ✓

purina ✓ ✓ ✓

destruição de radicais superóxido por superóxido dismutase ✓ ✓ ✓

metabolismo de glicerol ✓

Glicolise ✓

degradação metanol ✓

ciclo do glioxilato ✓ ✓

fotorrespiração ✓

De outros

Manutenção da integridade celular ✓

A bioluminescência de luciferase de pirilampo ✓

Sinalização plataformas em defesa imunológica inata viral ✓

H 2 O 2 sinalização em neurónios hipotalâmicos ✓

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uma b c d

e f 1μm 1μm

0,2 μ m 0,2 μ m 0,2 μ m

Figura 1 | dinâmica de peroxissoma. a, b | As imagens de microscopia de imunofluorescência de células COS-7 (células de rim de macaco verde africano) coradas com
um anticorpo contra o sinal de direccionamento peroxissomal 1 (PTS1) (anti-SKL). Diferentes células da mesma cultura
Naturetêm diferentes morfologias
Comentários de peroxissoma;
| Biologia Molecular Cell uma
célula tem peroxissomas esféricas (parte uma), enquanto que a outra célula tem ambos os peroxissomas alongadas e linhas de peroxissomas esféricas que são
susceptíveis de ser derivados a partir de fissão de peroxissomas tubulares (parte b). c, d | Eletromicrografias da levedura Saccharomyces cerevisiae na ausência (parte c) e
presença (parte d) de ácidos gordos, que mostra a proliferação de peroxissomas (indicado por setas) em resposta ao estímulo.

e, f  |  Eletromicrografias mostrando peroxisomes na levedura Hansenula polymorpha durante o desenvolvimento de peroxissomas que contém
agregados-(indicado por setas). A tensão agt1- Gato mut tem degradação autophagic bloqueado e expressa uma versão mutante de catalase que formam os
agregados, que são sequestradas (parte e) e separada da organela mãe por fissão peroxissoma assimétrica (parte f). g  |  micrografia eletrônica de Trypansoma
brucei mostrando uma classe de peroxissomas chamados glicossomos (indicado por setas). As imagens em peças e e f são reproduzidas, com permissão, de  REF.
139 © ( 2013) Landes Bioscience. A imagem, em parte, g cortesia de Sanjiban Banerjee e Marilyn Parsons, Seattle Biomedical Research Institute, Seattle,
Washington, EUA.

peroxinas
(Fig. 1c, d), muitas vezes em coordenação com alterações morfológicas nos Peroxinas e doenças. membranas Peroxissômicos contêm proteínas de
As proteínas que são codificadas pelos

PEX e genes que estão envolvidos

na biogénese de peroxissoma
(excluindo reguladores da
transcrição).
PEX genes
Os genes que codificam proteínas que estão
envolvidas na biogénese de peroxissoma
(excluindo aqueles que estão envolvidos na
regulação da transcrição). Os números
outros compartimentos subcelulares, incluindo mitocôndrias 11, gotículas
lipídicas 12 domínios e da membrana plasmática 13. Está se tornando claro
que essa dinâmica não simplesmente aumentar o volume do
peroxissoma para acomodar a indução de vias metabólicas; moldar e
reconfigurações tamanho provavelmente também têm um efeito mais
complexo em funções de peroxisoma, por exemplo, que altera as taxas
de reacções que ocorrem dentro dos organelos 14-16.
membrana peroxissomais (PMPs), que são pri- transportadores marily
metabolitos e peroxinas. Há 31 peroxinas conhecidos que estão envolvidos
em vários aspectos da biogénese de peroxissoma, incluindo peroxissoma
gera- ção, divisão, assim como matriz e proteína de membrana (importação TABELA
1). Peroxinas são codificados pela PEX genes, 14 dos quais foram identificados
em humanos; estes estão ligados a distúrbios de peroxissoma (biogênese As PBD) ( MESA
2), que é um grupo de distúrbios cerebrais graves de desenvolvimento que
tipicamente conduzem à morte na infância (revisto em

refletem a ordem em que foram identificados.

distúrbios biogênese
peroxissoma
(PBD). Um grupo da
distúrbios cerebrais desenvolvimento com
uma prevalência de 1: 50.000. Estes
distúrbios são causadas por mutações no
peroxin ( PEX)
genes que conduzem a disfuncional
peroxissoma biogénese. Espectro de
PBD, ou Zellweger síndrome (ZSS),
incluem, em ordem decrescente de
gravidade, síndrome (ZS), de Zellweger,
adrenoleucodistrof ia neonatal (nald) e
doença Refsum infantil (IRD).
As enzimas contidas dentro peroxissomal matrice s variam
dependendo do tipo de célula e o ambiente, e muitos têm múltiplas
funções e localizações subcelulares. Por exemplo,
ataxia-telangiectasia mutada (ATM), uma quinase subjacente à
doença multissistémica ataxia-telangiectasia, é tanto nuclear e
peroxissomal 17.
Notavelmente, a enzima metabólica GPD1 (glicerol-3- fosfato
desidrogenase 1) redistribui entre oxisomes per e outros compartimentos
celulares em levedura em resposta ao stress 18. Uma outra enzima, a
nicotina amidase Pnc1, está localizada no núcleo, no citosol e em
oxisomes per e prolonga-se o tempo de vida da levedura em resposta ao
stress de baixa intensidade 19. A partir destes e outros dados, novas vias de
comunicação entre peroxissomas e outros compartimentos celulares estão
emergindo que as ligações moleculares de apoio entre peroxidados somes
e envelhecimento 20.
REF. 8). Curiosamente, mutações em três diferentes PEX
genes têm sido recentemente encontrada ser a base de início tardio ou progride
lentamente distúrbios neurológicos 21-24, e defeitos de toxicidade α-sinucleína e
metabolismo lipídico semelhantes têm sido encontradas em ambas as doenças e
PBD de Parkinson 25.
Além disso, uma correlação foi feita entre o nível de proliferação de
peroxisoma em neurónios do hipocampo e a protecção de
neurodegeneração β-amilóide, um processo que está associada à doença
de Alzheimer 26. Estes dados, juntamente com os papéis emergentes da
peroxisomes em envelhecimento celular 20, destacar a importância do
entendimento biogênese ing peroxissoma para a saúde humana e
envelhecimento e, em particular, os seus papéis no avanço e no
tratamento de distúrbios neurológicos. Além disso, o fato de que muito
menos peroxinas foram identificados em humanos

Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 805

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para PBD típicos. Uma abordagem que é uma promessa para revelar humana
Tabela 1 | Funções de peroxinas em biogênese peroxissoma
indescritível PEX genes é o desenvolvimento e rastreio de sistemas modelo para
Peroxin categorias funcionais
a biogénese peroxissoma em sistemas multicelulares complexos, tais como em
Segmentação de proteínas da matriz que se desenvolveu Drosophila melanogaster 27.

PEX7 PTS2 carga, receptor de vaivém

PEX20 PTS2 carga, co-receptor de

importação proteína em peroxissomas
PEX21 * (Parálogo PEX18) PTS2 carga, co-receptor de
Mecanismos de direcionamento de proteínas e importação para somes peroxi-
PEX18 * (PEX21 parálogo) PTS2 carga, do co-receptor, são aspectos fascinantes e importantes de peroxi- alguns biogênese. Este tráfico

PEX5 PTS1 e PTS2 carga, receptor de vaivém envolve a integração de temas clássicos em proteínas classificação com outros
mecanis- mos que raramente são usados ​em outros compartimentos, dando g
Matrix máquinas importação de proteínas
capacidades excepcionais para peroxisomes. Consistente com o envolvimento
PEX5 ‡, PEX14 ‡ Carga de translocao canal de múltiplos mecanismos de formação de peroxisoma, existem várias vias de
PEX13, PEX14 ‡, PEX17, PEX33 complexo de encaixe Receptor tráfego para tanto matriz e proteína de membrana de importação. Estes podem
ser importantes para a robustez ou adaptação 28 mas em alguns casos pode
PEX8 Docking e exportação conjugação complexa, montagem
importomer proporcionar um mecanismo de direccionamento selectivo para classes
específicas de peroxissomas 29. Os sinais de direccionamento e mecanismos de
PEX4 exportação de receptor (ubiquitinação), enzima de
conjugação de ubiquitina matriz e proteína de membrana de importação são distintos e serão discutidos
separadamente.
PEX22 exportação receptor (ubiquitinação), Pex4 âncora

PEX2, PEX10, PEX12 Receptor de exportação (ubiquitinação), formam o complexo dedo

ANEL

PEX1 ‡, PEX6 ‡ Receptor de exportação (reciclagem), AAA-tipo ATPase importação proteína de matriz. proteínas de matriz são pós translationall y
PEX15, pEX26 exportação de receptor (reciclagem), receptores de membrana para PEX1 e alvo para peroxissomas do cytoso l por sinais de direccionamento
Pex6 peroxissomais (PTSs). Estes sinais incluem o predominantemente utilizados PTS1

segmentação direta de PMPs e menos prevalente PTS2, que são reconhecidos por receptores solúveis a
importação PEX5 e PEX7, respectivamente. Importação é conseguido por
PEX3 acoplamento receptor
um grupo de até 13 peroxinas associados membrana que colectivamente
PEX19 chaperona solúvel e receptor
formam a maquinaria de importação de proteínas de matriz, que funciona
Formação de membrana do peroxissoma do ER para encaixar receptores de importação cargo- ligados na membrana

PEX3 *, ‡, PEX19 ‡ Formar um complexo necessário para a de novo geração de peroxissomal, translocar carga em peroxissomas e receptores de
peroxissomas exportação de volta para o citosol ( FIG. 2a; TABELA 1). O processo de
translocação de carga é notável, como peroxissomas têm a capacidade para
PEX25 ‡ ( PEX11 membro da família) Necessária para o de novo geração de
peroxissomos, recruta Rho1 importar muito grandes oligómeros de proteínas e até 9 nm de partículas de
ouro 30. No entanto, o mecanismo para este permaneceu um enigma por
PEX16 Recruta PMPs no ER
vários anos porque, apesar desta capacidade de importação, os
PEX1 ‡, PEX6 ‡ Mediar a fusão de vesículas na preperoxisomal
peroxissomos são imper- meable a todos, mas pequenos metabólitos 31 e
de novo formação de peroxissomas
nenhuma estrutura de poros como já foi observado 32. Estes dados levaram a
PEX23 *, ‡, PEX30 *, ‡ regular a de novo geração de peroxissomas várias teorias baseadas em estruturas de importação transitórios, incluindo o
Fissão hipótese de poros transientes e a Membran e modelo invaginação 33.

PEX11 *, ‡ ( membro da família PEX11) alongamento da membrana, recruta a fissão

maquinaria

PEX25 *, ‡ ( membro da família PEX11) alongamento da membrana e remodelação PEX27 * (membro da

família PEX11) afeta negativamente a fissão PEX34

Houve um progresso considerável agora feita para caracterizar o
regulador positivo da fissão mecanismo de translocação PTS1-dependente, e um modelo de quatro

Regulamento da biogênese peroxissoma
PEX24, PEX28, PEX29, PEX23 *, ‡,
PEX30 *, ‡, PEX32 *
Formar um complexo com homologia reticulon domínio- contendo
proteínas e estabelecer locais de contacto do peroxissoma em
subdomínios ER, contêm domínios disferlina
passos foi proposto 34,35: em primeiro lugar, a carga é ligada pela importação
tor recep- predominantemente solúvel, PEX5, no citosol; segundo, o
complexo receptor-carga atribui a peroxissomas através do complexo de
ancoragem na membrana do peroxissoma; terceiro, PEX5 integra na
membrana para formar um nel Chan-transporte através do qual passa de

PEX31 * Contém um domínio disferlina
PEX, peroxin; PTS, o sinal de direccionamento peroxissomal; ER, retículo endoplasmático; PMPs, proteínas de membrana
peroxissomais. * Estes peroxinas ter várias isoformas ou membros da família dentro do mesmo organismo. ‡ Estes peroxinas são
multifuncionais. PEX9 não está na lista porque o quadro de leitura aberta foi erroneamente identificado e parece ser pEX26 ( REF.
28).
carga; e por último, PEX5 recep- tores são removidos a partir da membrana
e reciclado para uma outra ronda de importação em uma energia-dependen t
fash- ião complexo por um chamado o exportomer 35. Assim, ambos os passos
de importação e reciclagem são importantes para esta importação orientado
a reciclagem.

do que em organismos modelo simples ( MESA 2) sugere que há vários peroxinas

humanos que ainda têm de ser des- coberta e que estes podem estar dados fortes que suportam o passo translocação incluem uma análise
subjacentes a desordens que são talvez menos grave ou têm um início mais bioquímica das propriedades de Pex5-proteína de um complexo que foi
tarde, em comparação purificado por afinidade a partir de

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Tabela 2 | PEX genes em vários organismos modelo

gene Sc il Hp Nc Dm Milímetros Hs PBD

PEX1 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ IRD, nald, ZSS

PEX2 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZS, ZSS Mild *

PEX3 ✓ ( 3,3B) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZS, IRD Mild ‡

PEX4 ✓ ✓ ✓ ✓

PEX5 ✓ ( 5,5C §) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ( 5,5l) ✓ ( S, L) Nald, ZSS

PEX6 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Nald, ZSS

PEX7 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ RCDP

PEX8 ✓ ✓ ✓ ✓

PEX10 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Nald, ZSS

PEX11 ✓ ✓ ✓ ( 11,11C) ✓ ( ABC) (ABC) ✓ ( α, β) ✓ ( α, β, γ) Mild ZSS ( β) ||

PEX12 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ IRD, nald, ZSS

PEX13 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Nald, ZSS

PEX14 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZS

PEX15 ✓

PEX16 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZSS

PEX17 ✓ ✓ ✓

PTS1 PEX18 ✓
O sinal de direccionamento peroxissomal
PEX19 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZS
carboxi-terminal de um (com a sequência (Ser /

Ala / Cis) (Lys / Arg / His) (Leu / Met / Ile)) é PEX20 ✓ ✓ ✓ ✓

encontrado na maior parte das proteínas da

matriz.
PEX21 ✓

PEX22 ✓ ✓ ✓ ✓

PTS2 PEX23, PEX30 ✓ ( 30,23l) ✓ ( 23,23l) ✓ ( 23,23l) ✓ ( 23,23l) ✓ ( 23) ✓ ( 23)

O tipo de sinal de direccionamento peroxissomal

2 (com a sequência (Arg / Lys) (Leu / Val / Ile)

PEX24, PEX28 ✓ ( 28) ✓ ( 24) ✓ ( 24) ✓ ( 24)
(Xaa) 5 ( His / Gln) (Leu / Arg); onde Xaa representa

qualquer aminoácido) está localizado próximo do

terminal amino de algumas proteínas da matriz PEX25 ✓ ✓¶ ✓

peroxissomais. Ele é encontrado muito menos
pEX26 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ZSS, nald, IRD
frequentemente do que motivos PTS1.

PEX27 ✓

PEX29 ✓ ✓ ✓

hipótese de poros transientes
Um modelo de proteína de matriz
importar em peroxissomas. Ela
envolve a existência transitória de um
translocon proteinconducting que
reúne após o acoplamento do
complexo receptor-carga para
peroxisomes e desmonta após a
translocação.
PEX31 ✓
PEX32 ✓ ✓
PEX33 ✓
PEX34 ✓
Dm, Drosophila melanogaster; Hp, Hansenula polymorpha, Hs, Homo sapiens; IRD, doença Refsum infantil; Milímetros, Mus musculus;
Nald, adrenoleucodistrofia neonatal; Nc, Neurospora crassa; PEX, peroxin; PBD, transtorno de biogénese de peroxissoma; RCDP, rhizomelic punctata chondrodysplasia; Sc,
Saccharomyces cerevisiae; il, Yarrowia lipolytica; ZS, síndrome de Zellweger; ZSS, espectro ZS.
* progressão lenta (diagnosticada em 51 anos) 21. ‡ progressão lenta (diagnosticada> 30 anos) com leucodistrofia de início tardio 22. § Este quadro de leitura aberta, YMR018W 28, tem um
papel previsto em biogénese ou função de peroxisoma tal como indicado pelo perfil transcriptoma 64. || progressão lenta (diagnosticada aos 26 anos) com sintomas ZSS-atípica,
incluindo deficiência mental leve 23,24. ¶ A proteína codificada tem similaridade fraco para Pex11 e Pex25 ( REF. 28). anotações fúngicas são tomadas a partir de principalmente REF. 28 e D.
melanogaster anotações são tomadas a partir REF. 27. Humano PEX23 anotação é retirado REF. 170. Y. lipolytica PEX9 como é mostrado pEX26, e S. cerevisiae PEX30

modelo invaginação da membrana

e PEX28 são agrupados com os ortólogos presumidos, PEX23 e PEX24, respectivamente 28. isoformas de proteína são apresentados em parênteses, incluindo genes que são anotados
23L que codifica proteínas Pex23-like 28.
Um modelo de proteína de matriz
importar em peroxissomas. No local onde
os complexos receptor- carga encaixar
solubilizado membranas de levedura e reconstitua em lipossomas 36. A para estados inativos e ativos. Este modelo foi construído em dados
na superfície de um peroxissoma, os
invagina membrana e 'belisca fora' para
análise dos lipossomas utilizando uma técnica de bicamada lipídica anteriores em leveduras que mostram que a importação de Pex8 em
formar uma vesícula intraperoxisomal plana mostraram que Pex5 integra na membrana e forma um canal peroxisomes requer apenas receptores PTS e Pex14 mas há outros
que está rodeado por uma única condutor de iões fechado juntamente com a PMP Pex14 através do componentes da maquinaria de importação 37, e que PEX5 integra
membrana que é mais tarde degradados
qual passa de carga. Os dados indicaram que a poro é composta de membranas em leveduras e células maliense mam- 38,39 ( revistos em REF. 32). Este
para libertar o seu conteúdo para o
oligeros Pex5, é dinâmica e pode adoptar as duas formas de baixa e modelo é também suportada pelo facto de PEX5 e PEX14 cada forma
peroxissoma.
alta condutância, que correspondem homo-oligómeros 40,41 e interagir uns com os outros 42, e

Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 807

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uma b O último passo da importação, a reciclagem do receptor, seria

necessário que o receptor ou é reciclado de volta para o citoplasma para

c
cc

ciclos adicionais de importação, ou que é dirigida para a destruição de

5
PTS1 5 Mpts

5
5
5 5 Degradação proteassoma para reciclagem quando o receptor é disfuncional (por via de
Citosol 19

5
5
c um receptor de chamada de acumulação e degradação na ausência de
translocação Reciclando
ADP c reciclagem (radar)). Reciclagem e RADAR são controladas por diferentes
Ubc4
14 ATP 6 acontecimentos ubiquitinação do receptor que são mediadas por
1714 13
2 12 22 10 26 3 (16) c cc ubiquitina ligases ( ANEL enzimas grupo dedo teínas pró) e de conjugação,
peroxissomal
que estão associados com a exportomer 47-49. Ambas as vias envolvem a
5-14

extracção ATP dependente dos receptores pela PEX1-PEX6

8
Docking Docking montagem
cc complexa
cc

matriz
-Tipo AAA ATPase complexo 50,51, que é recrutada para a face citoplasmática da
membrana peroxissomal por pEX26 (Pex15 em S. cerevisiae) 52,53. Curiosamente,
Figura 2 | direccionamento directo de proteínas de peroxissomas. uma | Importação de proteínas de matriz em este mecanismo de importação-driven reciclagem é mecanisticamente
Nature Comentários
peroxissomas. Importação é mostrado para um sinal de direccionamento peroxissomal| Biologia
1 (PTS1)Molecular
contendoCell
carga (c)
similar à degradação endoplasmático ção associada-retículo (ERAD), que
importado como um multero em peroxissomas em levedura. O receptor Pex5 PTS1 interage com o PTS1 de carga no
remove proteínas deformadas do ER de um modo que também envolve a
citoplasma, atraca no complexo de ancoragem (rosa) e está integrado na membrana para formar o canal de transporte
ubiquitinação do alvo e a remoção de proteínas dependente de ATP a partir
com Pex14. Carga é libertada a partir Pex5 e importados para peroxissomas, e Pex5 é ubiquitylated (não mostrado) e
da membrana por um-tipo AAA ATPase 54-56. Tem sido proposto que esta
extraiu-se a partir da membrana de um modo dependente de ATP pela exportomer 35 ( mostrado na roxo).
Monoubiquitylation de Pex5 por u biquitin-conjugante e enzimas ligase, Pex4 e Pex12, respectivamente, permite a exportação dependentes de energia acciona a importação de proteínas de

reciclagem Pex5 de volta para o citosol para uma outra ronda de importação, enquanto polyubiquitylation (pelas matriz em peroxissomas, uma hipótese que é denominado de importação e
enzimas de conjugação de ubiquitina e ligase, Ubc4 e Pex2, respectivamente) dirige Pex5 para o proteassoma para exportação impulsionado 54. No entanto, ainda é possível importar em células
degradação. Pex5 é mostrado como um tetrâmero no citosol reflectindo os detalhes mecanísticos de carga de ligação e com exportação bloqueados enquanto a via de radar é funcional, mas estas
libertar em Pichia pastoris 65; células têm um defeito de crescimento em meio-exigindo peroxissoma 57. Isto
sugere que a remoção do receptor por reciclagem ou a degradação conduz
a importação de proteínas de matriz (desde que os receptores não são
funções Pex5 como um tetrâmero no citosol, e como um dero ou heterooligomer (com Pex8) na membrana do
limitativos). Esta hipótese per- haps explica o envolvimento da maioria dos
peroxissoma. Esses estados parecem ser reguladas por redox, que promove a ligação de carga no citoplasma e
componentes da maquinaria de importação em funções de reciclagem de
liberar no ambiente redutor do lúmen peroxissomal. Note-se que pode haver diferentes estados oligoméricos de
PEX5 e as funções de cada um em diferentes organismos 65. Embora a maioria dos componentes da maquinaria de receptores
importação são evolutivamente conservados, existem excepções notáveis, incluindo a existência de homólogos
funcionais de pEX26 em Saccharomyces cerevisiae ( Pex15) 52.167

e PEX17 em crassa Neurospora ( Pex33) 168. Além disso, vários peroxinas, incluindo Pex22, Pex8, Pex4 e (Figura 2a;. TABELA 1); em levedura, nove proteínas mediar recep- tor ubiquitinação
Pex17, não foram identificados em eucariotas superiores ( MESA 2). ou extracção, enquanto que apenas quatro estão envolvidas em translocação.
b | Importação de proteínas de membrana em peroxissomas. No citoplasma, a proteína de membrana do peroxissoma
(PMP) está orientada directamente para peroxissomas através da interacção dos seus PTS membrana (MPTS), com o
Menos é conhecido sobre o segundo percurso de importação de proteínas
receptor de vaivém Pex19 no citoplasma, e por meio de encaixe deste complexo para PEX3 (ou PEX16 em células de
de matriz (isto é, importação PTS2-dependente), mas parece que convergem
mamífero) na membrana peroxissomal. Pex19 então medeia a montagem de PMPs em complexos (mostrados a azul).
com o caminho caminho- PTS1-dependente no complexo de acoplamento 58 e
PMPs também pode ser segmentado em peroxissomas por inserção no retículo endoplasmático (ER) de membrana,
envolver os passos de reciclagem do receptor e de degradação semelhantes
seguido por transporte vesicular de peroxissomas ( FIG. 3).
que dirigem a translocação de cargas 57,59. É activo na maioria dos organismos
estudados, mas é geralmente utilizada por algumas cargas. Em células malian
mam-, PTS2- e importação PTS1-dependente são acoplados, e translocação
PTS2 mediada requer uma isoforma longa do PEX5 (também conhecido como
que muitas proteínas de matriz são importados num estado oligomérico 43. O PEX5L ou PEX5l) que se associa fisicamente com o receptor de PTS2, PEX7.
modelo prevê ainda que a oligomerização de carga pode melhorar a Em eucariotas inferiores, importação de PTS2 contendo carga é independente
eficiência da importação por bring- ing múltiplos receptores em estreita de Pex5, e em vez disso exige um co-receptor de ligao ao PEX7 que tem
proximidade, para formar um canal de transporte, uma ideia que foi similaridade de sequcia com Pex5 (Pex20 na maioria dos fungos estudados 28) ( TABELAS
anteriormente proposto no hipótese preimplex (ref. 44). Esta ideia é SUP- portado 1,2). Como PTS contendo proteínas pode ser importado como complexos de
por uma análise recente de peroxisomes especializadas chamadas corpos proteína, um terceiro percurso de importação envolve uma associação física (
de Woronin em Neurospora crassa, mostrando que a oligomerização é de 'verticalização') com outra proteína que contém um PTS 60-62, que oferece uma
facto necessária para a eficiente de importações da PTS1 contendo HEX explicação para por que algumas proteínas da matriz não tem reconhecível
proteína matriz 4, PTSs.
hipótese Preimplex
Um modelo de passos iniciais da
mas isso não parece ser verdade para todas as proteínas da matriz
proteína da matriz importar em
peroxissomas. Vários receptores PEX5
oligoméricas 45,46. Além disso, o modelo pode explicar a permeabilidade
peroxisomais interagir com várias cargas selectiva dos peroxissomas; como o receptor de forma o canal de
no citoplasma para formar os chamados importação, ela proporciona um meio natural de adaptar o tamanho do poro Significado de importação oligomérica. Complementando este modelo
preimplexes, que são necessários para a
activo para o tamanho da carga, assumindo que o número de moléculas de emergente de como grandes complexos de proteínas são importados através
importação eficiente de carga em
carga é proporcional ao número de receptores de importação que formam o da membrana peroxissomal é a questão igualmente interessante do porquê
peroxissomas.
canal. complexos em vez de proteínas individuais são importados para
peroxisomes.

808 | Dezembro 2013 | VOLUME 14 www.nature.com/reviews/molcellbio

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 FOCUS ON organela biogênese e da homeostase
ANEL
Um domínio de dedo de zinco do tipo que
se encontra em muitas proteínas envolvidas
na via de ubiquitinação, incluindo as
proteínas de dedo RING grupo em
membranas peroxissomais (peroxin 2
(PEX2), PEX10 e PEX12).
-Tipo AAA ATPase
Uma grande família de ATPases, incluindo
peroxin 1 (PEX1) e PEX6, que contêm um
domínio de ATPase. Estas proteínas podem
conduzir a remodelação ou translocação de
macromoléculas por meio de
hidrólise de ATP.
membrana PTS
(MPTS). Um sinal de direccionamento de
proteínas da membrana peroxissomais. A
sequência de consenso não está bem
definida e podem ser descontínuas. Pode
consistir de aminoácidos básicos que foram
previstos para formar um α- hélice que é ou
adjacente a um segmento transmembranar
ou num laço virada para matriz.
peroxissômica ER
Subdomínio do retículo endoplasmático,
que é o local de formação de
peroxissoma.
vesículas Preperoxisomal
Vesículas que têm enxertadas do retículo
endoplasmático e são destinadas a se
tornarem peroxisomes maduros.
peroxisomes maduros
Um peroxissoma funcional que é capaz de
importação de proteínas de matriz.
Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR
Uma possível razão para a importação oligomérica é a eficiência; no caso de
HEX, uma carga altamente abundante em N. crassa,
oligomerização é necessário para a sua importação eficiente. Em
adição a este, impedindo HEX oligomerização parece saturar a via
dependente de importação-PTS1 4,
o que sugere que a importação de oligômeros é necessária para maximizar a
capacidade geral de importação de peroxissomos e talvez explique por que a
importação oligomérica em peroxisomes é tão difundido 43. Uma segunda função
de importação oligomérico pode ser o de permitir a diferenciação de
peroxissoma 4.
Importação de HEX oligomérico induz peroxissoma diferenciação por meio de
um mecanismo de feedback positivo. O seu estado meric oligo- pode promover
a importação não uniforme, conduzindo a diferenciação de apenas um
subconjunto dos peroxissomas. associação auto pode também ser importante
para o segundo passo de diferenciação, fissão assimétrica, que gera duas
classes de peroxissomas, aqueles com e sem HEX. Finalmente, importação
oligomérica podem ser importantes para as proteínas que não se dobram
correctamente no lúmen de peroxissomas. Em apoio a esta, em Hansenula
polymorpha, inhibit- ing dobragem da catalase no citosol antes da importação
para peroxidados somes, reduzindo o seu tempo de residência nos resultados
de citosol na acumulação de agregados inactivos no interior de proteína
catalase peroxissomas 63 ( FIG. 1E, F).
regulação dinâmica de importação. A regulação de importação de
proteínas de matriz em resposta ao estado de célula ou do Meio am- está a
emergir como um mecanismo para controlar as funções oxisome per-. A
evidência para este se estende para além de resposta transcricional de
componentes da maquinaria de importação 64; foi recentemente demonstrado peroxissoma.
que a ligao do receptor de Pex5 importação para cargas é regulada redox ( FIG.
2-A) e que a mudança do redox bal- ance entre peroxisomes e os citosol
pode perturbar importação 65. Curiosamente, a importação de cargas
individuais podem também ser regulada condicionalmente: em levedura,
GPD1 condicionalmente redistribui entre o citosol, peroxissomas e o
núcleo, em resposta a stress osmótico, e a regulação da distribuição
envolve a fosforilação condicional perto da sua PTS2 ( REF. 18). Outras
investigações sobre estes mecanismos impor- tante será um passo chave
para understandin g a dinâmica da estrutura e função de peroxissoma.
importação proteína de membrana. A maioria dos PMPs são sintetizadas em
polissomas livres no citosol e pós-traducionalmente inserido em membranas
peroxissomais por uma de duas vias: directamente direccionamento para
peroxissomas (classe I pro- teínas) ( FIG. 2b); ou dirigida através do ER (classe
proteínas II) 66.
Classe I PMPs são direcionados para peroxisomes através do
reconhecimento de um PTS (membrana MPTS) no citosol pelo receptor de
vaivém PEX19 ( REF. 67). complexos PEX19-carga são então recrutados
para peroxissomas por PEX3 ligada a membrana (ou PEX16 em
células de mamífero), e PMPs carga são inseridos na membrana 67,68
e montados em complexos por meio de mecanismos que são mediar d pela
actividade de chaperonas da PEX19 ( REF. 69).
O mecanismo de importação para PMPs classe II tem sido mais
extensivamente estudado em levedura e é mostrado em
FIG. 3. Em levedura, PMPs são primeiramente inserido no brana ER mem-
utilizando a mesma maquinaria que promove trânsito de proteínas
segregadas, incluindo o translocon Sec61 70,71
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REVER
eo complexo GET 71,72; no entanto, PMPs que o tráfego através do ER
não contêm signa clivável l péptidos canónicos, e apenas um PMP
(PEX16 em células de mamífero) foi mostrado para ser
co-traducionalmente inserido na membrana do RE 73. Sair do ER envolve:
a formação de uma região especializada do ER que é chamado de peroxissômica
ER ou o preperoxisomal compartimento ment 71,73-75; e subsequente
brotamento de vesículas preperoxisomal a partir desta região.
Surpreendentemente, estes processos parecem exigir um único
conjunto de factores que não foram previamente caracterizados na
secreção, incluindo PEX3 e Pex19 em levedura 71 e PEX16 em células
de mamífero 73,
mas os estudos em células de mamíferos mostram que a formação de
peroxissoma não requer a proteína de revestimento vesícula com- plex COPII 76,77.
Esta opinião é corroborada por dados de países desenvolvidos recentemente em
vitro brotamento ensaios em levedura, que têm demonstrado que o tráfico de
Pex15, Pex11 e PEX3 depende Pex19, ATP e citosol, mas é independente de
COPII 58, 78. Outros componentes conhecidos da via secretora pode ser envolvido
em brotamento de vesículas preperoxisomal mas escapado detecção por
ensaios funcionais 79,80
porque eles são ou funcionalmente redundantes ou essen- cial 78. Consistente
com esta ideia, uma tela de segmentação especificamente genes de
leveduras essenciais mostrou que três genes envolvidos no tráfico de ER ( SEC20,
SEC39 e DSL1)
também são importantes para a biogênese peroxissoma 81. Outras
investigações desses candidatos e análise dos genes essenciais em larga
escala deve ajudar a obter insights mecanicistas para o tráfico de PMPs e
potencialmente identificar proteínas de revestimento vesícula específicas de
Apesar de ter sido originalmente proposto que a segmentação direta foi
o mecanismo de direcionamento mais proeminente, dados recentes indicam
que a rota ER pode ser mais generalizada do que se pensava 71,82. Em células
vivas análise imag- ing de um conjunto abrangente de PMPs (classe I e
classe II proteínas) mostrou tráfico através do ER de células de levedura de
tipo selvagem e durante de novo geração, na ausência de peroxissomas
pré-existentes 71. Em outros estudos de levedura, e Pex11 Pex15, que contêm
de classe I de tipo mPTSs, foram mostradas para o tráfego através do ER
em reacções de g-buddin vesículas isentos de células 58,78. Estas observações
ainda não foram reconciliados com os de trabalhos anteriores, mas a
discrepância pode ter surgido porque a maioria ança evi- em favor da
segmentação direta foi adquirida em células de mamíferos, enquanto os
dados tráfico ER foi obtido principalmente a partir de levedura, muitas
espécies de que não expressam Pex16. Em alternativa, pode haver dois
mecanismos de direccionamento PMP que são utilizados de forma diferente,
dependendo do meio celular e da via de biogénese dominan t sob essa
condição específica.
Dois mecanismos de biogênese peroxissoma
A origem dos peroxissomas tem sido um tema de debate durante muitos
anos 3. Os dados mais recentes, coletados primar- ily usando imagens ao
vivo de células com repórteres fluorescentes, indicam a existência de duas
vias de biogênese peroxissoma: peroxissomos podem ser gerados de
novo,
em que as vesículas preperoxisomal broto do ER 75,83
e subsequentemente se fundem uns com os outros para formar peroxisomes
maduros 82; e peroxisomes pré-existentes pode produzir novos peroxisomes
através de crescimento e divisão (cisão),
VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 809
REVER

PMPs tra ffi c

biogênese peroxissoma através do crescimento e fissão. Está bem
Sec61, GET
PMPs através do ER estabelecido que peroxisomes submeter medi- fissão ated por PEX11, que é
encontrado em todos os organismos testados, e muitas vezes tem várias
isoformas dentro de um organismo que pode ter atividades condicionais ou
Citoplasma ER funções que não são associados à cisão ( TABELA 1). Fissão também envolve
fatores que estabeleceram papéis na fissão mitocondrial 84,85,
V1 3
V3 3
3
V2 Incluindo proteínas relacionadas com dinamina ( PRMs; também conhecida como
De novo Crescimento dos
proteínas dinamina-like (DLP) em mamíferos) 86,87
geração peroxissomas maduros
e proteínas, tais como Fissio mitocondrial n 1 DRP-interagindo (FIS1) 88. Os
Pex19 3
3 V1 V2 3 V3
Fusão de V3 com mecanismos moleculares da fissão Somal peroxi- estão ficando mais claras,
Pex6 PEX3, peroxisomes e um modelo está surgindo ( FIG. 3) que parece ser semelhante, em células de
membranas
Fusão de V1 com V2 e 3
Pex3- contendo
directo de PMPs para levedura e de mamífero 89. Em primeiro lugar, Pex11 (PEX11β em células de
PEX1, 3 direccionamento
maturação 19
mamífero) torna-se activado e medeia tubulation de oxisomes per- 90,91, e

19 proteínas que interagem com DRP ancoradas às membranas são

3 enriquecidos na membrana alongado. Em seguida, a membrana é

V3
constringida e DRP, recrutados a partir do citosol por proteínas que
Fissão
Crescimento interagem com DRP 92,93, promover a cisão de membrana para formar novos
peroxissomas 89. A regulação desses eventos moleculares não é bem
3 racterizada ca-, mas tem sido demonstrado que, em levedura, ation
alongamento Mature
ciclo de phosphoryl- de Pex11 ( REF. 94) regula a sua interacção com Fis1
fissão
PRMs
3
Constrição
3 (Ref. 95). Além disso, há alguma evidência de que o estado de oligo
meric Pex11 (monomérica contra dimérica) é sensível a redox e que
3 peroxissoma este poderia coordenar divisão com os níveis do metabolismo
Pex11
oxidativo dentro peroxissomas maturação 96. Os mecanis- mos de
5
5
5

regulação mediada por DRP ainda não foram demonstrados, mas

5

19 3 3 3

considerando que as proteínas PRM e DRP-interagindo têm um

ANEL dedo grupo grupo de

papel duplo no peroxissoma e fissão mitocondrial, eles têm o
3 5 PEX3

ancoragem de importação complexo Pex5

potencial de facilitar a coordenação das peroxissoma e proliferação
mitocondrial 11,97, ou à coordenação da proliferação de peroxissomas
de proteínas que interagem com DRPPex19
Importação de proteínas de matriz em
com função mitocondrial 98,99.
peroxissomas maduros

Figura 3 | Peroxissomos pode formar através de duas vias. Detalhes de formação peroxissoma por de novo geração,
e por crescimento e divisão são mostrados para levedura. Nature Comentários | Biologia Molecular Cell Cisão é coordenado com o crescimento de peroxi- somes através de
Os peroxissomas s formados de novo a partir do retículo endoplasmático (ER) por meio de fusão e heterotípica de expansão da membrana peroxissomal. Isto é conseguido pela
brotamento de pares de dois tipos de vesículas, V1 e V2 (esquerda). Este mecanismo de encaixe separa dedos e os
transferência das proteínas e membrana para amadurecer peroxissomas
componentes do anel do complexo de importação em diferentes vesículas, os quais não são de importação competente até
do ER por trans- porta vesicular 74. Estas vesículas são distintas das
após a fusão e a montagem de um complexo completa e funcional de importação. Peroxin 1 (PEX1) e Pex6 são
vesículas derivado de ER envolvidas na de novo geração de somes peroxi-
encontrados em vesículas preperoxisomal separados e são necessárias para a fusão heterotípica de V1 e V2 vesículas e a
porque vesículas envolvido na de novo processo não pode se fundir com
formação de peroxissomas maduros, importação-competente. peroxissomas maduras podem multiplicar-se pelo
crescimento, com proteínas e membranas do ER (V3 via vesículas, para a direita), e fissão, mediadas por Pex11. Embora peroxisomes maduros 82. O mecanismo molecular de transporte vesicular

todas as vesículas preperoxisomal caracterizadas conter PEX3 (que é necessário para egresso do ER), vesículas V3 são para amadurecer peroxi- somes não foi totalmente elucidado, mas em
distintos de V1 e V2 vesículas, porque eles podem fundir-se com peroxisomes maduros. Um ciclo começa com a fissão levedura, as vesículas conter o PEX3 peroxin multifuncional. Será
remodelação da membrana e alongamento mediada por Pex11. A extensão alongada cresce e adquire DRP (proteína interessante para aprender o papel de PEX3 neste processo e para
relacionada com dinamina) -interacting proteínas (incluindo a proteína fissão Fis1 ( REFS 88,93,95)). A membrana torna-se abordar se peroxinas implicados na fusão das vesículas (PEX1 e Pex6) ( TABELA
limitado por um mecanismo desconhecido, e DRP (Dnm1 e vacuolar triagem proteína 1 (Vsp1) em levedura 169 ou DLP1 1) também estão envolvidos.
proteína dinamina, como em células de mamífero), que são recrutados a partir do citosol por proteínas que interagem com
DRP, facilitar a cisão membrana para gerar novas peroxissomas. Note-se que para a simplicidade, nem todos os peroxinas
são mostrados.

De novo biogênese peroxissoma. Os peroxissomas também pode ser

usando novas proteínas e lípidos que são fornecidos a partir do RE na
forma de vesículas 74 ( FIG. 3). Embora ambas as vias contribuir para a
formação de novos somes peroxi-, eles são distintos; de novo geração tem
cinética mais lenta, mas resulta em peroxisomes que contêm todos 'novo'
material, enquanto que o crescimento e divisão é mais rápido, mas requer
a presença de peroxisomes pré-existentes 74.
formado de novo do ER por um segundo mecanismo de transporte
vesicular. Esta rota montagem foi identificado pela primeira vez em Yarrowia
lipolytica e envolve a ração gen- e fusão de classes distintas de vesículas
preperoxisomal uns com os outros 100. O mecanismo foi recentemente
caracterizado em Saccharomyces cerevisiae e envolve a produção e
heterotípica de fusão de duas classes de vesículas Somal preperoxi, cada
um contendo um subconjunto diferente de proteínas peroxissomais 82. A
classificação destas vesículas revelou a presença de uma ordenação
elegante

810 | Dezembro 2013 | VOLUME 14 www.nature.com/reviews/molcellbio

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 FOCUS ON organela biogênese e da homeostase
proteínas relacionadas com dinamina
(DRP). GTPases principalmente citosólicas
que estão envolvidos na fus da membrana e
fissão. Eles são recrutados para membranas
peroxissomais por proteínas de receptores
de membrana ancoradas-cauda chamadas
proteínas de ligação a DRP.
Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR
mecanismo que suprime a importação de pró teínas matriciais em
peroxis omes até brotamento é completa e vesículas preperoxisomal
estabeleceram autonomia do ER ( FIG. 3). Este processo requer a
separação das subcomplexos da maquinaria de importação (proteínas
do complexo de ancoragem e o complexo ANEL ubiquitinação)
(TABELA 1) em duas vesículas preperoxisomal separadas. Depois de egresso,
pares destas diferentes vesículas se fundem para formar peroxisomes
importação-competente. Fusão parece ser selectivo, e vesículas preperoxisomal
não pode fundir-se com peroxissomas maduras, uma restrição que possam
assegurar as correctas proporções molares dos componentes da maquinaria de
importação em peroxissomas maduros.
Este processo requer recentemente identificado especificidade durante
tanto a formação de vesículas e fusão, que ainda não foi caracterizada,
mas uma visão mecanicista pode ser adquirida a partir dos componentes
de cada classe de vesícula. Os dois peroxinas ATPase AAA-tipo, e PEX1
Pex6, são diferentemente representado em cada classe de vesículas, e que
pode mediar a fusão heterotípica das vesículas para formar peroxissomas
maduros 82, o que é consistente com a sua implicação anterior neste
processo 101. Talvez o seu enriquecimento seletivo em diferentes classes de
vesícula fornece especificidade para o evento de fusão, mas como eles
são diferentemente classificadas ainda não foi determinada. O terization
carac- de como estas e outras proteínas PEX afectar esta via biogénese é
um desafio importante, como mecanismos de tráfico multiroute estão
envolvidos na montagem de outros complexos funcionais 102-104 e, portanto,
pode ser um mecanismo generalizado de que é fundamental para a
manutenção compartimentos bioquimicamente distintas dentro da célula 82.
Coordenação de divisão com de novo geração de peroxidados somes. Uma
questão de grande interesse é como de novo
geração e fissão são coordenadamente e dinamicamente regulada para
controlar abundância peroxissoma e ção fun-. Dadas as funções
condicionais de peroxissomas no metabolismo fonte bon car- e na
produção de espécies reactivas de oxigénio, o que pode danificar os
lípidos e proteínas, é provável que a fonte de novas peroxissomas são
afectados por estados celulares e que este pode ser influenciado por
ambos presentes condições ambientais e passado. Talvez essas
influências podem explicar as discrepâncias em curso sobre a origem dos
peroxissomas. Por exemplo, dois estudos recentes chegar às conclusões
contraditórias que per- oxisomes são derivados de novo 82 e que sejam
derivados exclusivamente do peroxisomes pré-existentes 74 no tipo
selvagem levedura, apesar do fato de que ambos os estudos levedura
medido cultivadas sob condições fermentativas. Há contradições
semelhantes sobre as origens da peroxissomal em mamíferos, que foram
encontrados para formar de novo
nas células com peroxissomas pré-existentes 73 apesar da evidência
anterior em contrário 105,106. Considerando estas inconsistências, estudos
futuros que medir como as atividades de de novo geração e fissão são
coordenados e afectados pelo estado celular será muito valiosa.
Um modelo em H. polymorpha que separa geneticamente
de novo biogênese de fissão pode ser útil a este respeito 107. Ela
tira proveito do papel do Pex25 na
de novo geração de peroxissomas 107.131, e baseia-se
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com um pex25 pex11 estirpe dupla deleção, que não tem peroxidados
somes porque ambos de novo geração de somes peroxi- e fissão são
bloqueados. A restauração de de novo
geração nesta estirpe, reintroduzindo PEX25 resultou na formação de
peroxissoma. Em contraste, a introdução de re pex11 para esta
estirpe, que restaurou a fissão na ausência de peroxissomos
pré-existentes, não resultou na produção de peroxissomos, embora o
camente geneti- idênticos pex11 estirpe -deletion (sem a eliminação
prévia dos peroxissomas) tem peroxissomas. Estes dados indicam
que em pex11 e pex25 estirpes de deleção única, as únicas vias de
biogênese activas são de novo
geração e fissão, respectivamente, e eles também suge- rem a
utilidade das estirpes para interrogar cada forma caminho- de forma
independente para determinar como responder a perturbações
genéticas e ambientais. Tais estudos serão importantes para a
compreensão da regulação e coordinatio n das duas vias.
motilidade do peroxissoma e herança
movimento dirigido de peroxissomas ao longo de cabos de actina em leveduras ou
em microtúbulos em células de mamífero é um aspecto impor- tante de biogénese
de peroxissoma. Considerando as implicações de peroxissomas em ologias de
caminho neuronais 25.108,
posicionamento de peroxissoma é susceptível de ter uma importância
suplementar em tipos de células específicos, tais como os neurónios, que
são extremamente longo. Em células de mamíferos, o movimento ao longo
dos microtúbulos dispersa peroxissomas após sion fis- 89, e em levedura, a
motilidade de peroxissoma é necessário para herança ou movimento dirigido
de peroxissomas de mãe para filha durante a divisão celular, o que é
emparelhada com a retenção de peroxissomas em ambas as células para
assegurar uma distribuição equitativa dos peroxissomas entre eles. Este
processo envolve a ligação de peroxissomas para cabos de actina por
interacção de miosina II, uma miosina de classe V, com o factor específico do
peroxissoma Inp2 (herança dos peroxissomas 2) para peroxissoma movi-
mento para o botão 109, e ancoragem de peroxissomas na mãe e do botão
através Inp1 ( REF. 110). Actin- movimento com base também é necessária em
levedura para pexophagy (degradação autophagic selectiva dos
peroxissomas) 111.
PEX14 está a emergir como um jogador chave nestes processos: em células
de mamífero, que é necessário para peroxissoma movi- mento através de
uma interacção directa com a tubulina, que compreende os microtúbulos 112; e
em levedura que interage com o dinamina proteína se liga à actina 2 ( REF. 113) e
y é necessar para macropexophagy 114.
Regulamento da dinâmica peroxissoma
A evidência indica que as alterações na forma de um com- partimento
(incluindo ambas as variações no volume de vesículas e alterações de
conectividade em um retículo) influenciar as taxas das reacções químicas
incorporados 15.115. Portanto, as alterações dinâmicas na estrutura de
peroxisoma pode regular activamente processos metabólicos peroxissomais 158.
Este é SUP- portado por um estudo que mostra que a inovadora ção
superprodução de Pex11, o que resulta no aumento da abundância e
diminuição do tamanho dos peroxissomas, aumenta a produção de penicilina
no fungos chrysogenum Penicillium com- para afectar os níveis de enzimas
peroxissomais envolvidas na geração de penicilina 14. Assim, a compreensão
VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 811
REVER
como a dinâmica da estrutura peroxissoma são reguladas e como eles
podem influenciar a função peroxissoma são importantes áreas de
estudo que pode avançar estratégias terapêuticas e de bioengenharia.
Aqui, discutimos idéias que foram adquiridas em como a proliferação de
peroxissomas e morfogênese são regulados.
Controlo do tamanho e número de peroxissoma. Na ausência de um
estímulo para a proliferação de peroxissomas, peroxissomas parecem ser
na homeostase e multiplicar a uma taxa que é comparável ao ciclo celular 74; pode ser induzida por estímulos tais como hepatectomia parcial 136 e
mas, na presença de uma sugestão ambiental, tais como ácidos gordos,
peroxissomas aumentar em tamanho e número ( FIG. 1c, d). O controlo de
dinâmica de peroxissoma é conseguido, em parte, ao nível da transcrição.
factores de transcrição de ácido gordo que respondem a induzir a
expressão de peroxinas e enzimas específicas durante a proliferação de
peroxisoma 64116117, incluindo oxins per- da família PEX11 e enzimas
metabólicas peroxissomais, os quais afectam o tamanho do peroxissoma
e número em células de levedura e humanas 89,118-120. Tais respostas
provavelmente também envolvem vias de transdução de sinal, como
várias proteínas parecem ser fosforilada durante peroxidados alguns
proliferação em leveduras 121; No entanto, excepto para alguns exemplos,
tais como a demonstração recente de que Pex11 fosforilação controla
peroxissoma Fissio n em levedura 94,95, estas respostas são largamente
inexplorado. Outros mecanismos de sinalização que estão começando a
surgir incluem um sinal metabólico peroxisomes interior que regula a
fissão 122 e uma corda peroxissoma-ER envolvendo PEX3 eo fator Inp1
herança que detecta número peroxissoma durante a divisão celular para
con- trolo abundância peroxissoma 123. Curiosamente, um secon d
associação peroxisom e-ER tem sido implicado no controlo da proliferação
de peroxissomas em levedura, que envolve a interacção de peroxinas
Pex23-família com proteínas contendo o domínio de homologia ao
reticulon subdomínios específi cos de ER 124.
É provável que a regulação do tamanho peroxissoma e
número é complexa e vai além do trol con- da proliferação de
peroxissomas (por fissão e de novo
geração). Há evidências de que estes processos são coordenados com
os outros, incluindo a degradação e a segregação de peroxissomas em
novas células. PEX3 pode ser a chave para essa coordenação 125; Além
de seus papéis na biogênese peroxissoma, é essencial para a
degradação de peroxissomos por pexophagy 125-128 ea segregação dos
peroxissomas em células filhas du- ing divisão 129.130. coordenadores
candidatos adicionais destes processos incluem outros peroxinas
multifuncionais, tais como as proteínas da família Pex11, que medeiam
sion fis- e de novo formação 107.131, bem como a retenção de
peroxissomas durante a herança 132; Pex19, que afeta egresso de
vesículas preperoxisomal do ER 71 e herança peroxissoma em leveduras 133;aberto entre duas células quando um está danificado, preservando desse
e PEX14, que está envolvida na importação de proteínas de matriz e
também pexophagy em levedura 114134 e motilidade do peroxissoma em
células de mamífero 112. Um desafio excelente importante é determinar
como as essas proteínas multifuncionais estão envolvidos na
coordenação de de novo geração e divisão com herança e rotatividade
para controlar o tamanho e número de peroxissoma.
812 | Dezembro 2013 | VOLUME 14
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Controlo da morfogénese de peroxissoma. alongamento peroxissoma é uma
fase transitória de peroxissoma Fissio n. No entanto, generalizada e
sustentada elongatio n de peroxi- somes e ainda um complexo de peroxissoma
reticulu m têm sido observadas em alguns tipos de células de mamíferos 9.135.136. Por
exemplo, em células COS-7 (células de macaco Africano kidne verde y),
muitas peroxissomas são esféricas, mas eles são também frequentemente
observadas em uma forma alongada 10.137
(FIGURA 1). Tubulation e alongamento são regulados, como estes logies morfo
exposição das células a factores de crescimento ou os ácidos gordos
poli-insaturados (PUFA) 137.
Estas observações reiterar que a morfogénese possa ser um
mecanismo para alterar a actividade de vias metabólicas
peroxissomais e, portanto, garante gação mais investi-. Nós não
sabemos os mecanismos molecula r de morfogênese, mas como
peroxissoma alongamento asso- ated com peroxissoma divisão n
requer PEX11, é um bom candidato.
diferenciação peroxissoma
A presença de diferentes subtipos de uma organela não é um conceito
novo. Por exemplo, o ER tem vários subtipos com funções especializadas,
incluindo RE rugoso, suave e de transição. Dependendo do tipo de célula e
ismo orga-, peroxissomas têm diferentes aparecimentos ANCES, conteúdos
e funções. No entanto, para certos tipos de células, tais como aqueles em
tecidos de fígado e rim, ções subpopu- de peroxissomas podem ter
composições diferentes e as abundâncias dentro da mesma célula 138, e as
diferentes populações parecem ser derivados a partir do mesmo organelo
pai 136. Isto levanta a questão de como uma célula pode produzir e manter
diferentes subpopulações de uma organela no mesmo tipo de célula. Na
verdade, esta é uma pergunta fundamentais na biologia celular. Estudos
utilizando dois sistemas modelo lançaram luz sobre este assunto. No
primeiro estudo, o destino de agregados intraperoxisomal de uma forma
mutante de cata- lase foi seguido em H. polymorpha 139. Este estudo identifi-
cados de uma via, em que os agregados são sequestradas em uma
subpopulação distinta de peroxissomas ( FIG. 1e, f), que são então degradadas
por autofagia. Este processo envolve fissão assimétrica de peroxissomas
para isolar os portões agregação dos, que é mediada por componentes de
fissão, Pex11 e o DRP Dnm1.
Outro estudo caracteriza a diferenciação de peroxissomas em corpos
de Woronin em multi fungos filamentosos celular N. crassa 4. Estes organelos
são uma notável subtipo, especializado de peroxissomas que contêm um
núcleo hexagonal cristalino composto por um auto-montagem de proteínas
agregado HEX. Os organelos são localizados perto junções celulares e
actuar como tampões du- ção da reparação da ferida para bloquear o canal
modo a outra. Apesar do uso de mecanismos comuns de importação, os
corpos de Woronin são menos abundantes do que peroxisomes 140,
e os dois subtipos possuem composições distintas proteínas. Estes organelos
parecem formar a partir de um subconjunto de somes peroxi- através de um
mecanismo de feedback positivo interessante que se baseia na importação de
oligómeros HEX que pro- ciscos diferenciação 4. Como HEX fisicamente
associados com o componente exportomer pEX26, importação de oligomérica
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 FOCUS ON organela biogênese e da homeostase REVER

Box 2 | O estudo da dinâmica peroxissoma

abordagens de sistemas têm sido aplicados para uma abordagem iterativa para a modelagem b Parâmetros em uencing fl
compreender e prever o desenvolvimento peroxissoma em dinâmica de peroxissoma dinâmica de peroxissoma

leveduras (veja a figura, parte  uma). Estes estudos têm Regulatory influências
peroxissoma
focado principalmente na modelagem da estrutura e função
• Meio Ambiente
questão de dinâmica de
das redes de reguladores da transcrição 116,117,151-154, em grande • regulação transcricional
nova pergunta Formular Modelo conceitual
parte porque os princípios da transcrição eucariótica são bem • regulação Translational
compreendidos e conjuntos de dados de grande escala que • Pós-traducionais modi
mais dados fi cações
prevêem atividades fator de transcrição e metas podem ser
• a estabilidade da proteína
obtidos com relativa facilidade. Numa tal abordagem, a
• compartimentalização
modelação cinética, equações diferenciais ordinárias que proteína
fundamentam a um processo biológico são gerados, e o
processo é simulada utilizando ambas as estimativas e os dados dinâmica
Re fi modelo ne integrar dados
valores conhecidos de variáveis ​(incluindo níveis de Interpretar e atividades de proteína atividades
Gerar hipótese
e / ou abundância de peroxinas
transcrição e de proteínas, actividades da proteína e as
e enzimas metabólicas
velocidades de reacção). Os modelos são iterativamente perguntas Gerar
Modelagem
refinado para recapitular respostas conhecidos e, uma vez
optimizadas, eles podem ser usados ​para gerar uma hipótese
testável sobre o comportamento do sistema sob condições Insights e Tarifas ( k) de processos
hipótese teste peroxissomais
biológicas novas 153-157. Numa outra abordagem, um ambiente e
o gene modelo regulador global foi gerado a partir de um • k de novo geração
c Dados globais define para a modelagem
compêndio de ~ 1500 conjuntos de dados de expressão de
• k fi ssion
dinâmica peroxissoma em leveduras
• k crescimento
genes pública que foram gerados sob várias condições. Este
parâmetro medido Estude • k degradação
modelo prediz com precisão as alterações de expressão de • k herança
factor de transcrição de ARNm de 64, 116
reguladores e genes em resposta a novos estímulos 145 e foi
abundância ligação heterogeneidade 117 • k di ff erentiation
usado para ganhar novos conhecimentos mecanicistas nas • k importar
celular da resposta dinâmica de 166
redes de sinalização e reguladoras que controlam a abundância de proteínas pós-tradução
proliferação de peroxissomos em resposta ao ácido oleico. modi fi cações compartimentalização 13 morfologia peroxissoma
Teoricamente, abordagens semelhantes podem ser dinâmico peroxissoma morfologia 121
• Tamanho
proteoma de membranas peroxissomais 13 • Forma
143, 164, 165 • Abundância
161-163 • Conteúdo

Em sílico busca de proteínas peroxisomais 159, 160

função de peroxissoma

β- oxidação de ácido gordo e toxicidade 79, 80 β- oxidação

aplicada para desenvolver modelos biológicos de células (além das redes reguladoras da transcrição) que descrevem os diversos processos que afectam a dinâmica de
Nature Comentários | Biologia Molecular Cell
peroxissoma (incluindo de novo geração, a cisão ou de importação de proteínas de matriz) 158, e eventualmente até mesmo vinculá-los a função de peroxissoma (veja a figura,
parte b). Este compromisso é um desafio, porque esses aplicativos exigem uma boa compreensão de como cada proteína afeta biogênese, bem como conjuntos de dados
globais de níveis de proteína e atividades condicionais (através, por exemplo, modificações de proteínas, localizações subcelulares e outros modificadores). Alguns
conjuntos de dados que seriam úteis para tal modelagem em levedura estão se acumulando (veja a figura, parte c). Por exemplo, a distribuição subcelular de proteínas
específicas da condição e abundância foram globalmente analisados ​na presença e ausência de ácidos gordos, que induz a proliferação de peroxisoma 13. conjuntos de
dados foram gerados que prever 159, 160 e caracterizar 161-166 proteoma peroxissomal. Além disso, um conjunto de fosforilação da proteína na ausência e na presença de
proliferação de peroxisoma dados em larga escala tem sido gerado 121, assim como conjuntos de dados globais de fenótipos relacionados com peroxissoma de estirpes de
deleção do gene- 79,80,164-166. No entanto, existem obstáculos significativos impedem a modelagem da dinâmica de peroxissoma, incluindo o entendimento incompleto de
detalhes mecanísticos e a aparente sensibilidade de cada via de alterações subtis em condições de crescimento ou estado celular, o que ainda não foram caracterizados. É
evidente que conjuntos de dados utilizados para a modelagem teria que ser cuidadosamente combinados com a condição de crescimento e estado celular, e atualmente
conjuntos de dados disponíveis não atendem a esse critério. Este é um desafio importante para estudos futuros.

HEX promove o enriquecimento pEX26 em membranas de peroxisomes
submetidos a diferenciação; este promove ainda mais a importação de mers
HEX oligo adicionais em peroxissomas diferenciadores. Estes peroxissomas,
em seguida, submetidos a cisão assimétrica para formar dois
compartimentos fisicamente e funcionalmente distintos: um corpo Woronin
que contém o agregado HEX; e um pai peroxi- alguns que é enriquecido para
pEX26. Como funções de pEX26 especificamente na reciclagem do receptor
( FIG. 2a; TABELA 1), este mecanismo de feedback proposta é coerente com a
hipótese de importação impulsionado pelas exportações.
A importância de agregação de proteínas na génese bio de ambos
os subtipos de peroxissoma discutidas é esting inter e sugere a
existência de mecanismos subjacentes comuns. A implicação peroxinas
na diferenciação peroxissoma é uma descoberta excitante que implica
que este processo é coordenado com outros aspectos da biogênese.
Estas novas ligações podem levar a uma melhor compreensão da
aparente interconversão de glyoxysomes e oxisomes per- durante a
germinação e maturação de algumas mudas de plantas 141, e da existência
de subtipos de peroxissoma em várias células humanas 138. Outros
estudos em

Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 813

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REVER

esta área pode ser útil para projetar peroxisomes com novas capacidades e
de desenvolvimento de aplicações de drogas.
perspectivas
Um progresso considerável foi feito para nos dar uma ideia mais clara de como
peroxissomas são formadas e mantida. Devemos muito disso para os
numerosos sistemas de modelos disponíveis. Estudos nestes contextos
diversos revelaram ambos os temas generalizáveis ​para estabelecer modelos
mecanicistas robustas de biogênese peroxissoma, bem como distinções
importantes entre organismos que não só pode ser usado para obter insights
sobre evolução, mas também pode ser capitalizada para desenvolver terapias.
Por exemplo, as drogas podem ser direccionados para desactivar a formação de
peroxissoma em agentes patogénicos, sem efeitos prejudiciais sobre a
hospedeiros humanos 142. No entanto, além dos sistemas modelo típico, peroxi-
a regulação coordenada e em última análise, o controlo da estrutura e
função de peroxisoma são atingidos em parte por peroxinas
multifuncionais 28.125. Caracterizar os papéis precisos dessas proteínas
nesta coordenar ção regula- será uma tarefa importante. Além disso, a
ligação destes mecanismos de regulação com outros processos e
estruturas celulares é a chave e irá beneficiar da incorporação de
sistemas de abordagens. conjuntos de dados de conexão dinâmica
peroxissoma com outros processos celulares foram gerados em
leveduras 64,79,80,116,145 e deve ajudar a construir modelos de rede preditivos
de generalizada peroxi- alguma comunicação e identificar áreas para uma
investigação mais aprofundada.
abordagens de sistemas pode também ser aplicado de uma segunda maneira:

alguma pesquisa é notável pela sua exploração de numerosas, muito para gerar modelos mecanísticos detalhados de peroxi- alguns biogénese que são

intimamente relacionado sistemas modelo levedura. Embora este seja um comparáveis ​com os que são gerados por biogénese endossoma 146 e fusão das

remanescente das primeiras pesquisas para as estirpes que podem crescer vesículas 147 ( TABELA 2).

bem em ácidos gordos como fonte única de carbono - para facilitar, assim, telas
para genéticos PEX genes - estes modelos se tornou pilares e, naturalmente,
levou a várias análises dos mesmos genes e proteínas em sistemas muito
semelhantes. Através desta abordagem colectiva, muitos modelos mecanicistas
foram reforçadas, mas um número surpreendente deles foram mostrados para
ser inconsistente em espécie s e até mesmo dentro do mesmo organismo.
A partir destas diferenças, é evidente que peroxis- ome dinâmica são
complexos e são reguladas pelas coordenar as actividades de vários
processos intrínsecos (incluindo de novo biogénese, fissão, importação,
degradação da proteína e herança), bem como vários outros processos
em qualquer outro local na célula 112113143144. Os detalhes nistic mecanis-
desses processos estão se desenvolvendo rapidamente, mas os detalhes
de como cada processo responde ao estado de células e o meio
ambiente estão surgindo mais lentamente. Importantes desafios futuros
serão para elucidar estas vias reguladoras dinâmicas e decifrar como os
vários processos que afectam a dinâmica peroxissoma são coordenadas.
A ideia desenvolvimento de significância é que
Emocionantes novas descobertas têm ligado peroxinas à regulação direta
da função peroxissoma 4,14. Uma vez que estes estudos têm mostrado que o
componente do receptor de reciclagem de pEX26 controla a diferenciação
de peroxi- somes em dois subtipos, com diferentes funções e que Pex11
podem regular a produção de penicilina, é pos- sível que estas descobertas
podem ser combinados em modelos matical mathe- de biogénese de
peroxissoma . Estes modelos podem ser utilizados como ferramentas para
controlar a função do peroxissoma por bioengenharia e o desenvolvimento
de drogas. Construção de tais modelos vai ser um desafio e requer uma
compreensão mais completa da biogênese através da identificação
abrangente e caracterização de todas as proteínas envolvidas. Além disso,
modelagem exigirá: conjuntos de dados a partir de telas de todo o genoma
que visam identify- ing genes essenciais que estão envolvidos na
biogénese, como foi recentemente realizada numa escala menor 81; e a
caracterização de todas as peroxinas através de vários ensaios globais,
que terão de ser realizados sob condições cuidadosamente controladas e
combinados. Modelagem de génese bio- é um objectivo ambicioso, mas
nossa crescente compreensão da organela e seus componentes estão nos
levando para este objetivo em circulação.

1. Islinger, M., grelha, S., Fahimi, H. D. & Schrader, M. O peroxissoma:
uma actualização no mistérios.
Histochem. Cell Biol. 137, 547-574 (2012).
2. Pieuchot, L. & Jedd, G. Montagem de peroxissoma e diversidade
funcional em microrganismos eucarióticos.
Annu. Rev. Microbiol. 66, 237-263 (2012).
3. Kunau, W. H. peroxissoma biogênese: fim do debate. Curr.
Biol. 15, R774-R776 (2005).
4. Liu, F., Lu, Y., Pieuchot, L., Dhavale, T. & Jedd, G. importação oligómeros de
induzir uma resposta positiva para promover a diferenciação de peroxissoma
e controlar abundância organelo. Dev. Célula 21, 457-468 (2011).
Elucida um mecanismo celular para a geração de duas
subpopulações distintas de peroxissomas na mesma célula.
5. Till, A., Lakhani, R., Burnett, S. F. & Subramani, S. Pexophagy: a
degradação selectiva de peroxissomas.
Int. J. Cell Biol. 2012, 512721 (2012).
6. Fagarasanu, A., mastro, F. D., Knoblach, B. & Rachubinski,
mecanismos R. A. moleculares de herança organelo: lições de
peroxissomas em levedura.
Natureza Rev. Mol. Cell Biol. 11, 644-654 (2010).
7. De Duve, C. & Baudhuin, P. Peroxissomos (microcorpos
e partículas relacionadas). Physiol. Rev. 46, 323-357 (1966).
8. Wanders, R. J. peroxissomas, metabolismo de lípidos, e
doenças peroxisomais. Mol. Genet. Metab. 83,
16-27 (2004).
9. Grabenbauer, M., Satzler, K., Baumgart, E. & Fahimi, H. D. A
análise ultra-estrutural tridimensional de peroxissomas em células
HepG2. Ausência de retículo peroxissômica mas a evidência de
associação espacial estreita com o retículo endoplasmático.
Cell Biochem. Biophys. 32, 37-49 (2000).
10. Schrader, M. & Fahimi, H. D. e Peroxissomos
estresse oxidativo. Biochim. Biophys. Acta 1763,
1755-1766 (2006).
11. Hoivik, D. J. et al. Fibratos induzir peroxissoma hepática
e proliferação mitocondrial sem evidência evidente da proliferação
celular e o stress oxidativo em macacos cinomolgos. carcinogênese 25,
1757-1769 (2004).
12. Ishizuka, M. et al. A sobre-express de tioesterase acil-CoA humano regula
positivamente a biogénese de peroxissoma. Exp. Cell Res. 297, 127-141
(2004).
13. Jung, S. et al. análise global de específico-condição
distribuição proteína subcelular e abundância. Mol. Celular
Proteom. 12, 1421-1435 (2013).
Uma análise em larga escala romance de alterações dinâmicas na
abundância de proteínas e ização compartmental- subcelular em
resposta a um estímulo ambiental.
14. Kiel, J. A., van der Klei, I. J., van den Berg, A. M.,
Bovenberg, R. A. & Veenhuis, M. A produção excessiva de uma única
proteína, Pc-Pex11p, resulta em duas vezes a produção melhorada por
penicilina Penicillium chrysogenum. Fungal Genet. Biol. 42, 154-164
(2005).
15. Lizana, L., Bauer, B. & Orwar, O. Controlando as taxas
de reacções bioquímicas e redes de sinalização de forma e de
volume. Proc. Natl Acad. Sei. EUA
105, 4099-4104 (2008).
16. Minton, A. P. Como pode bioquímicos reações dentro
células diferem daqueles em tubos de ensaio? J. Cell Sei. 119,
2863-2869 (2006).
17. Watters, D. et al. A localização de uma porção de
extranuclear ATM para peroxissomas. J. Biol. Chem. 274,
34277-34282 (1999).
18. Jung, S., Marelli, M., Rachubinski, R. A.,
Goodlett, D. R. & AITCHISON, J. D. dinâmica alterações na
distribuição subcelular de Gpd1p em resposta ao stress celular. J.
Biol. Chem. 285, 6739-6749 (2010).
Mostra redistribuição condicional de uma proteína entre o
citosol, peroxiomes e o núcleo, e fornece evidência de um
mecanismo para activar um sinal de direccionamento
condicionalmente peroxissomal através de fosforilação.
19. Anderson, R. M., Bitterman, K. J., Wood, J. G.,
Medvedik, O. & Sinclair, D. A. A nicotinamida e PNC1 governar
extensão vida útil por restrição calórica em
Saccharomyces cerevisiae. Natureza 423, 181-185 (2003).
20. Praia, A. et al. Integração de peroxissomas numa
sistema endomembrane que governa o envelhecimento celular.
Frente. Physiol. 3, 283 (2012).

814 | Dezembro 2013 | VOLUME 14 www.nature.com/reviews/molcellbio

© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

 FOCUS ON organela biogênese e da homeostase
21. Mignarri, A. et al. desordem do espectro com Zellweger
fenipo suave provocada pela PEX2 mutações do gene.
JIMD Rep. 6, 43-46 (2012).
22. Matsui, S., Funahashi, M., Honda, A. & Shimozawa, N.
Recentemente identificou fenótipo mais suave da desordem biogénese
peroxissoma causada por mutado PEX3 gene.
Dev cérebro. 35, 842-848 (2012).
23. Thoms, S. & Gartner, J. Primeiro PEX11 β paciente estende
espectro de fenótipos desordem biogénese peroxissomais. J.
Med. Genet. 49, 314-316 (2012).
24. Ebberink, M. S. et al. Um novo defeito de peroxissoma
divisão devido a uma mutação non-sense homozigoto na PEX11 β gene. 48. Platta, H. W. et al. Ubiquitination do peroxissômica
J. Med. Genet. 49, 307-313 (2012).
25. Yakunin, E. et al. α- sinucleína anormalidades no rato
modelos de distúrbios biogênese peroxissoma.
J. Neurosci. Res. 88, 866-876 (2010).
26. Santos, M. J. et al. proliferação peroxissomal protege
a partir de β- neurodegeneração amilóide. J. Biol. Chem.
280, 41057-41068 (2005).
27. Mastro, F.D. et al. UMA Drosophila modelo para o Zellweger
espectro de desordens biogênese peroxissoma.
Dis. Modelo. Mech. 4, 659-672 (2011).
28. Kiel, J. A., Veenhuis, M. e van der Klei, I. J. PEX genes
em genomas de fungos: comum, raros ou redundantes.
Tráfego  7, 1291-1303 (2006).
29. Wang, X. et al. segmentação múltiplos módulos em
proteínas peroxissomais não são redundantes: funções discretas
de segmentação sinais dentro Pmp47 e Pex8p. Mol. Biol. Célula 15,
1702-1710 (2004).
30. Walton, P. A., Hill, P. E. & Subramani, S. Importação de
dobrado de forma estável proteínas em peroxissomas. Mol. Biol. Célula
6, 675-683 (1995).
Mostra que as proteínas dobradas de forma estável podem ser importados para
peroxissomas.
31. Antonenkov, V. D., Sormunen, R. T. & Hiltunen, J. K.
O fígado de rato membrana peroxissomal forma uma barreira de
permeabilidade para os cofactores mas não para pequenos metabolitos em
vitro. J. Cell Sei. 117, 5633-5642 (2004).
32. Smith, J. J. & Aitchison, J. D. Regulamento de
dinâmica de peroxissoma. Curr. Opin. Cell Biol. 21,
119-126 (2009).
33. Erdmann, R. & Schliebs, W. matriz Peroxissômicos
importação de proteínas: o modelo de poros transitórios. Natureza Rev. Mol.
Cell Biol. 6, 738-742 (2005).
34. Liu, X., Ma, C. e Subramani, S. Os avanços recentes em
importação de proteínas de matriz do peroxissoma. Curr. Opin. Cell Biol. 24, 484-489
(2012).
35. Platta, H. W., Hagen, S. & Erdmann, R. A
exportomer: o peroxissomal máquinas exportação de receptor.
Célula. Mol. Life Sci. 70, 1393-1411 (2013).
36. Meinecke, M. et al. O importomer peroxissômica
constitui um poro grande e altamente dinâmico. Natureza Biol Cell. 12,
273-277 (2010).
Ganha visão mecanicista de como proteínas oligoméricas são
translocado para peroxisomes. receptor de importação associada a
membrana Pex5, com o seu parceiro de acoplamento Pex14, forma um
canal condutor de iões fechado, que pode ser aberta até um diâmetro
de 9 nm.
37. Ma, C., Schumann, U., Rayapuram, N. &
Subramani, S. A importação matriz do peroxissoma de Pex8p
requer apenas receptores PTS e Pex14p.
Mol. Biol. Célula 20, 3680-3689 (2009).
38. Gouveia, A. M., Reguenga, C., Oliveira, M. E.,
Sa-Miranda, C. & Azevedo, J. E. Caracterização de Pex5p
peroxissomal a partir de fígado de rato. Pex5p no complexo de
membrana Pex5p-Pex14p é uma proteína transmembranar. J. Biol.
Chem. 275,
32444-32451 (2000).
39. Kerssen, D. et al. associação membrana do ciclismo
receptor de peroxissoma importação Pex5p. J. Biol. Chem.
281, 27003-27015 (2006).
40. Itoh, R. & Fujiki, Y. domínios funcionais e montagem dinâmica do
peroxin Pex14p, o local de entrada de proteínas de matriz. J. Biol.
Chem. 281, 10196-10205 (2006).
41. Schliebs, W. et al. peroxissomal humano recombinante
segmentação PEX5 receptor de sinal. base estrutural para a interação
de PEX5 com PEX14. J. Biol. Chem. 274,
5666-5673 (1999).
42. Niederhoff, K. et al. Levedura Pex14p possui dois
sítios de ligação funcionalmente distinta Pex5p e um Pex7p. J.
Biol. Chem. 280, 35571-35578 (2005).
43. Subramani, S. Boleia modas en route para
peroxisomes. J. Cell Biol. 156, 415-417 (2002).
44. Gould, S. J. & Collins, C. S. Peroxissômicos-protea
importação: é realmente tão complexa? Natureza Rev. Mol. Cell Biol. 3, 382-389
(2002).
Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR
45. Crookes, W. J. & Olsen, J. L. Os efeitos de chaperonas
e a influência do conjunto de proteínas durante a importação de proteínas
peroxissomal. J. Biol. Chem. 273, 17236-17242 (1998).
46. Freitas, M. O. et al. PEX5 proteína se liga monomérica
catalase bloqueando a sua tetramerização e liberta-a após ligação do
domínio N-terminal de PEX14. J. Biol. Chem. 286, 40509-40519 (2011).
47. Leon, S. et al. Dinâmica da importação peroxissômica
ciclo de PpPex20p: localização e regulação da
ubiquitina-dependente. J. Cell Biol. 172, 67-78 (2006).
receptor de importação Pex5p é necessário para a sua reciclagem.
J. Cell Biol. 177, 197-204 (2007).
49. Platta, H. W. et al. Pex2 e função como pex12
As ligases de proteína ubiquitina-proteína em importação
peroxissomal. Mol. Célula. Biol. 29, 5505-5516 (2009).
50. Platta, H. W., Grunau, S., Rosenkranz, K., Girzalsky, W.
& Erdmann, R. papel funcional do peroxinas AAA no deslocamento
do receptor PTS1 bicicleta de volta para o citosol. Natureza Biol Cell. 7,
817-822 (2005).
Identifica um papel para peroxinas AAA no deslocamento
dependente de ADP da PTS1-receptor da membrana do
peroxissoma.
51. Miyata, N. & Fujiki, Y. mecanismo de vaivém
peroxissoma tipo de segmentação do sinal 1 Pex5 receptor: importação
ATP-independente e de exportação dependentes de ATP.
Mol. Célula. Biol. 25, 10822-10832 (2005).
52. Birschmann, I. et al. Pex15p de Saccharomyces
cerevisiae proporciona uma base molecular para o recrutamento da AAA
peroxin Pex6p para membranas peroxissomais.
Mol. Biol. Célula 14, 2226-2236 (2003).
53. Matsumoto, N., Tamura, S. & Fujiki, Y. A patogenicidade
peroxin Pex26p recruta os complexos Pex1p-Pex6p AAA ATPase a
peroxissomas. Natureza Biol Cell. 5,
454-460 (2003).
54. Schliebs, W., Girzalsky, W. & Erdmann, R. Peroxissômicos
importação de proteínas e ERAD: variações sobre um tema comum. Natureza
Rev. Mol. Cell Biol. 11, 885-890 (2010).
55. Gabaldon, T. et al. Origem e evolução do
proteoma peroxissomal. Biol. direto 1, 8 (2006).
56. Schluter, A. et al. A origem evolutiva
peroxissomas: uma ligação ER-peroxissoma.
Mol. Biol. Evol. 23, 838-845 (2006).
57. Leon, S. & Subramani, S. Um resíduo de cisteína conservado
do Pichia pastoris Pex20p é essencial para a sua reciclagem do
peroxissoma para o citosol. J. Biol. Chem.
282, 7424-7430 (2007).
58. Agrawal, G., Joshi, S. & Subramani, S. classificação livre-Cell
de proteínas de membrana peroxissomais do retículo
endoplasmático. Proc. Natl Acad. Sei. EUA
108, 9113-9118 (2011).
59. Hensel, A. et al. ubiquitinao dependente de cisteína de
Pex18p está ligada à translocação de carga através da membrana
peroxissomal. J. Biol. Chem. 286,
43495-43505 (2011).
60. Glover, J. R., Andrews, D. W. & Rachubinski, R. A.
S accharomyces cerevisiae tiolase peroxissomal é importado como
um dímero. Proc. Natl Acad. Sei. EUA 91,
10541-10545 (1994).
O primeiro exemplo de importação endógeno de uma proteína
oligomérica em peroxissomas.
61. Yang, X., Purdue, P. E. & Lazarow, P. B. Eci1p usa um
PTS1 para entrar peroxisomes: ou a sua própria ou a de um parceiro,
Dci1p. EUR. J. Cell Biol. 80, 126-138 (2001).
62. Thoms, S., Debelyy, M. O., Nau, K., Meyer, H. E. &
Erdmann, R. Lpx1p é uma lipase peroxissomal necessária para a
morfologia normal de peroxissoma. FEBS J. 275,
504-514 (2008).
63. Williams, C., Bener Aksam, E., Gunkel, K.,
Veenhuis, M. e van der Klei, I. J. A relevância da PTS1 não
canónicas da catalase peroxissomal.
Biochim. Biophys. Acta 1823, 1133-1141 (2012).
Mostra a relevância biológica de um sinal de segmentação
peroxissômica fraco e a importância da importação oligomérica em
peroxisomes para a função peroxissoma.
64. Smith, J. J. et al. Transcriptoma de perfis para identificar
genes envolvidos na montagem e função de peroxissoma.
J. Cell Biol. 158, 259-271 (2002).
65. Ma, C., Hagstrom, D., Polley, S. G. e Subramani, S.
ligação de carga regulada-redox e libertar pelo receptor de sinal de
direccionamento peroxissomal, Pex5. J. Biol. Chem. 288, 27.220-27.231
(2013).
Ganhos compreensão mecanicista da libertação de carga pelo
receptor PTS1 na matriz do peroxissoma. Também identifica um
mecanismo para a regulação da importação de proteínas de matriz em
resposta ao ambiente.
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
REVER
66. Theodoulou, F. L., Bernhardt, K., Linka, N. & Baker, A.
proteínas de membrana peroxissoma: várias rotas de tráfico e
múltiplas funções? Biochem. J. 451,
345-352 (2013).
67. Jones, J.M., Morrell, J. C. & Gould, S.J. PEX19 é um
predominantemente citosólica receptor chaperona e de importação para a classe de
proteínas de membrana 1 peroxissomais.
J. Cell Biol. 164, 57-67 (2004).
68. Matsuzaki, T. & Fujiki, Y. A membrana peroxissomal
receptor de importação de proteínas Pex3p é transportado directamente
para peroxissomas por uma nova via e Pex19p- Pex16p-dependente. J. Cell
Biol. 183,
1275-1286 (2008).
69. Fransen, M. et al. papel potencial para Pex19p em
montagem de complexos de encaixe do receptor de PTS. J. Biol. Chem. 279,
12615-12624 (2004).
70. Thoms, S., Harms, I., Kalies, K. U. & Gartner, J.
formação de peroxissoma requer a proteína do canal de retículo
endoplasmático Sec61. Tráfego 13, 599-609 (2012).
71. van der Zand, A., Braakman, I. & Tabak, H. F.
proteínas da membrana Peroxissômicos inserir no retículo
endoplasmático. Mol. Biol. Célula 21,
2057-2065 (2010).
72. Schuldiner, M. et al. Os medeia complexos GET
inserção de proteínas ancoradas em cauda para a membrana
do RE. Célula 134, 634-645 (2008).
Caracteriza o mecanismo para inserção das proteínas ancoradas
em cauda incluindo Pex15 na membrana do RE.
73. Kim, P. K., Mullen, R. T., Schumann, U. &
Lippincott-Schwartz, J. A origem e manutenção de peroxissomal em
mamíferos envolve um de novo
via PEX16-dependente do ER. J. Cell Biol.
173, 521-532 (2006).
Demonstra que os peroxissomas podem surgir a partir de ER em células
de mamíferos, e que esta é a via dominante da formação do peroxissoma
em células do tipo selvagem.
74. Heterogéneo, A. M. & Hettema, E. H. peroxissomas levedura
multiplicar por crescimento e divisão. J. Cell Biol. 178,
399-410 (2007).
Um documento marco que desenvolve um ensaio para seguir o
destino dos peroxissomas existentes em células vivas. Usa o
ensaio para ganhar muitos insights importantes sobre ambas as
vias de geração de peroxissoma.
75. Hoepfner, D., Schildknegt, D., Braakman, I.,
Philippsen, P. & Tabak, H. F. Contribuição do retículo
endoplasmático para a formação de peroxissoma.
Célula  122, 85-95 (2005).
Demonstra que os peroxissomas são gerados a partir de
domínios de ER. Ele também relata o desenvolvimento de um
ensaio para seguir recém-feitos peroxisomes do ER em
células vivas para a caracterização de novo geração de
peroxissomas.
76. Voorn-Brouwer, T., Kragt, A., Tabak, H. F. & Distel, B.
proteínas da membrana Peroxissômicos são devidamente orientadas para
peroxissomas na ausência de COPI- e COPII- mediada por transporte
vesicular. J. Cell Sei. 114,
2199-2204 (2001).
77. Sul, S. T., Sacksteder, K. A., Li, X., Liu, Y. &
Gould, S. J. Inibidores de COPI e COPII não bloqueiam a síntese de
peroxissoma mediada por PEX3. J. Cell Biol.
149, 1345-1360 (2000).
78. Lam, S. K., Yoda, N. & Schekman, R. Um transportador vesícula
que medeia tráfego proteína peroxissoma do retículo endoplasmático.
Proc. Natl Acad. Sei. EUA 107,
21.523-21.528 (2010).
Desenvolve a primeira preperoxisomal reacção vesícula-brotamento
isento de células a partir de membranas microssomais e mostra que
o processo requer Pex19, citosol e ATP.
79. Smith, J. J. et al. Expressão e funcional
perfilamento revelar as classes distintas de genes envolvidos no metabolismo
do ácido gordo. Mol. Syst. Biol. 2, 2006.0009 (2006).
80. Lockshon, D., de superfície, L. E., Kerr, E. O., Kaeberlein, M.
& Kennedy, B. K. A sensibilidade de mutantes de levedura a ácido
oleico implica o peroxissoma e outros processos em função da
membrana. Genética 175,
77-91 (2007).
81. Perry, R. J., de mastro, F. D. & Rachubinski, R. A.
proteínas secretoras associadas-retículo endoplasmático Sec20p,
Sec39p, e Dsl1p estão envolvidos na biogénese de peroxissoma. Eukaryot.
Célula 8, 830-843 (2009).
Inicia um movimento importante para a triagem de genes
essenciais para papéis em biogênese peroxissoma.
VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 815
REVER
82. van der Zand, A., Gent, J., Braakman, I. & Tabak, H. F.
Bioquimicamente distintas vesículas do fusível retículo endoplasmático
para formar peroxissomas. Célula 149,
397-409 (2012).
Caracteriza um mecanismo elegante para manter a identidade
bioquímica de peroxisomes durante a sua
de novo geração a partir do ER.
83. Tam, Y. Y., Fagarasanu, A., Fagarasanu, M. &
Rachubinski, R. A. Pex3p inicia a formação de um compartimento
de um subdomínio preperoxisomal do retículo endoplasmático em Saccharomycesproliferação. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 376-383 (2005).
cerevisiae. J. Biol. Chem. 280, 34.933-34.939 (2005).
84. Pan, R. & Hu, J. A conservado complexo de fissão em
peroxissomos e mitocôndrias. Planta de sinal. Behav.
6, 870-872 (2011).
85. Loson, O. C., Song, Z., Chen, H. & Chan, D. C. Fis1,
QFP, MiD49 e MiD51 mediar o recrutamento Drp1 na fissão
mitocondrial. Mol. Biol. Célula 24, 659-667 (2013).
86. Nagotu, S., Saraya, R., Otzen, M., Veenhuis, M. &
van der Klei, I. J. proliferação de peroxissomas no
Hansenula polymorpha requer Dnm1p que medeia fissão, mas não de
novo formação. Biochim. Biophys. Acta 1783, 760-769 (2008).
87. Li, X. & Gould, S.J. A dinamina-GTPase como DLP1 é essencial para a
divisão do peroxissoma e é recrutado para peroxissomas em parte por
PEX11. J. Biol. Chem. 278,
17.012-17.020 (2003).
88. Koch, J. & Brocard, proteínas C. PEX11 atrair Mff
e Fis1 humano para coordenar fissão peroxissomal.
J. Cell Sei. 125, 3813-3826 (2012).
89. Schrader, M., Bonekamp, ​N. A. & Islinger, M. fissão
e proliferação de peroxissomas. Biochim. Biophys. Acta 1822, 1343-1357
(2012).
90. Opalinski, L., Kiel, J. A., Williams, C., Veenhuis, M. & 111. Reggiori, F., Monastyrska, I., Shintani, T. &
van der Klei, I. J. Membrane curvatura durante a fissão
peroxissoma requer Pex11. EMBO J. 30,
5-16 (2011).
91. Schrader, M. et al. Expressão de PEX11 β medeia
proliferação de peroxisoma na ausência de estímulos 112. Bharti, P. et al. PEX14 é necessário para microtubule-
extracelulares. J. Biol. Chem. 273,
29607-29614 (1998).
92. Koch, A., Yoon, Y., Bonekamp, ​N. A., McNiven, M. A. 113. Stelter, P. et al. A base molecular para a funcional
& Schrader, M. Um papel para Fis1 em ambos fissão mitocondrial e
peroxissomal, em células de mamíferos. Mol. Biol. Célula 16, 5077-5086
(2005).
93. Motley, A. M., Ward, G. P. & Hettema, E. H.
fissão peroxissoma Dnm1p dependente requer Caf4p, Mdv1p e Fis1p.
J. Cell Sei. 121, 1633-1640 (2008).
94. Knoblach, B. & Rachubinski, R. A. Phosphorylation-
activação dependente de proteína pelo proliferador de peroxissoma
PEX11 controla abundância de peroxissoma.
J. Biol. Chem. 285, 6670-6680 (2010).
95. Joshi, S., Agrawal, G. & Subramani, S.
-Fosforilação dependente Pex11p e interacção Fis1p regula divisão
de peroxissoma. Mol. Biol. Célula 23, 1307-1315 (2012).
96. Marshall, P. A., Dyer, J. M., Quick, M. E. &
Goodman, J. M. homodimerização Redox-sensível de Pex11p: um
mecanismo proposto para regular a divisão peroxissomal. J. Cell Biol. 135,
123-137 (1996).
97. Levak-Frank, S. et al. superexpressão específicas-Músculo
de lipoproteína lipase provoca uma miopatia grave caracterizada por
proliferação de peroxissomas mitocôndrias e em ratinhos
transgénicos. J. Clin. Investir. 96,
976-986 (1995).
98. Epstein, C. B. et al. respostas de todo o genoma para
disfunção mitocondrial. Mol. Biol. Célula 12,
297-308 (2001).
Mostra que a biogênese peroxissoma é dramaticamente induzida
pela deficiência respiratória e identifica a coordenação celular da
biogênese peroxissoma com a função mitocondrial.
99. Butow, R. A. & Avadhani, N. G. mitocondrial
sinalização: a resposta retrógrada. Mol. Célula 14,
1-15 (2004).
100. Titorenko, V. I., Chan, H. & Rachubinski, R. A. Fusão
de pequenas vesículas peroxisomais em vitro reconstrói um passo inicial
na na Vivo via de montagem de múltiplos passos de peroxissoma lipolytica
Yarrowia. J. Cell Biol.
148, 29-44 (2000).
101. Titorenko, V. I. & Rachubinski, R. A. Peroxissômicos
a fusão da membrana requer dois ATPases família AAA, Pex1p e
Pex6p. J. Cell Biol. 150, 881-886 (2000).
Identifica e caracteriza o mecanismo de fusão das vesículas
na biogénese de peroxissoma.
102. Doherty, G. J. & McMahon, H. T. Mecanismos de
endocitose. Annu. Rev. Biochem. 78, 857-902 (2009).
816 | Dezembro 2013 | VOLUME 14
103. Nickel, W. & Rabouille, C. Mecanismos de regulamentada
a secreção de proteínas convencional. Natureza Rev. Mol. Cell Biol. 10,
148-155 (2009).
104. Saftig, P. & Klumperman, J. Lisossomo biogênese e
proteínas da membrana do lisossoma: tráfico cumpre função. Natureza
Rev. Mol. Cell Biol. 10, 623-635 (2009).
105. Yan, M., Rayapuram, N. & Subramani, S. O controle
de número peroxissoma e tamanho durante a divisão e
106. Lazarow, P. B. peroxissomo biogênese: avanços e
enigmas. Curr. Opin. Cell Biol. 15, 489-497 (2003).
107. Saraya, R., Krikken, A. M., Veenhuis, M. & van der
Klei, reintrodução I. J. peroxissoma em Hansenula polymorpha requer
Pex25 e Rho1. J. Cell Biol.
193, 885-900 (2011).
108. Waterham, H. R. & Ebberink, M. S. e Genética
base molecular de doenças biogênese peroxissoma humanos. Biochim.
Biophys. Acta 1822, 1430-1441 (2012).
109. Fagarasanu, A., Fagarasanu, M., Eitzen, G. A.,
AITCHISON, J. D. & Rachubinski, R. A. A proteína de membrana do
peroxissoma Inp2p é o receptor específico de peroxissoma para o Myo2p
miosina V do motor de
Saccharomyces cerevisiae. Dev. Célula 10, 587-600 (2006).
110. Fagarasanu, M., Fagarasanu, A., Tam, Y. Y.,
AITCHISON, J. D. & Rachubinski, R. A. Inp1p é uma proteína de
membrana do peroxissoma necessário para herança peroxissoma em Saccharomyces
cerevisiae.
J. Cell Biol. 169, 765-775 (2005).
Descreve a primeira proteína peroxissomal directamente implicado
na herança de peroxissoma.
Klionsky, D. J. O citoesqueleto de actina é necessário para tipos
selectivos de autofagia, mas não autofagia não específica, na
levedura Saccharomyces cerevisiae. Mol. Biol. Célula 16, 5843-5856
(2005).
baseado motilidade do peroxissoma em células humanas. J. Cell Sei.
124, 1759-1768 (2011).
interacção de cadeia leve da dineína com o complexo nuclear de poros. Natureza
Biol Cell. 9, 788-796 (2007).
114. Zutphen, T., Veenhuis, M. e van der Klei, I. J. Pex14 é
o único componente do translocon peroxissômica que é necessário
para pexophagy. autofagia 4, 63-66 (2008).
115. Cogliati, S. et al. forma de cristas mitocondriais
determina respiratória montagem supercomplexos cadeia e
eficiência respiratória. Célula 155,
160-171 (2013).
116. Koerkamp, ​M. G. et al. Dissecção da transitória
em resposta ao estresse oxidativo Saccharomyces cerevisiae usando
DNA microarrays. Mol. Biol. Célula
13, 2783-2794 (2002).
117. Smith, J. J. et al. respostas transcripcionais a gordo
ácido são coordenados pelo controlo combinatória.
Mol. Syst. Biol. 3, 115 (2007).
118. Smith, J. J., Brown, T. W., Eitzen, G. A. &
Rachubinski, R. A. Regulamento de tamanho e número de peroxissoma
por ácido gordo β- oxidação na levedura lipolytica Yarrowia. J. Biol.
Chem. 275, 20168-20178 (2000).
119. Poll-A, B. T. et al. A nova desordem peroxissomal com
peroxissomas alargada e uma deficiência específica de acil- CoA
oxidase (adrenoleucodistrofia pseudo-neonatal).
Sou. J. Hum. Genet. 42, 422-434 (1988).
120. Chang, C. C. et al. controle metabólico de peroxissoma
abundância. J. Cell Sei. 112, 1579-1590 (1999).
121. Saleem, R. A. et al. Phosphoproteomics integrados
análise de uma rede de sinalização que regula a resposta de
nutrientes e indução peroxissoma. Mol. Celular Proteom. 9, 2076-2088
(2010).
122. Guo, T. et al. Um sinal a partir do interior do peroxissoma
inicia sua divisão, promovendo a remodelação da membrana
peroxissomal. J. Cell Biol. 177,
289-303 (2007).
123. Knoblach, B. et al. Um exerce precinta ER-peroxissoma
controle populacional peroxissoma em levedura. EMBO J. 32,
2439-2453 (2013).
124. David, C. et al. Uma abordagem combinada de quantitativa
proteómica de interacção e de imagem de células vivas, revela um papel
regulador para retículo endoplasmático (ER) proteínas reticulon homologia na
biogénese de peroxissoma.
Mol. Celular Proteom. 12, 2408-2425 (2013).
125. Heterogéneo, A. M., Nuttall, J. M. & Hettema, E. H.
148. Nagan, N. & Zoeller, R. A. plasmalogens:
-PEX3 ancorado Atg36 etiquetas peroxisomes para a degradação no Saccharomyces
cerevisiae. EMBO J.
31, 2852-2868 (2012).
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
126. Bellu, A. R., Salomons, F. A., Kiel, J. A., Veenhuis, M. &
Van Der Klei, J. I. Remoção de Pex3p é uma etapa inicial importante na
degradação de peroxissoma selectiva em
Hansenula polymorpha. J. Biol. Chem. 277,
42875-42880 (2002).
127. Farre, J. C., Manjithaya, R., Mathewson, R. D. &
Subramani, S. PpAtg30 marcações peroxissomas para rotação por
autofagia selectiva. Dev. Célula 14, 365-376 (2008).
128. van Zutphen, T., Veenhuis, M. e van der Klei, I. J.
peroxisomes danificados estão sujeitos a rápida degradação
autophagic na levedura Hansenula polymorpha. autofagia 7, 863-872
(2011).
129. Munck, J. M., heterogéneo, A. M., Nuttall, J. M. &
Hettema, E. H. Uma função dupla para Pex3p na formação de
peroxissoma e herança. J. Cell Biol.
187, 463-471 (2009).
130. Chang, J. et al. proteínas biogênese PEX3 peroxissoma
função na herança de peroxissoma como receptores de miosina de classe
V. J. Cell Biol. 187, 233-246 (2009).
131. Huber, R., Koch, J., Kragler, F., Brocard, C. &
Hartig, A. Um jogo subtil entre três proteínas Pex11 formas de
novo formação e fissão dos peroxissomas. Tráfego 13, 157-167
(2012).
132. Krikken, A. M., Veenhuis, M. e van der Klei, I. J.
Hansenula polymorpha pex11 as células são afectadas na retenção
de peroxissoma. FEBS J. 276, 1429-1439 (2009).
133. Otzen, M. et al. Pex19p contribui para peroxissoma
herança na associação de peroxisomes para Myo2p. Tráfego 13,
947-959 (2012).
134. Bellu, A. R., Komori, M., van der Klei, I. J., Kiel, J. A. &
Veenhuis, M. peroxissoma biogénese e degradação selectiva
convergem em Pex14p. J. Biol. Chem. 276,
44570-44574 (2001).
135. Lazarow, P. B. & Fujiki, Y. Biogenesis de peroxissomas.
Annu. Rev. Cell Biol. 1, 489-530 (1985).
136. Yamamoto, K. & Fahimi, H. D. tridimensional
reconstrução de um retículo peroxissomal na regeneração do fígado
de rato: evidência de interligações entre os segmentos
heterogéneos. J. Cell Biol. 105,
713-722 (1987).
137. Schrader, M., Wodopia, R. & Fahimi, H. D. Indução de
peroxissomas tubulares por irradiao UV e espécies de oxigénio
reactivas em células HepG2. J. Histochem. Cytochem. 47, 1141-1148
(1999).
138. Islinger, M., Abdolzade-Bavil, A., Liebler, S., Weber, G.
& Volkl, A. Avaliação da heterogeneidade de peroxissomas: isolamento de
duas subpopulações de fígado de rato.
Métodos Mol. Biol. 909, 83-96 (2012).
139. Manivannan, S., De Boer, R., Veenhuis, M. & van der
Klei, I. J. lumenal agregados proteicos peroxissomal são removidos por
eventos de fissão e autofagia concertados.
autofagia 9, 1044-1056 (2013).
Identifica um processo celular gerando duas subpopulações distintas de
peroxissomas na mesma célula através de um mecanismo que envolve a
agregação da proteína e fissão assimétrica.
140. Liu, F. et al. Fazendo duas organelas de um: Woronin
biogénese corpo por triagem proteína peroxissomal. J. Cell Biol. 180, 325-339
(2008).
141. Nishimura, M., Hayashi, M., Kato, A., Yamaguchi, K. &
Mano, S. transformação funcional de microcorpos em células de plantas
superiores. Celular Struct. Esta função. 21, 387-393 (1996).
142. Moyersoen, J., Choe, J., Fan, E., Hol, W. G. &
Michels, P. A. Biogenesis de peroxissomas e glicossomos:
tripanossomatídeo glicossomo montagem é um alvo promissor novo
fmaco. FEMS Microbiol. Rev. 28,
603-643 (2004).
143. Saleem, R. A. et al. análise do genoma de sinalização
redes que regulam a expressão de gene induzida por ácido gordo e
biogénese organelo. J. Cell Biol. 181,
281-292 (2008).
144. Butow, R. A. celulares respostas aos mitocondrial
disfunção: não é sempre a descer. Morte celular diferem.
9, 1043-1045 (2002).
145. Danziger, S. A. et al. Mecanismos moleculares de sistema
respostas a novos estímulos são previsíveis a partir de conjuntos de dados
públicos. Nucleic Acids Res. http: //dx.doi. org / 10.1093 / nar / gkt938 (2013).
146. Zeigerer, A. et al. Rab5 é necessário para a biogênese
do sistema endolysosomal na Vivo. Natureza 485,
465-470 (2012).
147. Binder, B., Goede, A., Berndt, N. & Holzhutter, H. G. A
modelo matemático conceitual da auto-organização dinâmica de
organelos celulares distintas. PLoS ONE
4, e8295 (2009).
biossíntese e funções. Prog. Res lipídicas. 40,
199-229 (2001).
www.nature.com/reviews/molcellbio
 FOCUS ON organela biogênese e da homeostase
149. Diano, S. et al. Peroxissoma proliferação associada
controle de espécies reactivas de oxigénio define tom de melanocortina e
alimentação na obesidade induzida por dieta. Nature Med.
17, 1121-1127 (2011).
150. Dixit, E. et al. Peroxissomos estão sinalizando plataformas para
imunidade inata antiviral. Célula 141, 668-681 (2010).
Identifica um papel para peroxisomes na transdução de sinal
antiviral em macrófagos.
151. Smith, J. J. et al. transcrição ambiente responsivo
factores ligam elementos subteloméricos e regular o silenciamento do gene.
Mol. Syst. Biol. 7, 455 (2011).
152. Smith, J. J., Saleem, R. A. & AITCHISON, J. D. Estatística
A análise da estrutura de rede dinâmica de regulação da transcrição. Métodos
Mol. Biol. 781, 337-352 (2011).
153. Ratushny, A. V. et al. O controlo da transcrição
variabilidade pela sobreposição de motivos reguladores
feed-forward. Biophys. J. 95, 3715-3723 (2008).
154. Ratushny, A. V., Saleem, R. A., Sitko, K., Ramsey, S. A.
& AITCHISON, o feedback positivo J. D. Asymmetric circuitos de controlo de
forma fiável respostas biológicas. Mol. Syst. Biol.
8, 577 (2012).
155. Ratushny, A. V., Ramsey, S. A. & AITCHISON, J. D.
modelagem matemática da dinâmica de redes biomoleculares. Métodos
Mol. Biol. 781, 415-433 (2011).
156. Ratushny, A. V., Shmulevich, I. & AITCHISON, J. D.
Trade-off entre a capacidade de resposta e supressão de ruído em respostas
do sistema biomoleculares a estímulos ambientais. PLoS Comput. Biol. 7, e1002091
(2011).
157. Ramsey, S. A. et al. realimentação dupla laços na GAL
regulão suprimir heterogeneidade celular na levedura.
Nature Genet. 38, 1082-1087 (2006).
Nature Reviews | Biologia celular MOLECULAR
158. van Zutphen, T. e van der Klei, I. J. A análise quantitativa
de organela abundância, morfologia e dinâmica.
Curr. Opin. Biotechnol. 22, 127-132 (2011).
159. Bassett, D. et al. Detecção de padrões de proteína
a distribuição e expressão de genes em sílico. Proc. Natl Acad. Sei.
EUA 102, 516 (2005).
160. Kal, A. J. et al. em silicio busca de genes que codificam
proteínas peroxissomais em Saccharomyces cerevisiae. Cell
Biochem. Biophys. 32, 1-8 (2000).
161. Marelli, M. et al. espectrometria de massa quantitativa
revela um papel para a GTPase Rho1p na organização da actina
sobre a membrana do peroxissoma. J. Cell Biol. 167, 1099-1112
(2004).
Uma análise global do proteoma peroxissomal. Utiliza uma abordagem de
marcação de afinidade codificados por isótopos para calcular o
enriquecimento relativo das proteínas com membranas peroxissomais e
para eliminar falsos positivos.
162. Yi, E. C. et al. Aproximando peroxissoma completa
Caracterização por fraccionamento em fase gasosa.
eletroforese 23, 3205-3216 (2002).
163. Schafer, H., Nau, K., Sickmann, A., Erdmann, R. &
Meyer, H. E. Identificação de proteínas de membrana de
peroxissomais Saccharomyces cerevisiae por espectrometria de
massa. eletroforese 22, 2955-2968 (2001).
164. Saleem, R. A. et al. análise do genoma de efetores de
biogênese peroxissoma. PLoS ONE 5, e11953 (2010).
165. Wolinski, H. et al. tela de levedura célula viva baseada em imagem
identifica novos factores envolvidos na montagem de
peroxissoma. J. proteoma Res. 8, 20-27 (2009).
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
REVER
166. Knijnenburg, T. A. et al. Uma abordagem modelo de regressão
para permitir a correcção da morfologia celular em citometria de fluxo de
alta produtividade. Mol. Syst. Biol. 7, 531 (2011).
167. Halbach, A. et al. Segmentação da cauda ancorada
proteínas da membrana peroxissomais pEX26 e PEX15 ocorre através de
locais de ligação ao PEX19 C-terminal.
J. Cell Sei. 119, 2508-2517 (2006).
168. Managadze, D. et al. Identificação de PEX33, um romance
componente do complexo de ancoragem peroxissomal, em que o fungo
filamentoso crassa Neurospora. EUR. J. Cell Biol. 89, 955-964 (2010).
169. Kuravi, K. et al. proteínas relacionadas com dinamina e Vps1p
Dnm1p controlar abundância peroxissoma em
Saccharomyces cerevisiae. J. Cell Sei. 119,
3994-4001 (2006).
170. Jeynov, B., Lay, D., Schmidt, F., Tahirovic, S. &
Assim, a síntese W. W. Phosphoinositide e degradação em
peroxissomos de fígado de rato isolados.
FEBS Lett. 580, 5917-5924 (2006).
Agradecimentos
O trabalho no laboratório dos autores foi apoiado pelo National Institutes of
Grants Saúde P50 GM076547,, U01GM098256, U54GM103511 e
GM075152. Os autores agradecem o Centro de Luxemburgo para Sistemas
de Biomedicina, o Fundo Descoberta Ciências da Vida e da Universidade de
Luxemburgo para o apoio.
declaração interesses concorrentes
Os autores declaram não interesses concorrentes.
VOLUME 14 | Dezembro 2013 | 817