291e-1

SEÇÃO 5 DOENÇAS VASCULARES PERIFÉRICAS E CORONARIANAS

291e P
Patogênese,

PPeter Libby
prevenção e
ttratamento da aterosclerose Monócito

PATOGÊNESE

CAPÍTULO 291e
A aterosclerose
ater
e osclerose continua send
sendo a principal causa de morte e incapacidade
prematura nas sociedades desenvolvidas. Além disso, as previsões atuais
estimam que no ano 2020 as doenças cardiovasculares, notadamente a
aterosclerose, serão a principal causa global do total de doenças. Embora
alguns fatores de risco generalizados ou sistêmicos predisponham ao seu
aparecimento, a aterosclerose afeta preferencialmente várias regiões da
circulação e apresenta manifestações clínicas distintas, as quais depen-
dem do leito circulatório afetado. A aterosclerose das artérias coronárias
costuma causar infarto do miocárdio (IM) (Cap. 295) e angina de peito

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose

(Cap. 293). A aterosclerose das artérias que irrigam o sistema nervoso
central frequentemente produz acidentes vasculares encefálicos e isque-
mia cerebral transitória (Cap. 446). Na circulação periférica, a ateros-
clerose causa claudicação intermitente e gangrena, podendo ameaçar a
viabilidade de um membro. O acometimento da circulação esplâncnica
pode produzir isquemia mesentérica. A aterosclerose pode afetar os rins
diretamente (p. ex., estenose das artérias renais) ou como um local co-
mum de doença ateroembólica (Cap. 301).
Mesmo diante de um leito arterial específico, as estenoses causadas
por aterosclerose tendem a ocorrer de maneira focal, em algumas áreas
predispostas. Na circulação coronariana, por exemplo, o segmento pro-
ximal da artéria coronária descendente anterior esquerda mostra susce-
tibilidade especial à doença aterosclerótica. De modo semelhante, a ate-
rosclerose afeta preferencialmente os segmentos proximais das artérias
renais e, na circulação cerebral extracraniana, a bifurcação das carótidas.
Na verdade, as lesões ateroscleróticas muitas vezes se formam nos pontos
de ramificação das artérias, regiões caracterizadas por distúrbios hidro-
dinâmicos. Nem todas as manifestações da aterosclerose são decorrentes
de doença oclusiva estenótica. Por exemplo, a ectasia e o desenvolvimento
da doença aneurismática são comuns na aorta (Cap. 301). Além da este-
nose focal limitadora do fluxo, a aterosclerose da íntima não obstrutiva
também ocorre de maneira difusa nas artérias acometidas, como de-
monstrado em estudos de necropsia e de imagem intravascular.
Nos seres humanos, a aterogênese ocorre ao longo de muitos anos,
em geral muitas décadas. O crescimento das placas ateroscleróticas pro-
vavelmente não segue um padrão linear, mas tem evolução descontínua
com períodos de inatividade relativa intercalados por outros de evolução
rápida. Depois de um período “silencioso” geralmente prolongado, a ate-
rosclerose pode se retornar clinicamente manifesta. As manifestações clí-
nicas da aterosclerose podem ser crônicas, como a apresentação de angina
de peito estável induzida por esforço ou claudicação intermitente previ-
sível e reprodutível. Por outro lado, o primeiro indício da existência de
aterosclerose pode ser um evento clínico agudo bem mais abrupto, como
IM, acidente vascular encefálico (AVE) ou morte súbita cardíaca. Outros
indivíduos jamais apresentam manifestações clínicas de doença arterial
apesar da existência de aterosclerose generalizada detectada à necropsia.
INÍCIO DA ATEROSCLEROSE
Uma visão integrada dos resultados experimentais em animais e dos es-
tudos sobre a aterosclerose humana sugere que a “estria gordurosa” re-
presenta a lesão inicial da aterosclerose. Essas lesões incipientes parecem
advir com mais frequência de aumentos focais do conteúdo de lipopro-
teínas em algumas áreas da íntima. Em particular, a fração lipoprotei-
ca relacionada com as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), ligada à
apolipoproteína B, parece manter relação causal com a aterosclerose. Esse
acúmulo de partículas lipoproteicas pode não resultar simplesmente de
aumento da permeabilidade ou “extravasamento” no endotélio subjacente
FIGURA 291e.1 Corte transversal de uma artéria detalhando as eta-
pas no desenvolvimento de um ateroma, da esquerda para a direita.
O painel superior mostra um detalhe da área enquadrada abaixo.
A monocamada endotelial sobre a íntima entra em contato com o
sangue. A hipercolesterolemia promove o acúmulo de partículas de
lipoproteína de baixa densidade (LDL) (esferas amarelas) na íntima.
As partículas de lipoproteína com frequência associam-se a compo-
nentes da matriz extracelular, notadamente proteoglicanos. O se-
questro dentro da íntima separa as lipoproteínas dos antioxidantes
plasmáticos e favorece a modificação oxidativa. Essas partículas de
lipoproteína modificadas (esferas mais escuras) podem desencadear
uma resposta inflamatória local responsável pela sinalização das eta-
pas subsequentes na formação da lesão. A expressão aumentada de
várias moléculas de adesão para leucócitos recruta monócitos para o
local de uma lesão arterial incipiente.
Depois da aderência, alguns leucócitos migram para a íntima.
A migração orientada dos leucócitos provavelmente depende de fa-
tores quimiotáticos, como partículas de lipoproteína modificadas e
citocinas quimiotáticas representadas pelas esferas menores, como
a proteína 1 quimioatraente do macrófago da quimiocina produ-
zida pelas células da parede vascular em resposta a lipoproteínas
modificadas. Os leucócitos na estria gordurosa em desenvolvimento
podem dividir-se e exibir expressão aumentada dos receptores para
lipoproteínas modificadas (receptores de depuração). Esses fagóci-
tos mononucleares ingerem lipídeos e tornam-se células espumosas,
representadas por um citoplasma preenchido com gotas lipídicas.
À medida que a estria gordurosa evolui para uma lesão ateroscleróti-
ca mais complicada, células de músculo liso migram da média (parte
inferior da linha fina do painel inferior), através de membrana elástica
interna (linha ondulada contínua) e se acumulam na íntima em ex-
pansão, na qual depositam matriz extracelular que forma o bulk da
lesão avançada (painel inferior, lado direito).
(Fig. 291e.1). As lipoproteínas podem acumular-se na íntima das arté-
rias porque se ligam a componentes da matriz extracelular, prolongando
o tempo de permanência das partículas ricas em lipídeos dentro da pare-
de arterial. As lipoproteínas que se acumulam no espaço extracelular da
íntima arterial muitas vezes se associam a proteoglicanos da matriz extra-
celular arterial, uma interação que pode retardar a saída dessas partículas
ricas em lipídeos da íntima. As partículas de lipoproteínas acumuladas
no espaço extracelular da íntima, principalmente as retidas pela ligação

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291e-2 a macromoléculas da matriz, podem sofrer modificações oxidativas. Evi-
dências consideráveis sugerem um papel patogênico para produtos de
lipoproteínas oxidadas na aterogênese. As lipoproteínas sequestradas dos
antioxidantes (plasmáticos) no espaço extracelular da íntima tornam-
-se particularmente suscetíveis à modificação oxidativa, dando origem
a hidroxiperóxidos, lisofosfolipídeos, oxisteróis e produtos aldeídicos da
degradação dos ácidos graxos e fosfolipídeos. As alterações das moléculas
apoproteicas podem incluir quebras no arcabouço peptídico e derivação
de certos resíduos de aminoácidos. A produção local de ácido hipocloroso
pela mieloperoxidase associada a células inflamatórias dentro da placa
produz espécies cloradas, como as moléculas de clorotirosil. Evidências
consideráveis sustentam a presença desses produtos de oxidação nas le-
sões ateroscleróticas.
PARTE 10
Recrutamento de leucócitos O acúmulo de leucócitos caracteriza a for-
mação de lesões ateroscleróticas incipientes (Fig. 291e.1). Assim, desde
seu início, a aterogênese envolve elementos de inflamação, um processo
que hoje fornece um tema unificador na patogênese dessa doença. Os
tipos de células inflamatórias geralmente encontrados no ateroma in-
cipiente são macrófagos derivados de monócitos e células dendríticas,
linfócitos T e B e mastócitos. Em camundongos, a hipercolesterolemia
Doenças do sistema cardiovascular
aumenta a porção de monócitos, em particular pró-inflamatórios que
penetram preferencialmente no ateroma nascente. Algumas moléculas
de aderência ou receptores para os leucócitos expressos na superfície da
célula endotelial arterial participam do recrutamento dos leucócitos para
o ateroma nascente. Citocinas pró-inflamatórias podem aumentar a ex-
pressão de moléculas de adesão de leucócitos.
Forças de cisalhamento laminar, como as encontradas na maioria
das regiões das artérias normais, também podem suprimir a expressão
das moléculas de adesão dos leucócitos. Os locais de predileção para le-
sões ateroscleróticas (p. ex., distal à divisão do fluxo) costumam apresen-
tar baixa tensão de cisalhamento e/ou distúrbio de fluxo. O cisalhamento
laminar pulsátil ordenado do fluxo sanguíneo normal aumenta a produ-
ção de óxido nítrico pelas células endoteliais. Além das suas proprieda-
des vasodilatadoras, essa molécula pode atuar em concentrações baixas,
constitutivamente produzidas pelo endotélio arterial como um autacoide
anti-inflamatório local, por exemplo, limitando a expressão das molécu-
las de adesão. A exposição de células endoteliais à tensão de cisalhamento
laminar aumenta a transcrição do fator 2 Krüppel-like (KLF2), que au-
menta a atividade de diversas funções endoteliais salutares, incluindo a
da sintase do óxido nítrico. O estresse de cisalhamento laminar também
estimula as células endoteliais a produzir superóxido dismutase, uma
enzima antioxidante. Esses exemplos indicam como as forças hemodinâ-
micas podem influenciar os eventos celulares responsáveis pelo início da
lesão aterosclerótica e potencialmente explicam a localização preferencial
das lesões ateroscleróticas em pontos que sofrem distúrbios do fluxo ou
baixo estresse de cisalhamento.
Uma vez capturado na superfície das células do endotélio vascular
pelos receptores de adesão, os leucócitos penetram na camada endotelial
e fixam residência na íntima. Além dos produtos das lipoproteínas modi-
ficadas, as citocinas (mediadores proteicos da inflamação) podem regular
a expressão das moléculas de adesão implicadas no recrutamento dos leu-
cócitos. Por exemplo, a interleucina 1 (IL-1) ou o fator de necrose tumoral
(TNF) induzem ou aumentam a expressão das moléculas de adesão de
leucócitos nas células endoteliais. Como os produtos de oxidação da lipo-
proteína podem induzir a liberação das citocinas pelas células da parede
vascular, essa via pode constituir um elo adicional entre o acúmulo arterial
das lipoproteínas e o recrutamento dos leucócitos. Citocinas quimiotáticas
parecem orientar a migração dos leucócitos para dentro da parede arterial.
Formação das células espumosas Uma vez residentes na íntima, os fagó-
citos mononucleares transformam-se em macrófagos e tornam-se células
espumosas repletas de lipídeos, uma conversão que depende da capta-
ção das partículas lipoproteicas por endocitose mediada por receptores.
Poderia-se supor que o receptor “clássico” da LDL seria responsável por
mediar essa captação lipídica; entretanto, os humanos ou animais que
não possuem receptores de LDL eficazes em razão de alterações gené-
ticas (p. ex., hipercolesterolemia familiar) apresentam várias lesões ar-
teriais e xantomas extra-arteriais ricos em células espumosas derivadas
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dos macrófagos. Além disso, o colesterol exógeno suprime a expressão
do receptor de LDL; assim, o nível desse receptor de LDL na superfície
celular diminui sob condições de excesso de colesterol. Outros recepto-
res que poderiam mediar o acúmulo dos lipídeos nas células espumosas
são alguns receptores “removedores” dos macrófagos, preferencialmente
fazendo a endocitose de lipoproteínas modificadas, e outros receptores
de LDL oxidado ou lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). A
fixação do monócito ao endotélio, a migração para a íntima e a matura-
ção para formar macrófagos repletos de lipídeos representam, portanto,
etapas essenciais na formação da estria gordurosa, o precursor das placas
ateroscleróticas completamente formadas.
EVOLUÇÃO E COMPLICAÇÕES DOS ATEROMAS
Embora a estria gordurosa costume preceder o desenvolvimento de uma
placa aterosclerótica mais avançada, nem todas evoluem para formar ate-
romas complexos. Ao ingerir lipídeos do espaço extracelular, os fagócitos
mononucleares que possuem os receptores removedores podem retirar as
lipoproteínas da lesão em desenvolvimento. Alguns macrófagos repletos
de lipídeos podem deixar a parede arterial, exportando o lipídeo no pro-
cesso. O acúmulo de lipídeos e, portanto, a propensão a formar ateroma,
ocorre se a quantidade de lipídeos que entram na parede arterial exceder
aquela removida por fagócitos mononucleares ou outras vias. Os macró-
fagos também proliferam nas placas em resposta a fatores de crescimento
hematopoiético sobre-expressos nas lesões, outro aspecto da regulação
dinâmica e fluxo de células durante a aterogênese.
A exportação pelos fagócitos pode constituir uma resposta à sobre-
carga local de lipídeos na lesão em desenvolvimento. Outro mecanismo, o
transporte reverso de colesterol mediado por lipoproteínas de alta densi-
dade (HDL), provavelmente fornece uma via independente para a remo-
ção de lipídeos do ateroma. Essa transferência de colesterol da célula para
a partícula HDL envolve moléculas de superfície celular especializadas
como os transportadores do conjunto de ligação ao cassete de trifosfa-
to de adenosina (ATP) (ABC). ABCA1, o gene com mutação na doença
de Tangier, um distúrbio caracterizado por níveis muito baixos de HDL,
transfere colesterol de células para partículas de HDL nascentes e ABCG1
para partículas maduras de HDL. O “transporte reverso de colesterol”
mediado por esses transportadores ABC possibilita que o HDL carrega-
do com colesterol distribua-o para os hepatócitos por meio da ligação ao
receptor de remoção B1 ou outros receptores. A célula hepática pode me-
tabolizar o esterol em ácidos biliares que são excretados. Assim, os ma-
crófagos podem desempenhar um papel vital na economia dinâmica do
acúmulo de lipídeos na parede arterial durante a aterogênese.
Algumas células espumosas repletas de lipídeos dentro da lesão da
íntima em expansão morrem. Algumas células espumosas podem morrer
como resultado de morte celular programada ou apoptose. Essa morte de
fagócitos mononucleares resulta na formação do centro rico em lipídeos,
com frequência denominado núcleo necrótico, nas placas ateroscleróticas
estabelecidas. O prejuízo na depuração das células espumosas mortas (efe-
rocitose) nas placas talvez acelere a formação do núcleo lipídico. Os macró-
fagos carregados com lipoproteínas modificadas podem sintetizar micro-
partículas ou exossomas (que contêm microRNAs reguladores), citocinas
e fatores de crescimento que podem, posteriormente, sinalizar alguns dos
eventos celulares na complicação da lesão. Embora o acúmulo de macrófa-
gos repletos de lipídeos caracterize a estria gordurosa, o desenvolvimento
de tecido fibroso formado pela matriz extracelular tipifica a lesão ateros-
clerótica mais avançada. A célula do músculo liso sintetiza o volume da
matriz extracelular da lesão aterosclerótica complexa. Inúmeros fatores de
crescimento ou citocinas elaboradas por fagócitos mononucleares podem
estimular a proliferação e a produção de células do músculo liso da matriz
extracelular. As citocinas encontradas na placa, incluindo a IL-1 e o TNF,
podem induzir a produção local de fatores de crescimento, incluindo for-
mas de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores de cres-
cimento dos fibroblastos e outros, os quais podem contribuir para a evolu-
ção e complicação das placas. Outras citocinas, notadamente interferon-γ
(IFN-γ) derivados de células T ativadas dentro das lesões, podem limitar a
síntese de formas intersticiais de colágeno pelas células do músculo liso. Es-
ses exemplos ilustram como a aterogênese envolve uma mistura complexa
de mediadores que determinará as características de certas lesões.
 O acúmulo de células de músculo liso e sua elaboração da matriz ex-
tracelular provavelmente estabelecem uma transição importante, levando
a uma lesão fibrogordurosa no lugar de um simples acúmulo de células
espumosas derivadas do macrófago. Por exemplo, PDGF elaborados por
plaquetas, macrófagos e células endoteliais ativadas podem estimular a
migração de células de músculo liso normalmente residentes na túnica
média para a íntima. Esses fatores de crescimento e citocinas produzidas
localmente podem estimular a proliferação, na íntima, de células de mús-
culo liso residentes ou de células-tronco residentes, assim como aquelas
que podem ter migrado da média. O fator de crescimento transforma-
dor β (TGF-β), entre outros mediadores, estimula a produção de colá-
geno intersticial pelas células do músculo liso. Esses mediadores podem
originar-se não apenas das células vasculares vizinhas ou dos leucócitos
(via “parácrina”), mas também, em alguns casos, da mesma célula que
responde ao fator (via “autócrina”). Em conjunto, tais alterações das cé-
lulas musculares lisas, sinalizadas pelos referidos mediadores que atuam
a curta distância, aceleram a transformação da estria gordurosa em uma
lesão mais fibrosa rica em matriz extracelular e células musculares lisas.
Além dos mediadores produzidos localmente, os produtos da coagu-
lação sanguínea e a trombose provavelmente contribuem para a evolução
e complicação dos ateromas. Esse envolvimento justifica o uso do termo
aterotrombose para abranger as ligações entre aterosclerose e trombose.
A formação da estria gordurosa começa embaixo de um endotélio morfo-
logicamente intacto. Entretanto, nas estrias gordurosas avançadas, pode
haver rupturas microscópicas na integridade endotelial. Microtrombos
ricos em plaquetas formam-se nesses locais de desnudamento mínimo
do endotélio em razão da exposição da matriz extracelular trombogênica
da membrana basal subjacente. As plaquetas ativadas liberam numerosos
fatores como o PDGF e TGF-β, os quais promovem a resposta fibrótica.
A trombina não apenas gera fibrina durante a coagulação, como também
estimula receptores ativados pela protease que podem sinalizar migração,
proliferação e produção extracelular de matriz do músculo liso. Muitos
microtrombos murais arteriais resolvem-se sem manifestações clínicas
por meio de um processo de fibrinólise local, reabsorção e reparo endo-
telial e, ainda, podem levar à evolução da lesão por meio da estimulação
dessas funções pró-fibróticas das células do músculo liso (Fig. 291.2D).
Microvasos À medida que as lesões ateroscleróticas avançam, desenvol-
vem-se múltiplos plexos de microvasos em conexão com os vasa vasorum
da artéria. Redes microvasculares recém desenvolvidas podem contribuir
de várias formas para complicações da lesão. Tais vasos sanguíneos formam
uma extensa área de superfície para o trânsito de leucócitos e podem servir
como porta de entrada e de saída de leucócitos provenientes do ateroma
estabelecido. Os microvasos nas placas também são focos de hemorragia
dentro das placas. Assim como os neovasos da retina diabética, os microva-
sos no ateroma podem ser friáveis e propensos à ruptura, bem como podem
produzir hemorragias focais. Esse extravasamento vascular pode provocar
trombose in situ, levando à geração de trombina local, que, por sua vez, é
capaz de ativar células musculares lisas e células endoteliais por meio de
ligação dos receptores ativados por protease. As placas ateroscleróticas com
frequência contêm fibrina e hemossiderina, uma indicação de que os episó-
dios de hemorragia intraplaca contribuem para as complicações da placa.
CALCIFICAÇÃO Conforme avançam as placas ateroscleróticas, também
acumulam cálcio. Microvesículas derivadas de células lesadas estimulam
a calcificação e esse processo contribui para localizar regiões com alto
grau de inflamação. A mineralização da placa aterosclerótica recapitula
muitos aspectos da formação óssea, incluindo a participação reguladora
de fatores de transcrição, como o Runx2.
Evolução da placa Células musculares lisas e macrófagos morrem na
placa aterosclerótica. Na verdade, os ateromas complexos com frequência
apresentam um caráter predominantemente fibroso e lhes falta a celula-
ridade observada nas lesões menos avançadas. Essa escassez relativa de
células musculares lisas no ateroma avançado pode advir do predomínio
de mediadores citostáticos, como TGF-β e IFN-γ (que têm capacidade de
inibir a proliferação de células musculares lisas) e também de apoptose de
células musculares lisas. Portanto, durante a evolução da placa ateroscle-
rótica, um equilíbrio complexo e altamente regulado entre entrada e saída
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291e-3
Células da musculatura lisa
A
Linfócito T
CAPÍTULO 291e
Macrófagos
B
D
Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose
C
FIGURA 291e.2 Ruptura, trombose e cicatrização da placa. A. Remo-
delamento arterial durante aterogênese. Na fase inicial da história de
desenvolvimento de um ateroma, o crescimento frequentemente é
para fora, preservando o calibre do lúmen. Esse fenômeno de “dilata-
ção compensatória” é responsável, em parte, pela tendência da angio-
coronariografia de subestimar o grau de aterosclerose. B. Ruptura da
cobertura fibrosa da placa causa trombose. A ruptura física da placa
aterosclerótica costuma provocar trombose arterial ao possibilitar que
fatores de coagulação sanguínea entrem em contato com o colágeno
trombogênico encontrado na matriz extracelular arterial e no fator
tecidual produzido pelas células espumosas derivadas do macrófago
presente no núcleo lipídico das lesões. Desse modo, locais de ruptu-
ra da placa formam o foco para os trombos. A parede arterial normal
tem vários mecanismos fibrinolíticos ou antitrombóticos que tendem
a resistir à trombose e dissolver os coágulos que começam a se formar
in situ. Essas moléculas antitrombóticas ou trombolíticas incluem a
trombomodulina, ativadores do plasminogênio tecidual e do tipo uro-
quinase, proteoglicanos de sulfato de heparina, prostaciclina e óxido
nítrico. C. Quando o coágulo sobrepuja os mecanismos fibrinolíticos
endógenos, ele pode propagar-se e levar à oclusão arterial. As conse-
quências dessa oclusão dependem do grau de vasos colaterais exis-
tentes. Em um paciente com doença arterial coronariana (DAC) oclu-
siva crônica de múltiplos vasos, os canais colaterais frequentemente
já se formaram. Nessas circunstâncias, mesmo uma oclusão arterial
total pode não causar infarto do miocárdio (IM) ou pode produzir um
infarto inesperadamente pequeno ou sem elevação do segmento ST
em razão do fluxo colateral. Em um paciente com doença menos avan-
çada e sem lesões estenóticas substanciais para estimular a formação
de vasos colaterais, a ruptura súbita da placa e a oclusão arterial cos-
tumam produzir infarto com elevação do segmento ST. São esses os
pacientes que podem apresentar infarto do miocárdio ou morte sú-
bita como primeira manifestação de aterosclerose coronariana. Em al-
guns casos, o trombo pode sofrer lise ou organizar-se em um trombo
mural sem ocluir o vaso. Esses casos podem ser clinicamente silencio-
sos. D. A fibrose induzida por trombina e a cicatrização subsequentes
causam resposta fibroproliferativa que pode levar a uma lesão mais
fibrosa, a qual pode produzir uma placa excêntrica que causa esteno-
se hemodinamicamente significativa. Assim, um trombo mural não
oclusivo, mesmo que clinicamente silencioso ou que cause angina ins-
tável e não infarto, pode provocar uma resposta de cicatrização que
pode promover fibrose da lesão e obliteração luminal. Essa sequência
de eventos pode converter um ateroma “vulnerável” com cobertura
fibrosa fina, a qual é propensa à ruptura, em uma placa fibrosa mais
“estável” com cobertura reforçada. A angioplastia de lesões coronaria-
nas instáveis pode “estabilizar” as lesões por meio de um mecanismo
semelhante, produzindo uma ferida seguida de cicatrização.
291e-4 de lipoproteínas e leucócitos, proliferação e morte celulares, produção e
remodelamento da matriz extracelular, além da calcificação e neovascu-
larização, contribuem para a formação da lesão. Muitos mediadores rela-
cionados a fatores de risco aterogênicos, incluindo aqueles derivados de
lipoproteínas, tabagismo e angiotensina II, induzem a produção de citoci-
nas pró-inflamatórias e alteram o comportamento das células intrínsecas
da parede vascular e leucócitos infiltrantes, responsáveis pela patogênese
complexa dessas lesões. Assim, os avanços na biologia vascular levaram a
uma melhor compreensão dos mecanismos que ligam os fatores de risco
à patogênese da aterosclerose e suas complicações.
CONSEQUÊNCIAS FISIOPATOLÓGICAS DA ATEROSCLEROSE
As lesões ateroscleróticas são onipresentes nas sociedades ocidentais, e sua
prevalência é crescente em todo o mundo. A maioria dos ateromas não cau-
PARTE 10
sa sintomas, e muitos jamais produzirão manifestações clínicas. Inúmeros
pacientes com aterosclerose difusa morrem por outras doenças não relacio-
nadas, sem jamais ter uma única manifestação significativa de aterosclero-
se. O remodelamento arterial durante a formação do ateroma é responsável
por parte da variabilidade nas expressões clínicas da doença aterosclerótica
(Fig. 291e.2A). Durante as fases iniciais do desenvolvimento do ateroma, a
placa em geral cresce para fora em direção oposta ao lúmen vascular. Os va-
Doenças do sistema cardiovascular
sos afetados pela aterogênese tendem a aumentar de diâmetro, fenômeno
conhecido como dilatação compensatória, um tipo de remodelamento vas-
cular. O ateroma em crescimento não oblitera o lúmen vascular, até que o
volume da placa aterosclerótica supere cerca de 40% da área ocupada pela
lâmina elástica interna. Assim, durante grande parte da sua história natural,
o ateroma não causa estenose que possa limitar a perfusão tecidual.
As estenoses limitadoras do fluxo comumente se formam mais tarde
na história da placa. Muitas dessas placas produzem síndromes estáveis,
como angina de peito provocada por esforço ou claudicação intermitente
nos membros inferiores. Na circulação coronariana e em outros leitos,
mesmo a obstrução vascular total causada por um ateroma nem sempre
provoca infarto. O estímulo hipóxico dos episódios repetidos de isquemia
em geral induz a formação de vasos colaterais no miocárdio, atenuando
as consequências da oclusão aguda de uma artéria coronária epicárdica.
Em contrapartida, muitas lesões que causam síndromes ateroscleróticas
agudas ou instáveis, principalmente na circulação coronariana, podem
originar-se de placas ateroscleróticas que não produzem estenose limita-
dora do fluxo. Na angiografia convencional, essas lesões podem produzir
apenas irregularidades luminais mínimas e em geral não preenchem os
critérios angiográficos tradicionais para serem consideradas “significati-
vas”. Os trombos que surgem dessas estenoses não oclusivas podem expli-
car a frequência de IM como a primeira manifestação da doença arterial
coronariana (DAC) (em pelo menos um terço dos casos) em pacientes
que não referem história pregressa de angina de peito, uma síndrome ge-
ralmente causada por estenoses limitadoras do fluxo.
Instabilidade e ruptura da placa Estudos patológicos de necropsias forne-
ceram evidências significativas acerca do substrato microanatômico respon-
sável pela “instabilidade” das placas que não causam estenose crítica. Uma
erosão superficial do endotélio ou uma ruptura ou fissura franca da placa
em geral produzem o trombo que desencadeia o episódio de angina instá-
vel, ou o trombo obstrutivo e relativamente persistente que causa IM agu-
do (Fig. 291e.2B). A ruptura da cobertura fibrosa da placa (Fig. 291e.2C)
permite contato entre os fatores da coagulação no sangue e o fator tecidual
altamente trombogênico expresso pelas células espumosas derivadas dos
macrófagos, presentes no núcleo lipídico da placa. Se o trombo subsequente
for não oclusivo ou transitório, o episódio de ruptura da placa poderá ser
assintomático ou causar sintomas isquêmicos episódicos, como angina em
repouso. Os trombos oclusivos e persistentes em geral causam infarto agu-
do do miocárdio, principalmente na ausência de circulação colateral bem
desenvolvida que supra o território afetado. Episódios repetidos de ruptura
e cicatrização das placas constituem um mecanismo provável de transição
da estria gordurosa para uma lesão fibrosa mais complexa (Fig. 291e.2D).
O processo de cicatrização das artérias, assim como nas feridas cutâneas,
envolve o depósito de nova matriz extracelular e a fibrose.
Nem todos os ateromas mostram a mesma propensão à ruptura.
Estudos patológicos das lesões incriminadas em infartos agudos do mio-
cárdio demonstraram várias alterações características. As placas causado-
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ras de tromboses fatais tenderam a ter coberturas fibrosas finas, núcleos
lipídicos relativamente grandes, alto conteúdo de macrófagos, remodela-
mento para fora, e calcificação pontilhada (e não densa). Estudos mor-
fométricos dessas lesões mostraram que, nos locais da ruptura da placa,
os macrófagos e linfócitos T predominam e contêm relativamente poucas
células musculares lisas. As células que se concentram nos locais de ruptu-
ra da placa possuem marcadores da ativação inflamatória. Além disso, os
pacientes com aterosclerose ativa e síndromes coronarianas agudas apre-
sentam sinais de inflamação disseminada. Os mediadores inflamatórios
regulam os processos que controlam a integridade da cobertura fibrosa da
placa e, portanto, sua propensão à ruptura. Por exemplo, a citocina IFN-γ
derivada das células T, a qual é encontrada nas placas ateroscleróticas,
pode inibir o crescimento e a síntese do colágeno das células musculares
lisas, como salientado anteriormente. As citocinas derivadas dos macrófa-
gos ativados e células T lesionais podem impulsionar a produção de enzi-
mas proteolíticas capazes de degradar a matriz extracelular da cobertura
fibrosa da placa. Desse modo, mediadores inflamatórios podem prejudicar
a síntese do colágeno necessária à manutenção e reparo da cobertura fi-
brosa, bem como desencadear a degradação das macromoléculas da ma-
triz extracelular, processos que enfraquecem a cobertura fibrosa da placa
e aumentam sua suscetibilidade à ruptura (as denominadas placas vulne-
ráveis) (Fig. 291e.3). Ao contrário das placas com essas características de
vulnerabilidade, aquelas com matriz extracelular densa e cobertura fibrosa
relativamente espessa, sem núcleos lipídicos ricos em fator tecidual signi-
ficativos, parecem resistentes à ruptura, não devendo provocar trombose.
As características funcionais da placa ateromatosa, além do seu grau
de invasão luminal, influenciam as manifestações clínicas da doença.
A evolução no conhecimento da biologia das placas esclareceu os diver-
sos meios pelos quais a aterosclerose pode causar manifestações clínicas
e as razões pelas quais a doença pode se manter silenciosa ou estável por
longos períodos, intercalados por complicações agudas em determinados
momentos. O avanço do conhecimento sobre a aterogênese lança novas
luzes sobre os mecanismos que a ligam aos fatores de risco que discutire-
mos adiante, indicando as formas pelas quais as intervenções terapêuti-
cas modernas podem melhorar o prognóstico e sugere novos alvos para
futuras intervenções.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
O CONCEITO DE FATORES DE RISCO DA ATEROSCLEROSE
O estudo sistemático dos fatores de risco para aterosclerose surgiu da fu-
são de resultados experimentais, assim como de estudos transversais e,
por fim, dos longitudinais em humanos. O Framingham Heart Study, de
observação prospectiva em uma comunidade, forneceu suporte com ri-
gor científico ao conceito de que a hipercolesterolemia, a hipertensão ar-
terial e os outros fatores de risco estão correlacionados com risco cardio-
vascular. Outros estudos observacionais semelhantes realizados em todo
o mundo corroboraram o conceito de “fatores de risco” para as doenças
cardiovasculares.
Desde o ponto de vista prático, os fatores de risco cardiovasculares
que surgiram a partir desses estudos se enquadram em duas categorias:
os modificáveis pelo estilo de vida e/ou por fármacos e aqueles que não
podem ser modificados, como idade e sexo. O peso das evidências em
favor dos diversos fatores de risco é variável. Por exemplo, a hipercoleste-
rolemia e a hipertensão arterial certamente aumentam o risco coronaria-
no, porém o grau de contribuição de outros fatores de risco considerados
não tradicionais, como níveis de homocisteína, níveis de lipoproteína (a)
[Lp(a)] e infecção, permanece controverso. Além disso, alguns biomar-
cadores preditores do risco cardiovascular podem não participar na via
causal da doença ou de suas complicações. Estudos genéticos utilizando
associação genômica ampla (GWAS) e randomização mendeliana ajuda-
ram a distinguir entre marcadores de risco e fatores que contribuem para
causar a doença. Por exemplo, estudos genéticos recentes sugerem que a
proteína C-reativa (PCR) não medeia em si a aterogênese, apesar de sua
capacidade de predizer o risco, enquanto Lp(a) e apolipoproteína C3 sur-
giram como fator de risco causal. O Quadro 291e.1 lista fatores de risco
implicados na aterosclerose. As seções adiante analisam alguns desses
fatores e as abordagens para sua modificação.
 291e-5

Redução na
produção de colágeno

Aumento na
Fibrilas de
degradação do colágeno
colágeno
MPM-1, 8, 13

Fator tecidual
Células da
pró-coagulante
musculatura lisa

CAPÍTULO 291e
Interferon-γ Ligante CD40

Célula CD40
espumosa
Célula T Célula T

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose

Íntima

Média

FIGURA 291e.3 Vias inflamatórias que predispõem as placas ateroscleróticas à ruptura e provocam trombose. Corte transversal de uma
placa ateromatosa na parte de baixo da figura mostrando o núcleo lipídico central que contém células espumosas (em amarelo) e células T
(em azul). As camadas íntima e média também contêm células musculares lisas (em vermelho) que são fonte de colágeno arterial (apresentado
como estruturas espiraladas em tripla hélice). Células T ativadas (do tipo helper 1) secretam a citocina interferon-γ, a qual inibe a produção de
novo colágeno intersticial necessário ao reparo da capa fibrosa protetora da placa (no alto à esquerda). As células T também podem ativar os
macrófagos na lesão intimal expressando o mediador inflamatório ligante CD40, que se liga a seu receptor correlato (CD40) sobre o fagócito.
Essa sinalização inflamatória causa produção em excesso de colagenases intersticiais (metaloproteinases matriciais [MPMs] 1, 8, e 13) que
catalisam a etapa inicial limitante da velocidade da quebra do colágeno (no alto à direita). A ligação do CD40 também faz os macrófagos
produzirem fator tecidual pró-coagulante em excesso. Assim, a sinalização inflamatória põe o colágeno na cobertura fibrosa da placa em
risco duplo – reduzindo a síntese e aumentando a quebra –, deixando a capa suscetível à ruptura. A ativação inflamatória também estimula
a produção de fatores teciduais, o que desencadeia a formação de trombo na placa rompida. Esses mecanismos associam a inflamação na
placa às complicações trombóticas da aterosclerose, incluindo as síndromes coronarianas. (Adaptada de P Libby: N Engl J Med 368:2004, 2013.)

Dislipidemias As anormalidades nas lipoproteínas plasmáticas e os dis-
túrbios no metabolismo lipídico classificam-se entre os fatores de risco
mais bem compreendidos e solidamente estabelecidos para aterosclerose.
O Capítulo 421 descreve as classes de lipoproteínas e seu metabolis-
mo em detalhes.
O American College of Cardiology e a American Heart Association
(ACC/AHA) publicaram em 2013, novas diretrizes para avaliação de risco,
medidas de estilo de vida e controle do colesterol. Os painéis que produ-
ziram essas diretrizes seguiram a abordagem com base em evidências.
As diretrizes de 2013 para colesterol concentram-se nos inibidores da
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas), e
não em outras classes de medicamentos moduladores de lipídeos, incluin-
do derivados do ácido fíbrico, inibidores da absorção do colesterol, como
a ezetimiba, e produtos com niacina. As diretrizes citam a falta de evidên-
cias em ensaios clínicos randomizados contemporâneos que corroborem a
eficácia desses agentes modificadores de lipídeos não estatinas para redu-
ção de episódios cardiovasculares. As diretrizes para o colesterol definem
quatro grupos beneficiados com o uso de estatinas (Quadro 291e.2): (1)
todos os indivíduos que tenham doença cardiovascular aterosclerótica
(DCVAS) clinicamente evidente, sendo, então, considerada “prevenção
secundária”; (2) aqueles com colesterol LDL ≥ 190 mg/dL sem uma causa
secundária, como ingestão elevada de gorduras trans ou saturada, diversos
medicamentos ou algumas doenças; (3) indivíduos com diabetes melito
sem doença cardiovascular estabelecida que tenham entre 40 e 75 anos
de idade e colesterol LDL entre 70 e 189 mg/dL; e (4) aqueles sem DCVAS
estabelecida e sem diabetes melito, com idade entre 40 e 75 anos, que te-
nham colesterol LDL entre 70 e 189 mg/dL e risco calculado de DCVAS
≥ 7,5%. Disponibilizou-se uma calculadora de risco on-line com base em
coortes combinadas para ajudar médicos e pacientes a calcular seu risco
(http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/Preven-
tionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp).
Há outras ferramentas validadas para cálculo do risco que incorporam a
história familiar de DAC e um marcador da inflamação (PCR de alta sensi-
bilidade [PCR-as]) que se aplicam a ambos os sexos nos EUA (http://www.
reynoldsriskscore.org). Existem aplicativos disponíveis que calculam o ris-
co em mídias portáteis.
As diretrizes de 2013 enfatizam uma abordagem centrada no pa-
ciente e recomendam que médicos e pacientes mantenham um diálogo
sobre risco-benefício antes de iniciar o tratamento com estatina, sem
depender apenas do risco calculado ou da classificação arbitrária em ca-
tegoria. Enfatizam, ainda, que medicamentos não são mais importantes
do que um estilo de vida saudável. As diretrizes também fazem algumas
sugestões práticas acerca da conduta em caso de sintomas musculares
atribuídos às estatinas, uma questão preocupante para muitos pacientes,
assim como para os profissionais.
Em uma diferença marcante das diretrizes anteriores, as de 2013
eliminam as metas de LDL como objetivos da terapia. O painel tomou
essa decisão porque os principais ensaios clínicos não titularam a terapia

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291e-6 QUADRO 291e.1 PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA ATEROSCLEROSE
Colesterol LDL alto
Tabagismo
Hipertensão (PA ≥ 140/90 mmHg ou sob medicamento anti-hipertensivo)
Colesterol HDL baixoa (< 1,0 mmol/L [< 40 mg/dL])
Diabetes melito
História familiar de DAC prematura
Idade (homens ≥ 45 anos de idade; mulheres ≥ 55 anos)
Fatores de risco ligados ao estilo de vida
Obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2)
Inatividade física
Dieta aterogênica
Fatores de risco emergentes
Lipoproteína
Fatores protrombóticos
PARTE 10
Fatores pró-inflamatórios
Glicemia de jejum alterada
Aterosclerose subclínica
a
Colesterol HDL ≥ 1,6 mmol/L (≥ 60 mg/dL) tem sido visto como fator de risco “negativo”.
Abreviações: DAC, doença arterial coronariana; HDL, lipoproteína de alta densidade; IMC,
índice de massa corporal; LDL, lipoproteína de baixa densidade; PA, pressão arterial.
em função de uma meta, mas usaram doses fixas de estatinas. Em vez
Doenças do sistema cardiovascular
disso, as novas diretrizes sugerem intensidades diferentes na terapia com
estatinas em função da categoria de risco (Fig. 291e.4).
As diretrizes de 2013 focadas na terapia com estatinas refletem um
conjunto de evidências rigorosas extenso, corroborando a efetividade
dessa classe de medicamentos na redução de eventos cardiovasculares e
em uma relação risco/benefício aceitável (Fig. 291e.5). Além disso, como
atualmente quase todas as estatinas estão disponíveis como genéricos, os
custos caíram muito e já não impedem seu uso.
A utilização clínica de estratégias farmacológicas efetivas para re-
dução do LDL reduziu acentuadamente os eventos cardiovasculares, mas
com uma carga considerável de risco residual mesmo em pacientes trata-
dos com estatinas de alta intensidade. Assim, as pesquisas em curso estão
avaliando outros caminhos para abordar a carga residual de doença car-
diovascular a despeito do tratamento com estatinas. Os estudos genéticos
de inibidores identificaram a pró-proteína convertase subtilisina kexin
tipo 9 (PCSK9) como um fator regulador dos níveis de LDL associado a
desfechos cardiovasculares. A interação do receptor de LDL com a PCSK9
acelera a degradação do receptor e, assim, permite maiores concentra-
ções de LDL na circulação. Variantes genéticas que reduzem a atividade
da PCSK9 parecem proteger contra eventos cardiovasculares. Anticorpos
monoclonais que neutralizam a PCSK9 reduzem os níveis da LDL mesmo
nos pacientes tratados com estatina e atualmente estão sendo investiga-
dos como uma nova terapêutica para redução do risco cardiovascular.
As terapias hipolipemiantes não parecem exercer seus efeitos bené-
ficos sobre os eventos cardiovasculares por meio de “regressão” acentuada
das estenoses. Os estudos realizados com monitoração angiográfica ou com
imagem intravascular das terapias hipolipemiantes demonstraram ter ha-
vido redução, no máximo, modesta das estenoses das artérias coronárias
durante o estudo, apesar de numerosas evidências de redução dos even-
tos. Esses resultados sugerem que o mecanismo benéfico da redução dos
lipídeos por estatinas não requer redução substancial nas estenoses já esta-
QUADRO 291e.2 RESUMO DOS QUATRO GRUPOS BENEFICIADOS COM ESTATINA
DESCRITOS NAS DIRETRIZES DE 2013 DO ACC/AHA PARA
TRATAMENTO DO COLESTEROL SANGUÍNEO PARA REDUÇÃO
DO RISCO CARDIOVASCULAR EM ADULTOS
• DCVAS clínica “prevenção secundária”
• LDL-C ≥ 190 mg/dL sem causa secundária (p. ex., gordura saturada/trans,
medicamentos, algumas doenças)
• Prevenção primária com diabetes melito: idade 40-75 anos,
LDL-C 70-189 mg/dL
• Prevenção primária sem diabetes melito: idade 40-75 anos,
LDL-C 70-189 mg/d, risco estimado de DCVAS ≥ 7,5%
Abreviações: ACC/AHA, American College of Cardiology e American Heart Association;
DCVAS, doença cardiovascular aterosclerótica; LDL-C, colesterol lipoproteína de baixa
densidade.
Fonte: Adaptado de NJ Stone et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood
Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J Am Coll Cardiol
2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.
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belecidas. Assim, o benefício provavelmente resulte da “estabilização” das
lesões ateroscleróticas sem que haja redução substancial da estenose. Tal
estabilização das lesões ateroscleróticas e a consequente diminuição dos
eventos coronarianos podem resultar da saída de lipídeos ou da influência
positiva sobre aspectos da biologia da aterogênese discutidos anteriormen-
te. Além disso, como as lesões volumosas tendem a projetar-se para fora, e
não para o interior do lúmen vascular em razão do aumento complemen-
tar, a redução dessas placas pode ser não aparente na angiografia. O bene-
fício consistente produzido pelas estatinas talvez dependa não apenas de
seus efeitos salutares sobre o perfil lipídico, mas também de uma modula-
ção direta da biologia da placa que independa da redução lipídica.
À medida que aumenta a prevalência de síndrome metabólica e de
diabetes melito, muitos pacientes apresentam concentrações baixas de
HDL (< 1,0 mmol/L [< 40 mg/dL]). A dosagem do colesterol HDL na linha
de base indubitavelmente mantém correlação com o risco cardiovascular.
Ainda assim, a utilidade das terapias que aumentam os níveis do coles-
terol HDL no sangue como intervenções efetivas para reduzir o número
de eventos cardiovasculares foi questionada. Os níveis sanguíneos de HDL
variam inversamente com os dos triglicerídeos e o papel independente de
HDL e triglicerídeos como fatores de risco cardiovascular ainda não foi
estabelecido. As diretrizes de 2013 não preconizam qualquer terapia espe-
cífica para elevação do HDL. De fato, em diversos ensaios recentes não foi
possível demonstrar que a elevação do colesterol HDL melhore os desfe-
chos cardiovasculares, e estudos genéticos recentes colocaram em dúvida
se os níveis baixos de HDL seriam um fator de risco causal para eventos
ateroscleróticos. Perda de peso e atividade física podem aumentar o HDL,
e essas medidas relacionadas com os hábitos de vida devem ser adotadas
universalmente (Quadro 291e.3). O ácido nicotínico, particularmente
em combinação com estatinas, produz um forte aumento do HDL, mas
os dados de ensaios clínicos não confirmaram a efetividade do ácido ni-
cotínico para redução do risco cardiovascular. Os agonistas dos receptores
nucleares fornecem outra via potencial para a elevação dos níveis de HDL.
Contudo, os pacientes tratados com agonistas dos receptores do prolife-
rador dos peroxissômicos α e γ (PPARα e γ) não demonstraram, consis-
tentemente, melhora dos resultados cardiovasculares e pelo menos alguns
agonistas do PPAR foram associados a agravamento dos desfechos cardio-
vasculares. Outros agentes em fase de desenvolvimento clínico elevam os
níveis de HDL ao inibir a proteína de transferência de ésteres de colesteril
(CETP). Dois desses agentes foram submetidos à avaliação clínica em lar-
ga escala e não lograram demonstrar eficácia para melhora dos desfechos
cardiovasculares. Estudos clínicos atualmente em andamento irão avaliar
a eficácia de dois outros inibidores da CETP que carecem de algumas das
ações adversas não desejadas encontradas no primeiro agente testado.
O mecanismo por meio do qual a elevação nos níveis de LDL pro-
movem a aterogênese talvez envolva modificação oxidativa. Ainda assim,
ensaios clínicos rigorosos e bem controlados falharam em demonstrar
que a terapia antioxidante com vitaminas melhora os desfechos das
DAC. A respeito de fatores de risco não tradicionais, como homocisteína
e infecção, os ensaios clínicos em larga escala utilizando vitaminas para
redução da homocisteína ou antibióticos não reduziram os eventos car-
diovasculares. Portanto, a base atual de evidências não sustenta o uso de
vitaminas ou de antibióticos para reduzir o risco cardiovascular.
Hipertensão arterial (Ver Cap. 298.) Dados de estudos epidemiológi-
cos corroboraram a relação entre hipertensão arterial e risco ateroscleró-
tico. Evidências extensas de estudos clínicos estabeleceram que o trata-
mento farmacológico da hipertensão arterial seja capaz de reduzir o risco
de AVE, insuficiência cardíaca e eventos de DAC.
Diabetes melito, resistência à insulina e síndrome metabólica (Ver
também Cap. 417.) A maioria dos pacientes com diabetes melito mor-
re de aterosclerose e de suas complicações. O envelhecimento e a alta
frequência de obesidade são as causas subjacentes da atual epidemia de
diabetes melito tipo 2. O perfil anormal das lipoproteínas associado à re-
sistência à insulina, conhecido como dislipidemia diabética, é responsável
por parte do elevado risco cardiovascular dos pacientes com diabetes tipo
2. Embora indivíduos diabéticos com frequência tenham níveis de coles-
terol LDL próximos da média, as partículas de LDL tendem a ser menores
e mais densas e, portanto, mais aterogênicas. Outras características da
 291e-7
Grupos de benefício para DCVAS
Hábitos de vida saudáveis formam a base da prevenção de DCVAS.
Nos indivíduos não tratados com medicamentos redutores de colesterol, recalcular o risco estimado em 10 anos de DCVAS a cada
4 a 6 anos nos indivíduos com idade entre 40 e 75 anos sem DCVAS clínica ou diabetes melito e com LDL-C entre 70 e 189 mg/dL.

Idade ≤ 75 anos
Sim Estatina com alta intensidade
(Estatina com intensidade moderada se não
Adultos com idade Sim for candidato a estatina de alta intensidade)
DCVAS
> 21 anos candidatos
clínica
a terapia com estatina
Idade > 75 anos OU se não for candidato
Sim a estatina de alta intensidade
Não Estatina em intensidade moderada

CAPÍTULO 291e
Definições de terapia com
estatina de intensidade
alta e moderada LDL-C Sim Estatina em alta intensidade
≥ 190 mg/dL (Estatina com intensidade moderada se não
Alta Moderada for candidato a estatina de alta intensidade)
Doses diárias Doses diárias
reduzem o reduzem o
LDL-C em cerca LDL-C em cerca Não
de ≥ 50% de 30 a < 50%
Sim Estatina com intensidade moderada
Diabetes

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose

Tipo 1 ou 2
idade 40-75
anos Risco estimado de DCVAS
Sim em 10 anos ≥ 7,5%
Estatina em alta intensidade
Não

Risco estimado de DCVAS em 10 anos

com equações de coortes combinadas

≥ 7,5% risco estimado Sim Estatina em intensidade

de DCVAS em 10 anos moderada a alta
e idade 40-75 anos

Não

O benefício da terapia com estatina para prevenção de DCVAS pode ser menos evidente em outros grupos
Em indivíduos selecionados, considere fatores adicionais que influenciam o risco de DCVAS e os riscos e benefícios da DCVAS
e os efeitos adversos, as interações medicamentosas e as preferências do paciente quanto ao tratamento com estatinas.

FIGURA 291e.4 Principais recomendações para terapia com estatina para prevenção de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS).
LDL-C, colesterol lipoproteína de baixa densidade. (De NJ Stone et al: J Am Coll Cardiol, 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.)

dislipidemia diabética incluem níveis de HDL baixos e de triglicerídeos
elevados. A hipertensão costuma acompanhar a obesidade, a resistência
à insulina e a dislipidemia. Esse conjunto de fatores de risco comumente
encontrado passou a ser denominado síndrome metabólica (Cap. 422).
Independentemente da questão legítima sobre se os componentes agru-
pados conferem mais risco do que cada um isoladamente, o conceito de
síndrome metabólica pode ter utilidade clínica.
Os objetivos terapêuticos para intervenção nesses pacientes incluem
a abordagem das causas subjacentes, como obesidade e atividade física
deficiente, por meio da instituição das medidas relacionadas com o estilo
de vida. A comprovação de que o controle estrito da glicemia reduziria o
risco das complicações macrovasculares do diabetes melito mostrou-se
muito mais difícil do que a de seus conhecidos efeitos benéficos sobre
as complicações microvasculares, como retinopatia e doença renal. Com
efeito, o controle “estrito” da glicemia pode aumentar os eventos adver-
sos em pacientes com diabetes tipo 2, conferindo uma importância ainda
maior ao controle agressivo de outros aspectos de risco nessa população
de pacientes. A esse respeito, diversos ensaios clínicos demonstraram
benefícios inequívocos obtidos com a terapia com estatina em pacientes
diabéticos com todos os níveis de colesterol LDL (mas não naqueles com
doença renal em estágio terminal ou insuficiência cardíaca avançada).
Entre os agentes hipoglicêmicos orais, a metformina possui a melhor
base de evidências para a redução de eventos cardiovasculares. Os novos
agentes hipoglicemiantes orais testados em ensaios com força estatística
suficiente, os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), saxagliptina e
alogliptina, não demonstraram benefícios cardiovasculares. De fato, a sa-
xagliptina foi associada a um pequeno aumento de insuficiência cardíaca.
A população diabética parece se beneficiar particularmente das estraté-
gias anti-hipertensivas que bloqueiam a ação da angiotensina II. Assim,
o esquema anti-hipertensivo para os pacientes com síndrome metabólica
deve incluir, sempre que possível, os inibidores da enzima conversora da
angiotensina ou os bloqueadores dos receptores da angiotensina. Muitos
desses indivíduos vão necessitar de mais de um agente anti-hipertensivo
para alcançar a meta das diretrizes de 2013 para indivíduos com idade
igual ou superior a 18 anos com diabetes melito, que é manter pressão
arterial sistólica inferior a 140 mmHg e pressão diastólica inferior a 90
mmHg.
Sexo masculino/estado pós-menopausa Décadas de estudos observacio-
nais verificaram que os homens têm risco de doença arterial coronariana
maior que as mulheres antes da menopausa. Entretanto, após a menopau-
sa, o risco se acelera nas mulheres. Embora os estudos observacionais e
experimentais tenham sugerido que a terapia de reposição de estrogênio
reduza o risco coronariano, ensaios clínicos randomizados em larga escala
não demonstraram benefício líquido da terapia com estrogênio, com ou
sem progestinas associadas, nos desfechos de DAC. No estudo Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), mulheres na fase da pós-
-menopausa sobreviventes de infarto agudo do miocárdio foram distribuí-

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291e-8

50 46

45
38

Mortes vasculares evitadas por 1.000 40

30
35

30 20
25
25 21
PARTE 10

16
20
11 17
14
15 11
8
≥30%
10
≥20% a <30% Risco de
4
5
Doenças do sistema cardiovascular

5 7 8 morte vascular
≥10% a <20% em 5 anos
1,2
0 1,7 ≥5% a <10%
1 2,2
1,5 2,7
<5%
2
2,5
Redução do colesterol LDL (mmol/L)
com tratamento com estatina
FIGURA 291e.5 Na metanálise Cholesterol Treatment Trialists Collaboration foram incluídos 27 ensaios clínicos randomizados que avalia-
ram a terapia com estatina. Os autores encontraram redução profunda nos eventos vasculares maiores e nas mortes por causas vasculares
(não mostrado) proporcionalmente ao grau de redução no colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) obtida com tratamento com
estatina. Esse diagrama mostra os resultados desta metanálise para morte vascular. (De Lancet 380:581, 2012.)

das aleatoriamente em dois grupos tratados com estrogênio/progesterona
ou placebo. Esse estudo não demonstrou redução na recorrência de eventos
coronarianos no grupo tratado ativamente. Na verdade, no início dos cin-
co anos de duração do estudo, ocorreu tendência a aumento nos episódios
vasculares nas mulheres tratadas. O acompanhamento ampliado dessa co-
orte não revelou qualquer benefício no grupo que recebeu tratamento ati-
vo. O estudo The Women´s Health Initiative (WHI), utilizando um esque-
ma semelhante de estrogênio mais progesterona, foi interrompido devido
a um pequeno, mas significativo, risco de eventos cardiovasculares, AVE
QUADRO 291e.3 NUTRIÇÃO E ATIVIDADES FÍSICAS BENÉFICAS PARA A
SAÚDE DO CORAÇÃO RECOMENDADAS NO CAPÍTULO SOBRE
HÁBITOS DE VIDA DAS DIRETRIZES DE 2013 DO ACC/AHA PARA
REDUÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR
A população adulta deve ser estimulada a ter comportamentos saudáveis
para o coração, incluindo:
• Optar por dieta com ênfase na ingestão de vegetais, frutas e grãos inte-
grais; incluir laticínios com baixo teor de gordura, aves, peixes, legumes,
óleos vegetais não tropicais e nozes; e reduzir o consumo de sódio, açúca-
res, bebidas adoçadas com açúcar e carnes vermelhas.
• Adaptar esse padrão de dieta às necessidades calóricas, preferências
alimentares pessoais e culturais e à terapia nutricional para outros qua-
dros clínicos (inclusive diabetes melito).
• Obter esse padrão seguindo dietas como a DASH, a dieta da USDA ou a
dieta da AHA.
• Praticar exercícios aeróbios de intensidade moderada durante 2 horas e
30 minutos por semana, ou 1 hora e 15 minutos (75 min) por semana de
atividade física aeróbia intensa, ou uma combinação equivalente de ativi-
dade física aeróbia de intensidade moderada a alta. A atividade aeróbica
deve ser praticada por períodos com no mínimo 10 minutos, preferencial-
mente distribuídos ao longo da semana.
• Obter e manter um peso saudável. Consultar o Obesity Expert Panel Re-
port (Relatório do Painel de Especialistas sobre Obesidade) de 2013 para
recomendações sobre como perder e manter peso.
Abreviações: ACC/AHA, American College of Cardiology e American Heart Association;
DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension; USDA, U.S. Department of Agriculture.
Fonte: Adaptado de RH Eckel et al: 2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to
Reduce Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003.
e câncer de mama. O grupo do estrogênio sem progestina da WHI (con-
duzido em mulheres sem útero) foi suspenso precocemente em razão de
aumento nos acidentes vasculares encefálicos, tendo falhado em fornecer
proteção para IM ou morte por DAC durante a observação por período de
sete anos. O excesso de eventos cardiovasculares nesse estudo talvez tenha
sido resultado de aumento no tromboembolismo (Cap. 413). Os médicos
devem trabalhar com as suas pacientes para obter informações que os auxi-
liem a ponderar o pequeno, mas evidente, risco de DAC da terapia com es-
trogênio ± progesterona versus os benefícios nos sintomas pós-menopausa
e na osteoporose, levando em conta as preferências pessoais. Análises post
hoc de estudos observacionais sugerem que a terapia com estrogênio em
mulheres mais jovens ou próximas da menopausa, mais do que nas mulhe-
res inscritas no WHI, pode conferir benefício cardiovascular. Assim, o mo-
mento em relação à menopausa ou a idade na qual a terapia com estrogênio
é iniciada podem influenciar no equilíbrio risco/benefício.
A ineficácia da terapia com estrogênio na redução de risco cardio-
vascular enfatiza a necessidade de atenção redobrada aos fatores de ris-
co sabidamente modificáveis nas mulheres. As metanálises confirmam
a eficácia das estatinas para redução de episódios cardiovasculares em
mulheres como prevenção primária, assim como naquelas que já tenham
tido evento cardiovascular.
Coagulação desregulada ou fibrinólise A trombose é a causa final das com-
plicações mais graves da aterosclerose. A tendência a formar trombos e/ou
a provocar a lise de coágulos após sua formação influencia as manifestações
da aterosclerose. A trombose provocada por ruptura de ateroma e posterior
resolução podem promover o crescimento de placas. Certas características
individuais podem influenciar a trombose ou a fibrinólise e têm recebido
atenção como possíveis fatores de risco coronarianos. Por exemplo, os níveis
de fibrinogênio correlacionam-se com o risco coronariano e fornecem infor-
mações acerca desse risco independentemente do lipidograma.
A estabilidade de um trombo arterial depende do equilíbrio entre
os fatores fibrinolíticos, como a plasmina, e os inibidores do sistema fi-
brinolítico, como o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1).
Os indivíduos com diabetes melito ou com síndrome metabólica apresen-
tam níveis elevados de PAI-1 no plasma, o que provavelmente contribui

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Risco de Framingham modificado 30,0
pela proteína C-reativa
25,0
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0 <5
0,5–1,0
10–20 5–10 <5
Risco de Framingham calculado em 10 anos
FIGURA 291e.6 O nível de proteína C-reativa contribui para o valor
preditivo do escore de Framingham. PCR-as, proteína C-reativa de alta
sensibilidade. (Adaptada de PM Ridker et al: Circulation 109:2818, 2004.)
para o risco aumentado de eventos trombóticos. A Lp(a) (Cap. 421) pode
modular a fibrinólise, e os indivíduos com níveis elevados de LP(a) apre-
sentaram risco aumentado de DAC.
O ácido acetilsalicílico reduz os eventos de DAC em vários contex-
tos. No Capítulo 293 discute-se a terapia com ácido acetilsalicílico na
cardiopatia isquêmica estável; no Capítulo 294 revisam-se as recomen-
dações para terapia com ácido acetilsalicílico nas síndromes coronárias
agudas; no Capítulo 446 descreve-se o papel do ácido acetilsalicílico na
prevenção do AVE isquêmico recorrente. Na prevenção primária, os da-
dos das pesquisas mostram que o tratamento com doses baixas de ácido
acetilsalicílico (81 mg/dia a 325 mg em dias alternados) pode reduzir
o risco do primeiro IM em homens. Embora o recente estudo Women’s
Health Study (WHS) tenha mostrado que o ácido acetilsalicílico (100 mg
em dias alternados) reduziu os AVEs em 17%, ele não evitou a ocorrência
de IM nas mulheres. As diretrizes atuais da AHA recomendam o uso de
dose baixa de ácido acetilsalicílico (75 a 160 mg/dia) para mulheres com
risco cardiovascular alto (≥ 20% de risco em 10 anos), para homens com
risco de DAC ≥ 10% em 10 anos e para todos os pacientes com doença
cardiovascular estabelecida que não apresentem contraindicações.
Inflamação As evidências clínicas acumuladas demonstram que os
marcadores da inflamação mantêm correlação com risco coronaria-
no. Por exemplo, níveis plasmáticos de proteína C-reativa, medidos por
PCR-as, predizem o risco de IM prospectivamente. Os níveis da proteína
C-reativa também estão correlacionados com o prognóstico dos pacien-
tes com síndromes coronarianas agudas. Ao contrário de diversos outros
novos fatores de risco, a proteína C-reativa adiciona informações predi-
tivas às obtidas a partir dos fatores de risco estabelecidos, como aquelas
incluídas no escore de Framingham (Fig. 291e.6). Estudos de randomi-
zação mendeliana não sustentaram um papel etiológico para a proteína
C-reativa na doença cardiovascular. Por conseguinte, a proteína C-reativa
atua como biomarcador validado de risco, mas provavelmente não como
fator contribuinte direto para a patogênese.
As elevações nos reagentes de fase aguda, como o fibrinogênio e
a proteína C-reativa, refletem a sobrecarga inflamatória global, e não
apenas focos vasculares de inflamação. O tecido adiposo visceral libera
citocinas pró-inflamatórias, as quais estimulam a produção de proteína
C-reativa e podem representar um estímulo extravascular importante
para a elevação dos marcadores inflamatórios em indivíduos obesos e
com sobrepeso. De fato, os níveis de proteína C-reativa aumentam com
o índice de massa corporal (IMC), ou o acúmulo de gordura visceral ava-
Grupo
Placebo
LDL ≥ 70 mg/dL, PCR-as ≥ 2 mg/L
LDL < 70 mg/dL, PCR-as ≥ 2 mg/L
LDL ≥ 70 mg/dL, PCR-as < 2 mg/L
LDL < 70 mg/dL, PCR-as < 2 mg/L
FIGURA 291e.7 Evidências, com base no estudo JUPITER, de que tanto a redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL) quanto as
ações anti-inflamatórias contribuem para o benefício da terapia com estatinas na prevenção primária. Ver texto para explicação. PCR-as,
proteína C-reativa de alta sensibilidade. (Adaptada de PM Ridker et al: Lancet 373: 1175, 2009.)
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liado com exames de imagem, e a diminuição no peso reduz os níveis de 291e-9
proteína C-reativa. Os agentes infecciosos também podem fornecer estí-
mulos inflamatórios relacionados com risco cardiovascular.
A terapia com estatina provavelmente reduz os eventos cardiovas-
culares, em parte alterando aspectos inflamatórios da patogênese da ate-
rosclerose. Por exemplo, nos ensaios clínicos conduzidos em populações
de prevenção primária (JUPITER) e secundária (PROVE-IT/TIMI-22), a
análise pré-especificada mostrou que os que atingiram níveis mais bai-
xos de LDL e proteína C-reativa tiveram resultados clínicos mais satis-
>10,0 fatórios do que aqueles que só obtiveram nível mais baixo do marcador
3,0–10,0
1,0–3,0
inflamatório ou da lipoproteína aterogênica (Fig. 291e.7). O efeito anti-
g/L -inflamatório das estatinas parece independente da redução de LDL, pois
mm
e
-as
CAPÍTULO 291e
PCR essas duas variáveis correlacionaram-se de maneira muito precária em
indivíduos isolados em múltiplos experimentos clínicos.
Modificação no estilo de vida A prevenção da aterosclerose constitui
um desafio de longo prazo para todos os profissionais de saúde e às po-
líticas de saúde pública. Tanto os profissionais individualmente quanto
as organizações encarregadas de garantir a saúde pública devem se es-
forçar para auxiliar os pacientes a otimizarem seus perfis de fatores de
risco muito antes de a doença aterosclerótica se manifestar. O acúmulo
Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose
atual de risco cardiovascular na juventude e em determinadas populações
minoritárias representa uma preocupação particularmente incômoda na
perspectiva da saúde pública.
As Diretrizes para Estilo de Vida para Redução do Risco Cardiovas-
cular de 2013 da ACC/AHA 2013 estão baseadas em revisões rigorosas
das evidências. Poucas intervenções nos hábitos de vida foram submeti-
das a avaliações rigorosas em ensaios clínicos. Portanto, essas diretrizes
refletem uma análise judiciosa de estudos observacionais cuidadosamen-
te selecionados e de estudos de intervenção que tenham sido baseados
principalmente em biomarcadores ou em desfechos substitutos, e não em
desfechos cardiovasculares “duros”. O Quadro 291e.3 resume as reco-
mendações da ACC/AHA sobre estilo de vida.
O plano terapêutico de todos os pacientes atendidos por clínicos
gerais deve incluir medidas para avaliar e minimizar seu risco cardio-
vascular. Os médicos devem orientar seus pacientes acerca dos riscos do
tabagismo e aconselhá-los sobre as medidas e os recursos necessários ao
abandono desse hábito. De forma semelhante, devem aconselhar seus pa-
cientes a seguir uma dieta alimentar e a realizar atividades físicas que os
auxiliem a manter seu peso na faixa ideal. Tanto as afirmações dos Natio-
nal Institutes of Health (NIH) quanto da AHA recomendam pelo menos 30
minutos diários de atividade física moderada a intensa. A obesidade, so-
bretudo o padrão masculino de acúmulo centrípeto ou visceral de gordura,
pode contribuir para os elementos da “síndrome metabólica”. Os médicos
devem incentivar seus pacientes a se responsabilizarem pessoalmente
pelos comportamentos relacionados com a modificação dos seus fatores
de risco para o desenvolvimento de doença aterosclerótica prematura.
A conscientização e a orientação do paciente podem eliminar a necessi-
dade de medidas farmacológicas que visam reduzir o risco coronariano.
Questões na avaliação do risco O número crescente de marcadores do
risco coronariano representa um desafio para o clínico. Os marcadores
dosados no sangue periférico incluem as frações de LDL, as concentrações
de homocisteína, Lp(a), fibrinogênio, proteína C-reativa e PAI-1, mielope-
roxidase e fosfolipase A2 associada à lipoproteína, além de avaliação com
exames de imagem de aterosclerose subclínica, entre muitos outros. Em
geral, tais exames especializados agregam pouco às informações dispo-
níveis a partir de uma anamnese e um exame físico minuciosos, combi-
nados com a medição das lipoproteínas plasmáticas e da glicemia de je-
N Taxa
7.832 1,11
1.384 1,11
2.921 0,62
726 0,54
2.685 0,38 P < 0,001
291e-10 jum. A dosagem da PCR-as pode se mostrar uma exceção, tendo em vista
sua robustez na predição do risco, facilidade de dosagens reproduzíveis
e padronizadas, relativa estabilidade nos indivíduos ao longo do tempo,
capacidade de agregar informação ao risco associado às medições padro-
nizadas, como os componentes do escore de risco de Framington, e, mais
importante, a demonstração em ensaios de larga escala (JUPITER) que a
terapia por ela determinada pode reduzir os eventos cardiovasculares nos
pacientes considerados inelegíveis de acordo com os critérios tradicionais
de avaliação de risco. A obtenção de informações sobre história familiar de
aterosclerose prematura (um indicador de suscetibilidade genética obtido
de forma simples), juntamente com o marcador de inflamação PCR-as,
possibilita a reclassificação correta do risco nos indivíduos, em particular
aqueles cujos escores de Framingham os colocam em risco intermediário.
Os dados disponíveis não sustentam o uso de exames de imagem
PARTE 10
para rastreamento de doença subclínica (p. ex., medição da espessura da
íntima/média da carótida, calcificação das artérias coronárias e uso de
angiotomografia computadorizada das coronárias). O uso inapropriado
dessas modalidades de imagem pode induzir alarme excessivo em indiví-
duos assintomáticos e levar à realização de procedimentos diagnósticos e
terapêuticos invasivos de valor não comprovado em casos de aterosclero-
se assintomática ou de achados incidentais. A aplicação generalizada des-
Doenças do sistema cardiovascular
sas modalidades de rastreamento deve aguardar provas de que terapias-
-alvo com base na sua aplicação produzam benefícios clínicos.
As Diretrizes de 2013 para Avaliação do Risco Cardiovascular da
ACC/AHA recomendam o uso dos novos marcadores de risco caso haja
incerteza após ter sido avaliado quantitativamente o risco usando o cal-
culador de coorte combinada. As diretrizes afirmam que história familiar,
PCR-as, escore do cálcio na artéria coronária (CAC) ou índice tornozelo-
-braquial (ITB) podem, então, ser considerados para informar as decisões
de tratamento. As diretrizes desestimulam a medição rotineira da espes-
sura íntima-média da carótida (CIMT) para avaliação do risco de primei-
ro evento de DCVAS na prática clínica. As diretrizes consideraram incerta
no momento a contribuição para avaliação do risco de primeiro evento
de DCVAS do uso de apolipoproteína B (ApoB), doença renal crônica,
albuminúria ou aptidão cardiorrespiratória.
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O progresso na genética humana representa uma grande esperan-
ça de previsão de risco e de individualização da terapia cardiovascular.
Muitos relatos iniciais identificaram polimorfismos de nucleotídeo úni-
co (SNP) em genes candidatos como preditores de risco cardiovascular.
A validação desses marcadores genéticos de risco e a responsividade a
fármacos em múltiplas populações têm frequentemente se mostrado de-
cepcionantes. A era dos GWAS levou à descoberta de sítios de variação
genética que indicam de forma reprodutível elevação do risco cardiovas-
cular (p. ex., cromossomo 9p21). O advento de tecnologia que permita
sequenciamento rápido e com custo relativamente baixo do exoma ou
de todo o genoma é promissora para a identificação de novos alvos tera-
pêuticos, predição aguçada do risco e aplicação de medidas preventivas
ou terapêuticas de forma mais individualizada. Apesar de extremamente
promissores, os escores genéticos para predição do risco ainda não de-
monstraram, de forma consistente, superioridade sobre os algoritmos
utilizando as ferramentas tradicionais.
O DESAFIO DA IMPLEMENTAÇÃO: MUDANDO O COMPORTAMENTO DE
MÉDICOS E PACIENTES
Apesar do declínio nas taxas de morte por doença arterial coronariana
ajustadas para a idade, a taxa de mortalidade cardiovascular mundial está
aumentando em razão do envelhecimento da população e da redução das
doenças contagiosas e do aumento na prevalência dos fatores de risco nos
países em desenvolvimento. Ainda há enormes desafios para a tradução
da base das evidências atuais na prática. Os médicos necessitam saber
como ajudar os indivíduos a adotar um estilo de vida saudável de uma
maneira culturalmente apropriada e empregar seus recursos farmacoló-
gicos cada vez mais potentes de forma mais econômica e efetiva. Os obs-
táculos à implementação dos dados baseados em evidências na prevenção
e no tratamento da aterosclerose incluem fatores econômicos, educacio-
nais, conhecimento dos médicos e adesão dos pacientes aos esquemas
recomendados. Os objetivos futuros no tratamento da aterosclerose de-
vem incluir implementação mais disseminada das diretrizes baseadas
em evidências atuais acerca do controle dos fatores de risco e, quando
necessário, da utilização de fármacos.