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REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS

- Suprindo a via anfibólica com matéria.

- Regulando o fluxo dos metabólitos na via.

As reações anapléroticas abastece o Ciclo de Krebs.

As reações anapléroticas abastece o Ciclo de Krebs.

Mantendo o Ciclo de Krebs abastecido

As reações anapléroticas.

Piruvato ou Fosphoenolpiruvato (PEP)

Oxaloacetato

ou

malato

ou Fosphoenolpiruvato (PEP)  Oxaloacetato ou malato Regulação alostérica positiva por Acetil-CoA 
ou Fosphoenolpiruvato (PEP)  Oxaloacetato ou malato Regulação alostérica positiva por Acetil-CoA 

Regulação alostérica positiva por Acetil-CoA

(PEP)  Oxaloacetato ou malato Regulação alostérica positiva por Acetil-CoA  Acetil-CoA   oxaloacetato

Acetil-CoA   oxaloacetato

Mantendo o Ciclo de Krebs abastecido outras reações anapléroticas.

de Krebs abastecido – outras reações anapléroticas. Transaminação de ácido aspartico Transaminação de

Transaminação

de ácido

aspartico

anapléroticas. Transaminação de ácido aspartico Transaminação de ácido glutamico Degradação de ácidos

Transaminação

de ácido

glutamico

de ácido aspartico Transaminação de ácido glutamico Degradação de ácidos graxos (número de C impar)

Degradação de ácidos graxos (número de C

impar)

Degradação dos amino ácidos Ile, Met e Val

Regulação do Fluxo - Conversão de Piruvato em Acetil-CoA

Regulação do Fluxo - Conversão de Piruvato em Acetil-CoA Regulação alostérica do complexo piruvato desidrogenase:

Regulação alostérica do complexo piruvato desidrogenase:

ATIVAÇÂO

ATIVAÇÂO

INIBIÇÂO

x
x

CoA

AMP

NAD +

ATP acetil-CoA NADH ácidos graxos de cadeia longa

Em condições de concentrações elevadas de compostos de alta energia, e enzima é inibida.

Regulação de piruvato desidrogenase por modificação póstraducional (fosforilação)

O complexo de piruvato desidrogenase é formado por E1, E2 e E3

com mais 2 enzimas regulatórias:

• E1 quinase

• E1 fosfatase

2 enzimas regulatórias: • E1 quinase • E1 fosfatase ATIVA E1 quinase ATP E1 fosfatase P

ATIVA

E1 quinase ATP

• E1 quinase • E1 fosfatase ATIVA E1 quinase ATP E1 fosfatase P INATIVA E1 quinase
• E1 quinase • E1 fosfatase ATIVA E1 quinase ATP E1 fosfatase P INATIVA E1 quinase

E1 fosfatase

P
P

INATIVA

E1 quinase é ativada alostericamente por ATP

em condições de acúmulo de ATP, piruvato desidrogenase

é inativada.

G o ´ (kJ/mol)

Aconitase

Synthase

dehydrogenase

synthetase

dehydrogenase

dehydrogenase

1. Citrate

2.

CoA

Succinate

3. Isocitrate

a-ketoglutarate

5. 6. Succinyl

4.

O Ciclo de Krebs Energia livre das reações sugere 3 etapas como enzimas a serem reguladas.

30

20

10

0

-10

-20

-30

como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
como enzimas a serem reguladas. 30 20 10 0 -10 -20 -30 7. Fumarase 8. Malate
7. Fumarase 8. Malate dehydrogenase
7. Fumarase
8. Malate
dehydrogenase

Ultima etapa com G o ´ altamente positiva - ???

Como o Ciclo de Krebs pode funcionar quando a etapa final tem uma G positiva?

1) Aplicando o princípio que uma reação com G o ´ positiva pode ser acoplada à uma reação com G o ´ negativa hidrolise do tioester em acetil-CoA acoplado à oxidação de malato.

Malato

Citrato

desidrogenase

sintase

MALATO

Malato Citrato desidrogenase sintase MALATO OXALOACETATO CITRATO  G o ´ (kJ/mol) G (kJ/mol)

OXALOACETATO

Citrato desidrogenase sintase MALATO OXALOACETATO CITRATO  G o ´ (kJ/mol) G (kJ/mol) +29.7 ~ 0

CITRATO

G o ´ (kJ/mol)

G (kJ/mol)
G (kJ/mol)

+29.7

~ 0

-31.5

(Hidrolise do tioester de Acetil-CoA)

< 0

2) Em concentrações fisiológicas , a G da conversão de malato em oxaloacetato é menor (aproximadamente 0), significando que a concentração de oxaloacetato é dependente na concentração do malato. A enzima malato

desidrogenase é limitada pela concentração do substrato.

1 3 4
1
3
4

O passo preparativo é regulado

O Ciclo de Krebs

- As 3 etapas com G negativas também são

reguladas.

Em geral

[ATP] e [NADH] alta inibe

as enzimas e diminuem o fluxo.

Regulação das enzimas no nível de substrato/produto

Regulação das enzimas no nível de substrato/produto 1) Disponibilidade de substrato. 2) Inibição pelo produto. 3)

1) Disponibilidade de substrato.

2) Inibição pelo produto.

3) Inibição por retroalimentação .

Conseqüências da transição

de baixa para alta demanda de energia.

1) [citrato] diminui, atividade

de citrato sintase aumenta.

2) [NADH] diminui (fosf. oxid. consome NADH), diminui a inibição de citrato sintase,

isocitrato DH e a-

cetoglutarato DH.

3) ATP e succinil-CoA inibe isocitrato DH e citrato

sintase.

Integração de Ciclo de Krebs e Glicolise - Fosfofrutoquinase (PFK)

Integração de Ciclo de Krebs e Glicolise - Fosfofrutoquinase (PFK) Produto de etapa 1 do ciclo
Integração de Ciclo de Krebs e Glicolise - Fosfofrutoquinase (PFK) Produto de etapa 1 do ciclo

Produto de etapa 1 do ciclo de Krebs

Integração de Ciclo de Krebs e Glicolise Piruvato quinase

de Ciclo de Krebs e Glicolise – Piruvato quinase INIBIÇÂO x ATP acetil-CoA ácidos graxos Concentração

INIBIÇÂO

x
x

ATP acetil-CoA ácidos graxos

Concentração elevada de ATP ou acetil-CoA diminui a

formação de piruvato