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RECOMMANDATIONS
POUR LE DIAGNOSTIC
ET LE TRAITEMENT
DES DYSLIPIDEMIES
1
Cette brochure a été écrite par :
E. BALASSE (ULB)
J-L. BALLIGAND (UCL)
V. BLATON (KUL)
B. BOLAND (UCL)
C. BROHET (UCL)
Y. CARPENTIER (ULB)
J-C. DAUBRESSE (ULg)
G. DE BACKER (RUG)
O. DESCAMPS (Jolimont - UCL)
I. DE LEEUW (UA)
F. FERY (ULB)
F. HELLER (Jolimont - UCL)
C. HERBAUT (ULB)
M. KORNITZER (ULB)
E. MULS (KUL)
R. ROTTIERS (RUG).
A. SCHEEN (ULg)
E. SCHILS (CHU Tivoli)
P. SELVAIS (UCL)
P. VAN CROMBRUGGE (Alost)
L. VAN GAAL (UA)
L. VANHAELST (VUB)
G. VAN SANT (KUL)
B. VELKENIERS (VUB)
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TA B L E DE S M AT I E R E S
I. AVANT-PROPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 7
II. INTRODUCTION BIOCHIMIQUE ET BIOLOGIQUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8
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XVI. QUELS SONT LES MEDICAMENTS HYPOLIPIDEMIANTS
DISPONIBLES EN BELGIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48
a) Fibrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 50
b) Résines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51
c) Acide nicotinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51
d) Statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 52
e) Ezetimibe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57
f) Associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57
XVII. COMMENT LES CHOISIR ?
a) Règles générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 58
b) Règles spécifiques selon le risque cardiovasculaire et le
bilan lipidique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 59
c) P rincipes de la prescription des médicaments
hypolipidémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 60
XVIII. QUE FAIRE CHEZ LES PATIENTS DIABETIQUES ET
CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DU SYNDROME X ? . . . . . . . . . . . . . . . p. 61
XIX. SITUATIONS PARTICULIERES
QUE FAIRE …. ?
a) En cas de HDL bas ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63
b) En cas de LDL très haut ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63
c) Chez les femmes ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63
d) Chez les personnes âgées ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64
e) Chez les enfants ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64
f) Dans les pathologies rénales ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64
g) En cas d’hypertension artérielle ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 65
XX. A QUI AJOUTER DES MEDICAMENTS
PROPHYLACTIQUES ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 66
XXI. COMMENT AMELIORER L’OBSERVANCE
THERAPEUTIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 67
XXII. QUELLE EST LA SITUATION BELGE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68
XXIII. TABLE DE CONVERSION (MMOL/L – MG/DL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 69
XXIV. ESTIMATION DU BMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 70
XXV. ADRESSES UTILES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 71
XXVI. REFERENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 72
XXVII. POSTFACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 74
Annexe :
QUELS SONT LES CRITERES DE REMBOURSEMENT
EN BELGIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 75
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L IST E DE S F IG U R E S
Figure 1 : Métabolisme des lipoprotéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10
Figure 2 : Evolution de l’athérosclérose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 13
Figure 3 : Classification des études d’intervention par les statines en fonction
du risque coronarien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p 26
Figure 4 : Relation entre la réduction du cholestérol et la réduction des
événements coronariens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 54
Figure 5 : Relation entre le taux de LDL-cholestérol et l’incidence
d’accidents coronariens dans les principales études
avec les statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 55
L IST E S DE S TA B L E AU X
Tableau 1 : Classification des hyperlipoprotéinémies (Frederickson) . . . . . . . . . . . . p. 18
Tableau 2 : Classification biologique des dyslipidémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 19
Tableau 3 : Causes des dyslipidémies secondaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 20
Tableau 4 : Facteurs de risque principaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 23
Tableau 5 : Classification des études d’intervention en fonction du taux de
cholestérol total et du niveau de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 26
Tableau 6a : Synthèse des études d’intervention avec les statines . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 28
Tableau 6b : Synthèse des études d’intervention avec les fibrates . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 30
Tableau 7 : Priorités cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 33
Tableau 8 : Tableau de risque SCORE (Femmes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 36
Tableau 9 : Tableau de risque SCORE (Hommes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 37
Tableau 10 : Objectifs des lipides plasmatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38
Tableau 11 : Recommandations européennes pour le traitement des
dyslipidémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 39
Tableau 12 : Recommandations nutritionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 41
Tableau 13 : Le cholestérol sous contrôle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 42
Tableau 14 : Principaux médicaments hypolipidémiants disponibles
en Belgique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48
Tableau 15 : Synthèse des études d’intervention avec le RRA
(réduction du risque absolu) et le NNT
(nombre de patients à traiter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 59
Tableau 16 : Identification clinique du syndrome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 62
Tableau 17 : Distribution du cholestérol total en Belgique en % (BIRNH) . . . . . . . . . . p. 68
Tableau 18 : Population à risque en Belgique en fonction du risque
d’événements cardiovasculaires majeurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68
Tableau 19 : Tables de Framingham (Hommes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 76
Tableau 20 : Tables de Framingham (Femmes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 77
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I . AVA N T- P R OP OS
Cette quatrième édition du guide de poche du Belgian Lipid Club s’inspire des trois premi-
ères éditions de 1991, 1994 et 1999. Elle a été modifiée en fonction des recommanda-
tions proposées en 2003 par l’European Society of Cardiology, l’European Atherosclerosis
Society, l’European Society of Hypertension, l’European Society of General Practice
and Family Medicine, l’European Heart Network, l’International Society of Behavioural
Medicine, l’European Association for the Study of Diabetes, l’International Diabetes
Federation Europe. Ces différentes sociétés ont créé la troisième Task Force qui a
proposé la seconde révision des recommandations européennes en 2003. Basées sur les
statistiques nationales, elles insistent sur l’évaluation du risque global pour prévenir un
évènement cardiovasculaire mortel.
Ce guide de poche a pour but d’aider le praticien, généraliste ou spécialiste, dans le diag-
nostic et le traitement des dyslipidémies* et dans la prise en charge de la prévention des
maladies cardiovasculaires. Il ne vise qu’à donner des repères et des recommandations
simples dans ce domaine complexe sans cesse évolutif. Il ne peut en aucun cas être con-
sidéré comme un traité exhaustif sur les hyperlipidémies et l’athérosclérose.
Les nouveaux critères belges de remboursement des hypolipidémiants ont enfin été
publiés. Ces critères inspirés des résultats d’études récentes (EBM), dépendent de
l’évaluation du risque global et non plus d’un chiffre arbitraire de cholestérol.
Les dépenses liées au traitement des dyslipidémies apparaissent dérisoires par rapport
à l’amélioration de la qualité de vie des patients et à la diminution des coûts médicaux
entraînés par la réduction de complications des maladies cardio-vasculaires.
* Le terme dyslipidémie est préféré au terme d’hyperlipidémie car il recouvre à la fois les hyperlipi
démies (hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie) et les autres perturbations quantitatives ou
qualitatives des lipides.
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II . I N T R ODUC T IO N BIO C H I M IQU E ET
BIOL O G IQU E
Lipides :
Le cholestérol et les triglycérides sont les lipides les plus souvent mesurés en pratique
clinique. Quoique structurellement très différents, les lipides sont insolubles dans l’eau,
mais solubles dans les solvants non polaires.
Le cholestérol provient de l’alimentation et de la synthèse endogène. Le cholestérol,
libre ou estérifié avec un acide gras, joue un rôle physiologique majeur puisqu’il est
un composant des membranes cellulaires et un précurseur des hormones stéroïdiennes
et des sels biliaires. La synthèse de cholestérol est complexe. Une étape essentielle et
limitante survient très précocement au stade où le 3-hydroxy-3 méthyglutaryl-CoA (HMG-
CoA) est converti en acide mévalonique. L’enzyme responsable, l’HMG-CoA réductase,
est inhibée par le taux intracellulaire de cholestérol libre grâce à l’activation de récep-
teurs nucléaires appelés Sterol Response Element Binding Proteins (SREBP).
Les phospholipides sont des lipides similaires aux triglycérides portant sur 1 des 3
carbones, un groupe phosphaté plus ou moins complexe, chargé électriquement. Ceci
crée dans ces molécules une polarité avec un pôle hydrophile et un pôle hydrophobe. Les
phospholipides jouent donc un rôle important dans la structure et le fonctionnement des
membranes cellulaires.
Lipoprotéines :
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d’un noyau hydrophobe (cholestérol estérifié et triglycérides) et d’une enveloppe hydro-
phile (apoprotéines, cholestérol libre et phospholipides).
Les lipoprotéines peuvent donc être classées en fonction de leur densité, de leur compo-
sition, de leur profil d’apolipoprotéines, de leurs caractéristiques métaboliques ou de leur
signification biologique.
Chaque famille de lipoprotéines est également caractérisée par une composition spéci-
fique en apoprotéines : - Chylomicrons : Apo B-48, Apo C, Apo E.
- VLDL : Apo B-100, Apo C, Apo E.
- LDL : Apo B-100.
- HDL : Apo A.
Il existe des échanges dynamiques incessants entre les diverses lipoprotéines. On dis-
tingue classiquement 2 voies dans la synthèse des lipoprotéines : la voie exogène et la
voie endogène (voir figure 1).
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Figure 1 : Métabolisme des lipoprotéines
Les triglycérides et les phospholipides alimentaires sont digérés par les lipases pan-
créatiques puis absorbés par l’intestin sous forme d’acides gras et de monoglycérides. Les
triglycérides sont ensuite resynthétisés par les entérocytes et assemblés avec du choles-
térol, des vitamines liposolubles et avec l’Apo B-48. Ainsi se forment les chylomicrons.
Les triglycérides des chylomicrons subissent l’hydrolyse enzymatique par une autre
lipase, la lipoprotéine lipase (LPL). Une fois réduits en particules résiduelles appelées
remnants, les chylomicrons sont captés avidement par le foie grâce à des récepteurs
spécifiques, appelés Apo B, E récepteurs, et aussi grâce à d’autres récepteurs appelés LDL
Receptor Related Proteins ou LRP.
Le foie synthétise les VLDL riches en triglycérides mais aussi en cholestérol estérifié. Ces
VLDL sont considérées comme étant les précurseurs des LDL. Dans les capillaires des
tissus adipeux et musculaires, les triglycérides des VLDL sont hydrolysés, comme ceux
des chylomicrons, par la lipoprotéine lipase.
Les produits de cette réaction, les IDL, sont appauvris en triglycérides et proportionnel-
lement enrichis en cholestérol. Par l’action de la LPL et de la lipase hépatique, les IDL
perdent les molécules de triglycérides résiduelles. Dès lors, les nouvelles particules sont
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constituées presque exclusivement de cholestérol estérifié : il s’agit des LDL qui provien-
nent donc essentiellement du catabolisme intravasculaire des VLDL. Elles assurent la
majorité du transport du cholestérol plasmatique vers la périphérie.
a) 75 % des LDL sont reconnues par les récepteurs B, E ou récepteurs de Brown
et Goldstein. Après la reconnaissance des particules de LDL, le complexe ligand-
récepteur est endocyté, la vésicule d’endocytose fusionne avec les lysosomes où
l’apoprotéine B-100 est dégradée en acides aminés tandis que le cholestérol esté-
rifié est hydrolysé en acides gras et en cholestérol libre. L’enrichissement des cel-
lules en cholestérol libre inhibe l’activité de l’enzyme HMG-CoA réductase et réduit
aussi l’expression des récepteurs LDL à la surface. Ce double mécanisme évite
l’accumulation excessive de cholestérol libre dans la cellule. Au contraire, quand
le pool de cholestérol intracellulaire est diminué, les cellules peuvent accroître
leur production de LDL récepteurs. Les mutations de ce récepteur conduisent à
l’hypercholestérolémie familiale.
b) 25 % des LDL peuvent aussi être captées par les récepteurs appelés récepteurs
scavengers, lorsque les LDL ont été modifiées par oxydation ou par glycosylation.
La captation des LDL modifiées par les récepteurs scavengers, présents en abon-
dance sur les macrophages n’entraîne pas de réduction de l’expression de ces récep-
teurs à la surface des macrophages. Dès lors, l’accumulation de cholestérol dans les
macrophages de la paroi vasculaire provoque leur transformation en cellules
spumeuses (foam cells) qui jouent un rôle essentiel dans les premières étapes de
l’athérogénèse. En dehors des LDL natives et des LDL modifiées, existe aussi la
lipoprotéine(a) qui est une sorte de LDL modifiée où la molécule de l’Apo B-100
est liée par des ponts disulfures à une molécule d’Apo(a), qui présente une homologie
importante avec le plasminogène.
A l’inverse des LDL, les HDL évacuent l’excès de cholestérol des dépôts périphériques
vers le foie. Leur noyau est composé surtout de cholestérol estérifié, recouvert d’une
surface de phospholipides, d’Apo A1 et d’Apo A2.
Les HDL sont avant tout synthétisées par le foie et par l’intestin mais une fraction impor-
tante est formée dans l’espace vasculaire à partir de l’excédent du matériel de surface des
chylomicrons et des VLDL, produit par l’action de la lipoprotéine lipase.
Ceci explique qu’il existe souvent une relation inverse entre un taux élevé de triglycérides
(peu de lipolyse) et un taux bas de HDL et vice versa.
Le rôle athéro-protecteur des HDL s’explique par deux fonctions essentielles : le trans-
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port inverse de cholestérol et une activité anti-oxydative et anti-inflamma-
toire.
Les particules de HDL naissantes se lient aux cellules des parois vasculaires par
l’intermédiaire du récepteur ABC (ATP Binding Cassette). Dans les macrophages de
la paroi, le cholestérol se trouve sous forme estérifiée. La première étape de son
transport en retour implique donc son hydrolyse sous forme libre, puis la traversée de
la membrane cellulaire grâce au récepteur ABC et sa prise en charge par les particules
de HDL naissantes. Rapidement, par l’intermédiaire de la LCAT (Lecithin Cholesterol
Acyl Tranferase), le cholestérol est à nouveau estérifié et stocké dans le noyau hydro-
phobe du HDL. Celui-ci retourne alors vers le foie où il décharge son cholestérol grâce
à sa liaison au récepteur du HDL appelé SRB1 ou Scavenger Recepteur B1. L’expression
de ces divers gènes est modulée par des récepteurs nucléaires, ubiquitaires, appelés
Peroxysome Proliferator Activated Receptors (PPARS) qui jouent le rôle de «détecteurs
de lipides» («lipid sensors»).
• Le deuxième mécanisme expliquant l’effet anti-athérogène du HDL fait intervenir ses
actions anti-oxydantes et anti-inflammatoires. Le HDL peut protéger le LDL
de l’oxydation par diverses enzymes dont la paraoxonase. De plus, l’expression des
molécules d’adhésion cellulaire est réduite grâce aux phospholipides contenus dans le
HDL.
b) Mécanismes de l’athérosclérose
12
liale) pour développer une maladie athéroscléreuse mais n’est pas nécessaire.
«Néanmoins, il n’y a pas d’athérome sans cholestérol».
Les lésions les plus précoces qui donnent naissance à l’athérosclérose sont les «fatty
streaks» ou stries lipidiques. Celles-ci sont observées fréquemment dans l’aorte
d’enfants ou d’adolescents décédés brutalement d’accident. Ces stries lipidiques sont
constituées de macrophages, chargés de graisse. Le facteur initial de la formation des
stries lipidiques est le passage de quantités accrues de LDL à travers l’endothélium des
artères. Ceci survient fréquemment aux endroits de turbulence, quand le LDL est élevé
et quand l’endothélium est abîmé par l’hypertension, le tabagisme ou la glycosylation. Il
existe une lente progression des dépôts athéroscléreux au cours des décennies depuis les
fatty streaks jusqu’à l’accident vasculaire aigu.
Les étapes cellulaires et biochimiques de l’athérogenèse sont complexes (figure 2). Les
cellules endothéliales produisent les protéines d’adhésion qui attirent les monocytes de la
circulation pour les faire entrer dans l’espace sous-endothélial.
Au fur et à mesure de leur recrutement, ces cellules expriment des récepteurs spéci-
fiques appelés récepteurs scavengers. Ceux-ci constituent donc la porte d’entrée des LDL
oxydées.
Les propriétés néfastes des LDL oxydées sont nombreuses :
1. cyto-toxicité vis-à-vis des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses,
2. diminution du NO (oxyde d’azote), substance vasodilatatrice produite par l’endothélium,
3. recrutement des monocytes,
4. immobilisation des monocytes,
5. formation des cellules spumeuses.
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raison de la présence de vitamines antioxydantes (vitamine E, vitamine C, carotène) dans
les lipoprotéines. Au fur et à mesure de la consommation de ces substances, les proces-
sus d’auto-oxydation peuvent s’emballer.
Le collagène élaboré par les fibroblastes et les cellules musculaires lisses recouvre, dans
la paroi, les foam cells chargées de cholestérol. Ceci conduit à la formation d’un noyau de
cholestérol bordé par une cape fibreuse, situé de manière excentrique dans l’artère. La
solidité de la cape fibreuse dépend, d’une part, de la synthèse de collagène et d’autre part
de son catabolisme.
Chez un même patient, des lésions instables peuvent être retrouvées en même temps
que des lésions stables. Si l’angiographie coronaire permet de visualiser la lumière des
vaisseaux et d’estimer le débit d’aval, l’échographie intravasculaire (IVUS), la sonde étant
placée à l’intérieur du vaisseau, permet un examen plus détaillé de la structure de la paroi.
Il faut savoir que les lésions qui entraînent des sténoses serrées sont souvent moins
dangereuses car elles s’ulcèrent moins aisément que les sténoses plus modestes mais qui
comprennent des plaques vulnérables.
Après la rupture de la plaque, le noyau lipidique entre en contact avec les plaquettes, ce
qui stimule la formation du thrombus et la survenue de l’infarctus.
Le traitement hypocholestérolémiant par statines et par fibrates réduit le contenu lipi
dique de la plaque, diminue le recrutement des lymphocytes T, abaisse les cytokines et
les métalloprotéinases, ce qui rend les plaques plus riches en collagène et donc moins
ulcérables et sujettes à la rupture.
Tout ceci confirme que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire où le LDL-
cholestérol joue le rôle crucial mais qui s’amplifie par les médiateurs de l’inflammation.
c) Définitions
• IDL (Intermediate Density Lipoproteins) : forme de transition des VLDL vers les
LDL.
• S,d LDL (Small, dense LDL) : LDL petites et denses plus aisément oxydables.
• OxLDL : forme oxydée des LDL qui est captée par les récepteurs scavengers des
macrophages.
14
• HDL (High Density Lipoproteins) : riches en cholestérol, jouent un rôle essentiel
dans le transport inverse du cholestérol, vers le foie.
• L ipoprotéine(a) (Lp(a)) : LDL liée à apo(a) par des ponts disulfures, constitue un
facteur de risque indépendant.
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III . Q U E L L E S A N A LYSE S L I PI DIQU E S
FAU T-I L DE M A N DE R ?
1. Le dosage du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol
constitue l’examen de base dans un bilan lipidique.
– Elle n’est pas applicable si les triglycérides (TG) sont supérieurs à 400 mg/dl.
– En présence d’un taux élevé de Lp(a) (> 60 mg/dl), il faut appliquer la formule de
Friedewald modifiée (LDL-C = cholestérol total – HDL-C – TG /5 – 0,3 Lp(a))
3. Le non-HDL cholestérol comprend le cholestérol dans les LDL, les IDL et les VLDL.
Calculé en soustrayant simplement le HDL-cholestérol du cholestérol total, il mesure
les lipoprotéines athérogènes du plasma. Il devrait idéalement se situer en dessous
de 150 mg/dl.
Dès lors, les meilleures conditions de prélèvements sont réalisées après une période
d’alimentation stable. Il faut respecter 12 h de jeûne pour les triglycérides, toutefois
le jeûne n’est pas nécessaire pour le dosage du cholestérol ou de HDL.
Il faut respecter un délai de deux à trois mois après un événement clinique comme un
infarctus du myocarde ou une pneumonie car le cholestérol total peut être abaissé
pendant cette période. Néanmoins, plusieurs études ont bien montré que trop de
patients avec un infarctus étaient traités trop tard ou pas du tout traités alors qu’il y a
de bons arguments pour commencer le traitement hypolipidémiant dès les premiers
jours de l’infarctus du myocarde.
16
5. Les dosages des nouveaux paramètres peu-
vent être intéressants pour l’évaluation du risque mais doivent
encore être validés ; parmi ceux-ci, la CRP ultrasensible
(hs-CRP), la lipoprotéine(a), l’homocystéine, les LDL petites et denses, l’apoprotéine
B et l’apoprotéine A, sont parmi les plus prometteurs.
7. Le screening familial est conseillé chez les personnes proches de patients atteints
de maladie coronaire prématurée (homme en dessous de 55 ans ou femme en dessous
de 65 ans) ou de patients avec une hypercholestérolémie familiale. Ils doivent subir
un bilan lipidique et la recherche des facteurs de risque cardiovasculaire est à effec-
tuer.
17
I V. C OM M E N T C L A SSE R L E S
DYSL I PI DE M I E S ?
La plupart des dyslipidémies rencontrées en pratique clinique résultent de la combinaison
d’une prédisposition génétique aggravée par des facteurs de risques (obésité, diabète,
éthylisme, …).
La classification de l’OMS, appelée aussi classification de Frederickson est une classifica-
tion phénotypique (tableau 1). Elle ne préjuge pas de mécanismes biochimiques sous-
jacents. Bien que simple, elle n’est plus utilisée.
Tableau 1
IV VLDL Triglycérides
18
Tableau 2
19
Tableau 3
Causes des dyslipidémies secondaires
MALADIES ENDOCRINIENNES TROUBLES DE LA NUTRITION
Diabète Obésité
Hypothyroïdie Ethylisme
Acromégalie Anorexie mentale et boulimie
Hypogonadisme masculin Lipodystrophie (HIV)
MALADIES RENALES DIVERS
Insuffisance rénale chronique Porphyrie aiguë intermittente
Syndrome néphrotique Infections sévères à Gram négatif
Greffe rénale
MEDICAMENTS
MALADIES HEPATIQUES ET Bêtabloquants
PANCREATIQUES Thiazides
Cholostase Stéroïdes
Maladies hépato-cellulaires Contraceptifs oraux
Pancréatite aiguë Androgènes et stéroïdes anabolisants
Dérivés de l’acide rétinoïque
EXCES D’IMMUNOGLOBULINES Psychotropes atypiques (clozapine)
Myélome multiple Ciclosporine
Macroglobulinémie Antiprotéases HIV
Lupus érythémateux …
Il est évident qu’en cas d’hyperlipidémie secondaire, il faudra d’abord corriger la cause
initiale de l’hyperlipidémie avant de traiter celle-ci.
20
V. Q U E L E ST L E R ISQU E AT H E R O G E N E
I N DU I T PA R L E S DYSL I PI DE M I E S ?
a) La liaison entre le cholestérol total et le risque cardiovasculaire a été démontré
dans de nombreuses études (Framingham, Multiple Risk Factor Intervention Trial,
etc.).
De manière simple, on peut dire que le risque double lorsque le cholestérol total
passe de 200 à 250 mg/dl et qu’il quadruple lorsqu’il passe de 250 à 300 mg/dl.
b) Un taux élevé de HDL-C est un marqueur de protection de l’athérosclérose mais les
mécanismes de cette protection ne sont pas complètement éclaircis.
La relation inverse entre le HDL- cholestérol et la maladie coronarienne a été con-
firmée dans de nombreuses études et notamment en Belgique par l’étude BIRNH.
Par ailleurs, la conjonction de triglycérides élevés (> 150 mg/dl) et d’un HDL bas évoque la
présence de LDL petites et denses. Cette association s’accompagne souvent d’une dimi-
nution de la tolérance au glucose et d’hypertension artérielle chez des patients présentant
une obésité à prédominance abdominale. Elle constitue le syndrome plurimétabo-
lique ou syndrome X. Ce syndrome a comme dénominateur commun une insulinoré-
sistance avec un hyperinsulinisme compensatoire. C’est probablement la perturbation
métabolique, athérogène la plus fréquemment rencontrée (voir page 62).
21
V I . P OU R QUOI B E AUC OU P DE PAT I E N TS
AV E C U N I N FA R C T US DU M YO C A R DE
O N T-I L S U N C HOL E ST E R OL
« NO R M A L » ?
Ce paradoxe apparent peut s’expliquer de plusieurs manières :
a) Il faut entendre le terme «normal» comme définissant le taux par rapport à la popula-
tion générale et non comme un taux garantissant l’innocuité.
b) L’infarctus aigu et tout syndrome inflammatoire diminuent le cholestérol pendant 8 à
12 semaines, d’où la nécessité de contrôler les lipides à distance de l’épisode aigu.
d) L a dyslipidémie caractérisée par des triglycérides élevés, un HDL bas, des LDL petites
et denses est fréquente, très athérogène n’est pas assez souvent prise en considéra-
tion. Elle peut s’accompagner souvent d’un taux normal de cholestérol total.
L’ensemble des paramètres lipidiques et des autres facteurs de
risque: hypertension, tabagisme, diabète, obésité, doit être intégré pour
mieux préciser le risque du patient et le traiter de manière plus efficace.
La valeur isolée du cholestérol n’a pas de sens, sauf dans l’hypercholestérolémie
familiale. . Il faut non pas s’occuper des lipides, mais du risque dans sa globalité.
Les recommandations européennes proposent un tableau des facteurs de risque
dont le but est de montrer comment la pression artérielle, le tabagisme, le choles-
térol total ou le rapport cholestérol/HDL, l’âge et le sexe interagissent.
22
V II . Q U E L S SO N T L E S AU T R E S FAC T E U R S
DE R ISQU E ?
L’athérosclérose est provoquée par l’accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle.
Les autres facteurs de risque favorisent l’action athérogène de l’hypercholestérolémie.
Le risque est multiplié en cas de cumul de plusieurs facteurs de risque et est influencé
par la sévérité de ceux-ci. Ils se répartissent en facteurs de risque modifiables et non
modifiables (tableau 4). Le patient sera pris en charge dans sa globalité, en corrigeant
l’ensemble des facteurs de risque modifiables.
Tableau 4
Facteurs de risque principaux
Modifiables Non modifiables
Style de vie Caractéristiques
• Tabagisme • Cholestérol (LDL) élevé • Age (H > 45, F > 55)
• A limentation • HDL bas (< 40 mg/dl) • Sexe****
déséquilibrée, • Triglycérides élevés • Antécédents personnels
trop calorique, (> 150 mg/dl) coronaires ou vasculaires
riche en graisses • HTA* (systol. > 140 mmHg • Antécédents familiaux
saturées et en et/ou diastol. > 90 mmHg) coronaires ou vasculaires
cholestérol • Obésité** (chez les H < 55 et chez
• Sédentarité (surtout viscérale) les F < 65 ans)
• Diabète***
• Divers: hs-CRP, Lp(a),
Homocystéine
* HTA : Il n’y a pas de valeur seuil à partir de laquelle le risque augmente nettement.
** Obésité : Le poids est défini par l’indice de masse corporelle ou
BMI = Poids (kg) / [taille (m)] 2. (v. page 70)
BMI < 25 : normal.
BMI entre 25 et 29,9 : surpoids.
BMI ≥ 30 : obésité.
L’obésité viscérale ou abdominale s’accompagne d’un risque cardiovasculaire plus
élevé et elle est définie par le périmètre ombilical mesuré horizontalement à un
niveau situé entre la dernière côte et l’os iliaque ( > 102 cm chez l’homme et > 88 cm
chez la femme).
*** Diabète : Le patient diabétique (diabète de type 2 et diabète de type 1 avec microalbuminurie)
est d’emblée à haut risque (~ prévention secondaire).
**** Sexe : L a femme préménopausée est protégée par son statut hormonal, tandis qu’après la
ménopause, elle rejoint, sans le rejoindre, le niveau de risque de l’homme. De plus,
l’impact cardiovasculaire du traitement hormonal de la ménopause est controversé
(étude WHI) et le traitement substitutif n’est plus indiqué pour prévenir les maladies
cardiovasculaires.
23
V III . E ST- C E U T I L E DE T R A I T E R L E S
DYSL I PI DE M I E S ?
Trois types d’études analysent les effets des traitements pharmacologiques des
dyslipidémies :
Les études biologiques qui observent l’impact des médicaments sur les valeurs
1)
lipidiques. Il faut faire la distinction entre les marqueurs de maladie («surrogate
markers») et les marqueurs d’efficacité. Un bon marqueur de maladie peut ne pas
être un bon marqueur d’efficacité. Par exemple le rapport cholestérol total/HDL est
considéré dans la plupart des études comme le meilleur marqueur de risque cardio-
vasculaire mais il n’a jamais été démontré que c’est un bon marqueur d’efficacité dans
les traitements hypolipidémiants.
Il faut qu’un marqueur biologique s’inscrive de manière cohérente dans la logique
biologique définie par les études de population, par les modèles animaux et par la
physiopathologie. Les modifications du marqueur doivent prédire de manière
indépendante le changement du risque clinique et doivent être reproductibles et
standardisées. Par ailleurs, l’efficacité d’un traitement hypolipidémiant sur un bon
marqueur d’efficacité pourrait se révéler inefficace cliniquement s’il entraîne des
effets secondaires et pire, une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire.
2) L
es études angiographiques qui analysent la progression ou la régression de
l’athérosclérose.
L’angiographie coronaire n’est pas une bonne technique d’évaluation de l’efficacité
clinique des médicaments. Cette constatation, curieuse a priori, est expliquée par le
fait que la plaque d’athérome, au fur et à mesure de son développement, s’accompagne
d’une dilatation de l’artère et ne commence à rétrécir la lumière que lorsque le
volume de la plaque occupe environ 40 % de l’espace sous-endothélial. L’angiographie
sous-estime donc l’importance du volume de la plaque. D’autres techniques mor-
phologiques sont en cours d’évaluation comme la mesure échographique de l’IMT
(Internal Media Thickness) des carotides, les Ultrasons Intravasculaires (IVUS), la
recherche de calcifications par CT scanner et la résonance magnétique nucléaire mais
ces techniques font partie de protocoles de recherche et doivent encore être évaluées
en clinique.
3) L
es études cliniques de morbidité et de mortalité qui mesurent la capacité
pour une molécule de réduire l’infarctus et l’AVC. La mortalité par affection cardio-
vasculaire et la mortalité totale sont évidemment les plus pertinentes.
Ces études doivent respecter une méthodologie rigoureuse : les essais cliniques doi
vent être contrôlés et randomisés, utiliser des critères primaires comme les taux de
morbidité et de mortalité. Elles constituent les preuves qui doivent fonder les choix
thérapeutiques en médecine, autrement dit l’evidence-based medicine.
24
La maladie athéroscléreuse est une maladie de système qui affecte les artères irri-
guant le coeur, le cerveau, les membres inférieurs et l’aorte. Il est donc important de
parler du risque cardiovasculaire global plutôt qu’uniquement de la maladie coronaire.
Dans l’analyse des effets thérapeutiques des hypolipidémiants, la réduction des évé-
nements survenant chez les patients traités comparés aux patients témoins, peut
être évaluée par divers paramètres. Le pourcentage de réduction donne une dif-
férence relative ou relative risk reduction : RRR. C’est l’expression d’une effi-
cacité significative sur le plan biologique et la preuve d’une efficacité thérapeutique.
Cependant, l’impact d’un tel paramètre peut avoir une signification différente suivant
le nombre d’événements cliniques survenant dans le groupe contrôle. Par conséquent,
le calcul de la réduction du risque absolu ou absolute risk reduction (ARR)
a beaucoup plus de signification clinique puisqu’il prend en compte à la fois l’efficacité
du traitement et la prévalence de la maladie.
Pour cette raison, l’ARR est utilisée comme un paramètre majeur dans l’Evidence
Based Medicine. L’expression plus concrète encore de l’ARR est le «number
needed to treat» ou NNT qui est obtenu en divisant 100 par l’ARR. Il évalue le
nombre de patients qui nécessitent un traitement particulier pour éviter un évé-
nement clinique pendant la période d’observation de l’étude. Néanmoins, il faut
souligner que le NNT dépend non seulement de l’efficacité de la thérapeutique
(directement proportionnel), mais aussi du risque absolu dans la population cible
(inversement proportionnel), ce qui peut rendre hasardeux la comparaison de NNT
entre diverses études (comparaison indirecte).
L’efficacité d’un médicament hypolipidémiant doit aussi s’évaluer sur le plan macro-
économique et il est important d’évaluer ce que l’on appelle le rapport coût –
efficacité. Les résultats peuvent être exprimés en termes de mortalité ou de mor-
bidité ou de qualité de vie (YOLS : Years of Life Saved ou la QALY : Quality-
Adjusted Life-Years). Le coût est calculé en coûts directs (frais liés à l’achat du
médicament, au suivi, aux procédures diagnostiques ou thérapeutiques occasionnées
ou épargnées) et en coûts indirects (perte de travail et de productivité).
25
«normal» (~ 210 mg/dl) et qui avaient un risque global, soit élevé, soit bas, soit inter-
médiaire.
Le tableau 5 reprend quelques-unes de ces études.
Tableau 5
Classification des études d’intervention en fonction
du taux de cholestérol total et du niveau de risque
Risque
Risque bas Risque élevé
intermédiaire
Cholestérol total LRC (cholestyramine) WOS 4S (simvastatine)
«augmenté» HELSINKI (pravastatine)
(~ 260 mg/dl) (gemfibrozil)
Cholestérol total AFCAPS / TexCAPS ASCOT HPS (simvastatine)
«normal» (lovastatine) (atorvastatine) CARE (pravastatine)
(~ 210 mg/dl) LIPID (pravastatine)
VA-HIT (gemfibrozil)
L’étude HPS (Heart Protection Study) est à la fois une étude de prévention primaire et une
étude de prévention secondaire avec des taux de cholestérol soit bas, soit normaux, soit
un peu élevés.
4S Maladie coronaire
/taux de cholestérol élevé
LIPID Maladie coronaire
/taux de cholestérol moyen à élevé
HPS Maladie coronaire ou risque élevé
Augmentation du risque
/taux de cholestérol moyen
coronarien absolu
CARE Maladie coronaire
/taux de cholestérol moyen
WOSCOPS Pas d’infarctus du myocarde
/taux de cholestérol élevé
ASCOT Pas d’infarctus du myocarde. HTA
/taux de cholestérol moyen
AFCAPS/TexCAPS Pas de maladie coronaire
/taux de cholestérol moyen
Figure 3
Classification des études d’intervention
par les statines en fonction du risque coronarien
26
Les analyses complémentaires de l’étude WOS et de l’étude CARE ont montré que pour un
même taux de cholestérol, les patients sous pravastatine couraient moins de risques que
ceux sous placebo. De même, en fonction des équations de Framingham, le risque car-
diovasculaire observé chez les patients sous placebo était équivalent au risque théorique
prédit alors qu’il est plus bas que le risque calculé chez les patients sous pravastatine.
Ceci suggère que d’autres mécanismes que l’abaissement du cholestérol sont responsa-
bles de l’effet de la pravastatine.
De plus, plusieurs études angiographiques avec des statines (MAAS, LCAS), avec de
l’acide nicotinique (CLAS et FATS) et une étude avec le bezafibrate (BECAIT) ont com-
paré des coronarographies avant et après traitement. La régression anatomique obtenue
par le traitement paraît toujours modeste sous réserve d’une évaluation non optimale par
coronarographie (cfr. p.24) en comparaison du bénéfice clinique important et précoce.
Ces deux types d’observation convergent pour suggérer que les hypolipidémiants ont des
effets extra-lipidiques pléiotropes, qui modifient les propriétés des cellules de la
paroi artérielle. Ceci explique la rapidité et la puissance de leur action.
Le tableau 6a compare les données de base et les résultats de sept grandes études avec
les statines : AFCPAS/TEXCAPS, WOSCOPS, ASCOT, CARE, LIPID, HPS et 4S.
Dans cette dernière étude, comme dans l’étude ASCOT, l’effet sur les événements clin-
iques est favorable, quel que soit le taux de départ de cholestérol.
27
Tableau 6a
Histoire d’I.M. 0% 0% 0%
28
tion avec les statines
Prévention Prévention Prévention Prévention
secondaire secondaire primaire et secondaire
CARE LIPID secondaire HPS 4S
20 536
4 159 9 014 4 444
(40-80 ans)
Simva 40 mg/j + vit E,
Prava 40 mg/j Prava 40 mg/j Simva 20-40 mg/j
C et carotène
5,0 ans 6,0 ans 5 ans 5,4 ans
IM 64 %
100% 65% 62%
Angor 36 %
29
Le tableau 6b réunit les principales données des études réalisées avec les fibrates.
Tableau 6b
Synthèse des études d’intervention avec les fibrates
Prévention Prévention Prévention
primaire secondaire secondaire
HHS BIP VA-HIT
n 4 081 3 122 2 531
Gemfibrozil Bezafibrate Gemfibrozil
Traitement
1 200 mg/jour 400 mg/jour 1 200 mg/jour
Follow up 5 ans 6,2 ans 5,1 ans
Histoire de
0 100% 100%
coronaropathie
Cholestérol basal 289 mg/l 180 – 250 mg/dl 177 mg/dl
LDL 240 mg/dl < 180 mg/dl 111 mg/dl
HDL 42 mg/dl < 45 mg/dl 32 mg/dl
TG 175 mg/dl < 300 mg/dl 161 mg/dl
Fumeurs 36% - 21%
Diabète 2% - 25%
Pontages
0% 22% -
préalables
Résultats
Cholestérol -11% -4% -4%
%
V LDL -10% -5% 0%
A HDL 11% 18% 6%
R TG -43% -21% -31%
I
- 9 % (NS)
A - 34 % (p < 0,02)
Objectifs - 40 % (p = 0,02)
T - 78 % (p < 0,005)
primaires N.B. : - 40% (p = 0,02)
I [dans sous groupe - 24 % (p = 0,05)
(IM mortels et non dans sous-groupe avec
O avec HDL < 40
mortels) TG > 200 mg/dl
N mg/dl]
(analyse POST HOC)
Mortalité NS NS - 11 % (NS)
NNT 80 > 100 23
30
I X . QU E L L E S ST R AT E G I E S A D OP T E R ?
Trois stratégies de prévention sont à envisager, qui ne s’excluent pas mais qui sont com-
plémentaires :
31
Les nouvelles recommandations européennes insistent sur le rôle des change-
ments de style de vie, sur la prise en charge globale des facteurs de risque cardiovas-
culaire principaux et sur l’utilisation de médicaments prophylactiques dans la préven-
tion de la maladie cardiovasculaire clinique. Ces recommandations insistent pour que
l’implémentation se fasse dans chaque nation européenne.
4. La limite pour le haut risque basée sur les événements cardiovasculaires mortels est
maintenant définie comme supérieure ou égale à 5 % à 10 ans ou extrapolé à
60 ans. Cette limite sera suffisante pour identifier ceux qui sont aussi à haut risque
d’événements non mortels.
5. Une des caractéristiques des recommandations est d’insister sur les priorités clin-
iques (tableau 7).
32
Tableau 7
Priorités cliniques
Proches parents de
Patients ayant développé précocement une maladie cardiovasculaire
Sujets asymptomatiques mais à risque particulièrement élevé
33
X . C OM M E N T E VA LU E R L E R ISQU E
C A R DIOVA S C U L A I R E D’ U N PAT I E N T ?
L E S R E C OM M A N DAT IO NS E U R OPE N N E S
Les Sociétés Européennes ont proposé un tableau d’évaluation qui permet d’estimer en
fonction de 5 paramètres le niveau de risque. Ce tableau est surtout utile en prévention
primaire. En prévention secondaire, il n’est pas nécessaire de calculer le risque cardio-
vasculaire puisque le patient est de toute façon à haut risque.
Chez la majorité des patients asymptomatiques, apparemment en bon état de santé, les
mesures préventives doivent être basées sur le niveau de risque cardiovasculaire global.
Le nouveau modèle de l’estimation du risque est basé sur le système SCORE. Il est basé
sur 12 études européennes, analysant chez 250.000 individus, 3 millions de «personnes-
années» d’observation et près de 7000 événements cardiovasculaires mortels. Même si
ces données sont établies à partir de données disparates, le nouveau système reflète la
situation européenne et non plus américaine. En utilisant le modèle SCORE, des tables
de risque peuvent être fournies pour tous les pays européens qui ont des statistiques de
mortalité nationales fiables. La table SCORE vient d’être adaptée à la Belgique en se basant
sur les études BIRNH, MONICA et BELSTRESS.
Il existe une forme électronique de tables de risques SCORE (appelée le HEART
SCORE ) qui est un système de management interactif destiné à fournir aux médecins et
aux patients des informations sur la manière dont le risque peut être estimé et réduit par
des interventions sur le style de vie ou par des interventions médicamenteuses (plus de
détails sur www.escardio.org/prevention).
En utilisant SCORE ou HEARTSCORE, le risque cardiovasculaire total peut être projeté
à l’âge de 60 ans. Ceci peut être important pour guider des adultes jeunes, à l’âge de 20
ou 30 ans et qui ont un risque absolu bas mais déjà un profil qui pourrait être dangereux
quand ils seront plus âgés.
Par ailleurs, les médecins devraient utiliser le risque cardiovasculaire total pour informer
leurs patients de l’impact des actions préventives (conseils nutritionnels, activité phy-
sique, prescription de médicaments).
En bref, ces décisions ne devraient plus être basées sur le niveau arbitraire
d’un seul facteur de risque mais, au contraire, sur l’évaluation clinique
globale.
34
Instructions sur l’utilisation de la table de risque (tableaux 8 et 9) et pages
de couverture:
• L’effet de l’exposition pendant toute la vie à des facteurs de risque peut être
observé en suivant la table vers le haut. Ceci peut être utile pour conseiller des
patients jeunes qui présentent déjà un profil de risque dangereux.
• La table peut être également utilisée pour donner des indications de l’effet de
changements d’une catégorie à l’autre, par exemple quand un patient arrête de
fumer ou réduit d’autres facteurs de risque.
• Il n’y a pas de tables distinctes pour les patients diabétiques car les études sur
lesquelles SCORE est basé ne comprenaient pas clairement le diagnostic de diabète.
Puisque les relations entre les facteurs de risque et les maladies cardiovasculaires
sont pratiquement parallèles chez les diabétiques et les non diabétiques, mais à un
niveau supérieur, les tables de SCORE peuvent être utilisées chez les diabétiques
en sachant que le risque sera 2 fois supérieur chez l’homme diabétique et 4 fois
supérieur chez la femme diabétique, comparé à celui donné par les tables.
Le risque cardiovasculaire total peut être supérieur à celui indiqué dans la table :
35
Tableau 8
Tableau de risque SCORE adapté à la Belgique (Femmes)
Femmes
Non fumeuses Fumeuses
Age
≥170 8 10 13 16 16 20 24 30
≥150 6 7 9 11 12 14 18 22
≥130 4 5 6 8 8 10 13 15 68 ans
<130 3 3 4 5 6 7 9 11
≥170 5 6 8 9 10 12 15 18
67 ans
≥150 3 4 5 7 7 8 10 13
≥130 2 3 4 5 5 6 7 9
63 ans
<130 2 2 3 3 3 4 5 6
≥170 3 4 4 6 6 7 9 11
62 ans
≥150 2 2 3 4 4 5 6 8
≥130 1 2 2 3 3 3 4 5
58 ans
<130 1 1 1 2 2 2 3 4
≥170 2 2 3 3 3 4 5 7
57 ans
≥150 1 1 2 2 2 3 4 5
≥130 1 1 1 2 2 2 3 3
53 ans
<130 1 1 1 1 1 1 2 2
≥170 1 1 2 2 2 2 3 4
52 ans
≥150 1 1 1 1 1 2 2 3
≥130 0 1 1 1 1 1 2 2
45 ans
<130 0 0 1 1 1 1 1 1
≥170 0 0 1 1 1 1 1 1
≥150 0 0 0 0 1 1 1 1 45 ans
≥130 0 0 0 0 0 0 1 1
<130 0 0 0 0 0 0 0 0
SCORE BELGIQUE
Risque cardio-vasculaire mortel
dans les 10 années à venir
36
Tableau 9
Tableau de risque SCORE adapté à la Belgique (Hommes)
Hommes
Non fumeurs Fumeurs
Age Age
≥170 15 18 22 27 28 34 41 48
≥150 10 13 16 20 20 25 30 36
≥170 10 12 15 18 19 23 28 34
7 ans 67 ans
≥150 7 8 11 13 13 17 20 25
≥130 5 6 7 9 9 12 15 18
Pression artérielle systolique (mmHg)
3 ans 63 ans
<130 3 4 5 6 7 8 10 13
≥170 6 8 10 12 12 15 19 23
2 ans 62 ans
≥150 4 5 7 8 9 11 13 17
≥130 3 4 5 6 6 8 9 12
8 ans 58 ans
<130 2 3 3 4 4 5 7 8
≥170 4 5 6 8 8 10 12 15
7 ans 57 ans
≥150 3 3 4 5 6 7 9 11
≥130 2 2 3 4 4 5 6 8
3 ans 53 ans
<130 1 2 2 3 3 3 4 5
≥170 2 3 4 5 5 6 8 10
2 ans 52 ans
≥150 2 2 3 3 3 4 5 7
≥130 1 1 2 2 2 3 4 5
5 ans 45 ans
<130 1 1 1 2 2 2 2 3
≥170 1 1 1 2 2 2 3 4
<130 0 0 0 1 1 1 1 1
SCORE BELGIQUE
Risque cardio-vasculaire mortel
dans les 10 années à venir
37
X I . Q U E L S SO N T L E S OB J E C T I F S
T H E R A PE U T IQU E S P OU R L E S
DYSL I PI DE M I E S ?
Les objectifs lipidiques dépendent de la situation du risque (tableau 10).
Tableau 10
Général :
HDL < 40 mg/dl chez l’homme (1 mmol/l) ou < 46 mg/dl chez la femme
(1,2 mmol/l)
Triglycérides > 150 mg/dl (1,7 mmol/l)
Si les valeurs de cholestérol total et de LDL avant traitement sont proches de
190 et de 115 mg/dl, le but est d’avoir :
• Cholestérol < 175 mg/dl et
• LDL < 100 mg/dl.
38
Tableau 11
Ces objectifs peuvent paraître irréalistes, voire utopiques, mais doivent constituer des
buts vers lesquels il faut tendre si nous voulons réduire «l’épidémie des maladies cardio-
vasculaires» que connaît notre pays à l’instar des autres pays occidentaux. Il est crucial
de les atteindre en prévention secondaire pour éviter la récidive des événements coronar-
iens et en prévention primaire chez les sujets à haut risque.
39
X II . C OM M E N T P R OMOU VOI R U N E
M E I L L E U R E A L I M E N TAT IO N ?
Ces conseils sont basés sur les RECOMMANDATIONS du Conseil National de la
Nutrition.
Davantage qu’un régime, il faut surtout proposer au patient un nouvel équilibre alimen-
taire s’orientant vers une alimentation de type “méditerranéen” : plus de fruits, plus de
légumes, plus de poissons, plus d’huile d’olive et de colza, plus de pain complet, de fécu-
lents, moins de viandes et de graisses animales et de sucreries (tableaux 12 et 13).
Dans un premier temps, il est très utile de pratiquer un relevé précis des habitudes ali-
mentaires du patient et de lui proposer des conseils spécifiques en vue de corriger son
comportement nutritionnel antérieur. En particulier, il faut l’interroger sur sa consomma-
tion de beurre, de sauces, de pâtisseries, de lait entier, de fromages gras, de viandes, de
charcuteries et d’œufs. A chaque visite, un bilan d’évaluation sera pratiqué. Si les objectifs
lipidiques souhaités ne sont pas atteints, la compliance du patient sera testée et stimulée.
Ces conseils ne doivent pas négliger les aspects culinaires. Le rôle des diététiciens est
primordial dans cette démarche. L’utilisation d’un carnet où le patient note tous ses repas
et collations (7 D record : agenda calorique) est à encourager.
40
Tableau 12
Recommandations nutritionnelles
1. Diminuer les apports caloriques pour obtenir un poids correct, tout en gardant
une alimentation variée et équilibrée (cf. la pyramide alimentaire).
41
Tableau 13
Lait et fromages
Consommer du lait écrémé.
Le fromage est permis si son pourcent-
age de matières grasses ne dépasse pas
25 gr/ 100 gr.
42
Potages Glucides
Recommandé : Diminuer la consommation de glucides
Bouillon maigre, cubes de bouillon tels que sucre, sucreries, bonbons, pâtis-
dégraissés, potages de légumes frais ou series, glace, miel, confitures, sorbets,
congelés. fruits séchés, …
A éviter :Bouillon gras, potages à la
crème, potages liés ou soupe en boîte. Desserts / en-cas
En règle générale, il est conseillé de
Viandes limiter la consommation de pâtisseries,
Se limiter à 100 gr de viande maigre lors sucreries, confitures et glace. Pour les
d’un repas chaud. desserts et les en-cas, opter de préfé-
Remplacer 1 à 2 x/semaine la viande par rences pour un fruit.
du poisson, les poissons gras sont per- Il n’est pas nécessaire de renoncer au
mis. chocolat en tant que tel. Il n’a aucun
Remplacer la viande éventuellement par effet sur le taux de cholestérol, sauf
des produits à base de soya tels que tofu lorsqu’il contient des graisses butyriques
ou par des légumineuses ou du quorn ; (ex. pralines).
éventuellement, la viande peut être rem- Sont recommandés :
placée dans une certaine mesure par des Gâteaux secs, pâtisseries préparées à
noix base d’huiles autorisées ou de margarine
allégée.
Poissons Tarte aux fruits, à base de pâte levée.
Il est fortement recommandé de rem-
placer la viande par du poisson 2 x/ Les aliments riches en cholestérol
semaine. Même le poisson gras est doivent être limités ! (ex. : œufs,
autorisé. viande d’organes, caviar, …)
43
Supplémentations :
Outre le régime alimentaire de base, il a été suggéré que des compléments alimentaires
étaient susceptibles d’influencer favorablement le profil lipidique.
Les acides gras de la série omega-3 diminuent les TG mais n’ont qu’une influence
modeste sur les autres lipides. Leur effet favorable sur la protection cardiovasculaire,
démontré dans des études privilégiant la consommation d’huiles de poisson, pas-
serait plutôt par l’activité anti-agrégante plaquettaire, l’amélioration de la fonction
endothéliale, la diminution du risque d’arythmies cardiaques ou la réduction de la
viscosité sanguine.
Une préparation médicamenteuse à base d’acides gras omega-3 (Omacor®) a été
introduite en Belgique.
• Anti-oxydants :
L’intérêt éventuel des anti-oxydants a été suspecté sur la base d’études épidémi-
ologiques. En effet, les effets bénéfiques du régime méditerranéen ont été attribués,
entre autres facteurs, à une consommation importante d’aliments à capacité anti-
oxydante (fruits et légumes frais). Il a dès lors été proposé de supplémenter
l’alimentation par des complexes anti-oxydants à base de bêta-carotène, de vitamine
E, de vitamine C. A ce jour, les différentes études contrôlées publiées n’ont pas
montré de réduction significative du risque cardiovasculaire chez les sujets recevant
de telles préparations. Récemment, l’étude SUVIMAX a testé chez 13.000 personnes
suivies pendant 8 ans, les effets d’un apport supplémentaire de vitamines et de miné-
raux antioxydants (vitamine E, vitamine C, bêtacarotène, zinc, sélénium). Le risque
de cancer et la mortalité globale ont été réduits chez l’homme mais pas chez la femme.
Cependant, le risque cardiovasculaire n’a pas été modifié.
Enfin, il faut souligner que les mesures diététiques, si elles sont importantes, sont
généralement insuffisantes chez le patient à haut risque qui doit alors bénéficier d’une
intervention médicamenteuse plus efficace pour atteindre les niveaux de recomman-
dation proposés.
44
X III . C OM M E N T LU T T E R C O N T R E L E
TA B AG ISM E ?
Tous les fumeurs devraient être encouragés à arrêter de manière permanente toutes les
formes de tabac.
De nombreuses stratégies ont été proposées et peuvent être résumées de la manière
suivante :
La FARES joue un rôle important en Belgique pour aider les médecins dans cette lutte
quotidienne.
45
X I V. C OM M E N T E N C OU R AG E R L’ E X E R CIC E
P H YSIQU E ?
Un exercice physique régulier fait partie intégrante d’un mode de vie sain et limite les
divers facteurs de risque coronarien. Les Recommandations Européennes suggèrent au
moins 30 à 45 minutes d’activités physiques par jour (4 à 5 fois par semaine) en visant un
rythme cardiaque aux alentours de 60 à 75 % du rythme maximal.
Pour que le patient s’y conforme jusqu’à la fin de sa vie, il est nécessaire que ce pro-
gramme soit plaisant, pratique, et qu’il soit adapté aux besoins de chaque individu.
Quelques exemples :
La marche à bons pas est une activité bénéfique, en particulier pour la catégorie des
sujets non soumis à surveillance. Elle convient aux personnes âgées et aux coronariens
auparavant sédentaires. La plupart des sujets à faible risque peuvent se livrer à un exer-
cice non surveillé, après avoir reçu les instructions appropriées. L’intensité de l’exercice
sera mesurée en fonction de la réponse de la fréquence cardiaque (sauf modification de
celle-ci par des médicaments comme les bêtabloquants) et du degré d’effort apprécié
subjectivement. Une règle simple est la suivante : le rythme cardiaque ne devrait pas
dépasser 180 – âge / minute pendant l’effort.
46
X V. Q UA N D A JOU TE R DES ME DIC A ME N TS
H Y P OL IPIDE MI A N TS ?
• En prévention primaire :
Si malgré les efforts répétés et réels visant à modifier les habitudes alimentaires, le
risque global reste > 5 % et que le cholestérol total reste > 190 mg/dl ou le LDL reste
> 115 mg/dl, la prescription de médicaments peut être envisagée après 3 à 6 mois
d’observation (voir tableau 11).
De même, si le risque global est > à 5 % mais que le cholestérol total est < 190 mg/dl
ou que le LDL est < 115 mg/dl, il faut viser par les médicaments un cholestérol total
< 175 mg/dl et un LDL < 100 mg/dl.
Cette décision ne sera pas prise à la légère : elle doit tenir compte de l’âge du patient,
de la coexistence d’autres pathologies et du bénéfice escompté tenant compte des
effets secondaires possibles des médicaments. La décision d’embarquer les patients
hyperlipidémiques dans un traitement médicamenteux ad vitam doit être posée avec
circonspection. Elle sera discutée avec le patient en soulignant que les médicaments
ne sont qu’un traitement supplémentaire qui s’ajoute aux conseils diététiques.
47
X V I. Q UE LS SON T L ES ME DIC A ME N TS
H Y P OL IPIDE MI A N TS DISP ONIBL ES
E N BE L GIQUE ?
Le tableau 14 résume les principales caractéristiques des médicaments disponibles en
Belgique.
Tableau 14
• Ciprofibrate HyperlipenR
100 mg/jour
• capsule de 100 mg
RESINES
• Cholestyramine QuestranR
• constipation
4 à 24 g/jour
• ballonnement
• sachets de 4 g
• nausées
IIa, IIb, III • triglycérides élevés
• malabsorption
• Colestipol ColestidR
d’autres médicaments
5 à 30 g/jour
• hypertriglycéridémie
• sachets de 5 g
ACIDE NICOTINIQUE ET DERIVES
• flush / prurit
• Acide Préparation magistrale :
• douleurs abdominales
nicotinique 250 mg à 6 g/jour.
• goutte*
IIa, IIb, III
• hyperglycémie* • maladie hépatique sévère
• Acipimox OlbetamR IV, V
250-750 mg/jour
* moins fréquent avec
• comprimés de 250 mg
l’Acipimox
48
DOSE INDIC. EFFETS SECOND. CONTRE INDICATIONS
STATINES
• Simvastatine ZocorR
10 à 40 mg/jour
• comprimés de 5 mg
20 mg
40 mg
• Pravastatine PravasineR
• nausées (rare)
10 à 40 mg/jour
• élévation des
• comprimés de 20 mg
transaminases et des
40 mg
CPK (rare)
• myolyse (très
• Fluvastatine LescolR
rare) notamment
40 à 80 mg/jour
si prise concomi-
• gélules de 40 mg IIa
tante de fibrates,
• comprimé exel de IIb • maladie hépatique sévère
de ciclosporine,
80 mg
d’acide nicotinique,
de macrolides ou
• Atorvastatine LipitorR
d’antimycosiques
10 à 80 mg/jour
azolés
• comprimés de 1 0 mg
• insomnie (très rare)
20 mg
• protéinurie (très
40 mg
rare)
80 mg
• Rosuvastatine CrestorR
10 à 40 mg
• comprimés de 10 mg
20 mg
40 mg
EZETIMIBE
GENERIQUES
• Génériques • Simvastatine :
- Docsimvasta
- Merck-simvastatine
- Simvastaphar
- Simvastatine BC
- Simvastatine bexal
- S imvastatine-
Ratiopharm
• Pravastatine :
• Praréduct
• Fénofibrate :
- Fénogal
- Docfénofi
- Fénofibraphar
- Fénofibrate EG
- Fénofitop
- Merck-fénofibrate
49
a) Fibrates :
Le site biochimique de l’impact des fibrates a été découvert. Ces médicaments agis-
sent sur les PPAR a, récepteurs nucléaires qui modulent l’expression de différents gènes :
• Ils activent le gène de la LPL (d’où diminution des triglycérides et augmentation du
HDL), les gènes de l’apo AI, apoprotéine du HDL et les gènes des enzymes de la b oxyda-
tion, ce qui diminue les acides gras libres nécessaires à la synthèse des triglycérides.
• Enfin, ils réduisent la transcription du gène de l’apoprotéine CIII, inhibiteur de la LPL et
renforcent ainsi l’effet de la lipoprotéine lipase.
De plus, le fénofibrate pourrait aussi jouer un rôle dans l’inflammation de la paroi arté
rielle en inhibant, par interaction avec les PPAR a des cellules musculaires lisses et des
macrophages, la production de diverses cytokines et de prostaglandines. Les fibrates
pourraient, comme les statines, avoir des effets intéressants sur la progression de la
plaque en plus des effets normolipémiants.
La tolérance des fibrates est bonne. Seul le clofibrate, dans l’étude de l’OMS, avait
entraîné une morbidité biliodigestive importante, mais il n’est quasiment plus utilisé. Avec
les autres fibrates, une augmentation des transaminases est parfois observée : elle peut
être tolérée jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale. Le risque de lithiase biliaire
est accru à long terme. La myolyse est exceptionnelle sauf avec le gemfibrozil. De plus,
les fibrates peuvent potentialiser l’effet des anticoagulants coumariniques et des anti
diabétiques oraux.
L’efficacité des fibrates (tableau 6b) a été confirmée dans l’étude d’Helsinki en préven-
tion primaire avec le gemfibrozil qui a montré une réduction de 34 % des événements
coronariens (particulièrement importante chez les patients avec hypertriglycéridémie)
sans effet sur la mortalité totale. L’étude de prévention secondaire VA-HIT avec le gemfi-
brozil a également montré un effet (- 24 %) sur la mortalité cardiovasculaire. Cette étude
de prévention secondaire s’adressait particulièrement aux patients avec un HDL bas.
50
De même, l’étude de prévention secondaire BIP avec le bézafibrate n’a montré d’effets cli-
niques intéressants que dans le groupe des patients avec triglycérides élevés et HDL bas.
b) Résines :
Les effets des résines entraînent une réduction du LDL de 15 à 20 % et une petite
augmentation du HDL de 3 à 5 %. Par contre, elles induisent une accroisement des TG de 5
à 20 % par stimulation de la production des VLDL.
Le mécanisme d’action des résines est de se lier aux sels biliaires dans l’intestin et
de former un complexe insoluble excrété par l’organisme plutôt que réabsorbé par le
tube digestif, ce qui entraîne la diminution du cholestérol dans le foie et stimule ainsi la
formation des récepteurs LDL.
L’indication principale des résines, soit prescrites seules, soit en association avec les
fibrates ou les statines, est l’élévation du LDL-C. Des réductions de LDL-C allant jusque
50 % ont été décrites, proportionnelles à la dose absorbée.
La tolérance des résines est mauvaise : elles entraînent des difficultés à l’ingestion, des
nausées, un ballonnement abdominal et parfois de la constipation. Par contre, à doses
élevées, elles peuvent favoriser une stéatorrhée. De plus, les résines peuvent provoquer
une malabsorption des vitamines liposolubles A, D, E, K et retarder l’absorption de cer-
tains médicaments. Les résines entraînent également une diminution de la biodisponibi
lité des statines, ce qui nécessite leur prise à différents moments de la journée.
L’efficacité clinique des résines a été apportée par l’étude de prévention primaire
LRCCPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), dans laquelle la
cholestyramine a entraîné une réduction de 20 % des infarctus myocardiques non mortels,
mais sans effet sur la mortalité totale. Chez les patients qui avaient une baisse de LDL de
plus de 25 %, le risque cardiovasculaire était réduit de 60 %.
c) Acide nicotinique :
Les effets de l’acide nicotinique sont très spectaculaires, puisqu’il diminue les trigly-
cérides de 25 à 50 %, le LDL-cholestérol de 20 à 30% et augmente le HDL de 15 à 35 %. Il
51
diminue également la lipoprotéine(a). C’est, avec les oestrogènes, le seul médicament
qui a cet effet. L’acide nicotinique est donc un excellent hypolipidémiant qui pourrait être
utile dans quasiment tous les types d’hyperlipidémies.
Le mécanisme d’action est la réduction de la production des VLDL dans le foie avec
une réduction de la production des IDL et des LDL. L’action anti-lipolytique de l’acide
nicotinique dans le tissu adipeux entraînant une réduction des acides gras libres arrivant
au foie et donc une réduction de synthèse des triglycérides et des VLDL, n’explique pas
entièrement le mode d’action de ce médicament.
d) Statines :
Les effets des statines sont remarquables avec une réduction du LDL-C de 20 à 60 %, des
triglycérides de 10 à 45 % et une augmentation du HDL-C de 5 à 15 %.
52
La puissance hypocholestérolémiante de différentes statines n’est pas équivalente,
mg pour mg. Au vu de l’ensemble des études disponibles, il apparaît que les équivalences
suivantes peuvent être proposées : 10 mg de rosuvastatine = 20 mg d’atorvastatine = 40
mg de simvastatine = 40 à 80 mg de pravastatine = 80 mg de fluvastatine. La rosuvastatine
nouvellement introduite semble être la statine la plus puissante.
Aux doses donnant un effet hypocholestérolémiant identique, l’action hypotriglycéridé
miante est comparable pour les différentes statines.
L’inhibition de l’HMG CoA-réductase par les statines entraîne une réduction de l’acide
mévalonique et de divers métabolites (isoprénoïdes) qui favorisent la prolifération cellu-
laire et la synthèse de médiateurs inflammatoires. Comme souligné plus haut, les statines
agissent sur les cellules de la paroi artérielle : elles restaurent la physiologie des cel-
lules endothéliales, source de l’oxyde nitrique (NO) vasodilatateur, réduisent les cellules
inflammatoires de la plaque, renforcent la cape fibreuse qui recouvre le noyau lipidique,
modifient les cellules musculaires lisses et atténuent les phénomènes thrombotiques,
etc. Toutes ces actions concourent à diminuer la formation de la plaque ou à la stabiliser
en l’empêchant de se fissurer et d’entraîner la cascade thrombotique. Les différentes
statines n’ont pas les mêmes effets sur les divers composants du processus athérosclé-
reux dans la paroi artérielle, mais savoir si ces différences ont des conséquences pour
les choix thérapeutiques ne peut être établi que par des études cliniques comparatives
directes.
Les statines peuvent être distinguées entre elles par leurs propriétés pharmacociné-
tiques, en particulier, leur hydrosolubilité ou leur liposolubilité et la voie de métabolisa-
tion hépatique.
La pravastatine et la rosuvastatine sont hydrophiles. Elles sont moins soumises aux inter-
actions avec les médicaments interférant avec le cytochrome P450 et ce, contrairement
aux autres statines liposolubles.
Par contre, la simvastatine et l’atorvastatine sont métabolisées par le CYP 3A4 de telle
sorte que leurs taux plasmatiques peuvent être accrus ainsi que leurs effets indésirables
lors d’une co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP 3A4 comme les antimyco-
tiques, les macrolides, les antiprotéases, le jus de pamplemousse. La fluvastatine quant à
elle est métabolisée par le CYP 2C9.
L’atorvastatine et la rosuvastatine exercent une inhibition importante prolongée de
l’HMG-CoA réductase qui, dose pour dose, explique leur action hypocholestérolémiante
plus puissante.
Parmi les effets indésirables, on note l’élévation du taux de CPK et, plus exceptionnel-
lement, une rhabdomyolyse. Cet effet secondaire grave a surtout été décrit lorsque les
statines sont associées à certains médicaments comme les fibrates et en particulier le
gemfibrozil, la ciclosporine et l’acide nicotinique.
53
sque le médicament était prescrit à forte dose et en association avec le gemfibrozil.
En pratique, si le patient développe des myalgies, un dosage de CPK doit être pratiqué.
Si le taux de CPK dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale, la prudence incite à
contrôler étroitement le patient par des dosages plus fréquents.
Si les CPK atteignent 10 fois la normale, la statine doit être stoppée.
Quelques autres effets indésirables ont été observés : élévation légère et transitoire des
transaminases hépatiques, éruptions cutanées, plaintes digestives, nausées et vomisse-
ments.
Les statines sont contre-indiquées chez la femme enceinte ou allaitant. En principe, elles
ne sont pas recommandées chez l’enfant et l’adolescent. Il faut cependant signaler que
l’on dispose de données rassurantes et qu’une prescription peut être envisagée avec sécu-
rité, mais doit être pesée en fonction de la sévérité du contexte clinique et biologique,
en particulier chez les enfants descendant de patients avec une hypercholestérolémie de
type IIa, ayant présenté une coronaropathie précoce.
L’efficacité clinique des statines a été très étudiée (tableau 6 a).
• Sept grandes études ont été réalisées avec la lovastatine, la pravastatine, la simvas-
tatine et l’atorvastatine, en prévention primaire (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, ASCOT)
et en prévention secondaire (4S, CARE, LIPID et HPS). Elles ont démontré une dimi-
nution significative de l’incidence des événements coronariens avec une réduction du
risque relatif de 25 à 40 %, une réduction absolue du risque de 1,2 à 9,7 % et un NTT de 11
à 80 (voir tableau 15)
• Il existe une relation linéaire entre la réduction du cholestérol et la réduction du risque
cardiovasculaire (figure 4).
54
Figure 4 : Relation entre la réduction du cholestérol et la réduction des événements
coronariens.
Il faut noter que toutes les méthodes qui réduisent le cholestérol soit par statines (LIPID,
CARE, AFCAPS, WOS, 4S), soit par résines (LRC), soit par chirurgie (POSCH) se placent
exactement sur la ligne de régression
Par contre, les études par fibrates (HIT et HHS) qui réduisent les événements coronar-
iens sans modifier le cholestérol mais en augmentant le HDL sont en dehors de cette
droite.
• De même, la figure 5 montre les relations entre le taux de LDL et les accidents coro-
nariens dans les diverses études soit en prévention primaire ou secondaire, chez les
patients sous statines (S) ou sous placebo (P).
Prévention avec
Prévention sans
• La mortalité totale est diminuée par les statines en prévention secondaire, en particu-
lier dans 4S et dans HPS.
• L’efficacité clinique des statines est liée à la diminution du LDL et au risque cardiovas-
55
culaire basal. L’effet bénéfique de la réduction du cholestérol est majoré par la suppres-
sion des facteurs de risque concomitants (hypertension artérielle, tabagisme, obésité).
• L’effet clinique peut être rapidement observé (quelques semaines à quelques mois).
• Il est possible que plus le LDL diminue, plus on gagne sur le plan clinique.
Pour tenter de confirmer cela, une étude avec la simvastatine (SEARCH) et une étude
avec l’atorvastatine (TNT) vont comparer les effets d’un abaissement très important du
LDL qui devrait descendre en dessous de 80 mg/dl par rapport à un abaissement plus
modeste mais les résultats ne sont pas encore connus.
- L’étude ASCOT a testé l’efficacité d’un traitement par atorvastatine chez des patients
hypertendus. Cette étude a dû être arrêtée prématurément dans le bras atorvastatine.
En effet, les patients hypertendus avec un cholestérol inférieur à 250 mg/dl, qui avaient
reçu l’atorvastatine, ont présenté moins d’accidents cardiaques ou cérébraux que le
groupe placebo (- 36 %).
- L’étude LIPS a étudié l’effet de la fluvastatine chez des patients ayant subi une angio-
plastie coronaire. Le médicament a réduit de 22% la survenue d’un nouvel événement
coronarien.
• Dans l’hypercholestérolémie familiale, il n’y a pas, pour des raisons éthiques, d’étude
56
prospective sur l’efficacité clinique d’un médicament hypolipidémiant par rapport à un
placebo.
e) Ezetimibe
L’ezetimibe (10 mg par jour) abaisse le cholestérol d’environ 15%, le LDL cholestérol
d’environ 20%, les triglycérides d’environ 8% et augmente le HDL d’environ 3%. En com-
binaison avec les statines, l’ezetimibe entraîne une réduction supplémentaire du choles-
térol plasmatique équivalente à l’effet maximal de la statine utilisée. Ceci permet de
réduire le risque de toxicité musculaire de statines utilisées à hautes doses.
Le profil d’effets secondaires n’est pas différent de celui du placebo dans les études
et, en particulier, il n’y a pas d’effet sur les vitamines liposolubles. Il n’y a pas non plus
d’interaction médicamenteuse, en particulier avec le cytochrome 3A4.
Cependant, l’effet de l’ezetimibe sur les événements cardiovasculaires n’a pas encore été
évalué dans une étude à long terme.
f) Associations :
En raison de la complémentarité de leurs mécanismes d’action, la combinaison de
résines et de statines a un effet synergique sur l’abaissement du cholestérol. Cette
association peut être utile dans les cas d’hypercholestérolémie familiale, hétérozygote,
imparfaitement contrôlés par une monothérapie par statines dont la posologie a déjà été
augmentée jusqu’au maximum recommandé.
L’association d’une statine avec un fibrate reste délicate en raison d’un risque accru
de rhabdomyolyse. Il faut cependant noter que cette association a des effets synergiques
et est potentiellement intéressante, en particulier chez les patients avec une hyperli
pidémie combinée. Elle doit être réservée à des situations exceptionnelles et prescrite
par des médecins experts dans ce domaine.
Comme dit plus haut, l’association d’ezetimibe et de statine semble particulièrement
efficace, en particulier dans les hypercholestérolémies sévères.
Cependant, aucune étude à grande échelle sur les objectifs de morbi-mortalité (hard
57
endpoints) n’est disponible, bien que des études à petite échelle montrent des réductions
X V II . C OM M E N T L E S C HOISI R ?
importantes, parfois significatives, des événements cardiovasculaires. Les données sur la
sécurité à long terme de ces combinaisons sur un grand nombre de patients font défaut.
Il faut d’abord souligner que la plupart des études comparant directement 2 molécules
sont des études utilisant des critères d’évaluation biologique et qu’il y a peu d’études
angiographiques ou cliniques qui comparent, sur un long terme, 2 classes de médicaments
ou 2 molécules différentes. Seules l’étude REVERSAL et l’étude PROVE-IT ont comparé
l’atorvastatine et la pravastatine, respectivement par la méthode de l’IVUS et par l’analyse
des événements cliniques.
a. Règles générales
Le choix d’un médicament hypolipidémiant, comme celui de n’importe quel autre médica-
ment, doit tenir compte de quatre éléments principaux : l’efficacité du médicament,
sa sécurité, sa tolérance et son coût.
• En ce qui concerne l’efficacité biologique (lipidique), tous les médicaments hypolip-
idémiants (résines, fibrates et statines) abaissent le cholestérol d’au moins 15 à 20 %.
Néanmoins, les statines et les résines sont surtout des médicaments hypocholesté-
rolémiants tandis que les fibrates sont surtout des médicaments hypotriglycéridémi-
ants. L’efficacité en termes d’objectifs de morbi-mortalité a été discutée dans le chapi-
tre XVI concernant les différents types de médicaments.
• Dans le domaine de la sécurité, les résines utilisées depuis longtemps jouissent d’une
réputation favorable. La sécurité à long terme des fibrates (à l’exception du clofibrate)
et des statines semble établie vu le très long recul d’observation. En ce qui concerne
les statines plus récentes, la surveillance de la toxicité à long terme doit rester vigilante.
• La tolérance aux statines, aux fibrates et à l’ezetimibe est satisfaisante tandis que
les résines sont moins bien acceptées en raison de leurs effets digestifs. Les effets
secondaires induits par l’acide nicotinique rendent son utilisation très délicate.
• Enfin, le coût des médicaments doit aussi intervenir dans le choix d’un traitement
chronique. Les analyses pharmaco-économiques montrent que la prescription
d’hypolipidémiants en prévention secondaire ou en prévention primaire chez des
patients à risque, est comparable, en termes financiers, avec d’autres mesures préven-
tives déjà bien acceptées comme le traitement de l’hypertension, la prescription de
bêtabloquants après un infarctus ou la vaccination contre l’hépatite B. Plus il y a de
facteurs de risque, plus le traitement hypolipidémiant est économiquement justifié,
mesuré par exemple en nombre d’individus à traiter (NNT) pour épargner un accident
vasculaire ou évalué en années de vie sauvées.
Le tableau 15 illustre clairement cet aspect économique de la prévention.
58
Tableau 15
Synthèse des études d’intervention avec le RAA (réduction du risque
absolu) et le NNT (nombre de patients à traiter)
Hypolipidémiant Réduction du risque absolu Nombre de patients à traiter
à 5 ans (%) (RRA) (NNT) (pour éviter un évé-
(étude) initial ➩ final (delta) nement CV) sur 5 ans
Cholestyramine
7.0 5,7 (-1,3) 78
(LRC : primaire)
Gemfibrozil
3.9 2,7 (-1,2) 80
(HHS : primaire)
Atorvastatine
3 1,6 (- 1,4 %) 70
(ASCOT : primaire)
Lovastatine
4,1 2,9 (- 1,2 %) 80
(AFCAPS : primaire)
Pravastatine
9.3 6,8 (-2,5) 40
(WOSCOPS : primaire)
Pravastatine
13.2 10,1 (-3,1) 30
(CARE : secondaire)
Gemfibrozil
21,7 17,3 (-4,4) 23
(VA-HIT : secondaire)
Simvastatine
25,5 19,9 (-5,6) 18
(HPS : secondaire)
Simvastatine
27.3 17,6 (-9,7) 11
(4S : secondaire)
b. R
ègles spécifiques selon le risque cardiovasculaire et le
bilan lipidique
• En cas d’hypercholestérolémie très importante qui nécessite des doses très
élevées de statines, la combinaison de statines et d’ezetimibe permet d’obtenir un effet
hypocholestérolémiant efficace avec un risque de toxicité musculaire très modéré.
59
• En cas d’hyperlipidémie combinée : les statines, les fibrates, l’association résine
+ fibrate, éventuellement l’association statine + fibrate qui doit être réservée à des cas
plus exceptionnels.
c.
Principes de la prescription des médicaments hypolipi-
démiants :
1. Les buts du traitement sont avant tout de réduire le risque de morbidité et de morta
lité cardiovasculaires du patient, plus exceptionnellement d’éviter la survenue d’une
pancréatite aiguë (en cas d’hypertriglycéridémie majeure).
2. Les mesures hygiéno-diététiques appropriées doivent être prescrites tout au long du
traitement pharmacologique.
3. La décision de prescrire un médicament doit se faire après une confirmation de l’hy
perlipidémie et une évaluation approfondie du risque global de l’individu considéré.
4.
Le choix d’un médicament dépendra surtout du type et de la sévérité de
l’hyperlipidémie, mais aussi des caractéristiques du patient, du coût journalier du
traitement et des effets indésirables éventuels.
5. Les objectifs thérapeutiques dépendront du niveau de risque du patient, en veillant
à obtenir des valeurs du LDL-cholestérol aussi basses que possible chez les patients
coronariens avérés ou présentant d’autres stigmates de maladie vasculaire ou avec un
risque élevé.
6. L a non-atteinte des objectifs thérapeutiques doit amener à renforcer les mesures dié-
tétiques, à vérifier l’observance thérapeutique, à augmenter la posologie du médica-
ment, à changer de classe pharmacologique et/ou à proposer une association médica-
menteuse, selon les cas.
7. Les analyses pharmaco-économiques révèlent que le rendement de la stratégie thé-
rapeutique proposée sera d’autant plus élevé que la molécule utilisée est peu coû-
teuse, qu’elle est efficace (non seulement sur les paramètres lipidiques mais surtout
sur la protection cardiovasculaire) et que le risque initial du sujet à traiter est élevé
(en raison de l’importance de l’hyperlipidémie de départ, du profil de risque associé
et/ou de l’existence d’une maladie athéromateuse déjà démontrée).
60
X V III . Q U E FA I R E C H EZ L E S PAT I E N TS
DI A B ET IQU E S ET C H EZ
L E S PAT I E N TS AT T E I N TS DU
S Y N D R OM E X ?
Le diabète :
Il a été démontré que la progression vers le diabète peut être prévenue ou ralentie par les
interventions sur le style de vie chez les individus avec une intolérance au glucose. Chez
les patients avec un diabète de type 1 et de type 2, il y a de nombreuses preuves à partir
d’essais randomisés (DCCT et UKPDS), que le contrôle métabolique correct prévient les
complications microvasculaires. Dans l’étude UKPDS, la metformine a diminué aussi la
morbi-mortalité cardiovasculaire.
Le risque cardiovasculaire est quatre fois supérieur à celui des non-diabétiques. Les
patients diabétiques doivent être considérés comme étant d’emblée en prévention
secondaire.
Les études avec les statines (CARE, 4S, HPS) ont montré l’efficacité des statines chez les
diabétiques en prévention secondaire, tandis que l’étude CARDS avec l’atorvastatine a
montré l’efficacité de cette statine en prévention primaire.
Cependant, la dyslipidémie fréquemment observée (augmentation des triglycérides, dimi-
nution du HDL, augmentation des LDL denses) constitue une bonne indication pour les
fibrates. En particulier, la réduction des LDL denses est souhaitable chez les diabétiques
qui sont soumis à un stress oxydatif important. Les résultats de l’étude FIELD, étudiant
l’effet du fénofibrate chez les diabétiques sur l’incidence des maladies cardiovasculaires,
sont attendus en 2005.
L’acide nicotinique est contre-indiqué chez les diabétiques.
Enfin, il faut souligner qu’un bon contrôle glycémique réduit souvent de manière spectacu-
laire l’hypertriglycéridémie.
61
Le syndrome pluri-métabolique ou syndrome X :
Tableau 16
{ Homme
Femme
> 102 cm
> 88 cm
HDL
{ Homme
Femme
< 40 mg/dl
< 50 mg/dl
62
X I X . SI T UAT IO NS PA RT IC U L I E R E S
Un HDL bas défini par un taux inférieur à 40 mg/dl, peut avoir plusieurs causes, souvent
associé à l’insulinorésistance, à l’élévation des triglycérides, à l’excès de poids, à l’obésité,
à l’inactivité physique et au diabète de type 2.
D’autres causes sont le tabagisme, un apport élevé en hydrates de carbone et certains
médicaments comme les bêtabloquants, les stéroïdes anabolisants et les agents proges-
tatifs.
Peu de médicaments augmentent de manière significative le HDL, à l’exception des
fibrates et de l’acide nicotinique. Ces médicaments ne peuvent être ajoutés que lorsque la
lutte contre les autres facteurs de risque est particulièrement soutenue.
Les patients avec un très haut taux de LDL (> 200 mg/dl) et de cholestérol total
(> 300 mg/dl) ont souvent des formes génétiques d’hypercholestérolémie, soit une hyper-
cholestérolémie familiale monogénique, soit une hypercholestérolémie par un défaut
d’apo B ou une hypercholestérolémie polygénique.
Ces patients vont nécessiter l’association de statines et de résines pour arriver
à l’abaissement souhaité du LDL. Dans certains cas, il faut parfois pratiquer une
LDLphérèse (extraction extracorporelle des LDL).
La combinaison de l’ezetimibe avec les statines est prometteuse.
63
leurs, le traitement hormonal garde son intérêt dans la prévention de l’ostéoporose et des
symptômes de privation oestrogénique (bouffées de chaleur, sècheresse des muqueuses,
…)
La plupart des événements coronariens et des morts par accidents cardiovasculaires sur-
viennent chez les personnes âgées (> 75 ans). .
Un taux élevé de LDL et un taux abaissé de HDL continuent à garder un pouvoir prédicteur
chez les personnes âgées.
L’étude 4S, l’étude CARE, l’étude HPS ont montré une baisse de mortalité cardiovasculaire
aussi bien chez les patients après 65 ans que chez ceux avant 65 ans.
L’étude PROSPER avec la pravastatine a étudié spécifiquement chez 5.804 patients âgés
de plus de 72 ans, l’effet de la pravastatine sur la prévention de l’infarctus du myocarde
fatal et non fatal et de l’accident vasculaire cérébral. Les résultats de la pravastatine ont
entraîné une diminution de l’infarctus fatal et non fatal de l’ordre de 15%.
Il importe néanmoins, pour chaque patient âgé, de peser les bénéfices potentiels du
traitement par rapport aux effets secondaires possibles et de tenir compte plus de l’âge
physiologique que de l’âge civil.
L’accent doit être placé sur l’éducation alimentaire, la promotion de l’exercice physique et
la lutte contre le tabagisme (y compris contre le tabagisme passif).
En cas d’hypercholestérolémie familiale, un traitement médicamenteux peut être instauré
après 12 ans (pas avant) si l’un des parents a développé une maladie cardiovasculaire
avant 30 ans.
Si des médicaments doivent être prescrits, les résines, souvent mieux tolérées que chez
l’adulte, sont les armes habituelles en utilisant des doses adaptées. Une attention particu-
lière sera accordée aux carences éventuelles en vitamines liposolubles, en fer et en acide
folique. La place des statines n’est pas précisée chez les enfants mais plusieurs études
ont montré leur efficacité biologique et leur bonne tolérance.
Le pronostic cardiovasculaire grave des patients atteints de pathologie rénale est en par-
64
tie dû aux perturbations lipidiques observées (dans l’insuffisance rénale et notamment la
dialyse : augmentation des triglycérides et diminution du HDL, lors des greffes : augmenta-
tion du cholestérol et des triglycérides, dans le syndrome néphrotique : augmentation du
cholestérol). Les fibrates et les statines peuvent être utilisés en adaptant les doses vu
le risque accru de myolyse et surtout en présence de ciclosporine. La pravastatine a des
effets favorables sur la tolérance de la greffe par ses effets pléiotropes immunitaires.
Il n’y a pas actuellement d’étude de prévention cardiovasculaire chez les urémiques avec
les hypolipidémiants.
Chez les patients avec une maladie cardiovasculaire établie, l’objectif tensionnel est une
valeur en dessous de 140/90 mmHg et chez les patients diabétiques, de 130/80 mmHg.
Le choix des hypotenseurs dépendra de la maladie cardiovasculaire sous-jacente, des
maladies concomitantes, de la présence ou de l’absence des autres facteurs de risque
cardiovasculaire.
Chez les patients asymptomatiques, la décision de commencer un traitement dépend non
seulement du niveau de la pression artérielle, mais aussi de l’évaluation du risque cardio-
vasculaire global.
Comme signalé plus haut (p. 56), l’atorvastatine dans l’étude ASCOT, a montré son effi-
cacité préventive chez des patients hypertendus avec un cholestérol < 250 mg/dl.
65
X X . A QU I A JOU T E R DE S M E DIC A M E N TS
P R OP H Y L AC T IQU E S ?
En plus des médicaments nécessaires pour le traitement de l’hypertension artérielle, de
l’hyperlipidémie et du diabète, les médicaments suivants peuvent être envisagés dans la
prévention de maladies cardiovasculaires en pratique clinique :
• L’aspirine ou les agents anti-agrégants plaquettaires chez la plupart des patients avec
une maladie cardiovasculaire établie.
Chez les patients asymptomatiques à haut risque, il y a des arguments pour penser
qu’une dose basse (100 mg/jour) d’aspirine peut réduire le risque cardiovasculaire,
notamment chez les patients diabétiques, chez les patients avec une hypertension
artérielle bien contrôlée et chez les hommes à haut risque multifactoriel.
• Les bêtabloquants chez les patients avec un infarctus du myocarde ou avec une dys-
fonction ventriculaire gauche.
• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les sartans chez les patients avec une
dysfonction ventriculaire gauche, une hypertension artérielle ou une microalbuminu-
rie.
• Les anticoagulants chez les patients avec une coronaropathie qui sont à haut risque
d’événements thromboemboliques.
66
X X I . C OM M E N T A M E L IO R E R
L’ OB SE R VA N C E T H E R A PE U T IQU E ?
Souvent, les changements de style de vie ne sont pas couronnés de succès. Plusieurs fac-
teurs ont été identifiés et expliquent cet échec. Certains touchent directement le patient,
d’autres le praticien ou le système de soins de santé.
Ces facteurs incluent notamment un niveau économique et social bas, la dépression,
l’isolement social, le stress et le chômage, qui font que les gens négligent leur santé.
Diverses stratégies ont été imaginées pour améliorer l’efficacité des conseils de com-
portement et notamment :
67
X X II . Q U E L L E E ST L A SI T UAT IO N B E L G E ?
Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et de morta
lité dans les pays occidentaux et en particulier en Belgique.
Les données épidémiologiques belges issues des études BIRNH (Belgian Interuniversity
Research on Nutrition and Health) (1991-1994) et MONICA (Multinational Monitoring of
Trends and Determinate of Cardiovascular Disease) (1985-1992), décrivent la distribu-
tion du cholestérol en Belgique : 40 % de la population belge présentent un cholestérol
total supérieur à 240 mg/dl et 70 % un cholestérol total supérieur à 210 mg/dl (tableau 17).
Tableau 17
* 25-74 ans
Les populations à risque déduites de l’étude BIRNH sont schématiquement reprises sur
le tableau 18.
Tableau 18
68
X X III . T A B L E DE C O N V E R SIO N
M MOL E / L – MG / DL
Triglycérides Cholestérol
69
X X I V. E ST I M AT IO N DU B M I
POIDSTAILLE
(KG) (CM)
INDEX DE MASSE
CORPORELLE
{KG/M) 2}
OBESE OBESE
SURCHARGE SURCHARGE
PONDERALE PONDERALE
ACCEPTABLE
ACCEPTABLE
70
X X V. A D R E SSE S U T I L E S
• INAMI
Site : www.inami.fgov.be/care
71
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73
X X V II . P OST FAC E
Ces recommandations du Belgian Lipid Club constituent une stratégie globale destinée
non seulement à identifier les patients à risque mais également à fournir des conseils
pour la population générale. Leur application clinique doit être facilitée par leur simpli
cité. Néanmoins, il est important de se souvenir que ces recommandations ne sont pas
définitives. Au fur et à mesure de notre meilleure compréhension de la physiopathologie
de l’athérosclérose, l’évaluation clinique individuelle des patients va également évoluer.
Les stratégies du futur devront probablement inclure des critères plus sophistiqués pour
détecter de manière précise les personnes à risque : la CRP, la Lp(a), l’oxydation des LDL,
les LDL petites et denses, l’homocystéine, ….
De plus, les techniques d’imagerie permettront également de détecter les patients por-
teurs de plaques vulnérables. Actuellement, elles sont suspectées chez les patients qui
ont déjà une maladie coronaire ou chez les patients qui ont des facteurs de risque. Il
faudra, dans l’avenir, le faire avec des méthodes plus précises comme les ultrasons intra-
vasculaires, le scanner ultrarapide et la résonance magnétique nucléaire. L’avantage de
ces méthodes sera de dépasser la distinction artificielle entre la prévention primaire et
la prévention secondaire et de traiter le plus énergiquement possible le patient véritable-
ment à risque.
Ainsi seulement, l’épidémie de maladies vasculaires que connaît notre pays comme les
autres pays occidentaux, pourra être combattue efficacement.
74
ANNEXE
Depuis le 1er décembre 2003, les nouveaux critères de remboursement des hypolipidémi-
ants sont entrés en vigueur en Belgique.
Ces critères, davantage inspirés par l’Evidence Based Medecine, ont l’avantage de
supprimer la limite arbitraire de 250 mg/dl. Ils insistent sur l’appréciation du risque global,
soit chez les patients présentant déjà des signes de maladies cardiovasculaires, soit un
risque cardiovasculaire supérieur à 20% à 10 ans, basé sur les tables américaines de
Framingham et sur les Recommandations Européennes de 1998 (pages 76 et 77).
Cependant, il est dommage qu’ils ne s’inspirent pas des recommandations européennes
de 2003, ni des tableaux SCORE. Il est probable que ces critères belges de rem-
boursement changeront au cours des prochains mois (adoption du tableau
SCORE belge, remboursement à posteriori…).
75
Tableau 19 : Table de Framingham
HOMMES
Risque de maladie coronarienne
mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300
mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300
Niveau de risque
Très élevé plus de 40%
Elevé 20-40%
Modéré 10-20%
Léger 5-10%
Faible moins de 5%
76
Tableau 20 : Table de Framingham
FEMMES
Risque de maladie coronarienne
mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300
mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300
Niveau de risque
Très élevé plus de 40%
Elevé 20-40%
Modéré 10-20%
Léger 5-10%
Faible moins de 5%
77
NO T E S
OB J EC T IF S PR I N CIPAU X P O U R L A
PR E V E N T IO N DE S PAT IE N T S AV EC U N E
M A L A DIE C A R DIOVA SC U L A IR E O U C H E Z
L E S PAT IE N T S A R ISQ U E
• Pas de tabac
• Alimentation équilibrée
• Activité physique
• Body Mass Index < 25 kg/m2
• Pression artérielle < 140/90 mmHg chez la plupart, < 130/80
mmHg chez les diabétiques
• Cholestérol total < 190 mg/dl chez la plupart, < 175 mg/dl chez
les patients plus à risque (diabète)
• LDL < 115 mg/dl chez la plupart, < 100 mg/dl chez les patients
plus à risque (diabète)
• Bon contrôle de la glycémie chez toutes les personnes diabé-
tiques
• Prescription de médicaments prophylactiques chez certains
patients à risque
Cette brochure
a été réalisée avec le soutien de :
Astra Zeneca
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