TRANSCRIPCIÓN ESTUDIO DE BIOEXENSIÓN POR BSC

En el sistema de clasificación biofarmacéutica, el tema de una alta solubilidad tiene una connotación
relativa, está asociado a una máxima dosis que se puede administrar como una monodosis y
pretendía identificar si esa dosis era capaz de mantenerse como solución a 37º a lo largo de un rango
de pH que va desde el estómago hasta el intestino delgado. Este es uno de los elementos que sirven
para clasificar los fármacos.

El segundo elemento que sirve para clasificar a los fármacos es la permeabilidad:

La primera guía de bioexención

que apareció en el mundo, la hizo
FDA.

Después, la OMS propuso a los

países miembros un porcentaje
un poco menos restrictivo, pero
que igual correspondía a una
permeabilidad alta del 85%.

Este concepto de permeabilidad consiste en establecer si el fármaco es capaz de atravesar la barrera

intestinal desde el lumen hasta el capilar que está al lado, no significa que yo voy a establecer la
permeabilidad entre lo que pasa desde el lumen hasta la circulación general. Entonces un fármaco
que tenga una baja biodisponibilidad absoluta, no necesariamente es poco permeable, porque
cuando yo hago biodisponibilidad absoluta, yo doy un principio activo administrado por vía oral y lo
mido después en la circulación general, pero entre el lumen intestinal y la circulación general hay
determinados fenómenos que le pueden ocurrir al fármaco, el fármaco puede pasar muy bien desde
el lumen intestinal hasta el capilar que está al otro lado, pero puede tener una gran eliminación pre
sistémica en el hígado y llegar poco a la circulación general. Entonces, la permeabilidad lo que mide
es cómo pasa desde el lumen al capilar que irriga al tubo digestivo.

Métodos para establecer la permeabilidad de un fármaco en el tracto GI:

Además de un estudio de biodisponibilidad absoluta, es decir, si un fármaco tiene un 90% de

biodisponibilidad absoluta, quiere decir que fue altamente permeable porque fue capaz de llegar a
la circulación general en un 90%, con mayor razón fue capaz de atravesar desde el lumen hasta el
capilar que está al lado. Además de eso tenemos:
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Estudios de biodisponibilidad absoluta:

Consiste en contrastar la administración oral con una administración intravenosa, si este tiene una
buena biodisponibilidad, uno asume que tiene buena permeabilidad, ya que fue capaz de demostrar
que no fue inestable fisicoquímicamente en el tracto gastrointestinal, no se degradó, además pasó
todas las barreras de eliminación pre sistémica de la barrera intestinal y además pasó todas las
barreras pre sistémicas del hígado, pasó por todo eso y llegó a un 85-90%, con todos estos datos
uno puede concluir que el fármaco es altamente permeable, si no da este nivel de permeabilidad
no basta para descartar, entonces uno tendría que además hacer algunos ensayos para demostrar
que en este paso entre el lumen y el capilar cercano efectivamente se produjo alguna pérdida.

Estudios de perfusión en humanos:

Es un sistema bastante parecido en su aplicación a las sondas con las que se hacen las endoscopías.
Es una sonda que tiene incorporado varios canales dentro y que además tiene dos globos que
permiten aislar una sección del intestino. Entonces los canales permiten ingresar y sacar fármaco,
es decir, se puede ingresar fármaco al lumen intestinal pero también permite muestrear en el
tiempo a ver qué está pasando con esa solución que nosotros pusimos en este espacio que lo
tenemos totalmente in vivo, porque tiene toda su circulación normal, temperatura normal, el sujeto
está funcionando normal… lo único que ha tenido de intervención es esta sonda y le han puesto una
solución anestésica en la parte final de la boca e inicio de la garganta para que puede tragar la sonda.
Por métodos radiográficos se identifica bien el avance que ha tenido la sonda para ver distintos
segmentos intestinales, una vez que se establece ese segmento se “aisla”, en el sentido de que se
agrega la solución acuosa, al ser acuosa el fármaco se va a absorber y también se va a absorber agua
y habrá una serie de tratamientos matemáticos que permiten ir evaluando cómo se va absorbiendo
el fármaco a través del muestreo que uno hace, cuando el experimento termina, los globos se
desinflan y la sonda se retira.

Se puede hacer en seres humanos o en perros. Si bien esta es una técnica invasiva, es lo menos
invasiva desde el punto de vista de que no queda ningún daño, ni para el ser humano ni para el
perro, por lo tanto los animales que participan en el estudios no es necesario sacrificarlos.

Esta es otra metodología que transcurre in vivo, pero no en su condición natural. En este caso el
animal está anestesiado y se hace una incisión en la zona abdominal para poder exponer el intestino.
Hay dos formas de hacerlo: En la de la imagen se selecciona la cavidad del intestino y en la jeringa
está la solución de fármaco, para ello el animal ha
estado en ayunas desde el día anterior, cuando el
intestino se abre, con la misma jeringa se hace
pasar una solución de lavado que se recoge por si
es que hubieran quedado restos de comida, una
vez que está todo listo se coloca en la jeringa la
solución con el fármaco que vamos a ocupar, de un
volumen exactamente medido.
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Una vez que tengo instalada la solución, se deben sacar muestras a lo largo del tiempo, por la otra
jeringa se aspira la solución para ver la muestra y luego se devuelve la solución hasta el próximo
tiempo de medida. Entonces acá estamos en un organismo in vivo, por lo que se absorbe el fármaco,
se absorbe agua y hay fórmulas para hacer el cálculo de lo que se absorbió. Este es un fenómeno
más estático.

Esta es una modificación de la técnica anterior donde en vez de la jeringa, hay una bomba de
perfusión donde se perfunde a una cierta velocidad una solución acuosa de fármaco, entonces el
tratamiento matemático es distinto porque ya no es estático, sino que va pasando el líquido y luego
va saliendo. Habitualmente esto se hace en ratas “Sprague Dowley”.

Células Caco-2

Este vendría siendo el “gold

standard” para medir
permeabilidad, las células Caco-2
son células de adenocarcinoma del
colon humano, que se caracterizan
porque se diferencian en forma
polarizada exactamente igual que
las monocapas de células
intestinales. En un pocillo de
cultivo la porción basolateral las
microvellosidades están mirando
hacia el lumen teórico que sería donde uno pone la solución. Se caracterizan porque todas
provienen del mismo sujeto, tiene ciertas características específicas, por ejemplo, la resistencia
depende de la familia de células con las que uno trabaja, en este caso son 300 Ω/cm2, sirve para
saber si el cultivo está viable (resistencia transepitelial).

En este sistema tenemos lo siguiente:

Las células van a crecer así (Ver imagen), pegadas al pocillo y
las microvellosidad hacia donde uno va a manipular.
La característica de esto es que yo puedo poner mi solución
de fármaco por arriba y por lo tanto va a pasar en el sentido
normal, cuando el fármaco llega al intestino, se disuelve (o se
administra como solución) y se encuentra con las
microvellosidades, atraviesa la parte basolateral y llega al
capilar.
Esta es la situación normal, pero a uno le interesa saber si este fármaco es capaz de atravesar la
membrana de igual forma de un lado a otro, si uno encuentra que de arriba hacia abajo atraviesa a
una cierta velocidad, pero en un segundo experimento en vez de colocar el fármaco por arriba se
coloca en la base del pocillo y se cuantifica arriba, si esta velocidad es igual a la anterior, quiere decir
que el fenómeno de absorción es sólo por difusión. Ahora, si la velocidad de arriba hacia abajo es
mayor que de abajo hacia arriba, quiere decir que en el borde de las células tiene que haber un
transportador. Si es al revés, significa que arriba hay un transportador o un sistema enzimático que
impide que el fármaco pase.
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Entonces, el sistema es bastante versátil.

Requerimientos:

 Comprar las células en un banco de células.

 Laboratorio para cultivo celular calificado para estos fines

Normalmente se exige que sea un laboratorio de dedicación exclusiva al cultivo de estas
células (es super fácil que se contamine)

 Validación de la metodología: 20 compuestos estándar

Si yo quiero instalar un laboratorio para estos fines, yo tendría que tener 20 metodologías
analíticas validadas para cuantificar esas 20 sustancias

 Las tigh junctions de las Caco-2 son más restrictivas que las células normales. Baja
permeabilidad de compuestos hidrofílicos de bajo PM.
Ya que provienen del colon, por ahí pasan los compuestos polares con bajo peso molecular.

 Esta vía paracelular es de la mayor importancia para la absorción de compuestos hidrofílicos

(Sotalol) que no pueden usar la vía transcelular.
Entonces usan las uniones entre las células, si son estrechas podríamos ver que el
compuesto es poco permeable cuando en realidad quizás es más permeable en un sujeto
normal.

Limitaciones de las células Caco-2

Hay estudios donde este tiempo

ha tratado de acortarse. Estas
células crecen como monocapas,
las cuales se forman a los pocos
días, el problema es que para que
expresen toda la potencia que
tienen respecto a, por ejemplo, las
enzimas, necesitan tiempo.
Mucho tiempo tampoco es bueno porque se pierde la monocapa y comienzan a aglomerarse.

Puede haber una variabilidad numérica, pero la conclusión de permeabilidad es la misma.

Respecto a los estándares la FDA en su guía para los estudios de bioexención, se propuso una batería
de fármacos para probar permeabilidad, alguno eran de alta permeabilidad, otros de baja y siempre
van a encontrar uno de 0 permeabilidad (por ejemplo, el polietilenglicol 4000).

*El de 0 permeabilidad se debe incorporar porque permite también medir la integridad de las capas
de células, el polietilenglicol no es capaz de atravesar una capa celular bien constituida, por lo tanto
si uno la encuentra al otro lado es porque la capa no está íntegra.
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En la guía de la FDA que está ahora en consulta (desde mayo del 2015), se propone una batería
más fina para los estándares de calidad:

Teniendo los resultados de solubilidad y permeabilidad podemos clasificar el fármaco:

Estándar

Metoprolol

Carbamazepina

Ranitidina

Furosemida

Este es un sistema bastante extremo (84% de permeabilidad clasifica de baja permeabilidad), ya que
este sistema está pensado para eximirse de un estudio in vivo, es como el estándar ideal porque es
la calidad que nosotros necesitamos en un medicamento.

Velocidad de disolución de la forma farmacéutica

75 o 50 rpm, generalmente cuando

se ocupa el aparato 2 USP que tiene
paletas, se suele ocupar a 50 rpm, sin
embargo, partieron esto con una
velocidad de 75 rpm para evitar el
efecto cono que se produce al
disolver el excipiente, porque cuando
es muy lenta la agitación uno nunca
logra desarmar este cono y puede
quedar fármaco atrapado.
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Al ocupar distintos pH’s, lo que queremos ver es si nuestra forma farmacéutica es capaz de
disolverse y mantenerse disuelta a lo largo del estómago y del intestino delgado. Si logramos que
eso ocurra en 30 minutos o menos la catalogamos de rápida velocidad de disolución, si ocurre en
15 minutos o menos será de muy rápida velocidad de disolución.

Nuestras posibilidades de optar a un estudio de bioexención basados en el BSC radican solamente

en que estos productos puedan ser de rápida o muy rápida velocidad de disolución, si nuestro
producto no cumple con estas características, aunque cumpla con el resto de las características del
fármaco, no puede optar a la bioexención.

Comparación de perfiles de disolución

Voy a tener un producto en estudio, al cual voy a hacer un ensayo de disolución y con ello un perfil
de disolución. En un estudio de equivalencia terapéutica lo que hace es comparar un producto de
referencia con el producto de ensayo.

Este último punto es porque el método estadístico tiene que tener un sentido lógico, yo puedo
obtener perfiles muy distintos. Por ejemplo, si yo tengo un 85% en 15 minutos, significa que mi
producto estará disuelto en un 85% hasta abandonar el estómago y cuando llegue al intestino
delgado, que es el sitio mayoritario de absorción, eso ya va a estar disuelto, por lo tanto la
comparación no tiene sentido.

Quiénes podrían optar a una bioexención

Si están trabajando en un laboratorio farmacéutico o en un organismo regulatorio o les piden que

evalúen un proyecto para un estudio de bioexención, lo primero en lo que hay que fijarse es en si el
fármaco tiene un estrecho margen terapéutico, todo producto que tiene un estrecho margen
terapéutico va a estudio in vivo, luego de esto hay que fijarse en que sea clase 1 y con forma
farmacéutica de rápida velocidad de disolución. En el año 2006, en el informe técnico de ese año se
sugirió que los países miembros podían optar a un segundo criterio, que se aceptarán fármacos de
clase 3 siempre que la forma farmacéutica sea de muy rápida disolución.
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Nuestra guía técnica del ISP (G-BIOF-02), tiene incorporado la recomendación de la OMS donde se
aceptan fármacos de clase 1 y fármacos de clase 3 siempre y cuando sean de liberación muy rápida
con estudios de excipientes. La OMS también incluyó otra recomendación que decía que podían
optar a un estudio de bioexención fármacos de clase 2 que fueran ácidos débiles y que reunieran
una serie de características que estaban diseñadas para que uno entendiera que se trataban de
AINES, esta recomendación también la adoptó el ISP pero fue derogada. Hace dos años la OMS
generó una nueva recomendación donde decía que en todos esos años habían recogido numerosos
estudios para los AINES y se habían formado la convicción de que para ese tipo de fármacos no era
conveniente hacer estudios in vitro, por lo que se derogó.

Los estudios de bioexención están armonizados en lo que es la categoría del fármaco, pero no en la
forma en cómo se aplica. Por ejemplo, nosotros tenemos un sistema abierto, cualquier laboratorio
que crea que cumpla con estas características hace una propuesta ante el ISP y si cumple con esto,
se lo acepta. En otros países se genera una lista de fármacos que pueden optar a estudios de
bioexención (México y Brasil), en Japón sólo se aceptan estudios in vivo.

Supongamos que tenemos un medicamento acá declarado como bioequivalente por esta
metodología, lo queremos exportar a Brasil y no está en el listado, no nos sirve, tendríamos que
hacer un estudio in vivo. Por lo que en esto no hay armonización todavía.

Esto se sustenta en que si nosotros tenemos un medicamento que se disuelve rápidamente y que
es de clase I, esto significa que prácticamente desde que el medicamento abandona el estómago es
una solución, como nosotros demostramos que tanto la forma farmacéutica como el principio activo
no precipitan en el tracto gastrointestinal porque se mantiene soluble a pH 6.8, quiere decir que
nosotros demostramos que se va a mantener como solución a lo largo del tracto gastrointestinal y
a las soluciones no se les pide estudios de bioequivalencia, porque cuando uno administra una
solución acuosa de un fármaco, lo que está haciendo es administrarlo de la mejor forma para que
pueda ser absorbido y para que se absorba, va a depender de la permeabilidad de la molécula, en
este caso de la permeabilidad de la solución acuosa de la molécula, y si nosotros estamos dando un
producto farmacéutico con estas características, que se va a comportar como solución acuosa, no
habría motivo para hacer un estudio in vivo.

Además, a uno le exigen un estudio de excipientes, uno debe demostrar que el excipiente que utiliza
no altera los procesos de absorción, hay algunos polietilenglicoles que sí lo alteran (entre otros) y
hay rangos en que se pueden usar.

Cuando se trata de fármacos de clase 1 que son se alta permeabilidad, nosotros aseguramos que
nuestro fármaco al estar disuelto va a ingresar fácilmente a través del intestino delgado, eso es lo
que nosotros aseguramos con la disolución rápida del principio activo. Pero en el caso de los
fármacos de clase 3 que tienen problemas de permeabilidad, lo que tratamos de respaldar es la
calidad de la forma farmacéutica, la idea es que el fármaco sea de muy rápida velocidad de
disolución cosa que tenga el máximo de oportunidad de absorberse, de que se absorba lo máximo
que me permite la molécula, pero esto ya no depende de la forma farmacéutica. Nosotros con la
forma farmacéutica le damos al fármaco el máximo de oportunidad para que se absorba.
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Documentar

No, el ensayo de disolución que aparece en las farmacopeas, es un ensayo que permite evaluar la
homogeneidad del proceso de fabricación.

No se puede hacer un estudio de bioexención, es decir, mi fármaco puede ser de clase 1, mi

producto farmacéutico puede ser de rápida velocidad de disolución, pero si el de referencia no lo
es, no puedo aplicar bioexención y tendré que hacerlo in vivo.

No se puede hacer ningún estudio, ni “in vivo” ni “in vitro”. Lo primero que uno debe pedir es que
el producto haya sido fabricado según GMP porque de otra forma habríamos hecho otros estudios
que sirven sólo para el lote de fabricación.

Excepciones de bioexención

2. Cuando uno hace un comprimido que

está destinado a ser absorbido en la
cavidad oral, va por una vía muy distinta
a la del tracto GI, pero al disolverse en la
boca uno no puede evitar tragar,
entonces cómo uno evalúa en un estudio
de bioequivalencia que lo que llegó a
circulación es lo que se absorbió a través
de la mucosa (en general de la boca) o lo
que se tragó, eso no se puede evitar. Entonces, habitualmente se les exige muchos estudios in vitro,
no in vivo. Acá tampoco van a calificar para una bioexención porque el tramo donde debe entregarse
en solamente en este lumen que tiene una característica especial.
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3. Dice que la amoxicilina es un fármaco que podría optar en una forma farmacéutica de rápida
velocidad de disolución a bioexención, dice que dependiendo de la realidad del país es la decisión
que uno debe tomar. Si el protocolo de uso en el país es para una enfermedad que no amenaza la
vida de los pacientes, entonces conviene un estudio de bioexención, si es la situación contraria, se
recomienda que en esos casos se haga un estudio in vivo.

*Las soluciones acuosas orales, si bien no requieren demostrar bioequivalencia, eso no los exime de
tener que presentar ante la autoridad regulatoria todo lo que avale que el producto que estamos
comercializando es equivalente al producto de referencia. Por ejemplo, yo puedo tener dos
soluciones orales que uno tengo un excipiente que altere la absorción y el otro no, ahí a pesar de
ser soluciones, podrían tener un efecto menor, en estos casos lo que hace la autoridad sanitaria es
exigir a los laboratorios productores que frente a este tipo de productos les entregue toda la
documentación de que son fabricados bajo GMP, que tienen asociados todos los procesos validados
de fabricación y que el análisis de excipientes sea adecuado, es decir, que no tengan excipientes que
alteren la absorción o si es que llegan a tener alguno, sea el mismo que tiene el producto de
referencia.

Bioexención de proporcionalidad de dosis

Si yo tengo diferencias potencias de

un mismo producto y yo tengo hecho
un estudio de bioequivalencia para
una dosis, ¿tendré que hacer un
estudio de equivalencia para cada
dosis? Para estos casos existen estos
estudios de “proporcionalidad de
dosis”, que se aplica para aquellos
donde las formulaciones son
proporcionalmente similares, esto
quiere decir que el principio activo y
sus excipientes se encuentran exactamente en las mismas proporciones (1). En el caso (2), un
ejemplo son la cantidad de dosis en el caso de la levotiroxina (todas en mg), ahí lo que se pide es la
proporcionalidad de los excipientes, que todos sean iguales y que lo que varía es esa mínima
cantidad de principio activo, si se cumplen esas condiciones, entonces se puede optar a un estudio
de proporcionalidad de dosis.

Entonces, el producto de más alta dosificación ya demostró bioequivalencia con el producto de

referencia, ese es nuestro punto de partida, si eso es así, nosotros tenemos que hacer perfiles
cinéticos de liberación de solución de potencias adicionales y estos perfiles de disolución tienen que
ser similares en el factor de similitud f2 a la del estudio de bioequivalencia mediante un estudio in
vivo.
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Osea, una vez que tengo este producto de la más alta dosis bioequivalente con el producto de
referencia, todas las otras dosis las tengo que comparar con este producto, y esas tienen que ser
mediantes ensayos de disolución (ahí también hay diferencias en la normativa), el ISP dice que uno
tiene que utilizar ensayos de disolución que pueda discriminar en el comportamiento de estas
disoluciones, en cambio la unión europea dice específicamente que ay que hacer ensayos de
disolución a distintos pH’s, pero en resumidas cuentas, lo que hay que saber en proporcionalidad
de dosis es que una vez habiendo demostrado que el de más alta dosis es equivalente con el de
referencia, todas las otras dosis hago los perfiles de disolución y los comparo con el perfil de
disolución que tiene este producto que ya demostró bioequivalencia, si tienen perfiles similares, yo
puedo asumir que todas esas otras dosis son bioequivalentes con las otras dosis del producto de
referencia.

Correlación in vivo-in vitro CIVIV

Este es incluso más excepcional que la

proporcionalidad de dosis, porque es bastante
más difícil de lograr.
Si yo logro tener una condición experimental de
un perfil de disolución in vitro que sea capaz de
imitar lo que está ocurriendo cuando el
fármaco se absorbe, entonces ahí voy a tener
una correlación in vivo.

Antes de un perfil de disolución, voy a tener un perfil de absorción, osea yo tengo un producto
farmacéutico al cual le hago un estudio in vivo y saco un perfil de absorción, empiezo a probar
condiciones experimentales de disolución in vitro que logre imitar este perfil. Entonces voy a tener
una curva superpuesta o muy parecida, esto significa que si yo logro esto voy a tener una
representación de lo que está ocurriendo in vivo y, por lo tanto, si en un ensayo in vivo yo descubro
que esto cambia significa que el otro también va a cambiar. Supongamos que hago una modificación
o que hubo un problema en la reducción y yo hago de nuevo el perfil de disolución y me da otro
perfil, esto significa que al estar in vivo también se va a modificar. Esto nos brinda la posibilidad de
predecir en forma precisa y exacta las características de biodisponibilidad oral de un producto a
partir de su perfil de disolución.

Procesos no contemplados en la prueba de disolución

“Ventanas de absorción”, por ejemplo

cuando hay sitios específicos de
absorción por algún transportador.
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Categorías de correlaciones IVIV

Este orden va disminuyen en orden de importancia o de

calidad.

Esta es una correlación in vivo para una forma

farmacéutica de tableta osmótica.
El r cuadrado nos dice que tiene una correlación muy
buena.
Tenemos la fracción de fármaco absorbido in vivo, es
decir, los datos del perfil de disolución, con la fracción de
fármaco liberado in vitro.

Aquí tenemos otros datos, donde también

andaban buscando correlación entre las
condiciones experimentales en que hay
algunas que se ven desastrosas (las de arriba
o la de abajo), los del centro tienen 0,97 y
0,99 de r, si nos fijamos no pasan por cero,
es probable que el perfil de disolución haya
imitado al perfil de absorción pero quizás a
distintos tiempos, pero eso es más o menos
lo que estamos buscando.
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¿Toda variación (CIVIV) debe ser lineal?

No, puede tener otros tipos de modelos matemáticos siempre y cuando sea un modelo claramente
identificable.

¿Por qué la correlación de nivel A es la que sirve para bioexención y es la de más alta calidad?
Porque la gracia de esa correlación es que a través del tratamiento matemático, a partir de la curva
de disolución, yo puedo reconstruir el perfil de concentración plasmática. En cambio, en la
correlación de nivel B, no permite hacer eso por lo siguiente:

Las correlaciones de nivel C:

Yo puedo tener ese gráfico y ver para qué formulaciones distintas yo tengo una correlación, pero
eso no me permite decir si es que habrá un cambio importante en la biodisponibilidad del
producto si es cambia alguna condición.
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Correlaciones a nivel C múltiple:

Validez de CIVIV

(1) Si yo demuestro la correlación in vivo-in vitro para

un comprimido determinado y después me
encuentro con que ese principio activo está también
formulado en cápsulas que a pesar de ser una forma
farmacéutica muy cercana puede tener
comportamiento distinto, generalmente la
correlación no aplica.
(2) Por ejemplo, si estoy tratando de obtener la correlación entre un producto de liberación
controlada y uno tiene un sistema matricial lipofílico donde su principal mecanismo de liberación es
por difusión y estoy comparando con un sistema matricial de características lipofílicas donde el
principal mecanismo es la erosión de la matriz es probable que no funcione, tiene que ser el mismo
principio de liberación o los mismos excipientes principales.

¿Qué tipo de formas farmacéuticas son más aplicables y los otros no invierten esfuerzos en tratar
de establecer correlaciones in vivo-in vitro?
En productos de liberación controlada, porque tratar de encontrar productos de liberación
inmediata que no tienen un sistema que regule, si no que liberan solamente, cuesta mucho
encontrar una correlación in vivo—in vitro, pero cuando uno tiene un sistema de liberación
programado para liberar mediante un cierto modelo la dosis que tiene, es más fácil tratar de imitar
eso.

Resumen de los estudios de bioexención que se pueden hacer:

Hay 3 tipos de estudios de bioexención, los que
estaban basados en el sistema de clasificación
biofarmacéutica (1) que están orientados a probar
en este caso la bioequivalencia de los productos,
los estudios de proporcionalidad de dosis (2) que
también estarán orientados a probar la
bioequivalencia del producto.
Para encontrar la correlación in vivo-in vitro, habitualmente uno tiene idea de una estructura y uno
desarrolla un producto farmacéutico, después le modifica algunos excipientes para que la velocidad
de liberación cambie un poco hacia arriba y un poco hacia abajo. Con esas 3 formulaciones uno va
al estudio in vivo y se determinan perfiles de disolución, ahí uno debe encontrar diferencias
explorando muchos medios de disolución a ver si encuentra una correlación in vivo-in vitro.
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Intercambiabilidad

Nuestros productos para el estudio de bioequivalencia, en general, tendremos que primero solicitar
al laboratorio productor que nos demuestre con certificados que los productos sean fabricados
según GMP, es decir, que tengan el certificado GMP por parte de la autoridad sanitaria y la
certificación de que tiene todos sus procesos validados para la producción de ese medicamento en
particular. Una vez tenemos eso, tomamos la muestra de nuestro producto que vamos a estudiar y
tenemos que demostrar su equivalencia farmacéutica con productos de referencia y tiene que
cumplir con las normas de control de calidad de ese producto, si hay una monografía de farmacopea
oficial en Chile, se le hace ese control y si no existe monografía de farmacopea hay que hacer el
control según lo que tiene declarado como control de calidad ante la autoridad sanitaria, en este
caso el ISP, con eso decimos que son equivalentes farmacéuticos en donde tenemos misma forma
farmacéutica, misma vía de administración, misma dosis, cumple con las normas de control de
calidad, recién ahí entonces yo hago un estudio de bioequivalencia in vivo o un estudio de
bioexención.
Si cumplimos con todo eso, son equivalentes terapéuticos, esto significa que lo que hacemos es una
medida indirecta de la eficacia y seguridad del medicamento genérico. El producto bioequivalente
significa que tiene un límite de variabilidad respecto al de referencia que no puede superar a un
20% de un concepto estadístico que es el intervalo de confianza que nos hace asegurar que el efecto
clínico no va a cambiar.

Cuando uno hace un estudio de equivalencia

terapéutica no pretende que los productos se
comporten exactamente iguales si no que
hayan variaciones dentro de ciertos límites que
no pongan en riesgo ni la seguridad ni la
eficacia al usar el producto.
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La idea es que estén por abajo y por arriba de este

intervalo, si uno está dentro y otro está afuera no cumple.

Importancia de los estudio de bioexención

(1) Para un paciente nuevo, dependiendo

del hospital y de sus características
socioeconómicas, se le puede recetar un
producto de marca o uno genérico.

(2) Si tengo un paciente con el

tratamiento con un fármaco de
referencia (habitualmente más caro) y él
dice que no puede hacer ese gasto, se
podría hacer un intercambio siempre y
cuando, el fármaco que se esté dando lo siga comprando, que sea el mismo siempre, este fármaco
bioequivalente que está recetando el médico no es cualquiera, por la variabilidad que hay entre
distintos fármacos bioequivalentes. Por ejemplo, la legislación española no permite
intercambiabilidad para inmunosupresores, anticonvulsivantes y anticoagulantes.