Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
2
Раздел I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ................................................................................................................................... 8
Лекция 1 Фармакокинетика. всасывание и пути введения лекарственных средств................................................................. 8
Лекция 2 Распределение лекарственных средств в организме............................................................................................... 15
Лекция 3 Элиминация лекарственных средств ....................................................................................................................... 20
Лекция 4 Элиминация лекарственных средств (продолжение) .............................................................................................. 28
Лекция 5 Фармакодинамика.................................................................................................................................................... 33
Лекция 6 Фармакодинамика (продолжение)........................................................................................................................... 38
Раздел II ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА,ВЛИЯЮЩИЕНААФФЕРЕНТНУЮИННЕРВАЦИЮ ............................. 46
Лекция 7 Местные анестетики ................................................................................................................................................ 46
Лекция 8 Раздражающие средства .......................................................................................................................................... 52
Раздел III СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА................................................................................. 54
Лекция 9 Строение и функции синапсов. адренергические синапсы..................................................................................... 54
Лекция 10 Адреномиметики.................................................................................................................................................... 63
Лекция 11 a-Адреноблокаторы............................................................................................................................................... 73
Лекция 12 β–Адреноблокаторы. a, β-адреноблокаторы ......................................................................................................... 76
Лекция 13 Симпатолитики ...................................................................................................................................................... 84
Лекция 14 Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики ....................................... 86
Лекция 15 Антихолинэстеразные средства............................................................................................................................. 93
Лекция 16 М-Холиноблокаторы.............................................................................................................................................. 98
Лекция 17 Ганглиоблокаторы ............................................................................................................................................... 103
Лекция 18 Миорелаксанты (курареподобные средства)....................................................................................................... 106
Раздел IV ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС..................................................... 112
Лекция 19 Ингаляционные наркозные средства (общие анестетики) .................................................................................. 112
Лекция 20 Неингаляционные наркозные средства ............................................................................................................... 122
Лекция 21 Спирт этиловый ................................................................................................................................................... 125
Лекция 22 Снотворные средства ........................................................................................................................................... 135
Лекция 23 Противоэпилептические средства ....................................................................................................................... 144
Лекция 24 Фармакотерапия дегенеративных заболеваний ЦНС.......................................................................................... 154
Лекция 25 Лекарственные средства для лечения мигрени ................................................................................................... 167
Лекция 26 Седативные средства ........................................................................................................................................... 173
Лекция 27 Наркотические (опиоидные) анальгетики ........................................................................................................... 176
Лекция 28 Ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства) ........................................... 187
Лекция 29 Психотропные средства. нейролептики .............................................................................................................. 199
Лекция 30 Транквилизаторы (анксиолитики) ....................................................................................................................... 211
Лекция 31 Антидепрессанты ................................................................................................................................................. 217
Лекция 32 Нормотимические средства (соли лития) ............................................................................................................ 226
Лекция 33 Психостимуляторы .............................................................................................................................................. 229
Лекция 34 Ноотропные средства. Актопротекторы.............................................................................................................. 235
Лекция 35 А налептики (тонизирующие средства)............................................................................................................... 239
Раздел V ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ............ 243
Лекция 36 Сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика) ........................................................................ 243
Лекция 37 С ердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства ................. 251
Лекция 38 Противоаритмические средства (общая характеристика, препараты I класса) .................................................. 258
Лекция 39 Противоаритмические средства (препараты II — V классов)............................................................................. 270
Лекция 40 Мочегонные средства (общая характеристика, ксантины, ингибиторы карбоангидразы, осмотические
диуретики) ........................................................................................................................................................... 276
Лекция 41 Мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие
диуретики) ........................................................................................................................................................... 283
Лекция 42 Вазопрессин ......................................................................................................................................................... 290
Лекция 43 Противоподагрические средства ......................................................................................................................... 295
Лекция 44 Антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)..................................... 299
Лекция 45 Антигипертензивные средства ............................................................................................................................ 312
Лекция 46 Антигипертензивные средства (продолжение) ................................................................................................... 320
Лекция 47 Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему ........................................................ 325
Лекция 48 Гиполипидемические средства ............................................................................................................................ 336
Раздел VI ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ................................................. 346
Лекция 49 Антиагреганты ..................................................................................................................................................... 346
Лекция 50 Антикоагулянты................................................................................................................................................... 354
Лекция 51 Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз .......................................................................................... 362
Лекция 52 Стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин B12, кислота фолиевая) .................. 368
Лекция 53 Препараты железа. гемопоэтические факторы роста .......................................................................................... 373
Лекция 54 Фармакологическая несовместимость................................................................................................................. 382
ВВЕДЕНИЕ
Лекция 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1
рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.
Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде
желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной
среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота
ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге
воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают
также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные
противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат
фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;
сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.
Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,
крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,
папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства
(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).
Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими
свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлен ии произ в одны ми барб итуровой ки слоты для ускорения их э лимин ации из орг анизм а
проводя т форс ированны й диур ез — влив ают в ве ну моч ег онны е сред ства и изот онич еские раств ор ы
гл юкоз ы и натрия хлорид а с д обавлени ем натри я гидрок арбонат а . Последн ий созд ает в пер вичн ой
моч е щелочную среду, в котор ой ускоряе тся дисс оциац ия барб итурат ов на ионы , не под вергаю щиеся
реабсорб ции в п очечн ых каналь цах .
При отравл ении морфином и некот о рым и друг ими алкало идами , в веденны ми парен тера льно ,
пром ываю т желудок ра створами слабы х к ислот — уксу сной или лимонн ой, так как около 10% молек ул
алкалоидо в п ростой диффуз ией п о г радиенту конц ентрац ии п роникают из к рови в прос вет желудка , гд е
в условиях кисл ой среды диссоции руют на ионы Ионы мог ут пост упат ь в кишеч ник и вновь
образ овывать способн ые к всасыван ию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на
повы шен ие д иссоциац ии и удален ие н ейтрал ьны х мол екул алкалоидо в .
Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от
присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и
менее способны к всасыванию простой диффузией.
Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в
зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для
нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35
— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,
тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в
сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги
метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает
в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:
норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного
градиента.
Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе
активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия
бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии
белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.
Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные
гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая
мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и
другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним
фактором Касла).
Биодоступность лекарственных средств
Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных
средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-
химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути
введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах
легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных
средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому
биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема
лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из
растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также
присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,
интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Биодост упност ь лекарственны х ср едств зави сит от возраста боль ног о . В педиат рической практ и ке
необходим о сч итат ься с особенност ям и всасы вани я у дет ей :
· желудочн ый сок имеет нейтра льную реакцию (с р азу после рождения рН = 6 — 8) и приоб ретает
такую ж е, как у вз рослых , кислотност ь толь ко ко 2-му год у ж изни ребенк а;
· 8 — 19 % новорожденны х ст радают г ипохлорг идри ей;
· эвакуаторная деят ельность ж елудка нерегуля рна в течение первы х 6 мес. жизни (мат ерин ско е
молоко усиливает м оторную деят ельность ж елудка );
· в кишечнике сниже на микробн ая обсемененн ость , повы шена активность β-глюк урон идазы
микроорг анизм ов;
· умен ьш ены синтез и выдел ение желчн ых кисло т , чт о наруш ает всасывание жирор аствор имы х
веществ, нап ример , витам инов.
Из мен ение биодост упн ости л екар ственны х ср едств у пож илых люде й обусл овлено физ иол ог ически м
старением орг анов и ткан ей и наличием заб оле ваний . В пож илом возраст е снижают ся секреция и
кислотность желудочн ого сока, что приводит к у скоренному опорожнен ию желудка с пост уплени е м
приня ты х внутрь лекарственных средств к осн овному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.
Характ ерны е для пож илых людей зап оры способ ствуют увел ичению полн оты всасыван ия
лекарственны х сред ств. Вмест е с тем , пове рхность сл изистой оболочки тонког о к ишечни ка
сокращает ся на 20%. В результ ате всасывание лекарственны х сре дств у пож илых людей мож ет
оказа ть ся вариабель ны м и н епред сказуем ым .
У женщин эст рогены торм озя т перисталь тик у ки шечн ика , прог естерон в малы х концент рация х ее
стим улирует , в боль ших конц ентр ация х — угн етае т . Оп орожнение желудка и тонк ой киш ки прои сход ит
медл еннее , чем у мужч ин. При эт ом ускоря ется всасывание анта го нисто в Н 1 -рецеп торо в гист амин а,
ацет илсалицило вой к ислоты , средства терап и и м игре ни залм итрип тана .
При берем енности знач ительн ое влияние на би од оступ ность оказы вают ослабление пер истальт ик и
желудка и уменьш ение об ъем а желудоч ной секрец ии, давление ув еличенной в р азм ерах м атки на ве ны
таз а и нижнюю п олую вену, увеличение подк ожной ж ировой просло йки.
3. Ректальный путь
Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,
бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,
минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.
Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой
кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,
короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для
лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.
2. Введение в мышцы
Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем
внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается
быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное
кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с
белками мышечной ткани.
При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,
обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,
препараты инсулина, бензилпенициллина).
3. Введение в вену
Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского
приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми
раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами
глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с
активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства
гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на
конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым
кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические
концентрации.
Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены
(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает
болевую реакцию).
4. Введение в артерии
Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное
и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы
лекарственных средств.
В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких
концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают
сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают
артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в
системный кровоток.
5. Внутрисердечный путь
Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В
полость левого желудочка вводят адреналин.
6. Внутрикостный путь
Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,
как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики
(лидокаин) при операциях на конечностях.
8. Ингаляционный путь
Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с
большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные
средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли
бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок
противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).
Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы
величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в
терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.
Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного
применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на
медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны
правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие
баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %
дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя
количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.
Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера
(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в
аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.
9. Накожный путь
Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,
лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения
рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания
липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и
у детей.
У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,
увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У
недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны
отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным
исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при
накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в
ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и
микротромбозов.
В последн ее время стал и и споль зоват ь тран с дермаль ны е терап евтичес кие систем ы (775). Они
предст авляю т собой ф орму в ведения л ипофи льны х лекарствен ны х сред ств в боль шой кр уг
кровообращ ения через неповрежденны й кожны й покров по заданной прог рамм е. Лекарст венн ое
средство нах одится в резерву аре в форме су спен зии или ге ля , скорость всасыван ия рег улирует ся
прон ицаем ость ю мем бран ы из микро порист ог о пол имера или д иффуз ией из пол имерн о й мат рицы .
Количест во пост упаю щего в орган изм активног о вещества можн о регулироват ь площадь ю и
конструкц ией наклеи ваемой систем ы , эффект и вн ость действ ия повы шает ся за сч ет равн омерног о
пост упления дозы в кровоток , поб очны е эффекты снижаются . После удаления TTS всасывание
лекарственног о сре дства прекращ ается ч ерез 20 — 30 с.
В состав TTS вводят преп араты для профил актик и или длите льног о лечения хронич ески х
заб олеваний, с редства зам естит ельной терап и и . Все лек арственны е средст ва в TTS д олж ны
оказы вать действие в малы х дозах , не выз ыват ь раздражен ия и воспален ия кожи . В настоя щее вре мя
в медиц инской практ ике прим еняю т TTS, содержащие скополам ин (про филактик а укачиван и я ),
нитрог лицерин ( курсо вое леч ение стенок арди и), клофе лин (при артер иальной гип ертен зи и) ,
теофиллин (к урсо вая терап ия брон хиальной астм ы ), 17-β -эстрад иол ( в п ериод м енопауз ы у ж енщин).
Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую
оболочку носа, вводят в уздечку языка.
Лекция 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —
капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты
диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее
вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной
стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не
больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется
гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.
Окисление
В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой
системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный
липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и
системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент,
число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально
поглощает свет с длиной волны 450 нм.
Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует
совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты —
флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул
цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на
цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии
цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):
· окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;
· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,
используя электрон НАДФ•Н;
· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным
(триплетным) кислородом;
· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится
синглетным);
· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного
средства, второй — включается в молекулу воды;
2
Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты
Рис. 1. Механизм окисления лекарственных
Рис. 2. Изоферменты цитохрома Р-450
средств при участии цитохрома Р-450
Восстановление
Реакц ии вос становлен ия характерны для альдег и дов , кетон ов и ка рбоновы х кисл от . В ряде случа ев
восстанов ление и окислен ие к атализ ируют ся од ним и тем же фе рмен том и явля ют ся обрат имы ми
(восст ановлен ие — окислен ие прод укта мет аболиз ма спирт а эт илового — уксусног о альдег ид а).
Восстанавли ваются окисле нны е мет аболиты лекарственных сред ств — кетоны и ка рбоновые кисл о ты
(фенамин п ревра щается в фенил изоп ропанол чере з стадию фенилацетона ).
Аром атиче ские с оединен ия , содержащ ие нитро гр упп у, под вергаю тся в анаэ робн ых условия х
нитроре дукц ии. Пром ежуточ ны е прод укты эт ой реакц ии — нитроз о- и гид рокси ламин осоед инения . В
печени функционир уют микросомаль ная и цито плаз мат ическая нитроредуктаз ы , в кишечнике —
бакт ериальная н итроредукт аза .
Лек арственны е средст ва с азог рупп ой вос станавл иваются в первичны е амины в микросом а х печ ен и
и кише чной микро флорой, нап ример , салазоп ирид азин , прим еня емы й для терап ии несп ецифическог о
яз венног о колит а, расщепля ется по азосвя зи с освобожде нием су льфап ирид азина и кис лоты 5-
амин осалицило вой.
Гидролиз
Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных
эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а
также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств
распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять
фармакологическую активность.
В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например,
левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает
активный антибиотик.
Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием
гидролаз тканей.
Конъюгация
Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной
уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам,
карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование
катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток
печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20
изоферментов.
О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и
желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий β-
глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь,
что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА
↓
ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ
↓
ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н
↓
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА
↓
УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ
↓
УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН
Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные
средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона
конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.
При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия
проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и
носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом
Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не
образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди,
страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за
уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом
нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.
Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет
собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные
анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).
Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной
мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин
до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В
европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%,
количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного
носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с
дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.
Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением
дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого
миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную
вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью
фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.
Рис. 3. Циторецепторы
Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,
обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:
· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,
рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);
· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы
и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).
Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных
мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и
внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя
внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков
цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную
функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри
мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,
используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в
связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных
каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные
биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,
посредник).
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как
активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.
Рецепторы активации:
β-адренорецепторы; H2-рецепторы гистамина;
D1,5 -рецепторы дофамина; A2-рецепторы аденозина;
5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина; V2-рецепторы вазопрессина;
Рецепторы ингибирования:
a2-адренорецепторы; М2 4-холинорецепторы;
D2-рецепторы дофамина; А1 -рецепторы аденозина;
5-HT1-рецепторы серотонина; опиоидные рецепторы.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков
клеток;
· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,
тромбоциты;
· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид
клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,
имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —
вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата
освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя
протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует
рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником
для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:
a1-адренорецепторы; Р2Y -пуриновые рецепторы;
5-HT2 -рецепторы серотонина; V1-рецепторы вазопрессина;
М1,3-холинорецепторы; рецепторы окситоцина;
H1 -рецепторы гистамина; рецепторы холецистокинина.
Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными
гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным
белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование
транскрипции генов.
Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты
(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные
белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кумуляция
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул
лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств,
обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом
полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов,
сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого
действия.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение
связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема,
например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные
гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате
суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от
предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать
кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за
сутки:
Привыкание (толерантность)
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для
возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора
сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день,
на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.
Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное)
привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм
спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в
уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что
заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические
механизмы.
Пристрастие
Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению
психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо,
phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего
вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная
разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение,
приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая
зависимости и привыкание.
На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические
нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При
физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов
сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса
психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи
(нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин
устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются
спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема
наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При
злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после
отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние
сроки.
Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и
фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина
через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации
(терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям
жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться
причиной тяжелого отравления.
Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в
стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного
подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга
дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это
безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных
наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и
настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.
Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем
головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования
психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и
адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью
переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из
пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием
положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро
инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением
настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.
Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это
временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает
усугубляться.
При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В
качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование
ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в
норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение
функции латентных синапсов и проводящих путей.
Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови.
Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при
троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у
наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном
периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.
В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и
ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний
контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические
структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.
Психическ ая , физическая зависим ости и привы кание характ ерны для злоуп отреб ления спирт ом
э тиловы м , наркот ическим и анальг етикам и, снотворн ым и средствам и, тран квилизат орами . Психиче ск ую
зависим ость выз ываю т кокаин , пси хостим улят ор ы , каннаб иоиды (прод укты индий ской к оноп ли —
марихуан а, г ашиш , анаш а), психич ескую за в исимост ь и привы кани е выз ывает диэ тилам ид
лизерг иновой ки слоты (ДЛК , LS D).
Ст руктура пот ребля емы х в России наркот ико в под анны м обращаем ости за нарколог ическо й
пом ощью в 2003 г . предст авлена следующ им образ ом : на долю опиоидо в прих одится 90,1 %,
каннаб иоидов — 4,3 % , психостим улят оров — 2%, других наркот ическ их сред ств — 3,6% .
На конец 20 03 г . насч иты валась 41 ты с. женщ ин (0,54% от общег о чи сла же нског о на селения ) и
9ты с. подрост ков (1,25% от количест ва подрост ков), боль ны х нарком анией и состоя щих на учете в
нарколог ическ их диспан се рах. Число нарком ано в среди под ростко в увелич илось в 25 раз за период с
1991 до 2003 г . Счит ается , что для подрост к ов на иболее хар актерн о эп изодичес кое злоуп отреб лен и е
наркот иками без зави симост и от н их. Подрост к и проб уют самы е различн ые наркот ики — от ал ког оля и
инг аляц ионны х средств до гаш иша и гал люц иногенов. По мере взросления у боль шинст ва подрост к ов
интере с к наркот ик ам проход ит , но у ч асти из них эп изодич е ское зло упот ребле ние пер еходит в
систем атич еское с д альн ейш им развит ием психич е ской и физ ическ ой зависим о сти .
В качест ве под кр епит елей на рком ании выст упаю т социаль ны е факторы — ж елание пол учит ь
одобрен ие др узей , поп асть в эл итарную общ еств енную среду . Соц иальны е факторы имею т знач ен ие
до тех пор , пок а не поя вляет ся физическая зависим ость . У боль ны х нарком анией бы стро происход ит
распад личност и с пот ерей вол и, инициа тивы , жизн енны х целей , интересов , утрат ой
работ оспособ ности . Они опасны для общ ества , т ак как для получ ен ия наркот ик ов гот овы пойт и на
люб ое прест уплен ие (8 0% боль ны х нарком анией становя тся прест упн иками ). Ст оимост ь наркот ик ов
достиг ает 150 — 10 00 доллар ов в сутки . Врачам с ледует осторожно относит ься к назн ачению средс тв
с наркот ическим эффектом , особенно психиче ски н еуравновеш енным лю дям.
Из вестны случаи перек рестной зав исимост и, ко гд а один наркот ик под держи вает психиче ску ю
зависимость , первоначально выз ванную друг им , а также купирует абстинент ный синдром ,
возникаю щий в связ и с лишен и ем друг ог о наркот ика . Перекрест ная зави симост ь формир уется меж ду
морфином , барб итурат ами и сп иртом э тиловы м, транквилизатор ами и б арбит уратам и.
Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие
наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на
потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей,
родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами,
возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к
депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной
рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.
Синдром отдачи
Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций
после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.
Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.
Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют
гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов
быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не
приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии
происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены
препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и
«новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются
тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.
Синдром отмены
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения
приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены
глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая
высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию
АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена
глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с
постепенным уменьшением дозы.
Сенсибилизация
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.
Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков
хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой.
Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин,
сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины);
пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).
Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные
антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и
модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки.
Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.
Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты
стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и
повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается
гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек
гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).
Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и
комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных
элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению,
бутадион — агранулоцитоз.
Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина,
пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются
иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и
базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему,
повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница,
лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).
Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета
спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии —
цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при
нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.
Синергизм
Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного
средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации
равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для
лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки,
органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при
хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает
арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате
фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:
· изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь
местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в
пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают
всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид,
антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды,
вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды,
транквилизаторы, противогистаминные средства);
· вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и
индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий
препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
· повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия
через мембрану клеток;
· ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают
действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта
окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают
действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-
синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов,
анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при
совместном назначении с мочегонными средствами.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном
назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных
препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических
осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает
аритмию.
Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим.
Различают несколько видов антагонизма.
1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:
· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют
всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и
натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают
всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином,
левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;
· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят
всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в
мышцы.
2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с
образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат,
натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты,
используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический
молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:
2Na2S2O3 + J2 → 2NaJ + Na2S4O6
Натрия Йод Натрия Натрия
тиосульфат йодид тетратионат
Na2S2O3 + KCN → KCNS + Na2SO3
Натрия Калия роданаза Калия Натрия
тиосульфат цианид роданид сульфит
Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых
лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин
и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает
дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют
гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.
Терапевтические дозы:
· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного
средства, вызывающее терапевтический эффект;
· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает
оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не
оказывающее токсическое действие.
Токсические дозы:
· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации
или отравление в 10 % наблюдений;
· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в
50 % наблюдений;
· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию
в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
· минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
· средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
· максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью
математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной
терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к
летальной дозе ДЛ50.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в
ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в
поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на
массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и
качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз
больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает
обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших
дозах — наркозное действие.
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение
противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных
заболеваниях, антидотов при отравлениях.
· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний:
назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов
при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических
заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.
· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни:
использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов
организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора,
железа, кальция.
С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные,
витаминные средства.
Раздел II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Лекция 7
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из
гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм
действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.
Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные
растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4)
соли гидролизуются с освобождением оснований.
Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов,
проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную
форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной
части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют
инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала
действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала
покоя.
Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что
сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных
анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных
(более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.
В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна
(афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На
волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов
Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения;
двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость
двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс)
потенциалами действия.
В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей
местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому
обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться
неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводниковой анестезии. Местные
анестетики вводят в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпидуральная
анестезия) пространства для блокады проведения чувствительных импульсов по задним корешкам
спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая
искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов
— лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин. Используют
атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point».
Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от
продолжительности действия анестетика.
Сп инальная анестез ия развивается через 2 — 10 мин , обесп ечивает боль шую гл убину сенсорног о и
мот орног о блока , для нее треб уется в 10 — 15 раз мень ше мест ног о анестет ика, чем для
эп идуральной анестез ии. Эп идуральная ан естез ия н аступ ает спуст я 30 — 40 мин . В некот орых случая х
эп идуральной ане стез ии возникает моз аичное или одност оронн ее обез боли вание вслед ств ие
анато мич еских о собенн остей эп идуральн ог о прост ранства ( соедин итель нотк анны е септ ы , венозн ые
сплет ения ). У таких боль ны х п роводят э ндоскоп ический осм отр эп идуральног о п ространст ва .
Сп инномоз говая анестез ия явля ется предп очтительны м мет одом обез боливания у детей ,
перен есших пост ната льно респират орны й дистр е сс-син дром , у пож илых боль ны х с ды хатель ными и
мет аболич ескими нар ушен иям и, при операц иях на поч ках, (ул учш ают ся поч ечны й кровоток и
фильт рац ия ).
Осложнением спинном озг овой анестези и, особенно в ее спинальном вариан те , явля ется
артериальная гип отенз ия , так как мест ные анестетики блокируют проведени е эфферентны х имп ульс ов
по прег анг лионарны м симп атическим волокн ам , входящим в сост ав п ередних к ор ешков спинног о м озг а.
Снижение АД наиболе е выражен о у больн ых с гип оволемией . При спинном озг овой анестези и не
исклю чен риск инфе кц ии, тра вмы и ише мии спин ног о моз г а .
Инфильтрационная анестезия
Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний
и афферентных волокон. Она достигается послойным пропитыванием тканей растворами
малотоксических местных анестетиков — новокаина, лидокаина, артикаина, бупивакаина,
тримекаина. Используется при проведении небольших хирургических операций.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам
местным анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков —
адреналин (обладает собственным анестезирующим влиянием на миелинизированные волокна
Aгамма), мезатон, ксилометазолин, нафтизин. Выпускают комбинированные средства
УЛЬТРАКАИН D-C (артикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН (бупивакаин + адреналин).
При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей,
повышается АД. Адреномиметики противопоказаны при операциях на концевых нервных стволах
конечностей из-за высокого риска ишемии.
Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани,
например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.
Отравление кокаином
Острое отравление ко каином сопров ождается воз буждением ЦНС в нисходящем поря дке — от кор ы
боль ших пол ушарий до спинн ог о моз га . Воз никают эй фория , бесп окойство , га ллюц инаци и,
психом оторн ое возб ужден ие, гип ертерм ия , трем ор, клонико-т онич еские с удорог и, учащ ение ды хан ия ,
рвота, ус иление спинал ьны х рефлек сов, та х икардия , аритм ия , кор онаросп азм , артер иальн ая
гип ертенз ия , расширен ие зрач ков. Сим пт омы возбуждения сменя ют ся пот ерей сознан ия , арефлексией,
мы шеч ной атонией , коллап сом . См ерть наступ ает от паралич а дыхат ельног о цент ра и инфарк та
миокарда .
Для куп ирования возб уждения исполь зую т седат ивные тран квилизат оры — сибаз он, феназеп а м
(физиол огический пря мой неконк урентны й ант агониз м ). При тя желой интоксикаци и провод ят
трахеот омию и и скус ственн ую вентиля цию лег ки х , для снижения АД вв одя т в вен у нитро г лицер ин ,
нат рия нитро пруссид , ни федипин , аритм ию устр а ня ют с пом ощью лидокаина или ди фенина . Кока ин
бы стро подверг ается гидрол изу псе вдохол инэ стер азой кров и с образ о ванием не активны х проду ктов —
бенз оилэкг онина и экг онина, поэ том у прог ноз при отравлен ии ср едней тя жести может бы ть
благ оприя тны м.
Серьез ную проб лему предст авляет хрониче ское о травление кокаином — кок аинизм . Без удержны й
рост пот ребления кокаина н аблю дался с 1880 г . по 1890 г . Ег о считали панац еей от все х болез не й .
Мн ог ие извест ны е люди прин имали и проп аг андировали кока ин : римский пап а Лев XI I, Жю ль Верн,
Томас Эдиссон , Зиг мунд Фрейд. В 1892 г . амер иканский фармац евт Аза Кандл ер , влад елец акц ий
комп ании «Кока-кол а», добавил экст ракт листьев кока в состав известног о напит ка . Вскоре экст ракт
кока б ыл исключен как оказы вающий токсическое д ействие.
В 19 88 г . 2, 9 м л н л юд ей э п и з од ич еск и уп от ре бл я л и к ок а ин. В1 99 2 г . их ч исл о сн из ил ось д о 1, 3 м л н.
Количество ж ителей США, которы е пост оянно п ринимают кокаин, остается пост оянны м (окол о 6 40
ты с). Кокаин явля ется наиболее доступн ым и дешевы м наркотиком . Нативны й алкалоид использ уют
для курения под назв анием «крэ к». Кок аина гид р охлорид вдыхаю т со с лизист ой оболоч ки н оса и л и
вводя т в ве ну.
Кокаин выз ывает непродолжит ельную эйфорию , на о снове которой форми руется пси хическ ая
зависим ость ( в два раза ча ще у мужч ин ). После отм ены кокаина поя вляю тся дисфория , деп ресс ия ,
сонливо сть или, нап ротив, аг рессивн ость без знач итель ны х вегет ативны х наруш ений . Привы кание к
кокаину выраж ено слабо . Ослож нен ия хронич еск ог о прием а кока ина — аритм ия , ишем ия миока р да,
миокардит , рассл оение аорты , спаз м сосудов гол о вного моз га . В тя желы х случая х возм ожно развит и е
пара ноидног о психоз а, стереот ипии , неисто вой аг р ессии, имп отен ции .
Для терап ии к окаиниз ма исполь зую т ряд л екарст ве нны х сред ств :
· триц иклически й антид епресс ант дезип рамин ( снижает нейрональ ны й зах ват норадрен алин а
подоб но действию кок аина, поэ том у облег чает течен ие абст инентн ого с индрома и подавля ет
влечение );
· антидеп рессант — блокат ор не йрональног о зах ва та серотонина флуок сетин , агонист D -рецепт оро в
дофамина бром окрип тин и н аркот ичес кий ана льг етик буп ренорфин (осл абля ют влечение ). От пус к
кокаина и п репарат ов, содержа щих э тот ал калоид , проводя т толь ко в руки врача.
ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН
Эт и вещест ва отно сят к с амы м сильны м ядам . Миним альная леталь ная д оза (ДЛ 1 0 ) э тих ве щест в
д ля м ыш ей со ст авл я ет все г о 8 м к г / кг .
Тетродот оксин сод ержится в орган ах рыб ы фугу , коже некот орых видов сал аманд р и ляг ушек рода
At elopus из Коста-Рики .
Саксит оксин прод уци руется водоро слям и, выз ываю щими красное окраш ивани е океана ,
накап ливается в мол люсках и ч ерепа ха х, исполь зую щих водоро сли д ля п итания .
Токсины в наномоля рной концент раци и блокиру ют наружные активационны е ворота натр иевы х
каналов в н ейрона х (р ецеп торы находят ся в се гм енте SS 2 a -субъед иницы вс ех 4 домен о в). П ри
отравлении смерт ь наступ ает от паралич а дыхат ельны х мы шц и коллап са (нарушает ся проведен и е
имп ульсов п о ваз омот орны м нервам ).
Лекция 8
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ
Местное действие
Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком на месте нанесения препаратов.
Раздражающие средства непосредственно возбуждают нервные окончания, а также освобождают
гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины. Эти аутакоиды обладают раздражающим
эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области приложения
раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксон-
рефлекса.
При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые
оболочки и поврежденные участки кожи появляются сильная боль и воспалительная реакция.
Рефлекторное действие
Болевые импульсы из зоны раздражения кожи поступают в задние рога нескольких сегментов
спинного мозга, затем переключаются на боковые рога этих же сегментов, где возбуждают ядра
преганглионарных волокон симпатических нервов. Симпатическая импульсация улучшает
кровоснабжение легких и скелетных мышц, ослабляет воспаление, усиливает процессы регенерации.
2. Обезболивающее-отвлекающее влияние
Нейрогуморальное действие
Нейрогуморальное влияние обусловлено резорбтивными эффектами биологически активных
веществ, всасывающихся из зоны раздражения кожи, а также воздействием на головной и спинной
мозг потока восходящих афферентных импульсов. При этом изменяется обмен медиаторов головного
мозга — освобождаются антиноцицептивные факторы (β-эндорфин, энкефалины, анандамид, 2-
арахидонилглицерол), уменьшается выделение медиаторов боли (субстанция Р, соматостатин,
холецистокинин), возрастает секреция рилизинг-гормонов гипоталамуса, адренокортикотропного и
тиреотропного гормонов гипофиза. Гормоны гипофиза, повышая секрецию глюкокортикоидов,
трийодтиронина и тироксина, подавляют воспалительную реакцию.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Раздражающие средства применяют при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите,
миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического
кровообращения, трахеите, бронхите. Иногда раздражающие средства втирают в кожу для
разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.
Раздражающие средства имеют растительное и синтетическое происхождение.
Лекция 9
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост,
продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений
постганглионарных симпатических волокон.
Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе
дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет
собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов,
так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.
Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом
гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.
В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул
обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин
является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом
количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их
цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в
диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза
ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.
На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при
участии дофамин-β-гидроксилазы.
В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин
под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование
адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в
мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-
гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои
надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не
синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.
ТИРОЗИН
Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор —
↓
тетрагидроптерин
ДОФА
Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор —
↓
пиридоксальфосфат
ДОФАМИН
↓ Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат
НОРАДРЕНАЛИН
↓ Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин
АДРЕНАЛИН
После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при
участии ряда механизмов:
· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую
мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-
зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в
цитоплазму выходят 2 протона);
· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и
гладкими мышцами сосудов;
· инактивация ферментами.
80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному
захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется
дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.
Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-
метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах,
осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных
альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или
восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.
Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к
гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м
положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в
200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.
Адренорецепторы
В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов.
a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше
реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина
(изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной
чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют
на норадреналин.
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах,
не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы
1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2.
Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и
адреналином.
Адренорец епт оры ассоции рованы с G -белками . Они связы вают катехолам ины с пом ощью карма на ,
состоя щего из высокок онсе рватив ны х остат ков аминок ислот , распол оженны х в сере дине и во
внеклеточной трет и гидрофобны х трансм емб ранных спиралей . Аминог рупп а катехолам ино в
устанавли вает ионную с вязь с карбоксил ом аспа рагиновой ки слоты в 3-м трансм емб ранном доме не.
Гидрокс илы катехола образ уют водородн ую связ ь с остат ками серина в 5-м и 7-м домен ах, что
необходим о д ля активац ии адрено рецеп торов .
Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам,
физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.
Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных
фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция
активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования
актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая
кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление
гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:
· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros —
темный, неясный);
· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;
· повышение АД;
· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;
· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;
· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.
Местное действие
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a1-
адренорецепторов:
· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);
· уменьшается внутриглазное давление.
Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного
действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для
остановки кровотечений.
Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме
глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает
фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия
конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и
роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА
ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает
через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при
закрытоугольной глаукоме.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо
проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в
продолговатый мозг и гипоталамус.
Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр
теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство,
тремор, рвоту.
Влияние на сердце
Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.
Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый
организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется
проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода.
Систола становится более энергичной и короткой.
В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется
вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой
волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов
(барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия
(минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит
интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате
липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование
в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При
применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца,
возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.
Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает
образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными
желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие
адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе,
отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства
сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку
(заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению
периферического сопротивления артерий).
Влияние на метаболизм
Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз
и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет
секрецию инсулина (a2-адренорецепторы).
Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в
крови содержания свободных жирных кислот.
При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов
(«гусиная кожа»).
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или
орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный
группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).
Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает
кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой
группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).
1
В левом желудочке β2-адренорецепторы составляют 14%, в правом предсердии — 26 % всех β-адренорецепторов.
матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы
препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.
При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском
отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и
новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые
конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии,
атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном
диабете, беременности, детям до двух лет.
Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.
Д О Ф АМ И Н (Д О П АМИ Н , ДОПМ ИН, ИН ТРО ПИН ) явля ется медиат ором цент ральной и пер иферич еск ой
нервной систем ы . Иден тифициро ваны различ н ые тип ы рецеп торов дофамин а . D 1 -рецепт ор ы ,
активируя аденил атц иклазу , повы шаю т синтез внутриклет очног о цАМ Ф; D 2 -рецеп торы , инг ибируя
аденилатц иклазу , торм озя т продук цию цАМ Ф, увел ичивают к алиев ую провод имост ь мем бран ,
блокируют каль циевые каналы .
Дофамин, полученны й с интетич еским пут ем , пр именя ют для оказания неотложной пом ощ и. Он
плохо проник ает в ЦНС вслед ствие высок ой поля рности молек улы и выз ывает в основн ом
перифериче ские эффект ы (у д етей дофамин хо ро шо проник ает через гем атоэ нцефалический барье р ).
Фармакол огич еско е д ействие до фамина завис ит от дозы .
До фа мин в м ин им ал ьн ы х д оз ах (0 , 5 — 2 м к г / кг / м ин), во зб уж да я D 1 -рецепт оры , расширя ет моз говы е,
коронарны е, мез ентериаль ны е, поч ечны е сосуды , увеличи вает диурез .
В дозах 2 — 3 мкг /к г/ мин возб уждает β 1 - адре норецеп торы сердца , что при водит к ус илени ю
сердечны х сокращ ений и росту се рдечног о вы брос а.
В дозах 7 — 10 мкг /к г/ мин активирует пресин апт ические β 2 -ад ренорец епт оры с увел ичение м
высвобождения норадрена лина из адренергиче ских окончани й. Такое действие сопро вождает ся
тахикард ие й и д аже аритм ией.
В еще более высок их дозах (15 мкг /к г/ мин ), возб уждая a 1 -адрено рецеп торы , выз ывает сужени е
сосудов, подъ ем АД, ухудшает поч ечны й кровоток , умень шает диурез (рациональ на комб инация с
преп аратам и, улучш ающим и крово снабж ение поч ек , нап ример , с натр ия нитроп рус сидом ). Д офам ин
инг ибирует синтез ал ьдостерон а.
Дофамин бы стро инакт ивир уется М АО , период п олуэ лимин ации составля ет не более 9 мин .
Дофамин вводят в вен у капел ьн о под конт ролем артериальн ого , венозног о давлен ия и ЭКГ пр и
кардиог енном , травм атиче ском , токсич еском , пос леоп ерационн ом , гип оволемич еском (в с очет ании с
пла зм озам енител ям и) шок е, острой сердечной н едостат очност и. Дл итель ность те рапии не долж на
превы шат ь 2 — 3 дней, так как бы стро развивается п ривыкание (тахифил аксия ).
Для перед озировк и дофамина характер ны тах ик ардия , аритм ия , гип оксия миокар да, лег очная и
систем ная гип ертен зия , гип офосфатем ия , олиг ур ия . От очень высоки х доз возникает желудочн о е
кровотеч ение, р езко уху дша ется перифериче ское кровообращ ение с развит ием га нг рены . У боль ны х
бронхиаль ной астм ой дофамин выз ывает прист упы бронхосп азм а . При поп адании преп арата под кожу
создает ся опасност ь некроз а.
Дофамин не прим еня ют при тиреот оксикозе , ф еохромоц итом е, бронхиаль ной а стм е, гл аукоме ,
аденоме предст ательной железы . При б еременност и ег о наз начают т олько по жизненны м показ аниям.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие эффектам типичного
представителя этой группы фенамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность,
придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает
настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодви-гательный центры
продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической
зависимости. Стимуляция психомоторики обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим
действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической
системы (подробнее см. в лекции 33).
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2-
адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1-
адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:
· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)
· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)
· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)
· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)
· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)
ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем
пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как
ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает
региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную
ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин
первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.
Празоз ин понижает преднаг рузку и пост нагруз ку на сердце , кровенаполнение со судо в легких ,
улучш ает сокр атит ельную деят ельно сть миокарда , внутри сердечную гем одинамику , выз ывает р егрес с
гип ертрофии левого жел удочка , торм озит агрег ацию тром боц итов . Ум еньшает в крови содержан и е
атерог енны х фракций липид о в — липоп ротеин ов низк ой пл отно сти , тр игл ицеридо в и холесте рин а,
повы шает коэ ффициент липоп ротеины высоко й пл отно сти/ общий холе стерин . Не влияет на
мет аболиз м гл юкозы и м очевой к ислоты .
Терапия праз озином сопро вождается р азвитием р анней (ч ерез 3 — 4 дня ) и поз дней (ч ерез 1 — 2
нед.) толерант ности к гип отенз ивному эффекту . Механизм толерант ности — ухудшение кровоток а в
поч ках с увелич ени ем объ ема циркулирую щей кр ов и .
Праз озин хорошо вс асывает ся из кише чник а , од нако ег о биодост упн ость составля ет 50 — 70%.
Корреля ция межд у конц ентрац ией в кро ви и гип отенз ивным эффект ом отсут ствует . Основная ча сть
праз озина преоб разует ся в акти вные мет аболит ы , эк скретируем ые с желчь ю . Период пол уэл иминац и и
— 1 — 3 ч. Один из м етаб олитов действует в т ечение 48 ч.
Гипотен зивны й эффект праз озина р азвива ется через 2 — 3 ч после прием а внутрь и продол жаетс я
на прот яж ении 10 ч. При курсовом назн ачен ии ст абильн ое снижени е АД наступ ает через 2 — 3 дн я и
сохраняет ся несколько дней после отм ены (действ уют ак тивны е м етаб олиты ).
АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и Т ЕР АЗ ОЗ И Н прим еняю т для консервативно й
терап ии доброкач еств енной аденом ы предст ател ьной железы . Эт и преп араты улучш ают динамику
моч еиспуска ния , блок ируя a 1 - адренор ецеп торы шейки моч евого пуз ыря , задней уретры и
предст атель ной железы .
Доксазоз ин и тераз озин снижают АД без рефл екторн ой тахика рдии и эффе кта первой дозы ,
уменьш ают в крови соде ржание атерог енны х фракций л ипоп ротеинов , у величи вают колич ест во
липоп ротеинов высокой плот но сти и ткан евого активат ора плаз миног ена , торм озя т синтез коллаг ена в
сосуди стой стенк е и агрег ацию тром боц итов . Сп о собст вуют регрес су гип ертро фии левого желудоч к а .
Гипот ензивное дей ствие сохр аня ется 24 ч. Альфузоз ин и там сулозин оказ ываю т слабое влияние на
сердечн о -сосу дистую сист ему .
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый
шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза
и органа слуха).
2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты
выбора — ницерголин, вазобрал).
3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).
4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое
количество адреналина и норадреналина).
5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина,
«сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).
6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни,
морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).
7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца
и клапанных пороков (назначают избирательные a1-адреноблокаторы).
8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин,
тамсулозин, теразозин).
Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение
потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки
конечностей, кожные аллергические реакции.
a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации,
детям до 12 лет.
Лекция 12
β -адреноблокаторы
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в
отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, —
АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским
фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2-
рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской
премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте,
присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин
имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому
кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для
лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют
β1- и β2-адренорецепторы.
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в
кислороде. Лекарственные средства этой группы:
· уменьшают частоту сердечных сокращений;
· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани
(окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
· удлиняют диастолу.
β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и
его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный
вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У
больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.
Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в
зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии
находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты,
ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда
под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные
сосуды в зону ишемии.
β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических
бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления
артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию
тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам
артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный
за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
· улучшают коллатеральное кровообращение;
· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и
создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
· проявляют антиоксидантные свойства;
· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы применяют для лечения
стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
У пац иентов со стаб ильной стенок ард ией эффе ктивност ь β -адр еноблок аторо в не уступ ает дей стви ю
нитрат ов и блок аторов к альц иевых кан алов. β-Адренобло каторы умень шаю т частот у прист уп ов
стенок ардии и эп изодов ишем ии миок арда , снижают пот ребле ние н итрог лицерин а, улучш а ют
переносимост ь физич еской н агруз ки. Особенн о важно назначат ь β -адрен облокат оры тем боль ны м ,
которы е в течение последни х двух л ет перенесли инф аркт миокарда , имеют в анамнез е
суправен трик уля рную или желудоч к овую аритм ию .
При нестаб ильной стенок ар дии β-ад реноблок ато ры исполь зую т совместн о с нитрат ами . У так и х
б ол ьн ы х β-адреноблокат о ры предот вращают и нфаркт миокарда эффект и внее, чем блокат оры
кальц иевых каналов , за исключ ением сл уча ев ваз о спаст ической стенок ардии .
При остром инфаркте миокарда β- адреноблокат о ры сокращают зону некроза , снижают опасность
разры ва сердца , желудочковой фибри лляц ии и пост инфарктног о ремоделир ования левого желудоч ка
(выраженная дилатация и изм енени е геом етричес кой формы ). Они особенно эффекти вны у больны х
осложненн ым инфарктом миока рда , страдаю щих от аритм ии и сердечной недост аточ ности . Луч шие
результ аты п олучены п ри наз начении преп аратов в п ервые два дн я после коронарной катаст рофы .
β-Адренобло каторы назначаю т также в качеств е средств вторичной профила ктики при инфаркт е
миока рда. Если боль ной прин имал β-ад реноблок ат оры , то инфаркт миокарда прот екает у нег о л егч е .
Конт роль за терап ией β-ад ренобл окаторам и осущ ествля ют подсч етом пуль са (не мен ее 45 — 5 0
сокращен ий в мин уту ), изм ерен ием АД, рег истра цией ЭКГ и эхок ардиог рамм ы . Оп асны е симп томы
поб очног о д ействия — гол овокружение, слабост ь, гол овная боль , одыш ка, влажны е хрип ы в лег ких.
Противоаритмическое действие
β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного
узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой
группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии,
суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической
формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом
(тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).
Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой
фармакологической группы:
· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;
· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в
регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;
· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
· стимулируют образование простациклина.
Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и
содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют
повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через
гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в
одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической
активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к
артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β1-адренорецепторы сердца,
но и β2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое
АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением
сосудорасширяющего влияния β2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на
недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным
выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда
нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному
сердечному выбросу.
β-Адренобло каторы не выз ываю т ортост атическ их явлений , преп ят ствуют росту А Д при стре с се,
физически х усил иях , ог раничивают венозн ый в озврат крови в сердце (пред н аг рузка ), торм оз ят
аг рег ацию т ромб оцит ов, улучш ают м икроцирк уляц ию , пред упреж дают г ипок алиемию .
При назначении β-ад ренобл окатор ов на прот яж ении 6 — 12 мес . наступ ает рег ресс гип ертрофии
левого желудоч ка и пре капилля рных сфинк те ров. β-Ад реноблок аторы сн ижают леталь ность и
улучш ают качест во жизни пац иентов , умень шая частот у осложнений артериальн ой гип ертенз ии —
инфаркта миока рда, аритмии , серд ечной недо статоч ности , моз говог о инсульта . Привыкани е к
гип отен зивном у д ействию β-а дренобл окатор ов не развивается .
Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают
страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные
звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии,
аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.
Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными
выступлениями.
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-
адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и
бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность
при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы,
осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным,
принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации
конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии.
Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у
пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К группе кардиоселективных β1-адреноблокаторов относят следующие препараты:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
· БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
· БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)
· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
· ФЛЕСТОЛОЛ
· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим,
гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в
неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза,
артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном
и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте
миокарда.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является
частичным агонистом β2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β1-адренорецепторы и расширяет
сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень
триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность
периферических тканей к инсулину.
В остром периоде ин фаркта миокар да кард иоселекти вные β 1 -адрен облокат оры (мет опроло л,
атенолол ) без опаснее несел ективны х средств (а наприлин ), так как не повы шаю т периферическо е
сопрот ивлени е сосудо в и пост наг рузку на сердце .
Фармакокинетика
Фармакокинетика β -адренобл ок аторов за висит от липофиль ны х или г идрофи льны х свой ств со единен ий
(табл . 19). Лип офильные средств а — анаприли н, бисоп ролол, окспренолол , бет аксол ол, пенб утолол ,
небиволол; умеренн ой липо фильностью облад ают мет опролол , пиндолол , ацеб утолол ; гидр офильн ые
свойства х арактерны дл я надолола, целип ролола, атенолола .
Липоф ильные β-адрен облокат оры :
· обладаю т высокой биодост упност ью при прием е внут рь ;
· под вергаю тся пресист емн ому мет аболиз му (50 — 85 % дозы инакт ив ируется при пер во м
прохожд ении ч ерез печ ень , до пост упления к β-ад ренорецеп торам орг анов);
· в з начит ельной степ ени (80 — 95 %) депон ируются в связ и с белкам и п лазмы ;
· имею т преим ущественно мет аболич еский кли ренс и б олее корот кий период п олуэ лимин ации ;
· мог ут быть назн ачены больны м с н арушением к лубочк овой фильт раци и (15 — 35 мл/ мин );
· обладаю т влиянием на моз говое кро вообращ ение и ЦНС , создав ая в гол о вном моз ге конц ентрац ии ,
в 13 — 20 раз более высокие , чем в крови;
· более знач ительн о снижают ри ск смерт и при сер д ечно-со судисты х заб олев аниях , так как, повы шая
тонус цент ра блуждаю щего нерва, обладают выраженны ми антифибрилля торны м и
прот ивоишем ическим э ффектам и.
Нап ротив, гидрофильные β-ад реноб локаторы :
· пл охо всасываю тся из к ишеч ника ;
· не инакт ивируются в печ ени при первом п ассаже ;
· присут ствуют в крови б ольш ей ч астью в виде своб одны х м олекул ;
· плохо проник ают в гол овн ой моз г и мог ут бы ть назн ачены при кард иологич еск их заб ол еваниях у
людей пож илого возраста , страдаю щих деп рес сией ;
· мед ленно э лимин ируют ся поч кам и;
· не п ротивопоказ аны пац иентам с печен очной недостат очность ю .
Биод оступ ность β- адренобл окато ров возр астает при прием е после еды . Эт о обусловлен о
перерасп ределен ием кровотока от печен и к ки шечн ику и снижен ием мет аболической акти внос ти
геп атоц итов при пищевой наг рузке . Поступ ление преп аратов в систем ны й кровоток повы шает ся у
людей пож илого возраста в связ и с угн етением систем биот рансфо рмац ии в печ ени , а такж е при
цирроз е эт ог о орг ана . Уст ановлены индивиду альны е различ ия биодост упн ости небивол ола . У
пац иентов с бы стры м мет аболиз мом биодост упност ь небиволола составля ет 12%, период
полуэ лиминац ии укороче н до 10 ч, у людей с медленн ым мет аболиз мом биодоступ ность небиволо ла
поч ти полн ая , конц ентрац ия в крови выш е в 23 раза, период полуэ лиминац ии — 30 — 50 ч.
Анап рилин, мет опролол , ацеб утолол и небиволол превращают ся в печ ени в активны е мет аболит ы .
Из вестно, что 30% действия мет опролол а обусловлено эффект ами актив ны х мет аболит ов a -
гид роксимет илмет опрол ола и О -димет ил -мет опрол ола , образ уемы х при участии изоферм ен та
цит охрома Р-450 2D6.
Эсм олол и флестолол бы стро гид рол изую тся арилэ стераз ой эр итроц итов , печ ени и поч ек.
Мет илэ фирный мет аболит эсм олола гид ролизует ся с образ о ванием неа ктивно го
деэ терифициров анног о м етаб олита и м етанола .
β-Адреноб ло катор ы классиф ицирую т по прод олжит ельност и э ффекта :
· преп араты длительн ого действия (пер иод полуэ л иминац ии — 6 — 24 ч) — надоло л, боп индолол,
пенб утолол , атенолол , бисопролол , бет аксолол;
· преп араты со средней продол ж ительн остью дей ствия (период пол уэлим инации — 3 — 6 ч ) —
анаприлин , пиндолол , мет опролол , целип ролол;
· преп араты к оротког о д ействия (период полуэ лими нации — 1 — 4 ч) — окспрен олол, ацеб утолол ;
· преп араты сверхкорот ког о д ейств ия (период полуэ лиминац ии — 9 мин ) — эсм олол, флестолол.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений
менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде,
атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной
недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),
вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме
(повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов),
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе,
депрессии, беременности.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях,
сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной
астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременн ым женщинам β-адрено блокат оры , стим улируя сократит ельную активнос ть
мат ки, мог ут провоц ировать преж д евременны е р о ды , выз ываю т у плод а брадикард ию , артериа льну ю
гип отенз ию, гип огликем ию, угнет ают дыхание . В последнее время некоторы е β -адр еноблок ато ры
стали прим енят ь для возбужд ения р одовой де ят ельности у женщ ин , страдающ их артер иальн ой
гип ертенз ией на поч ве п озднег о т оксикоза берем енности .
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:
· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)
· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
· ПРОКСОДОЛОЛ
· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)
КАРВЕДИЛОЛ блокирует a1-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и
потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и
противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β1-адренорецепторы в 12 раз
сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет
1:23. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и
облегчением выброса крови из левого желудочка.
Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной
ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и
дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и
гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол
значительно превосходит анаприлин.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При
хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в
крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами
цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии,
хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению
такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше
как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация
меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде
снижается, а число β2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1: β2-
адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов
приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2-
адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность
терапевтического действия.
Л А Б ЕТ О ЛО Л изб иратель но блок ирует a -адр енор ецеп торы и неизб ирательн о — β-адренорецеп тор ы ,
явля ется слабы м аг онистом β 2 -адренорецепт оро в. Как a -адренобло катор лабет олол в 2 — 7 раз
менее эффективен, чем фенто-л амин , как β-ад реноблок атор в 5 — 1 8 раз слабее анапри лин а.
Соотнош ение a : β -адреноблок ирующе й активно сти составля ет 1:3 (при прием е внутрь ) и 1:7 (пр и
введени и в вен у ).
Лаб етолол снижает АД по ортост атич е скому т ипу без сопут ствующей тах икарди и , расширя ет
коронарные со суды , уменьш ает в кров и акти вност ь ренина , соде ржание альдостерон а и ате рогенн ых
фракций липоп ротеино в, выз ывает г иперк алиемию .
Лаб етолол облад ает умерен ной липофиль ност ью , под вергает ся интен сивной инакт иваци и в
слизистой оболоч ке кишеч ник а и печ ени, его период полуэ лиминац ии сост авляет 3 — 5 ч.
Лаб етолол прим еняю т для купиров ания гип ертон ическог о кр иза , пост епенн ого сн ижения А Д пр и
моз говом инсульте (в вену ) и курс ового лечени я артериальн ой гип ертенз ии (вн утрь ). Подоб но a -
адренобл окаторам л абет олол назн ачают д ля терап ии феохромоц итом ы .
Поб очны е эффект ы лабет олола — ортост атическ а я гип отенз ия , гол овная боль , тош нота , зап ор или
диарея , чувство усталост и, кожны й зуд . Он прот ивопоказ ан при выраженн ой сердечн ой
недост аточ ности , атриове нтрик улярн ой блок ад е и брон хиальной астм е .
От ечественны й блокат ор a 1 - и β- адренорецеп тор ов и миот ропны й спаз молит ик ПРОКСОДОЛОЛ п о
a -ад реноб локи рующей активн ости суще ственно превосхо дит лабет олол , по способ ности блок ирова ть
β-адрен орецеп торы не отлича ется от лабет олол а . Соот нош ение влияния прок содолола на a - и β-
адренорецеп торы составля ет 1:100. Он умень шает частот у сердечны х сокра щений, не изм еняет
атриовент рик улярн ую и внутрижел у дочков ую проводим ость . Об ладает прот ивоаритм ическо й
активност ью с мем бран остаб илизирую щим ком пон енто м (в боль шей степ ени, чем анап рилин).
Из бират ельно расширя ет сосуды лег ких и сердца , оказы вает прот ивоишем ическое и гип отен зивно е
действие . При прим енени и в гл азны х кап ля х торм озит прод укцию внутриг лазн ой жидко сти и
нормализ ует повы шенное внутриглаз ное давлени е.
Проксодол ол прим еня ют для курсового лечения артериаль ной гип ертен-з ии , стенок ард ии ,
купирования гип ертон ического кр иза , назнач ают в глаз ных капля х при откры тоуг ольной глауко ме .
Преп арат хорошо перено сится , лишь в е диничн ых случая х выз ывает брадик ардию и тенден цию к
ослаблению сократите льной функци и миокарда . Проксодолол прот ивопоказан при выраж енн ой
брадик ардии и се рдечной недо стат очност и.
УРАПИДИЛ (производн ое урацила ) оказы вает «г ибридное » дей ствие, так как блок ирует a 1 -, β 1 -
адренорецеп торы , явля ется агон истом торм озя щи х пресинап тичес ких a 2 -а дренорецеп торо в и 5-НТ 1 A -
рецеп торов серотон ина. Расширя ет артерии и в мень шей степ ени — вены , умень шает АД, но не
выз ывает тахикард ию , орто стат ическ ие нар ушен ия , феномен первой дозы и пр ивыкан ие, умер ен но
повы шает секрецию ренина , улучш ает поч ечный кровоток , способ ствует рег ресс у гип ертрофии лево го
желудочка , торм озит аг регац ию тром боц итов и т ромб ообраз ование .
Урап идил хорошо вса сывает ся при прием е в нутрь , имеет биодост упн ость 70% вследстви е
пресист емн ой биот ранс формац ии. При упот ребл ении кап сул, медл енно освобожд ающих урапиди л,
гип отенз ивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэ лиминац ии — около 5 ч. Ст ойкое
умень шен ие АД пр и ку рсов ом лечени и на ступ ает толь ко че рез 3 — 4 нед. Урап идил такж е ввод ят
медлен но в вену с п омощью п ерфузионног о н асоса .
Лекция 13
СИМПАТОЛИТИКИ
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-
мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99
%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов,
резервными являются 90 — 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и
никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы
классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20).
Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М-
и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они
локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую
иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную
функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками
и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную
проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают
перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное
холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого
гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
· в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
· в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое
действие соответствует эффектам симпатической системы.
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-
холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую
систему:
· вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из
эндотелия);
· подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в
синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
· ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период
(опасность трепетания и фибрилляции);
· удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность
блокады);
· снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда
его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости
кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.
Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется
холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных
каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря
(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.
Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными
центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3
нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У
типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного
гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении
молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.
Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум
атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус
перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз
обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и
цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы
радужки;
· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень
освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную
систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной
(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;
хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на
сетчатке от близко расположенных предметов;
· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного
вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения
используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при
увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные
эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение
года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-
адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина
— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)
и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,
во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в
день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение
внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной
жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа
при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-
холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения
стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л
богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при
атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и
субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в
глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны
раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при
ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,
органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной
болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной
полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,
других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является
четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,
атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,
усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение
зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и
ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов
ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную
фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней
Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем
активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят
конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических
эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после
ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-
Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)
широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-
холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов
каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя
надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно , в каротидны х клубочка х ацет илхол ин играет роль медиатора , но не эфферентны х, как
обы чно, а афферентны х имп ульсов. Клетки каротидны х клубочков бог аты мит охондриями и
синап тич ескими пуз ырь кам и, содерж ащими аце тилхолин . К э тим клет кам под ходя т оконч ан ия
каротидной веточки яз ыког лоточног о нерв а. Ткань каротидны х кл убочков отличает ся бог аты м
кровоснабжен ием и значит ельны м пот реблением кислорода. Между тем , каротидны е клубочки не
произ водят механ ическо й сокр атит ельной р абот ы и не нес ут эн ерг етич еских зат рат на химич ески й
синтез . Эне рг ия расходуется н а функцион иров ан ие Na + , К + -на соса, так к ак через мем брану кл еток
каротидны х клубочков входят ионы натрия даже при пот енциале покоя (мем брана легко
деп оля ризует ся ). Ост ановка нас оса при гип окси и сопровожд ается деп оля ризац ией и освобожд ени ем
ацет илхолина. Медиат ор, в озб уждая Н-холин орец епт оры на окончания х каротидн ого нерва , созд а ет
пот ок имп ульсов д ля рефлекторног о т онизирован и я дыхат ельног о ц ентра .
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное
происхождение:
· ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,
сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
· ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное
пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора
глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной
возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и
артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра
требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом
цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы
головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда
надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное
дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении
из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин , лобе лии и близ кий к ним по действию алкалоид ежовн ика без листн ог о АНАБАЗИН нашли
прим енение в качест ве сред ств для от выкания от курения . Прием таб леток «ТАБЕКС » (цит изин ),
«ЛОБЕСИЛ» (лобел ии), наклеи вание в пол о сти рта пл енок с цит изином и анаб азином и исполь зовани е
жевательной резинк и «ГАМ ИБАЗИН » (анабаз ин) умень шаю т влечение к никотин у и облег чают
тя го стны е явлен ия , связ анны е с прек ращ ением ку рения . Механ изм действ ия эт их с редств обуслов л ен
возбуждением цент ральны х Н-хол инорецеп торов (прои сходит зам ена с ильног о нар котика бол е е
слабы м ). Усп ех т акой терап ии воз можен п ри т вердом решен ии куря щего человека прекрат ить курен и е .
Прим енение таб леток с лобелином , цит изином и ан абаз ином прот ивопок азано при яз венно й
болез ни желудка и д венадца тип ерстной к ишки , орг анической пат олог ии сердечно -со судисто й систем ы .
При передоз иро вке преп арато в разви ваются слабост ь , раздражит ельн ость , гол овокруж ен ие,
тахикардия , артериальн ая гип ертенз ия , расширени е з рачков, тош нота , рвота.
Третичные амины
· ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
· ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только
холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает
деполяризацию;
· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок
амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при
приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и
периферических синапсах.
Четвертичные амины
· ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-
диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное
действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения
миастении);
· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более
продолжительным эффектом;
· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные
бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
· плохо проникают через мембраны;
· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и
вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);
· значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов
возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая
передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и
атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц,
повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое
возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников),
одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и
сократительной активности скелетных мышц.
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ
ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Миастения
Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она
встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи
регистрируются в 5 — 7%.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы,
уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность
вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.
У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы
комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим
сегментарным некрозом мышечных волокон.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с
летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс,
беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную
вентиляцию легких.
Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в
мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные
функции.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым
Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти
препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают
двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические
эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.
Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза
в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.
Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического
кризов.
Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в
вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии,
стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца,
выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни
Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный
центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство,
раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-
тонические судороги.
Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает
седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения
при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.
Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением
сосудодвигательного центра.
Влияние на периферические М-холинорецепторы
Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в
наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.
В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных
желез (блокада М3-холинорецепторов).
В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).
В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).
В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе
желудочного сока (М3).
Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде,
1
ГОМАТРОПИН (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10—20 ч,
ТРОПИКАМИД (МИДРИУМ) вызывает мидриаз на протяжении 1—6 ч.
улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса
блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком
парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его
дальнейшего учащения.
Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата
незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют
сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы
эндотелия.
Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную
активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-
холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение
четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический
барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:
· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты,
сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в
меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в
форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой
оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный
клиренс;
· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично
ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций),
преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев
в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов
бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не
повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость
во рту;
· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое
действие;
· ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение
бензодиазепина, избирательный блокатор М1-холинорецепторов; нарушает проведение
возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной
кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в
эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка
(гастроцитопротективное действие).
ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
Потенцированный наркоз
При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке
сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск
развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует
дыхательный центр.
Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного
наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство,
галлюцинации и делирий.
Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине
зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.
Вестибулярные расстройства
Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в
составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и
гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на
дыхание.
Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной
профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМ-
СКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до
ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации
пластыря увеличена до 72 ч.
Аритмии
Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии,
атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении
М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности
тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.
Ортостатическая гипотензия
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию
вазопрессина (антидиуретический гормон).
Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую
гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и
микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.
Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и
эффекты ганглиоблокаторов
Орган Доминирующее влияние Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы Симпатическое Расширение, улучшение кровоснабжения органов
(адренергическое)
Вены Симпатическое Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное
(адренергическое) депонирование крови, снижение преднагрузки,
уменьшение сердечного выброса
Сердце Парасимпатическое Повышение частоты сердечных сокращений
(холинергическое)
Радужная оболочка глаза Парасимпатическое Расширение зрачков
(холинергическое)
Цилиарная мышца глаза Парасимпатическое Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
(холинергическое)
Желудок, кишечник Парасимпатическое Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение
(холинергическое) секреторной функции желез желудка и поджелудочной
железы
Мочевой пузырь Парасимпатическое Задержка мочи
(холинергическое)
Слюнные железы Парасимпатическое Сухость во рту
(холинергическое)
Потовые железы Симпатическое Сухость кожи
(холинергическое)
Тахикардия
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также
как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови.
Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.
1
МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные
движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные
спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным
склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.
Влияние на денервированную Отсутствует Контрактура
скелетную мышцу
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе
и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не
вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной
вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение
сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях
функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с
транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического
действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной
(развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического
действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых
дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции
обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение
миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной
остановкой дыхания.
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Бот улинический токсин (бот ул отоксин ) явля ется с воеобраз ны м миорела кс анто м , так как при в веден и и
в мы шцы выз ывает локальны й вялы й паралич . Возм ожно подоб рать дозу бот улиническ ого токсина , в
которой он приводит к расслаблению скелет ны х мышц , умень шен ию или полн ому регрессу
пат ологической мы шечн ой акт ивности, но существ енно н е влияет на вып олнение акт ивных движений .
Анаэ робная бакт ерия Cl ostri dium botulinum вырабаты вает семь имм унолог ически различ ающихс я
нейрот оксино в (А, В, С, D, E, F, G ). С 198 9 г . б от улинически й т окси н т ип а А п р им еня ет ся в
медиц инской прак тике С ША. Он пред ставля ет соб ой одиночную пол ипеп тидную цеп ь с моле куля рн ой
массой 150 кДа. Под влиянием трип с ина разры вается на тя желую и лег кую цеп и с молек улярн ой
массой соответст в енно 100 и 50 кДа.
Механ изм миорела ксирующег о дейст вия бот улиническог о токсин а обусл овлен наруш ение м
выделен ия ацет илхолина в нервно -мы шеч ны х синапсах . Ег о тя желая цеп ь связывается с
пресинап тической мем браной . Лег кая цеп ь, проя вляя свойства цинкз ави симой прот еа зы
(эндо пеп тидаз а), выз ывает лизис белк ов, осуществля ющих конт акт синап тич еск их везикул с
пресина пт ической мем бран ой. В резуль тат е нар у шает ся выдел ение ацет илхо лина в синапт иче ску ю
щель к Н-холинор ецеп торам скел етны х м ышц .
Ле г кие цеп и бот улиническог о ток сина тип ов А и Е инакт ивир уют бело к SNAP-25 (англ. syn apt osom e
associat ed p rotei n). Лег кие цеп и бот улинич еског о токсин а тип ов В , D , F ката лизирую т прот еол из
синаптоб ревина -2 (VAMP; англ . vesicl e associat ed mem brane protei n ). Тип С воздейст вует на SNAP-25 и
синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтак с ин локализо ваны в пресинап тиче ской мем бра не ,
синап тоб ревин связ ан с мем бран ой синап тиче ских везикул . Вы делен ие тр офичес ких фактор ов,
деп онированны х совмест но с ацет илхол ином , не наруш ается , поэ том у даже при повт орны х инъ екциях
бот улиническог о токсин а не разв ивается а троф ия скелет ны х м ыш ц.
Бо тулин ический ток син так же сн ижает в озб удимост ь a -мотонейроно в спинног о моз га и
двигат ельны х цент ров головног о моз га . В ЦНС он проникает ретрог радным аксональны м трансп ортом
после захват а ч ерез пресин апт ическую мем брану нервн о-мы шеч ны х синапсов . Кром е тог о,
бот улинически й ток син вл ияет на спин ной моз г , изм еняя афферентную имп ульсац ию из
расслабленны х скелет ных мы шц .
Для мед ицинск их целей бот улин ическ ий токси н тип а А пол учают мет одом культ ивировани я
Cl ostri dium botul inum с посл едующим и фермент ацией , очист кой, кристал л изац ией и лио фильн ой
сушкой. В состав преп аратов бот улиниче ского токсина входят макром олекулы гем агг лют инина .
Последний предохра няет токсин от прот еолитическог о воздействия пеп сина желудочног о сока , но не
повы шает токсич ность при парен терал ьном введе нии . Акт ивность бот улиниче ског о токсин а оцен ива ют
мет одом биолог ической стандарт изац и и и выража ют в мышины х единицах действия ( 1 ЕД выз ывает
гиб ель 50% мышей при внутрибрю шинн ом введени и).
Кристал личе ский пор ошок бот улинич еског о ток сина (преп араты Б О Т О К С, Д И С ПО Р Т) пере д
инъ екцией в мы шц ы растворя ют в изот оническо м растворе натрия х лорида . При бле фароспазм е и
ге мифац иальном спаз ме доп устим овведения бот у лоток сина под кожу . Дозу преп арато в выб ирают в
зависим ости от объ ема и массы повр ежденны х м ыш ц и желаем ой степ ени их рас слабл ения . Точно сть
введения бот ул иничес ког о токс ина в гл убоки е или мелк ие мы шц ы конт ролируют мет одом
эл ектром иографии. Бот окс в 3 — 5 раз активнее , чем д испорт .
Бо тулин ический ток син А прим еня ют при следующ их спаст иче ских состоя ния х поп еречно -полосат о й
мускул атуры :
· блефаросп азм е (насиль ственны е сок ра щения пери окуля рной лицевой муск улатуры );
· орома ндиб уляр ной дистон ии (д истонич е ские за кры вание или откр ыван ие рта с наруш ение м
жевания и речи);
· спаст ической ди сфони и п ри д истонии г ортан и;
· ге мифац иальном сп азм е (сокращени е м ускулатуры п оловины л ица );
· спаст ической кри вошее ;
· спаст ичност и при детско м цереб ральном парал иче , рассеянн ом склероз е, инсульт е, травм а х
гол овного и сп инног о м озг а, нейродег енеративны х з аболевания х;
· писч ем спаз ме ;
· трем оре;
· дисфагии, обусло вленной изоли рованны м повы шен ием тонуса сфинктера пище вода ;
· первичн ом локальн ом гип ерг идрозе (пот овые желез ы пол учают хол инерг ическую иннервацию ).
Улучш ение после терап ии бот ули ническ им токси ном наступ ает у 70 — 90% пац иентов. У ни х
умень шает ся боль , пред упреж дается ф ормирова ние конт ракту р, под вывихо в с уставо в, уко рочен ия
конечностей . Поданны м элект ромиог рафии, тонус мы шц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но
субъ ективное улучш ение разв ивается толь ко спус тя 7 — 10 дней после инъ екции . Леч ебны й эффект
мож но усилить с пом ощью э лект ростим уляц ии ск елетн ых мы шц . Действие бот улиническог о токси на
сохраняет ся на прот яж ении 2 — 6 мес , пока не сформируют ся новые нервно-мы шеч ны е синап сы .
От сутст вие терап евтичес ког о действия бот ули ническог о токсин а тип а А обусло влено ег о
инактивац ией антит елами . Поб очны е эффект ы и мею т мест ны й характер и проя вляю тся изб ыт очным
расслаблени ем мы шц, расположенны х близк о к месту инъекц ии, а также измен ениям и на коже и
боль ю. Они спонт анно проходя т в течен ие н еск ольких дней . Боль ны е субъ ективно мог ут ощущат ь
общую слабост ь. В мы шц ах, располож енны х ди стальн ее мест а инъ екции , умень шаю тся разм ер ы
мы шеч ны х волокон тип а IIВ, но клинически эт о не проя вляет ся . У части пац иентов с блефаросп азмом
бот улинически й токсин выз ывает конъ юнкт ивит , кератит , пт оз , боль в мест е инъ екции , слезот ечение
или с ухость гл аза . Пр и прим енен ии бот ул иническ ог о токсин а по повод у спаст ич еской кри вошеи в 3 —
5 % случаев возникаю т выраженн ая слабост ь мы шц шеи и дисфагия . Не исключен а опасност ь
аллерг ически х реак ций .
Преп араты бот улиническог о ток сина т ипа А прот ивопоказ аны при миаст ен ии , невр ально й
амиот рофии, бок о вом амиот ро фическ ом склер озе , лечении ант ибиот икам и гр упп ы амин ог ликоз идо в,
берем енности. Грудное вс кармливан ие необ ходим о п рекратить н а два дня после инъекц ии.
Раздел IV
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС
Лекция 19
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)
ГАЗОВЫЙ НАРКОЗ
В анестезиологам широко применяют ингаляционный газовый анестетик АЗОТА ЗАКИСЬ. В
конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ КСЕНОН.
Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических
баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с
анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны.
В еубнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ)
и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15
мг морфина.
Азота закись плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз
наступает очень быстро. При наркозе даже в случае использования высоких концентраций азота
закиси (95 %) не достигается полное подавление рефлексов, не снижается тонус скелетной
мускулатуры. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и
неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают
депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия — нарушается
транспорт кислорода в кровь из-за интенсивной диффузии газового анестетика в просвет альвеол. Во
избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4 — 5 мин после окончания наркоза.
Азота закись при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при
комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших
концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД вследствие
освобождения адреналина из надпочечников и сенсибилизации a-адренорецепторов сосудов.
При повторном наркозе азота закисью возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и
тромбоцитопении (ингибирует зависимый от витамина В12 фермент метионинсинтетазу). У
медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного
и эмбриотоксического действия.
В полостях тела одна молекула азота воздуха замещается 35 молекулами азота закиси. Во время
наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и
лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной
перепонки, сдавления легких и почек.
Азота закись применяют для вводного наркоза (80 % азота закиси и 20% кислорода),
комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода),
обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси). Машины
скорой помощи оборудованы аппаратом для ингаляции азота закиси.
Наркоз азота закисью противопоказан при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких,
сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах. У больных стенокардией и инфарктом
миокарда лечебную анальгезию азота закисью не применяют в случаях тяжелой патологии нервной
системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций,
возбуждения). Азота закись не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в
оториноларингологии.
Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более
выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью.
Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений
и развитием гипербарической физиологии.
Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой
рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и
высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана
технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы
рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает
важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.
В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов
возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты,
а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с
циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с
катионами НСО+, NH2+, HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора,
снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.
Наркоз ксеноном (80 %) в смеси с кислородом (20 %) протекает в виде четырех стадий:
· паральгезия и гипоалъгезия (через 1 — 2 мин) — тяжесть в нижних конечностях, пояснице,
эпигастрии, парестезия кожных покровов, шум в ушах и чувство сдавления головы, сознание
ясное, словесный контакт полностью сохранен, порог болевой чувствительности возрастает вдвое;
· эйфория и психомоторная активность (на 2 — 3-й мин) — эйфория, болтливость, повышенная
психомоторная активность, гипертонус скелетных мышц, неравномерное, частое дыхание,
тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, рефлексы сохранены (эффекты возбуждения
намного слабее, чем при наркозе эфиром);
· анальгезия и частичная амнезия (через 4 — 5 мин) — выраженная анальгезия, сонливость,
сознание заторможено, нереальные зрительные образы, дыхание редкое, равномерное, пульс и АД
возвращаются к исходному уровню, кожа розовая, сухая, теплая;
· хирургический наркоз (через 5 — 7 мин) — болевая чувствительность, сознание, глоточный и
конъюнктивальный рефлексы утрачены, зрачки сужены, глазные яблоки находятся сначала в
положении расходящегося косоглазия, затем центрируются, дыхание и кровообращение
поддерживаются на нормальном уровне.
Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от
длительности наркоза. Через 2 — 3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и
сохранением посленаркозной анальгезии. Через 4 — 5 мин появляется ориентация во времени и
пространстве. Как и после наркоза азота закисью, возможна диффузионная гипоксия, поэтому
необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2 — 3 мин после отключения
анестетика.
Ксенон в масочном варианте мононаркоза, угнетая дыхательный центр, снижает частоту дыхания,
но увеличивает дыхательный объем и уровень оксигенации крови. Не рекомендуется комбинация
ксенона с наркотическими анальгетиками.
Ксенон не вызывает значительных изменений пульса, силы сердечных сокращений, в начале
ингаляции повышает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД
не превышают 10 — 15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные
подъемы АД. В эксперименте ингаляция ксенона во время раннего реперфузионного периода (в
первые 15 мин) уменьшала размер зоны инфаркта.
Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-
сосудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок,
для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда,
почечная и печеночная колики). Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических
операциях.
Лекция 20
НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Спирт этиловый (этиловый алкоголь, винный спирт, этанол) — прозрачная летучая жидкость с
характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в
любых соотношениях с водой, эфиром, хлороформом.
Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (al-) kuhl — сурьма, антимоний; kuhul — алкоголь,
спирт; kahala — подмазывать, подкрашивать. В Средние века в Европе слово аlcо (h) ol употребляли
как название мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт»
имеет латинское происхождение: spiro — дую, дышу. На галльском языке алкоголь — usquebaugh
(вода жизни).
Спирт этиловый является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного
гидроксила и неполярного этилового радикала, используется для приготовления настоек, экстрактов
и лекарственных форм для наружного применения. В организме содержится небольшое количество
эндогенного алкоголя, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01 %.
Из обрет ение сп особа перег онки и п ерво е п олучени е ал ког оля связ ываю т с им енем арабског о ал химик а
Раг еза , которы й в поисках «фи лософ ског о камн я » случайно выделил спирт эт иловый . В Европе
алког оль бы л получ ен в XI II в. и вначале прим енял ся как универса льное лечеб ное ср едство . Е го
упот ребление выш ло из-под конт роля врачей в XI V в. во врем я панд емии чумы.
Бол ьш ой вклад в ис следов ание токс ическог о де йствия спирт а эт илового вн если отеч е ственны е
физиолог и, фармакол оги и клиници сты И. М . Сеченов, И . П. Павлов, Н. П. Кравков, В. М. Бехт ерев, С.
С. Корсаков.
Спирт этиловый обладает местным, рефлекторным и резорбтивным эффектами. В медицинской
практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы спирта в виде
столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период
реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В
критических случаях спирт этиловый вводят в состав смесей для парентерального питания (50 — 70 г
в сутки). Как известно, при окислении в организме 100г этанола освобождается примерно 700 ккал
энергии.
Употребление небольших количеств красного вина (50 мл в пересчете на абсолютный спирт 2 — 3
раза в день) уменьшает агрегацию тромбоцитов, содержание атерогенных липопротеинов низкой
плотности, уровень глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2, повышает содержание
противодействующих атеросклерозу липопротеинов высокой плотности. Возможно,
противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя
экспериментально это не подтверждено.
Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду не оправдан, так как
под влиянием спирта этилового не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей
степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла,
одновременно растет потеря тепла за счет потоотделения, утрачивается психический контроль за
опасностью переохлаждения. Применение небольших доз спирта этилового допустимо для
профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в
тепло.
ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ
В течении алкогольной болезни выделяют три стадии:
· стадия повторных острых алкогольных интоксикаций (эпизодическое употребление алкогольных
напитков в относительно умеренном количестве);
· стадия пьянства (длительное и частое употребление алкоголя с постепенным развитием влечения к
спиртным напиткам, но без утраты интеллекта и формирования зависимости);
· стадия хронического алкоголизма (психическая и физическая зависимости от алкоголя, появление
в крови высокой концентрации уксусного альдегида).
Около 70 % людей эпизодически употребляют алкогольные напитки. В России по данным
Госкомстата (2002 г.) каждый житель ежегодно выпивает 15 л алкоголя (6 л из «подпольных
источников»)1, в Европе потребление алкоголя на одного человека составляет 9,8 л. В 80% случаев
предпочтение отдается крепким напиткам. Границы безопасного употребления алкогольных
напитков находятся в пределах 20 — 40 г в сутки для мужчин и 10 — 20 г для женщин (в пересчете
на абсолютный спирт). Превышение этого количества на 60 — 80 г в сутки может вызывать быстрое
развитие хронического алкоголизма.
Хроническим алкоголизмом страдают 5 — 10 % мужчин и 3 — 5 % женщин, у 1,5% населения
были эпизоды алкогольного психоза. Особенно опасен в социальном отношении женский
алкоголизм, так как матери приобщают к алкоголю детей и подростков. Два из трех подростков-
мальчиков и три из четырех подростков-девочек принимают алкоголь с различной частотой. Чаще,
чем два раза в неделю, пьют спиртные напитки каждый шестой мальчик и каждая восьмая девочка. В
2002г. на учете состояло бтыс. детей и 58тыс. подростков, злоупотребляющих алкоголем, 47
подростков перенесли алкогольный психоз. Массовое приобщение к алкоголю происходит в возрасте
13 — 14 лет.
Последствия систематического употребления алкоголя становятся причиной смерти 8 — 10 %
людей (третье место среди причин летальности). Люди, злоупотребляющие алкоголем, не доживают
до преклонного возраста, погибая от несчастных случаев, отравлений, травм и заболеваний
(полинейроэнцефалопатия, геморрагический инсульт, кардиомиопатия, рак носоглотки, гепатит,
цирроз и рак печени, острый и хронический панкреатит). В общемедицинской практике 20 — 40 %
людей страдают от заболеваний, вызванных алкоголизацией.
Для хронического алкоголизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание.
Возникают эмоциональная лабильность, тяжелая депрессия с высокой наклонностью к самоубийству,
прогрессирует снижение интеллекта и памяти, искажается восприятие. Концентрация спирта в крови
3 — 4 г/л не сопровождается седативным эффектом.
Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функции медиаторных систем
головного мозга, а также углеводного и энергетического метаболизма нейронов. На этапе эйфории и
оживления двигательной активности спирт этиловый стимулирует синтез дофамина, высвобождение
дофамина и норадреналина в синапсах лимбической системы, полосатого тела, гипоталамуса и
среднего мозга. Затем ускоряется инактивация этих нейромедиаторов с развитием симптомов
депрессии. Прием алкоголя, возобновляя выброс остатков нейромедиаторов, временно улучшает
самочувствие. Таким образом формируется психическая зависимость. Метилированные производные
норадреналина и дофамина нарушают поведение и двигательные функции.
Спирт этиловый усиливает действие возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты на
NMDA-рецепторы. Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, активируют вход Са2+ в нейроны,
что сопровождается набуханием клеток и повреждением лизосом. Происходит гибель большого
количества нейронов. При длительном приеме алкоголя нарушается функция ГАМК А-рецепторов,
снижаются нейрональный захват серотонина и продукция нейропептида Y, возрастает секреция
кортикотропин-рилизинг-гормона.
Продукт окисления спирта этилового — уксусный альдегид вступает в реакции конденсации с
катехоламинами и серотонином. В этих реакциях образуются соответственно
тетрагидроизохинолины (морфиноподобные вещества) и тетра-β-карболины.
Тетрагидроизохинолиновые соединения прямо или посредством освобождения энкефалинов и β-
эндорфина возбуждают опиоидные рецепторы, поэтому вызывают эйфорию и галлюцинации.
Длительная стимуляция опиоидных рецепторов в эмоциональных центрах лимбической системы и
1
В первые два послевоенных года (1946—1947) среднее потребление алкоголя составляло 3 л.
гипоталамуса формирует алкогольную доминанту в коре больших полушарий (см. рис. 4)
Частота алкоголизма у лиц с биологическими родителями-алкоголиками в 4 раза выше, чем в
контрольной группе. Наследственная предрасположенность к алкоголизму проявляется генетически
детерминированным уменьшением количества норадреналина и дофамина в системе подкрепления
головного мозга. Дефицит катехоламинов у детей создает неустойчивость психоэмоционального
состояния и склонность к депрессии. Прием алкоголя стимулирует дополнительный выброс
нейромедиаторов, что становится основой высокой мотивации к его потреблению. У алкоголиков
выявлены аномалии в генах, кодирующих тирозингидроксилазу, D2- и D4-рецепторы дофамина,
предшественник холецистокинина, алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу.
При воздержании от спирта этилового у 5 — 15 % алкоголиков через три — пять дней развивается
абстинентный синдром:
· алкогольная жажда, генерализованный тремор, раздражительность, тревога, расстройства сна;
· головная боль, головокружение;
· нарушение восприятия;
· анорексия, тошнота, рвота, потливость;
· тахикардия, артериальная гипертензия;
· клонико-тонические судороги.
В тяжелых случаях абстиненции возникает белая горячка (delirium tremens) — сильное
психомоторное возбуждение, иллюзии, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации,
дезориентация, судороги, гипертермия, профузное потоотделение, тахикардия, тошнота, диарея,
расширение зрачков. Наряду с этим типичным вариантом алкогольного делирия изредка развиваются
еще более тяжелые атипичные формы — пролонгированный, профессиональный (с
профессиональным бредом) и мусситирующий (бормочущий) психозы.
Больных хроническим алкоголизмом лечат в специализированных лечебных учреждениях врачи-
наркологи. Лечение должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном
сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют
фармакотерапевтические, психотерапические и социальные методы.
Проводят детоксикационные мероприятия (витамины группы В и С, глюкоза, кальция фруктозо-
1,6-дифосфат, гемодез, восстановление водноэлектролитного баланса, ликвидация метаболического
ацидоза, гемодиализ, плазмаферез), вырабатывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь
(сочетание приема спирта этилового с введением рвотного средства апоморфина).
Наиболее эффективна сенсибилизирующая терапия с помощью ингибиторов
альдегиддегидрогеназы (тетурам, кальция карбамид, кислота никотиновая, метронидазол, некоторые
нитрофураны). Под влиянием ингибиторов нарушается второй этап окисления спирта этилового —
образование уксусной кислоты из уксусного альдегида с накоплением последнего в организме.
ТЕТУРАМ (ДИСУЛ ЬФИРАМ, АНТАБУС ) использ уют как антиокс идант в произв одстве р езины . В конце
1940-х гг . два датски х терап евта , изучая прот ивог ельм интное действие тет у рама , обрат или вниман ие
на свое плох ое самочу вствие после прием а ал ког о льног о коктейл я . Они поня ли, что тет урам изм еняет
реакц ию орг анизм а на спирт эт ило вый , провели эк сперим ента льны е и клиниче ские иссле довани я
тет урама как средства лечения хрон ическог о а лког олизм а .
Акт ивный мет аболит тет урама диэт илтиом етилкарб амат необрат имо ингиб ируе т
альдег иддегидрог еназу мит охонд рий и цит озоля к леток ; связы вает медь и другие мет аллы в хелатн ые
комп лексы , поэ том у нарушает функции мет алло - содержащ их фе рмент ов — алкоголь дегидр огеназ ы ,
дофамин- β-гидрок силазы ; торм озит синтез норадренал ина в нервны х оконча ниях ; инг ибиру ет
тиоловы е ферм енты и цит охром Р-450 печ ени.
Прием спирт а эт илового на ф оне дей ствия тет ур ама повы шает количест во ук сусного альд егида в
крови в 5 — 10 р аз боль ше , чем при изолированном упот реблении . При тет урам-алког ольной про бе
возникаю т гип еремия л ица , шеи , груди («красн ая болез нь »), пуль сирующая гол овная боль , пот ливост ь,
слюнот ечение, тош нота , рвота, одышка, тахикарди я , боль в област и сердца , ортост атический коллап с,
страх смерт и, судороги . Приступ эт их вегет ативны х расстройств разви вается после упот ребления
люб ых содержащих ал ког оль прод уктов и преп ар атов , включ ая прип равы , фермент ированны й ук су с,
сиропы от к ашля , лосьоны д ля втирания в кожу .
Тетурам -алког ольная проб а закан чи вается силь ны м истощением и сном . Сенсиб илизирую ще е
влияние тет урама сох раняет ся 14 дней после по следнег о прием а. В итог е у боль ны х формирует ся
отриц ательн ый условный рефлекс на алког оль .
Тетурам обладает геп атот окс ичность ю , выз ыва ет угреп одобную сып ь , крапивниц у, вялост ь,
го ловную боль , го ловокруже ние, чесноч ны й и ли мет аллический вкус во рту , ди спеп сию. В редк их
случая х при прием е тет урама возни кают перифер ическая нейропат ия , психоз , ацет онемия , в 10 — 20
раз повы шает ся содержани е ник еля и свинца в кр ови. Тетурам прот и вопоказ ан людя м старш е 60 ле т ,
боль ны м сердечно-сос удисты ми заб олеван иям и, при пат олог ии печ ени и поч ек . Ег о не назн ач а ют
алког оликам , работ ающим с м еталлам и.
Комп лексны й преп арат тет урама с витамин ами группы В для прием а внутрь ЛИДЕВИН оказывает
действие в течен ие суток . Тетурам в форме стери льны х таб леток ЭСПЕРАЛЬ имп лант ируют под кожу,
чт обы сен сибилиз ирующий эффект сох раня лся в т ечение го да .
Бол ее мя гк ие наруш ения возникаю т при сочет ании спирт а эт илового с обрат имы ми инг ибит орами
альдег иддегидрог еназы КАЛЬЦИЯ КАРБАМ ИДОМ , КИСЛОТОЙ НИКОТИНОВОЙ , М ЕТРОНИДАЗОЛОМ ,
ФУРАДОНИНОМ , ФУРАЗОЛИДОНОМ .
Усп ех сенсибилиз и рующей терап и и зависит от в оли пац иента , а лекарст венны е сред ства толь к о
пом огаю т ему легч е п ереносить абст инентн ый синдром .
Для снижения а лког ольной мот и вации и стаб илизац ии реми ссии прим еня ют лекарст вен ны е
средства, нормал изующи е м етаб олизм н ейромедиат оров:
· антаг онисты оп иоидных рецеп торов н алтрексон , налмефен;
· аг онист D 2 -рецепт оров до фамина бром окрипт ин;
· антаг онисты D 2 -рецеп торов дофамина — ней ролеп тики периц иазин , флупент иксол, тиап рид;
· антидеп рессанты — ингиб иторы нейрональног о захвата серотонина флу воксамин , тианеп тин ,
траз одон;
· атип ичны й антид епрессан т мирт азап ин;
· антаг онист NMDA-рецепт оров гл утам ин овой кисл оты со св ойствами агон иста ГАМК-рецеп торо в
акамп росат (камп рал) 1;
· транк вилизаторы — агон исты бенз одиазеп ино вых рецеп торов сибаз он , алпраз олам , лоразеп ам ,
феназеп ам ;
· прот ивосудор ожное сред ство с н ормот имическ им эффект ом карба маз епин .
В эк сперим енте устано влено, что в лечение к спирт у эт иловому умень шаю т такж е аналог и
холецист окин ина, инг ибит оры эн кефалиназ , нег ормон альны е стероидн ые средства .
От алког олизм а излечи ваются толь ко 3 — 8% бол ьны х, рецидив н аступ ает у 50% пац иентов уже в
первы е три меся ца после окончан ия терап ии. Бол ьш е шан сов исцелит ься у людей с невысок ой
толер антн ость ю к алког олю , тревожн о-мнит ельны ми черт ами психики , высоким соц иальны м стат усом .
1
Синтетический ацетигомотауринат кальция для приема внутрь.
Лекция 22
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Производные бензодиазепина
Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.
Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное,
противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их
эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω1 ω2 и ω5. Рецепторы со,
расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ω2 и ω5
находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы
аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами, что сопровождается
повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция
с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.
Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω1, ω2
и ω5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω1 потенцирует вызываемое
ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и
лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω2 и ω5 сопровождается
развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и
двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со
средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ,
ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон
сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется
сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций,
нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной
амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной
гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых
больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и
снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние
замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна.
Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.
ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства
абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты
ограничивают использование триазолама в медицинской практике.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха,
гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных
средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары,
плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые
люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения
неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед.
систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из
проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12
нед. регулярного употребления.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь
легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается
опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и
чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение
расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с
избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток
прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов
составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.
Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц —
дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути,
что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое
возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания
во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным
энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового
кровообращения, сексуальными проблемами.
Снот ворные средства груп пы бенз одиазеп ина хо рошо всасывают ся при прием е внутрь , их связ ь с
белкам и крови составляет 70 — 99%. Концент рация в спинном озг овой жидкости такая же , как в крови.
В молек улах нитр азеп ама и флун итраз епам а снач ала нитрог рупп а вос станавл ивается в аминог рупп у ,
зат ем аминог рупп а ацет илируется . Тр иазолам о кисляет ся цит охромом Р -450. a -Ок ситриазолам и
неизм ененны е ок сазеп ам и т емаз епам п рисоединяю т гл юкуроновую кислоту (см . схему в лекц ии 29).
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности,
миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной
недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких,
депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.
Производные циклопирролона и имидазопиридина
Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как
лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМК А-рецептора
усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на
бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.
Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую
структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных,
принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после
пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость
психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после
прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).
В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.
Зоп иклон и золп идем имею т биодост упн ость при прием е внутрь — 70%, бы стро всасываю тся из
кишеч ника. Связ ь с белкам и зоп иклона составл яет 45%, золп идема — 92 %. Преп араты хорошо
проник ают через гист огем атические барьеры , включая гем атоэ нцефалический и плац ентарн ый.
Зоп иклон при участ ии изоферм ент а ЗА4 цит охр ома Р-450 печ ени преоб р азует ся в N-ок сид со слаб ой
фармаколог ическо й актив ность ю и в два не акти вных мет аболит а . Мет аболит ы выводя тся с моч ой
(80%) и желчь ю (16% ). Золп идем ок исляет ся т ем же изоф ермент ом в тр и не активны х веще ства ,
которы е выводя тся с моч ой (1 % в неизм ененном виде) и желчь ю . У людей старш е 70 лет и при
заб олеваниях печ ени эл иминац ия зам едля ется , на фоне поч ечной нед остат очност и — изм еняет ся
несущест венно.
Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 — 2 % пациентов вызывают
головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и
зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты
противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых
заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено
применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с
осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).
Производные этаноламина
Д О К С И Л АМ И Н б локирует Н 1 -рецеп торы г истам ина и М -холино рецеп торы в ретикуля рной формац ии . По
эффект ивности при бессонн ице он с равним с произ водны ми бенз одиазеп ина . Преп арат облад а ет
дневны м последейст вием , так как его период полуэ лиминац ии составля ет 11 — 12 ч. Вы водится в
неизм ененном виде (60%) и в форме неа ктивны х мет аболит ов с моч ой и желчь ю . Поб очны е эффек ты
доксилам ина, обусло вленны е блок адой перифер ических М-х олинорец епт оро в, включ ают сухость в о
рту, нарушен ие акком одаци и, зап ор, дизурию , повы шен ие тем перат уры тела . У пож илых людей
доксилам ин мож ет выз ыват ь делирий . Он прот ивопоказ ан при гип ерчувствит ельно с ти ,
закры тоуг ольной гл аукоме , уретроп ростат ическ их заб олеваниях , детя м до 15 лет . На период приема
доксиламина прекра щают грудное вскармлив ание.
Барбитураты
В гр упп е барб итурат ов со хранил и отно сите льное знач ение ЭТАМ ИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ.
Эт аминал-нат рий ок азы вает снотворн ое вл ияние через 10 — 20 мин , сон продо лжается 5 — 6 ч.
Фенобарб итал действует через 30 — 40 мин в т ече ние 6 — 8 ч.
Барб итурат ы явля ют ся лиган дами барб итурат ны х рецеп торов . В малы х дозах они аллосте рическ и
усилив ают дейст вие ГАМ К на ГАМ К А - рецеп торы . При эт ом удлиняет ся откры тое состоя ние хло рн ых
каналов, возрастает вхо д в нейроны анионов хло ра, развивают ся гип ерполя ризац ия и торм ожение . В
боль ших дозах барб итурат ы пря мо повы шаю т хлорную прониц аемост ь мем бран нейронов . Кроме то го ,
они торм озя т высвобож дени е возб уждающ их м едиаторов ЦНС — ацет илхол ина и гл утам инов ой
кислот ы , блок ируют АМРА -рецепт оры (квисквалатн ые рецеп торы ) гл утам иновой кислот ы .
Барб итурат ы подавля ют систем у бод рствов ания — ретик улярную фо рмац ию среднег о моз га , что
способ ствует наступ лению сна. Уг нетаю т такж е гипног енную систем у заднег о моз га, отвечаю щую за
бы стры й сон. В итог е преоб ладает синхронизир у ющее влияние на кору боль ших пол ушари й систе мы
медлен ног о сна — талам уса, передн его гип оталамуса и ядер шва .
Барб итурат ы облег чают засы пан ие, увеличи вают общую прод олж итель ность сн а . В карт ине сн а
преоб ладают II и III фазы медлен ног о сна, сокращаются поверхност ная I и гл убокая IV стадии
медлен ног о сна и бы стры й с он . Деф ицит бы строг о сна имеет неже латель ны е послед ствия . Возм ож но
развитие нев роза и даже пс ихоза . От мена барб итурат ов сопров ождается гип ерпродукц ией бы стро го
сна с част ым и проб уждения ми , кошм арны ми сновидения ми , чувством неп рекращающей ся умст венн ой
деят ельност и. Вм есто 4 — 5 эп изодов бы строг о сна за ночь возникаю т 10 — 15 и даже 25 — 30
эп изодов . При прием е барб итур атов в т ечение 5 — 7 дне й во сстановл ение физиолог ич еской ст рукт уры
сна н аступ ает толь ко через 5 — 7 нед. У больн ых формируется п сихологиче ская зависимост ь .
Барб итурат ы облад ают прот ивогип окс ическим , пр отивосудо рожны м и прот и ворв отны м эффект ами .
Эт аминал-натрий вводят в вену для неингаля ционног о наркоза . Фенобарбит ал назнач ают при
э пил еп сии.
Барб итурат ы явля ют ся сильны ми индукторам и фермент ов мет аболиз ма . В печ ени они вдво е
ускоряю т биот рансформац ию стер оидны х го рмон ов, холестер ина, желчн ых кислот , в итам инов D, К,
фолиево й ки слоты и лек арственн ых средств с ме таб олическим кли ренсом . Инд укция сопро вождает ся
развит ием рах итоп одобн ой остеоп ати и, ге морраг ии, мак роцит арной анем и и, тром боц итоп ении,
мет аболич еской несо вмест имост и при ком бинир ованной фармак отерап ии . Бар бит ураты повы шаю т
активность алкоголь дегидрог еназы и синтетаз ы 8-аминолеву линово й кислоты . Последний эфф ект
опасен об острением п орфири и.
Несм отря н а индуцирую щее вл ияние , феноба рбит ал под вергает ся мат ериально й кумул яц ии (перио д
пол уэл иминац ии — 100 ч ) и оказ ывает посл е д ействие в виде с онливо сти , деп ресси и, слабос ти ,
нарушен ия координации д вижени й, гол овной б оли, рвоты . Проб уждение происходит в состоя ни и лег ко й
эй фории, вск оре сменя емой р аздраж итель но стью и гн евом . Последейст вие эт аминал а -натр ия
выражено слабее.
Бар бит ураты прот ивопоказ аны при тя желы х заб олевания х печ ени и поч ек , порфири и, миаст ении,
выражен ном атероскл ерозе со судов гол овн ого моз га , миокард ите , тя желой ишем ической болез ни
сердца , тиреот оксикозе , феох ромоц итом е, аденом е предст атель ной железы , закры тоуг ольной
гл ауком е, алког олизм е, индивид уальной неп ер ен осимост и. При болев ой бессонн ице они выз ываю т
делирий, усил ивая восприя тие боли .
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ
Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени
сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования —
сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением
памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и
диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны — перемена часовых поясов,
стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокринно-
обменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне
(апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).
Известны следующие клинические варианты бессонницы:
· пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более
чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
· интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не
может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
· постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя
невыспавшимся, не может заснуть.
Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные
— на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна
составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда
длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как
бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий
медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон
переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело
переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством
разбитости, отсутствием отдыха.
Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:
· терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема
растительных седативных средств;
· предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем,
доксиламин);
· при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
· желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через
день, два дня, на третий день, только на выходные;
· продолжительность курса терапии не должна превышать 3 — 4 нед., при потребности в
длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты
отменяют в течение 1 — 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
· пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе,
особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами,
учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую
опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости1;
· в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
· если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при
субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо
фармакотерапии используют психотерапию.
Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница. Для ускорения засыпания
применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам) или новые снотворные средства
(зопиклон, золпидем, доксиламин). При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями
и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин,
тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин) и транквилизаторы (сибазон, феназепам). Лечение
постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов,
обладающих седативным эффектом (амитриптилин). Постсомническую бессонницу на фоне
церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам,
флунитразепам) в сочетании с препаратами, улучшающими кровоснабжение головного мозга
(кавинтон, танакан).
При бессонниц е в с вяз и с плохой адапт ацией к п еремене часового поя са можн о исполь зов ать АПИК
М ЕЛАТОНИН, содержащий го рмон эп ифиза мел атон ин и витам ин В 6 (пир идокс ин). Естественн ая
секреция мелат онина возр астает в тем ное время суток . Он повы шает с интез ГАМК и се ротонина в
среднем моз ге и гип оталам усе, участвует в терм орегуля ции , оказы вает антиоксидант ное действ ие,
стим улирует имм унитет (акт ив ирует Т -хелперы , естественны е килл еры , продукц ию интерлейк ино в).
Пиридоксин способ ств ует выраб отке мел атон ин а в эп ифизе , необ х одим для с интез а ГАМК и
серотонина . При прием е апик мелат он ина следует изб егат ь ярког о ос вещен ия . Преп арат
прот ивопоказ ан при лейкоз а х, аутоим мунн ых заб олевания х, саха рном диабет е, эп илепсии , деп ресси и,
берем енност и, гр удном вскарм ливани и.
Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям,
работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям,
профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при
беременности и грудном вскармливании.
1
С возрастом значительно сокращаются IV стадия медленного сна и быстрый сон, удлиняется время засыпания, на 20
% возрастает число ночных пробуждений, сон становится поверхностным и прерывистым, с ранним утренним
пробуждением и чувством неудовлетворенности днем.
ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
Острое отравление
Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко
вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают
галлюцинации, расстройства
артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания,
сердечной деятельности, коллапс.
Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист
бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50%
рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в
ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч
вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь
избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия,
рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у
больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных
бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.
Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной
(лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 %
людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты.
Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2
— 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.
Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС.
Типичные симптомы отравления следующие:
· сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии
зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных,
сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены
и даже усилены);
· угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не
к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);
· бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не
обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);
· нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;
· ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и
нарушения биоэнергетики;
· коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов
симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;
· анурия как результат артериальной гипотензии.
Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная
недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного
центра.
В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на
ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим
клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным
клиренсом типа фенобарбитала ускоряют с помощью гемодиализа (элиминация повышается в 45 —
50 раз), гемосорбции и при сохраненной функции почек — форсированного диуреза. Для
форсированного диуреза необходимы водная нагрузка и внутривенное введение мочегонных средств
(маннит, фуросемид, буметанид). Осмотический диуретик маннит вливают сначала струйно, затем
капельно в 5 % растворе глюкозы или физиологическом растворе натрия хлорида попеременно.
Сильнодействующие диуретики фуросемид и буметанид используют в 5 % растворе глюкозы. Для
коррекции электролитного состава и рН крови вводят в вену калия хлорид и натрия гидрокарбонат.
Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как
слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают растворимость в липидах и способность к
реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 — 10 раз.
В первые 4 ч после отравления промывают желудок с натрия гидрокарбонатом и углем
активированным (1 г угля адсорбирует 300 — 350 мг барбитуратов). Спустя 4 — 6 ч, когда можно
ожидать раскрытия пилорического сфинктера, промывание противопоказано из-за опасности
всасывания в кишечнике растворенного в воде барбитурата. В вену вливают пирацетам, строфантин,
адреномиметики, дофамин, плазмозаменители. При тяжелой коме больного переводят на
искусственную вентиляцию легких.
Аналептики (бемегрид, кофеин, кордиамин) при легких отравлениях не требуются, а при тяжелых
опасны, так как вызывают судороги и неадекватно повышают потребность головного мозга в
кислороде.
Хроническое отравление
Производные бензодиазепина вызывают психическую, физическую зависимости и привыкание.
Прекращение их приема сопровождается развитием абстинентного синдрома в виде
раздражительности, страха, нервозности, нарушения засыпания, потливости, боли в мышцах. При
лишении препаратов с коротким периодом полуэлиминации (триазолам) возникают тремор,
судороги, галлюцинации.
Наркомания, при которой предметом злоупотребления служат барбитураты, называется
барбитуратизм. Различают симптоматический вторичный барбитуратизм, когда снотворные средства
назначают для лечения бессонницы, и первичный барбитуратизм — прием для сознательного
получения эйфории.
Вторичный барбитуратизм развивается через 2 — 6 мес. от начала ежедневного приема
препаратов в терапевтических дозах. Длительное употребление барбитуратов вызывает индукцию
ферментов биотрансформации в печени, что приводит к привыканию. Последующий прием в
больших дозах сопровождается не только утратой седативного и снотворного эффектов, но и
появлением эйфории.
Первичный барбитуратизм возникает при применении некоторых барбитуратов (барбамил,
секобарбитал) в дозах, в три — пять раз больших, чем терапевтические дозы. Для барбитуратизма
характерны психическая, физическая зависимости и привыкание (в результате индукции ферментов).
Симптомы наркомании — брадипсихия (замедленные мышление, речь), фрагментарное восприятие,
снижение рефлексов и мышечного тонуса. Абстинентный синдром в легких случаях проявляется
бессонницей, возбуждением, тремором. В тяжелых случаях возникают острый психоз и судороги.
Лекция 23
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Дофаминомиметики
Для воздействия на D2-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом
теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу,
ингибиторы ферментов инактивации дофамина селегилин и энтакапон, а также прямые агонис-ты D2-
рецепторов.
ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), применяется с 1969
г. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и
только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для
повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные
препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот —
карбидопой и бенсеразидом. Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН,
КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе
комбинированных препаратов снижают в пять раз.
С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у
людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект
наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата.
Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале
лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Прием леводопы рекомендуют за
полчаса до еды или через полтора часа после еды три раза в день.
Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер
активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна
конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период
полуэлиминации — 1 — 3 ч.
Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и
периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита),
рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия
— появляются в первые дни — недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты
можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум).
В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные
кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии. Галлюцинации сначала возникают в момент
ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических
расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин (другие нейролептики
провоцируют паркинсонизм).
Начальн ый симп том дискинезий — оральны й гип еркинез (облизы вание, оскал ивание , чмок анье). В
дальне йшем , у 30 — 80% пац иентов , проход ящих курс лечения леводоп ой, диск инезии прог ресси ру ют
с присоед инени ем насильст венны х хоре иформн ых , атет оидны х, миок лоническ и х или смеш анны х
движений, акат изии, стереот ипи и, тика , дистон ий. Дискинезия «пик а дозы » наб людае тся при
достиже нии в кров и мак сималь ной к онце нтра ции от разовой дозы левод опы . Двухфазны е диск инез ии
поя вляю тся в начале и конц е действия однократ ной дозы леводопы и исчезаю т в период ее
максим альног о эффекта . Болез ненны е дистоний прот екают в варианта х крив ошеи , писчег о спаз ма ,
дистон ий стоп ы . Для коррекц и и тя желы х форм д искинез ий и дистон ий наз начаю т ГАМК -поз ити вн ые
средства (тр анквил изат оры , баклофен ).
У молоды х пац иентов чаще наблю дают ся диск ине зии , у пож илых боль ны х — боль ше вер оят ность
психич ески х н аруше ний.
Серьез ной проб лемой , возник ающей при длитель ном лечении л еводопой , становится флуктуац и я
двигат ельны х симп том ов (синдром «вк люч ения -вы ключ ения » или «on- off »). В состоя нии «включ ения »
симп том ы болез ни Паркинсона бы стро умень шаются , но через 1 — 1,5 ч наступ ает «выклю чение» с
возврат ом ригид н ости , олиг ок инезии и трем ор а. Флукт уации обуслов лены перем енны м воздейст в и ем
высоких и н изких конц ент раций до фамина на реце пт оры п ри о тсут ствии «тон ической » их ст имуля ции .
Для уменьш ения флуктуаций рекомендуют поддерживать в кров и пост оянную концент рацию
леводопы с пом ощью преп аратов про лонг ированн ого действия (нак ом R, синемет SR, мадоп ар HB S),
приним ать леводопу в малы х дозах кажды е 2 ч, проводит ь комб инированную терап ию леводопой
совместн о с агон истам и рецеп торо в дофамина , амант адином или эн такап оном . Следует уч иты вать ,
что максим альная конц ентрац ия леводопы в кр ови при прием е преп арато в длитель ног о де йств ия
создается м едленно.
Прим ерно через 2 — 7 лет лечеб ное д ействи е ле водопы ослабевает всл едстви е продол жающей ся
дег енерац ии нейроно в черной субст анции и сн ижения чувствит ельно сти рецеп торов к дофамину
(феномен изнаш ив ания ). Первы й п ризнак ух удшен ия реакции на лев одопу — ди скинезия «конц а д оз ы »:
ночью и рано утром , до первог о п риема преп арата , усиливаются д вигат ельны е расст рой ства .
При прек ращен ии л ечения , а такж е при выраж енн ом привы кании , нар ушен ии в сасывания л еводоп ы
(рвота, диарея , отравлен ия , инфекции ) ра звивается акинет ичес кий синдром с пол ной
имм обилиз ацией , гр убы м трем ором , злок ачест венной гип ертерм ие й, серд ечной и ды хатель н ой
недост аточ ность ю . Акинет иче ский синдром к упир уют вливан ием в вену леводоп ы , апом орфина и ли
амант адина.
В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, оказывает токсическое действие на
культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных
радикалов. При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума.
Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии,
тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях,
язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови,
меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12
лет.
Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые
витамином В6, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-
аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В6 не ослабляет. Большую
опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО
типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона).
Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.
СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) — модифицированный амфетамин,
необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А.
Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофамино-
миметикафенилэтиламина1 в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с
пищей.
Селегилин в дозах 0,5 — 1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает гибель нейронов. Он
стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов
антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы, тормозит выброс глутамата.
Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению.
Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой.
Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3 — 4 нед. курсового приема.
1
Фенилэтиламин образуется в полосатом теле, стимулирует синаптическую передачу в коре больших полушарий, передачу
потенциала действия по нервным волокнам, активирует рецепторы дофамина, повышает его освобождение из пресинаптических
окончаний.
ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ),
препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через
гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном
русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что
удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом
комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного
действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в
крови.
Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из
реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного
нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.
Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих
нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D2-рецепторы, они тормозят выделение
ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют
рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере. Их
метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных
радикалов. Более того, агонисты оказывают антиоксидантное влияние как стимуляторы синтеза
антиоксидантных аминокислот. Такие механизмы лежат в основе нейропротективного действия.
Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными
аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые
алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол,
ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении
молодых людей с болезнью Паркинсона. У таких пациентов выше предполагаемая
продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением
терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флуктуаций и дискинезий.
При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов
дофамина целесообразно применять совместно с каждой дозой леводопы. Комбинированная терапия
позволяет снизить дозу леводопы на 10 — 30%. В результате ослабляются флуктуации двигательных
симптомов, и сокращается продолжительность дискинезий «конца дозы».
Центральные М-холиноблокаторы
Лекарственные средства этой группы — ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД,
ПАРКОПАН, РОМПАРКИН), ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН),
ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие
ацетилхолина. У 20 % больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем,
точность и координацию движений, улучшают позу и речь. На тремор влияют непостоянно.
Снижают гиперсаливацию и потливость.
М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном
паркинсонизме. Им отдается предпочтение при терапии пациентов молодого и среднего возраста без
когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя. Больные
проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале
лечения каждые 3 — 4 мес. препараты заменяют. В дальнейшем самый эффективный
холиноблокатор назначают для постоянного приема с заменой его 1 — 2 раза в год на срок один
месяц, чтобы избежать привыкания.
Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий,
гиппокампа (опасность деменции) и исполнительных органов. Циклодол в три раза слабее атропина
тормозит секрецию слюны, в 10 раз слабее вызывает тахикардию, в два раза меньше снижает тонус
гладких мышц.
Циклодол в больших дозах (10 — 12 мг) вызывает иллюзорное восприятие мира и быстро
сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.
Возникает также привыкание (больные переносят 50 — 60 мг циклодола при обычной
терапевтической дозе 0,5 — 2 мг).
Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии,
деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с
осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной
гипертензии, беременности, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти,
галлюцинаций). Женщины, принимающие центральные М-холиноблокаторы, должны прекратить
грудное вскармливание.
1
Предшественник β-амилоида (около 700 аминокислот) определяется в коре больших полушарий как пациентов с болезнью
Альцгеймера, так и здоровых людей, выполняя функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов.
фосфатидилхолин (лецитин) неэффективны.
Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму —
фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует
обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и
мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес. у больных улучшаются
когнитивные функции, слабее этот препарат восстанавливает практические навыки. Биодоступность
холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88 %, концентрация в головном мозге достигает
45 % от концентрации в крови. 85 % принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа,
остальное количество выводится с мочой и желчью.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают накопление ацетилхолина, замедляя его гидролиз.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН)
уменьшают расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стадиях заболевания,
замедляют прогрессирование слабоумия. Биодоступность такрина составляет всего 5 %, поэтому
препарат принимают внутрь в большой дозе 3 — 4 раза в сутки. Его побочное действие —
диспепсические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных ферментов в крови (у
25 — 40 %). Лечение такрином проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы.
Амиридин дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что
облегчает деполяризацию и освобождение ацетилхолина, увеличивает число М1-холинорецепторов.
Он имеет высокую биодоступность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у
части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса,
повышается судорожная готовность.
Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера — обратимые
блокаторы донепезил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор
длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно медленно
блокирует изофермент G1 ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гипоталамусе (на 40 %
в течение 24 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида. Этот препарат отличается
высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в больших
дозах пациентами с умеренно-тяжелой деменцией и сопутствующей соматической патологией.
Ривастигмин после применения в течение 12 нед. улучшает память на текущие события, ориентацию
в календарном времени, концентрацию внимания, целенаправленную двигательную деятельность,
навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни (покупка продуктов, приготовление
пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание
контактов в обществе, ведение переписки, возобновление увлечений). Наибольшая терапевтическая
эффективность ривастигмина регистрируется при умеренной стадии болезни Альцгеймера, хотя
клиническое улучшение наступает и в тяжелой стадии.
Биодоступность ривастигмина составляет 36 %, связь с белками крови — 40 %, период
полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного
метаболита, выводимого почками. Дозозависимые побочные эффекты, легкие или умеренные по
выраженности и ограниченные по продолжительности, проявляются астенией, головной болью,
головокружением, тошнотой, диареей. Нежелательное действие ривастигмина можно уменьшить
медленным повышением его дозы (каждые 4 нед.).
Ингибитор МАО типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает
краткосрочную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и
депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не
только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от
повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез
факторов роста нервов.
Исследования последних лет свидетельствуют о вовлечении в патогенез болезни Альцгеймера
глутаматергических синапсов. Для ее лечения успешно применяется МЕМАНТИН (АКАТИНОЛ
МЕМАНТИН) — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и агонист АМРА-
рецепторов глутаминовой кислоты. Блокада NMDA-рецепторов устраняет эксайтотоксический
эффект, активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением обучения и памяти. При приеме в
течение от 2 мес. до 1 года мемантин оказывает положительное влияние на интеллектуальные
функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится
более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера мемантин применяется при
болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.
Нейропротекторы
С целью нейропротективной терапии применяют препараты нейротрофических факторов. При
болезни Альцгеймера доказано лечебное действие церебролизина и пропентофиллина.
ЦЕРЕБРОЛИЗИН состоит из низкомолекулярных полипептидов, оказывающих
мультимодальное нейронспецифическое влияние, аналогичное эффектам факторов роста нервов.
Олигопептиды церебролизина в отличие от естественных нейротрофических веществ легко
преодолевают гематоэнцефалический барьер после вливания препарата в вену.
Производное ксантина ПРОПЕНТОФИЛЛИН отличается по фармакологическим свойствам от
других препаратов такого же химического строения. Он уменьшает выделение нейротоксических
веществ клетками микроглии, восстанавливает продукцию факторов роста нервов в астроцитах.
Пропентофиллин, повышая содержание внеклеточного аденозина, тормозит освобождение
эксайтотоксических аминокислот.
Церебролизин и пропентофиллин улучшают память, мышление и повседневное
функционирование пациентов с мягкой и умеренно-тяжелой стадиями болезни Альцгеймера, не
оказывают побочного действия.
Ноотропные средства в ходе клинических испытаний при болезни Альцгеймера не показали
достоверных положительных результатов. В больших дозах они после кратковременной активации
когнитивной деятельности вызывают быстрое прогрессирование деменции, истощая
функциональные резервы холинергических синапсов.
Вазодилататоры
Блокатор кальциевых каналов L-типа НИМОДИПИН (НЕМОТАН, НИМОТОП), улучшая
мозговое кровообращение и нормализуя повышенное при болезни Альцгеймера содержание кальция
в нейронах, уменьшает нарушения памяти и мышления.
a-Адреноблокатор НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) повышает выделение дофамина и
ацетилхолина, расширяет сосуды головного мозга, стимулирует аэробные процессы биоэнергетики и
биосинтез белков в нейронах, проявляет свойства антиагреганта, увеличивает эластичность
эритроцитов, препятствует гибели нервных клеток. После лечения ницерголином в течение 6 — 12
мес. у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшаются мнестико-интеллектуальные функции и
повседневная деятельность.
Противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, целекоксиб,
хлорохин) препятствуют при болезни Альцгеймера развитию иммунного воспаления в головном
мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и комплемента, стимулируют образование ингибиторов
протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию
микроглии.
ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ
У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор
лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента,
индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к
применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента,
оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при
которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного.
Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его
заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый
образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.
Алкалоиды спорыньи
Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как
эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и
ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина,
включая 5-НT1 и 5-НТ2, а также с рецепторами дофамина и a-адренорецепторами. Суматриптан
обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HTlD и 5-НТ1В и почти не влияет на
рецепторы 5-НТlA и 5-НТ1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени
необходима активация 5-HTlD и 5-НТ1В рецепторов серотонина.
БРОМИДЫ
НАТРИЯ и КАЛИЯ БРОМИДЫ известны в медицине с 1826 г. Действующим компонентом
является анион брома. Недиссоциирующие органические соединения брома не обладают седативным
влиянием.
Соли брома представляют собой гигроскопические порошки, при приеме внутрь оказывают
сильное раздражающее действие на кишечник, поэтому применяются в форме растворов или микстур
с крахмальной слизью.
Механизм седативного действия бромидов был установлен И. П. Павловым и его учениками
методом условных рефлексов. В докторской диссертации сотрудника И. П. Павлова И. П.
Никифоровского (1910) показано, что бромиды ускоряют угасание условных рефлексов, основанных
на процессах возбуждения; облегчают выработку тормозящих условных рефлексов, улучшают
дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей. Таким образом, бромиды усиливают
торможение в коре больших полушарий.
Дальнейшие исследования И. П. Павлова по выяснению механизма седативного влияния бромидов
были проведены на собаках, пострадавших от наводнения в Ленинграде в 1924 г. У животных,
спасенных из залитых водой помещений, оказались нарушенными прочно выработанные условные
рефлексы, исчезла дифференцировка (тормозящие раздражители стали вызывать возбуждение).
Лечение заболевших собак бромидами быстро приводило к восстановлению исходной условно-
рефлекторной деятельности. Оптимальный терапевтический эффект проявлялся при использовании
бромидов только в индивидуальных дозах. При сильном типе высшей нервной деятельности
требовались большие дозы, при слабом типе — малые дозы.
Вероятно, анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге.
При насыщении крови бромидами примерно на 60 % от общего содержания хлоридов наступает
глубокое угнетение дыхательного центра.
Бромиды в больших дозах, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий,
оказывают противосудорожное действие при эпилепсии. В токсических дозах соли брома вызывают
сон и кому.
Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в
крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном
мозге в 3 — 4 раза меньше, чем в крови.
Бромиды значительно кумулируют. При однократном введении собакам натрия бромида в средней
дозе концентрация брома в крови через 12 сут. оставалась увеличенной в 2,5 — 3 раза, снижалась
лишь спустя 20 дней. Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных
канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из
организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за
раздражающего действия усиливается секреторная функция желез.
Натриевую и калиевую соли брома назначают при невротических состояниях, истерии,
бессоннице с нарушением засыпания, артериальной гипертензии. Дозу подбирают индивидуально.
При сильном типе высшей нервной деятельности бромиды используют в дозах 0,1 — 1 г, при слабом
типе — в дозах 0,01 — 0,1 г 3 — 4 раза в день. Терапевтический
эффект бромидов появляется только через 2 — 3 дня курсового назначения и сохраняется
несколько дней после отмены. Длительность курса терапии составляет 2 — 3 нед.
Симптомы хронического отравления бромидами — сонливость, ослабление памяти, зрительные
галлюцинации, бред, дрожание рук, век, языка, расстройство речи, снижение аппетита, запор.
Возникают также конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная сыпь на коже (бромодерма).
При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют, их элиминацию ускоряют, употребляя 3
— 4л жидкости с 5 — 10г поваренной соли. В первичной моче реабсорбция хлоридов преобладает
над реабсорбцией бромидов, что повышает выведение последних из организма.
ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными
опиоидными рецепторами трех типов — µ, κ и δ (табл.39 и 40):
· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ1) и спинальную (µ2) анальгезию,
седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы
обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ2), увеличивают
тонус гладкой мускулатуры (µ2);
· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к3) и спинальную (к1) анальгезию,
седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и
пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ1, δ2) и спинальную (δ2) анальгезию,
гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность,
обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы,
угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
1
Термином каннабиоиды обозначают химические соединения конопли (Cannabis sativa L.), продукты их превращения и синтетические
аналоги. Основным психотропным компонентом конопли является Δ9-тетрагидроканнабиол.
δ Дельторфин Налтриндол Лей-энкефалин
DPDPE4
Примечание.1 — DAMGO — [D-Ала2-Мет-Фен4-Гли (ол)5] энкефалин
2
— СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH2
3
— Nor-BNI — нор-биналторфимин
4
— DPDPE — [D-Пен2-D-Пен5] энкефалин
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ
Производные фенантрена
МОРФИН +++ +
КОДЕИН ++ + Меньше в 5 — 7 раз
(МЕТИЛМОРФИН)
ЭТИЛМОРФИН ДИОНИН ++ + Такая же
Производные пиперидина
ПРОМЕДОЛ ++ Меньше в 3 — 4 раза
(ГРИМЕПЕРИДИН)
ФЕНТАНИЛ +++ Больше в 100 — 300 раз
РЕМИФЕНТАНИЛ УЛТИВА +++ Больше в 100 — 300 раз
ПИРИТРАМИД ДИПИДОЛОР ++ Такая же
ПРОСИДОЛ ++ Меньше в 3 — 4 раза
Производное циклогексанола
ТРАМАДОЛ ПРОТРАДОН ТРАМАЛ ++ Меньше в 3 — 5 раз
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Производные фенантрена
БУПРЕНОРФИН БУТРАНАЛ ч ? Больше в 25 — 50 раз
НОРФИН
ТОРГЕЗИК
ТРАНСТЕК
БУТОРФАНОЛ БЕФОРАЛ ч +++ ? Больше в 5 раз
МОРАДОЛ
СТАДОЛ
НАЛБУФИН НУБАИН — ++ Такая же
Производное бензоморфана
ПЕНТАЗОЦИН ЛЕКСИР ФОРТРАЛ ч ++ Меньше в 3 — 4 раза
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Производные фенантрена
НАЛОРФИН АНТОРФИН — +++
НАЛОКСОН НАРКАНТИ — — —
НАЛТРЕКСОН — — —
Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный
агонист; — — антагонист; ? — действие не установлено.
ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
Средний мозг
Морфин, активируя µ- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает
миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в
эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и
мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных —
возбуждение ЦНС и мидриаз.
Рвотный центр
Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов
триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин
амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением
чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие
наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом.
Сосудодвигательный центр
Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при
отравлении вызывает его угнетение.
Спинной мозг
Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы
(снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Морфин хорошо в сасывается из кишеч ник а, подк ожной клетч атки , скел етны х мы шц. После прием а
внутрь ег о биодост упн ость составля ет всего 25 % вследствие пресист емн ой эл иминац ии. 1 / 3 д о з ы
связ ана с кислым и a 1 -глик опрот еинам и кро ви. Морфин при обы чны х пут ях введения пл охо прон ика ет
через ге мат оэ нцефалич еский барь ер , хотя при инъ екции в субарахноида льное и эп идуральн ое
прост ранства бы стро пост упает в спинном озг овую жидкость .
Биот рансформац ия морфина прои сходит в печ ени пут ем N-деме тилирован ия в норм орфин (5 %
введенной дозы ) и гл юкурон иров ания . Морфин - 6-гл юку-рон ид при вв едении под к ожу о казы ва ет
обез боливающее вл ияние не слабее морф ина, при спиналь ной анальг езии де йствует в 1 00 р аз
сильнее . Морфин участ ву ет в э нтер ог епат ической циркул яц ии.
Пром едол обладает низкой биодост упност ью (40 — 60%) и при прием е внутрь в два раза менее
эффект ивен, чем при парен тераль ном введении, лучш е морфина преод олевает ге мат оэ нцефалич еск ий
барьер . 60% дозы пром едола связан о с белкам и. N -демет илированный мет аболит пром едо ла
возб уждает ЦНС (выз ывает г аллюц инации , трем ор, судороги ).
Фентанил отличает ся высоко й липофильно стью , может прим енят ься в форме трансдерм альног о
пласт ыря ; оказывает короткий эффект , так как перераспределяет ся в жировые депо и подверг ается N-
деалкилир ованию в печ ени. Рем ифентанил бы стро гид ролизует ся несп ецифическ ими эст еразам и
эрит роцит ов с образ ованием неакт ивн ого карбон ов ого мет аболит а .
Трамад ол при прием е внутрь имеет биодо ступ ность 68%. В печ ени образ ует один активны й
мет аболит . 90% дозы вы водится п очкам и в течен ие сут ок .
Просидол вс асывает ся со сл изист ой оболоч к и пол ости рта с биодост упн о сть ю 42%, пл охо (6%
дозы ) всасыв ается из к ишеч ника , имеет пери од п олуэ лимин ации от 1, 5 ч (введ ение в в ену) до 2,8 ч
(трансбуккальны й п рием).
Буп ренорфин хорош о в сасывается в кр овь п ри лю бы х п утя х введения (внутрь , под яз ык , под кожу, в
мы шцы ), 90% его дозы связ ывает ся с белкам и. Подверг ает ся N-деал килир ованию и
гл юкуронирован ию.
Пент азоц ин полн остью всасывается при прием е внутрь , но его биодост упност ь составля ет толь к о
20% из-за пресист емн ой э лимин ации в печ ени (окисл ение конц евых мет ильны х гр упп и
гл юкуронирован ие). При введен ии под кожу и в мы шцы создает более высокую конц ентрац ию в крови
(оказы вает раздражаю ще е д ействие и вы зы вает ф иброз в мест е инъ екций ).
Наркот ические анальг етик и и их мет аболит ы выводя тся с желчь ю и моч ой , кумул ируют при
заб олеваниях п ечени и почек (за исключени ем ремифентанила ), проникаю т через плац енту (в м еньш ей
степ ени — пен таз оцин ) и в гр удное моло к о . Пери од пол уэл иминац ии и прод олж итель ность д ействи я
боль шинст ва наркот иче ских ан альг етиков — 3 — 6 ч, фентанила — 30 — 40 мин , ремифент ан ила — 5
— 1 0 м ин, б уп ре но рфин а — 6 — 8 ч.
ПРИМЕНЕНИЕ
Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений,
но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным
не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение
имеет психологическая подготовка.
В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную
инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также
«контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить
анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых
ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным
устройством. Кнопка управления находится в руках больного.
Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с
минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).
Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от
дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном
введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в
проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными
анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).
Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, —
травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и
решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике
(препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические
анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические
анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных,
испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и
пентазоцин показаны для обезболивания родов.
Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических
анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике
предпочитают бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, реже вызывающие зависимость.
Рационально также применение просидола в буккальных таблетках, фентанила в форме накожного
пластыря (трансдермальная терапевтическая система ДЮРОГЕЗИК, обеспечивающая обезболивание
в течение 72 ч); наркотических анальгетиков в таблетках с контролируемым высвобождением
активного вещества в течение 12 ч (препараты морфина МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД; препарат
дигидрокодеина тартрата ДНС КОНТИНУС; препараты трамадола ТРАМАЛ РЕТАРД,
ТРАМУНДИН РЕТАРД).
Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и
атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в
соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил
практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический
покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.
Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения нетравматических
операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с
больным), при инфаркте миокарда.
Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фентанила и сильных
транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон). Ограничение для этих методов
обезболивания — опасность сильного угнетения дыхания.
Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет),
сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических
анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга
и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет
мозговые сосуды).
Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и
других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения,
пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность
мышц). Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и
сердечной недостаточностью.
Противовоспалительное действие
НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов
уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты
накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические
процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная
проницаемость капилляров.
В последн ее время стало известно , что ЦОГ-2 обр азует ПГ, действующие на рецеп торы в ядре клеток .
Эт о поз воляет рег улировать ф ункц ии ге но в. Гип ерэ кспр ессия ЦО Г-2 стим улиру ет апоп тоз нейрон ов
при эп илепсии , повышает фагоц итарную активност ь микро гл ии с после дующей гиб елью нейронов при
болез ни Альц гейм ера; увеличивает секрецию ре нина, выз ывает прот еинурию ; явля ется фактором
риска ра ка молочны х желез , адено карцино мы желудка и пря мой кишки . По данным
э пиде миоло гич еских иссл едован ий у боль ны х , регулярно прин имаю щих НП ВС , рак толст ог о киш ечника
встречает ся на 40 — 50% реже, чем в общей поп уляц ии.
Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого
и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону
воспаления. Напротив, ПГF2a суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага
воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ
потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина,
увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани —
коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом
экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и
инфильтрирующих лейкоцитах.
Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана
Эйкозаноиды Рецептор Эффекты
ПГЕ2 ЕР1 Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
ЕР2 Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
ЕР3 Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока,
повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение
выделения медиаторов в ЦНС
ПГF2 FP Сокращение матки
ПГD2 DP Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц
желудочно-кишечного тракта
ПГI2 (простациклин) IP Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
ТХА2 (тромбоксан А2) ТР Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов
Иммунотропное действие
НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические
реакции на антигены, сопровождающие воспаление.
Им муно троп ное действие р еализует ся неза вис имы ми от ПГ механ изм ами . НП ВС блок ируют
связ ывание ара хидоно вой ки слоты с G -белкам и л ейкоцит ов, что нарушает их акти вацию и хемот акс ис
в зону во спале ния ; под авляю т активац ию фактор а тран скрипц ии (NF- kB) в Т- лимфоц итах . Посл едн ий
эффект п репя тст вует тран скр ипц ии г енов , ко дирую щих с интез ц итокин о в ( интерл ейк ин-1, интерл ейк и н-
6, интерлейкин-8, интер ферон -β, фактор некроза опухоли- a ), ревмат оидног о фактора , комп лемен та и
молекул клеточ ной адг езии.
Показания к применению НПВС представлены в табл. 44.
При ревмат изм е НПВ С оказы вают не толь ко пат огенетическое прот и вовоспал ительн ое дей ствие , но и
эт иотроп ны й прот ивовирусны й эффект как инд укторы интерфер она . Из вестно, что в эт иолог ии
ревмат изм а боль шую роль играет ассоциация вируса Коксак и А 13 и β-гемол итиче ского стреп токок ка
г р уп п ы А.
Индом етац ин вводят недонош енны м детя м для ускорения закры тия артериальн ого прот ока . Эт от
преп арат , подавля я синтез П Г в гл адких м ыш цах сосудов с ильнее други х Н ПВС , устраня ет торм озя ще е
влияние ПГ на выделение норадр еналина из адрен ергических оконча ний.
Обезболивающее действие
Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие
устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина —
факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a,
гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также
ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях
(суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки). Таким образом, ненаркотические анальгетики
уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.
В последн ее в ремя полаг ают , что ненаркот ически е анальг етики ок азы вают не толь ко пери фериче ск ое ,
но и ц ентраль ное обез боливающее действ ие:
· умень шаю т активност ь ЦОГ -2 и образ о вание П Г Е в структ у рах гол о вного моз га , участвующ их в
про ведении и во сприя тии бол и;
· пот енцирую т торм озя щее влияние цент ральног о с ерого веще ства на боле вые цент ры , стим улируя
освобождени е э ндорфинов;
· усиливают б локаду NMDA-рецепт оров г лутам иново й кислот ы , выз ываем ую кинуренинами ;
· повы шаю т освобождение серот онина.
Как известно , ПГявля ют ся медиат орами болевы х имп ульсов. Их содержание в гол овном моз ге
знач итель но возраст ает при воспален ии периф ер ических ткан ей . Инъ екция ПГЕ 2 в желуд очки моз га
выз ывает гип ералг езию и аллодинию . В спинно м моз ге ПГЕ 2 усили вает пот енц иалозав исимы й т ок
ионов кальц ия и облег чает выделен ие бол ево го медиат ора — с убст анции Р. Ненарк отич е ск ие
анальг етики знач ительн о ослаб ляю т эт и б олевые эффекты П Г.
По выраже нност и обез боли вающег о дей ствия анальг етики мож но ра сполож ить в следующе м
поря дке: кетоп рофен, лорноксикам, пироксикам , мелоксикам , нимесулид > кеторолак > дикл офен ак,
ацеклофенак > кислота тиап рофен овая > напроксе н, целекоксиб > индомет ацин > бутадион > анальгин
> ибуп рофен > парац етам ол > кислота ацет илсалициловая . Для парац етам ола характерен толь ко
цент ральны й механизм обез боливания . Активнос ть ненаркотическ их анальг етико в в 1 5 — 100 р аз
ниже, чем наркотич еских анальг етико в. Центр ал ьны й комп онент обез боливающего д ействия име ет
особое знач ение при лечении фибр омиалг ии и мио фасциальн ог о болевог о синдр ома .
Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие:
· послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с
наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином);
· болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и
других незначительных травмах, включая спортивные;
· головная боль (включая мигрень) и зубная боль;
· невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики
применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).
· острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические
анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).
Жаропонижающее действие
НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру
(гипотермию вызывают нейролептики).
Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление,
злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в
преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента
— интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a, интерфероны а и у и другие пирогены,
поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление
цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается
преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.
НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2 и таким образом восстанавливают
равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и
повышают потоотделение.
Жаропонижающие средства (анальгин, ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при
температуре тела 38,5 — 39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и
склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 — 38
°С.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение
желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную
боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).
При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения
встречаются в три — пять раз чаще, чем у здоровых людей, примерно у 20 — 40 % пациентов. Четкая
связь между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами и эндоскопически
выявляемыми язвами отсутствует.
Длительное бесконтрольное применение НПВС служит причиной 20 — 60 % госпитализаций по
поводу желудочных кровотечений и перфорации пептической язвы, 5 — 10% больных погибают от
этих осложнений. 50 % всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС,
из них 84 % обусловлены безрецептурными препаратами. Кислота ацетилсалициловая в суточной
дозе 4 — 5 г вызывает потерю 3 — 8 мл крови с калом ежедневно (в норме — 0,6 мл).
Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС — пожилой возраст пациентов
(частота госпитализации в четыре раза выше, чем у молодых людей), наличие язвенной болезни в
анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы, низкая физическая активность, прием
глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.
Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами —
местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных
ПГ. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных
нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в
нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушают
состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают
окислительное фосфорилирование. Индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции
соляной кислоты, вызывает гибель эпителия.
Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением
синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение
содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и
переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в
эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением
регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозамино-
гликанов желудочной слизи. При дефиците ПГ повышается проницаемость мембраны лизосом,
накапливается лейкотриен В4, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.
Психотропные средства (греч. psyche — душа, дух, сознание, tropos — направление) избирательно
регулируют психические функции, прежде всего эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и
психомоторную активность. Препараты этой группы нашли применение для лечения психозов,
депрессии, невротических состояний, психического недоразвития, а также у психически здоровых
людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.
По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 — 15 % населения, депрессия — у 5 %,
шизофрения — у 0,5 %, алкоголизм — у 3 — 5 %. Психотропные средства принимает 30 % взрослого
населения развитых стран.
До появления психотропных средств в качестве симптоматических средств для купирования
психозов применяли препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды,
внутривенное вливание кальция хлорида и наркотический сон. В конце 1940-х гг. стали использовать
соли лития и противогистаминные средства. На фоне такой «антипсихотической» фармакотерапии
значительно эффективнее выглядели результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии
и психохирургии.
Одним из первых идеи психофармакологии высказал великий русский физиолог и фармаколог И.
П. Павлов, но только в начале 1950-х гг. во Франции было создано первое психотропное средство —
нейролептик хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов
психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам, лечение
большинства психических больных, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным
во внебольничных условиях. Фармакотерапия успешно сочетается с социо-реабилитационными и
психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной
терапии смогли вернуться к трудовой деятельности.
Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний
(лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время на
редуцированном уровне с благоприятным исходом, преобладают атипичные, маскированные и
скрытые варианты. Например, диагноз шизофрении перестал иметь значение фатального исхода в
слабоумие.
Психотропные средства воздействуют на лимбическую систему (гиппокамп, амигдала), полосатое
тело (хвостатое ядро, скорлупа), таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию. Изменение
активности этих подкорковых структур головного мозга сказывается на функции коры больших
полушарий.
В настоящее время различают несколько классов психотропных средств.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
1. Производные фенотиазина
В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с
атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени
определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или
содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно
психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи
оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на
галоген или другой радикал.
2. Производные тиоксантена
Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части
трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.
3. Производные бутирофенона
Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила
замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового
ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в n-положении фенильного кольца.
Производные пиримидина
РИСПЕРИДОН РИСПОЛЕНТ D2, D3, D4, a, +++ ++ + Внутрь
5-НT2A, Н1
Примечание. * — D-рецепторы дофамина, a-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, М-
холинорецепторы, Н1-рецепторы гистамина.
5. Производные 1,4-бензодиазепина
6. Производные пиримидина
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты
этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и
рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.
Антипсихотическое действие
В первый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект,
недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию,
растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии.
Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое
действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики
ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов.
Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного
поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных
выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное
влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных
переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и
кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные
способности, абстрактное мышление.
Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические
синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:
· нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие
синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору
больших полушарий и моторику;
· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует
эмоционально-мотивационное реагирование;
· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в
формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана
действий;
· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует
секрецию пролактина и гормона роста.
Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение
вызывает рвоту.
Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и
мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина
пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин
(уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов
хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра
этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают
помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством
адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах
хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость
дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.
Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по
конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D2-рецепторы (для
клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные
тиоксантена наряду с D2-рецепторами блокируют D1-рецепторы. За разработку в 1960-е гг.
дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия
нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.
Как известно, D1-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает
продукцию цАМФ. D2-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ;
увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти
рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней
доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D3- и D4-рецепторы имеют пресинаптическую
локализацию в различных отделах головного мозга.
Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную
активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать
помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать
длительность блокады D2-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей
степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с
коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив,
аминазин, длительно блокирующий D2-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.
Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами
серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную
дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные
функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ2С вызывает противотревожный эффект,
повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT1 усиливает антипсихотическое действие, уменьшает
отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.
Психоседативное действие
Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждение
и могут вызывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой a-
адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической
системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-
холинорецепторов и H1-рецепторов гистамина.
Гипотермическое действие
Нейролептики в сочетании с физическим охлаждением снижают температуру тела при лихорадке
и вызывают гипотермию у здоровых людей. Они угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя
его a-адренорецепторы и рецепторы серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты a-
адренорецепторов. Управляемую гипотермию, вызываемую нейролептиками, используют в
анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с
экстракорпоральным кровообращением. Нейролептики показаны для лечения лихорадки при
неэффективности жаропонижающих средств.
Противорвотное действие
Нейролептики, блокируя D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют
рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой
терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина.
Антипсихотические нейролептики — производные фенотиазина и бутирофенона — купируют также
рвоту вестибулярного происхождения.
Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного
эффекта. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту, например, при опухоли
спинного мозга.
Другие вегетотропные эффекты характерны только для отдельных препаратов группы
нейролептиков.
Ортостатическая гипотензия
Психоседативные нейролептики, блокируя a-адренорецепторы сосудов, снижают АД по
ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к гипотензивному
эффекту. В больших дозах нейролептики угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга
и гипоталамуса.
Блокада М-холинорецепторов
Нейролептики могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов. Антагонизм с
центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные побочные эффекты, но может
сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Периферическое М-холиноблокирующее
влияние проявляется в расширении зрачков, угнетении аккомодации, тахикардии, сухости во рту,
снижении секреции желудочного сока, расслаблении гладкой мускулатуры кишечника и мочевого
пузыря. Аминазин вызывает миоз как сильный a-адреноблокатор.
Влияние на моторику
При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную
активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.
Влияние нейролептиков на судорожный процесс сложное и неоднозначное. Они могут как
купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать
готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоянно проявляется у
больных эпилепсией. Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных
фенотиазина с аминоалкильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового ряда клозапина.
Судорожное влияние менее характерно для производных фенотиазина с пиперидиновым и
пиперазиновым гетероциклами. Препараты группы бутирофенона оказывают вариабельное и
непредсказуемое влияние на судорожный процесс.
При систематическом применении нейролептики вызывают серьезные расстройства в
двигательной сфере. Наиболее тяжелые неврологические осложнения наблюдаются при длительном
назначении сильных антипсихотических средств. Менее опасны тиоридазин, перициазин,
производные тиоксантена и атипичные нейролептики. Влияние нейролептиков на моторику
рассмотрено в табл. 47. Самое частое осложнение — паркинсонизм (у 30 — 50 % больных).
Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая
выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств.
В спектре побочных эффектов нейролептиков — нейролептический синдром, депрессия,
угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, усугубление
сердечной недостаточности, повышение секреции пролактина, гипотиреоз, сахарный диабет типа 2,
увеличение массы тела, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия,
тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Аминазин вызывает помутнение
роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное
местное раздражающее действие.
3. Производные тиоксантена
ХЛОРПРОТИКСЕН
Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным
действием, обладает свойствами сильного анальгетика, практически не вызывает экстрапирамидные
побочные эффекты.
4. Производное бутирофенона
ДРОПЕРИДОЛ
Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. При
шоке уменьшает спазм сосудов и улучшает перфузию органов кровью, так как снижает центральный
симпатический тонус и умеренно блокирует периферические a-адренорецепторы. Дроперидол
применяют для нейролептаналгезии, премедикации при наркозе, купирования психомоторного
возбуждения, судорог, рвоты, в комплексной терапии шока.
2. Производное бутирофенона
ГАЛОПЕРИДОЛ
Обладает антипсихотическим влиянием с активирующим инцизивным компонентом, купирует
психомоторное возбуждение, подавляет рвоту в 50 раз сильнее аминазина, стимулирует секрецию
пролактина, вызывает при длительном применении тяжелые расстройства в двигательной сфере.
Атипичные нейролептики
Атипичные нейролептики в меньшей степени, чем производные фенотиазина и бутирофенона,
блокируют D2-рецепторы дофамина в нигростриарной системе и гипоталамусе, вызывают блокаду
этих рецепторов в течение непродолжительного срока, являются антагонистами рецепторов
серотонина 5-НТ2A (блокада этих рецепторов сопровождается повышенным выделением дофамина в
префронтальной коре). Они эффективно подавляют психопродуктивную симптоматику,
коморбидные аффективные расстройства (дисфория, депрессия), медленно, через 1 — 6 мес. терапии,
улучшают коммуникативные способности, абстрактное мышление, познавательные функции,
внимание, память, речевую беглость у больных шизофренией, редко вызывают экстрапирамидные
нарушения и избыточную секрецию пролактина. Оказывают терапевтическое действие у пациентов,
резистентных к лечению традиционными препаратами, пригодны для противорецидивной терапии.
Представителем класса атипичных нейролептиков является производное бензодиазепина клозапин.
КЛОЗАПИН
Обладает низким аффинитетом к D2-рецепторам дофамина в полосатом теле и гипоталамусе,
блокирует D4-рецепторы в лимбической системе и префронтальной области коры больших
полушарий, a-адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-рецепторы гистамина и рецепторы
серотонина 5-НТ2A. Проявляет антипсихотическую и психоседативную активность, не вызывает
заторможенность, апатию, вялость, сглаживает негативные симптомы (интравертность, бедность
речи). При терапии клозапином не повышается секреция пролактина, редко возникают
экстрапирамидные расстройства. У 1 % больных клозапин вызывает тяжелый агранулоцитоз, у 7 %
— ортостатическую гипотензию, в редких случаях создает опасность токсико-аллергического
миокардита.
Атип ичны е нейролеп тики неск олько разл ичают ся межд у собой по профилю пси хотроп ног о дейст вия и
спек тру поб очны х эффект ов. При ра вной общ ей а нтип сихотическ о й активн ости клоз апин и оланз ап ин
характе ризую тся боле е выраж енны м гл обаль ны м антип сихотическ им влияни ем , а ри сперидон и
амисуль прид — изб иратель ны м антиб редовы м и антиг аллюц инатор ны м действием . Седат ивные
свойства в б ольш ей ст епени выражены у клозап ин а , оланзап ина, кветиап ина, актив ирующи й э ффект —
у амисуль прида и рисперидон а. Ант иманиал ьное действие доказ ано в отно шен ии оланз апин а ,
кветиап ина и рисперид она . Ам исульп рид и рис перид он э ффективно редуци руют деп рессивн ую и
э нерг ическую сим пт омат ику.
Длитель ны й прием атип ичны х нейролеп тиков соп ряж ен с риском заб олеван ия сахарны м диабет ом
тип а 2. У пац иентов сначала возникает г иперин сул инемия , зат ем наступ ают рез истент ность к инсули ну
и гип ерг ликем ия . Раз витие сахарног о диабет а об условлено приб а вкой в ве се , блок адой рецеп тор ов
серотонина 5 -НТ 2 С и рецеп торов гист амина Н 1 по выш ением в крови уровня леп тина (выраб аты вает ся
адип оцит ами , стим улиру ет ката болиз м л ипидов и торм озит их синтез ). От мен а нейрол епт ико в
приводит к обрат ному развитию сахарного диабе та . Наибол ьш ий диабет оген ны й эффект характер ен
для клозап ина.
Применение нейролептиков противопоказано при болезни Паркинсона и лекарственном
паркинсонизме, тяжелой депрессии, эпилепсии, выраженном церебральном склерозе, глаукоме,
аденоме предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемии, сахарном
диабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальной гипотензии, беременности. Производные
бензамида опасно назначать больным феохромоцитомой. При лечении нейролептиками следует
прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности,
требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.
Лекция 30
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
ПСИХОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Психоседативное влияние
Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций,
вызывают вялость и сонливость, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных
средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков. В реализации седативного эффекта
участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.
Активирующее влияние
На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение,
память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость,
инициатива, возможность длительно сосредотачиваться на умственном труде, ликвидируются
психастенические расстройства. Больные легче принимают решения, у них уменьшается тревожная
мнительность, формируется оптимистическая оценка перспектив.
Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием
психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее
влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.
НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени
выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:
· облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;
· уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют
ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние
ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);
· купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и
спинном мозге.
1
Компульсивность (лат. compello, compulsum — принуждать) — форма поведения, когда действия и поступки возникают в связи с
непреодолимым влечением и совершаются насильственно, хотя осознаются как неправильные. Обсессия — см. лекцию 30.
2
Анорексия (греч. an — приставка, означающее отсутствие, orexis — желание есть, аппетит) — патологическое
отсутствие аппетита; булимия (греч. bus — бык, limos — голод) — патологическое, резко усиленное чувство голода.
средст в.
Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество
моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под
влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на
рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую
очередь — норадреналина.
Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует
импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает
агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в
поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций.
Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические
телесные ощущения.
Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и
клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.
Блокада a-адренорецепторов (тразодон > Побочные: седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия,
амитриптилин > доксепин > имипрамин) головокружение, рефлекторная тахикардия.
Блокада D2-рецепторов дофамина Гдавные: антипсихотическое действие (редукция галлюцинаторно-бредовой
(кломипрамин) симптоматики).
Побочные: экстрапирамидные двигательные расстройства, повышенная
секреция пролактина, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада рецепторов Главные: ослабление депрессивной симптоматики, противотревожный
серотонина 5-НТ2 (тразодон > миансерин эффект, антидефицитарное и частично антипсихотическое действие у больных
> амитриптилин > доксепин) шизофренией, улучшение сна без выраженного гипнотического эффекта.
Побочные: увеличение массы тела, снижение АД, нарушение эякуляции.
Блокада рецепторов серотонина 5-НТ3 Главные: противотревожное и антипсихотическое действие, подавление
(кломипрамин > сертралин > пароксетин тошноты и рвоты, ослабление когнитивных расстройств при деменции.
> флуоксетин)
Ингибирование МАО типа А Главные: ослабление депрессивной симптоматики, психостимулирующий
эффект.
Побочные: усиление тревоги, бессонница, головная боль, нейротоксические
расстройства, тираминовый синдром.
Ингибирование МАО типа В Главные: противопаркинсоническое действие (усиление эффектов
леводопы).
Побочные: снижение АД, нарушение функций печени.
ИНГИБИТОРЫ МАО
Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование
серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие
биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.
МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент
пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В
определяется исключительно в астроцитах.
Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и
норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее
влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают
ИМАО с необратимым и обратимым действием.
АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина
и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимоаналептическое действие средств этой группы
обусловлено прямой активацией рецепторов.
ТРАЗОДОН и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов рецепторов
серотонина 5-НТ1. Для тразодона характерно тимоаналептическое, противотревожное и седативное
действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх,
бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли,
учащенное мочеиспускание,
потливость). При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю,
смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.
Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10 — 12 ч.
Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от
бензодиазепинов. Побочные эффекты тразодона — головокружение, сонливость, ортостатическая
гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.
ТИАНЕПТИН имеет тимоаналептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный
тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает
внимание, память, способность к обучению, так как освобождает ацетилхолин в коре больших
полушарий и гиппокампе, стимулирует синтез в нейронах ряда нейротрофических факторов.
Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии — головокружение, сердцебиение,
ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области. При стрессе уменьшает выделение АКТГ
и гидрокортизона.
Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с
белками крови, в печени подвергается N-деметилированию и β-окислению. Период полуэлиминации
тианептина составляет 2,5 — 3,5 ч. Он является препаратом выбора при тревожной депрессии у
больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны
органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются
головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор,
анорексия, сухость во рту, запор, тахикардия, экстрасистолия.
МИРТАЗАПИН обладает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический
антидепрессант, блокируя пресинаптические a2-адренорецепторы, повышает выделение
норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через рецепторы 5-НТ1, так как
миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция рецепторов
серотонина 5-НТ1 вызывает тимо-аналептический, противотревожный и снотворный эффекты. С
отсутствием возбуждающего влияния на рецепторы 5-НТ2и 5-НТ3 связывают низкую токсичность
препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой).
Блокирует Н1-рецепторы гистамина.
Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени он подвергается
гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохрома Р-450 1А2 и 2D6, превращается в
деметилированный и N-окисленный метаболиты при участии цитохрома Р-450 ЗА4.
Деметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10 раз слабее, чем миртазапин.
Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85 % дозы элиминируется почками, 15 % —
выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20 — 40 ч. При заболеваниях печени и почек он
удлиняется на 40 %.
Миртазапин улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную
активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы даже у больных тяжелой
меланхолической депрессией. Побочные эффекты — повышение аппетита и прибавка в весе,
сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая
гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.
Лекция 32
НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были
получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы
профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при маниакально-
депрессивном психозе могут быть противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам,
вальпроаты, ламотриджин, топи-рамат, габапентин, вигабатрин), атипичные нейролептики
(оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил,
нифедипин, дилтиазем).
В XI X в. соли лития назн ачали боль ны м подаг рой, так как лития урат хорошо раство ряет ся в воде . В
начале XX в. лития б ромид получ ил из вестность к ак седативное и п ротивосу дорожное с редство . Сре ди
показ аний к его прим енению бы ла мания . В 194 0 -х гг . карди олог и предл ожили зам енят ь в пище во м
рационе больн ых артериальной гип ертенз ией и с ердечной недостат очно стью часть поваренной со ли
лития хл оридом . Эт о привело у м ног их п ациен тов к тя желой инток сикации , даже с л еталь ны м исходо м .
Австрал ийс кий учены й Кейд , выдел ив из моч и психич еских боль ны х ток сически е
нитроз осоедин ения , изучал их де йствие в эк спер и мен те на морск и х св инках . Одн о временн о ж ивотн ые
пол учали соли лития д ля п овыш ения р астворим ост и урат ов . Лит ия карб онат вы зы вал у морск их св ин ок
летарг ию. В1949 г . лития к арбонат бы л успе шн о прим енен для терап ии неск ольких боль н ых ,
страдавш их м анией.
Лит ий — самы й лег кий щелочно й мет алл (гр упп а la). Ег о химическ ие свойст ва так ие же , как у
натр ия и калия . В биолог ических жидкост ях конц ентр ацию лития опред еля ют пл амен ной фотом етрией
или атом но-абсо рбц ионной спект роф отом етрией . Следы лития обнаружен ы в ткан ях млек опит ающи х ,
хотя ег о физ иологич еская роль не установлена .
Ион лития в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых
людей (не вызывает седативный эффект, депрессию или эйфорию). У больных маниакально-
депрессивным психозом литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства
(нормализует настроение при мании и депрессии).
Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный
потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na+, К+-АТФ-азой. Градиент лития между
внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках
изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы
в мембране.
В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и
норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих
нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает
выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет
каталитическую активность инозитолмонофосфатазы, что уменьшает образование
фосфатидилинозитолдифосфата как субстрата фосфолипазы С. Литий также снижает активность
аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Блокада ферментов нарушает продукцию вторичных
мессенджеров — диацилглицерола, инозитол-трифосфата, цАМФ и цГМФ.
Лит ий бы стро и полн остью всасывается из желудочно-киш ечног о тракт а , создавая пик конц ентрац ии в
крови спуст я 2 — 4 ч после при ема внутрь . Не с вяз ывает ся с белкам и плаз мы . Медлен но проник а ет
через гем атоэ нцефалически й барьер . Конц ентрац ия лития в гол овном моз ге составля ет 40 — 50% от
конц ентрац ии в крови. Из бират ельно накап ливает с я в п олосатом т еле , гип оталам усе и гип офизе.
Прим ерно 95% однокр атно приня той дозы лити я эл иминирует ся с моч ой (70% за 6 — 12 ч ,
остальн ое к оличеств о — в течен ие 10 — 14 дне й); 80% р еабсорб иру ется в проксим альны х извит ых
каналь цах . Период пол уэл имин ации со ставля ет 2 0 — 24 ч. При по вторном прием е эк скреция л ития
ускоряет ся в первы е 5 — б дней, зат ем наступ а ет уравнов ешен ное состоя ни е , ког да пост упление в
орган изм равно эл иминац ии. У пож илых людей выведение лития з амедля ется .
Около 1 % лития выводится с к алом , 4 — 5 % — с пот ом . При повы шен ной пот ливости выведен и е
ионов лит ия преоб ладает над удалени ем ионов н атрия . Концен трац ия лития в слюне вдвое больш е ,
чем в плаз ме крови, в слез ах — такая ж е, как в крови. Лит ий п оступ ает в г рудное молок о.
Об ъ ем распр еделения и клирен с лития из мен яю тся при г ипон атрием ии (сопут ствующ ие
заб олевания , умень шен ие количе ства воды и эл е ктролит ов в о рган изм е ). Задержк у л ития выз ываю т
бут адион, индом етац ин и моч ег онны е средства гр упп ы тиаз идов . Поче чную эк скрецию лития ускоря ют
э уфиллин, диакарб , осмот ические ди уретики , триа мт ерен.
Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива
маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов
натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании
соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные
побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое
действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного
психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития
чувствительны только 60 — 80 % больных.
Литий имеет малую широту терапевтического действия, поэтому необходим контроль за его
концентрацией в крови (анализ проводят через 8 — 10 ч после последнего приема). Для эффективной
и безопасной терапии острой мании необходимо создавать концентрацию лития 0,9 — 1,1 мэкв/л, для
профилактики рецидива маниакально-депрессивного психоза — 0,6 — 1 мэкв/л. Интоксикация может
возникать при превышении терапевтической концентрации в 2 — 3 раза.
Первый раз концентрацию лития определяют на 5-й день после начала лечения, так как в этот
период она становится стабильной. При повышении дозы лития исследование концентрации
повторяют еще спустя пять дней. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы
проводят реже.
Прекращение поддерживающей терапии литием может сопровождаться рецидивом мании с
суицидальными попытками. Соли лития используют также при повторных обострениях депрессии,
шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.
Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность завоевал
ЛИТИЯ КАРБОНАТ (в таблетках с медленным высвобождением — КОНТЕМНОЛ). Эта соль
отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим влиянием на кишечник.
ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТ вводят в мышцы. Анион ГОМК придает препарату
противоагрессивные, ноотропные и противогипоксические свойства.
Побочные эффекты лития — тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки,
угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается
доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения
гормональной функции. Повышаются секреция тиреотропного гормона, поглощение 131I щитовидной
железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови.
Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы
гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается
чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).
Длительная терапия литием вызывает хронический интерстициальный нефрит (почечная
недостаточность, как правило, не развивается), инсулиноподобное действие, уплощение зубца T на
ЭКГ, лейкоцитоз, половую дисфункцию у мужчин.
Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в
крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей.
Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор,
дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия,
альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Развивается кома с летальным исходом.
Наиболее эффективный способ терапии интоксикации литием — гемодиализ.
Прием солей лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при
сопутствующей терапии мочегонными средствами и бессолевой диете. У новорожденных детей
диагностируют обратимые нарушения — угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, шум в сердце.
Лечение литием женщин в раннем периоде беременности приводит к развитию у новорожденных
кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана). Частота этой
аномалии в популяции составляет 1 случайна 20 000живых новорожденных, при терапии солями
лития — 1 случай на 5 000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью
ультрасонографии. Аномалия поддается хирургической коррекции. Карбамазепин и вальпроаты
обладают большим, чем соли лития, фетотоксическим действием.
Соли лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени,
язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной
чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.
Лекция 33
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ
Психомоторные стимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, ускоряя
темп деятельности. Придают бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к окружающему,
инициативность, на 10 — 12 ч отодвигают потребность во сне. По субъективным оценкам ускоряется
течение мыслей, легче возникают ассоциации, облегчается выполнение умственных операций.
Животные реагируют на введение психостимуляторов увеличением исследовательской
активности, пониженной утомляемостью, ускорением выработки условных рефлексов.
Самые четкие и достоверные результаты в виде улучшения деятельности получены на фоне
утомления. Психостимулирующий эффект легко обнаружить при сонливости, действии веществ,
угнетающих ЦНС, низкой работоспособности. Наоборот, психостимуляторы не улучшают
показатели работоспособности или даже ухудшают их при достаточной степени бодрствования, у
людей с высоким уровнем запоминания и операторской деятельности, хорошо обученных животных.
Оживление движений
Психостимуляторы усиливают возбуждающее влияние ретикулярной формации и ослабляют
тормозящее воздействие нигростриарной системы на спинной мозг. Повышают двигательную
активность, иногда вызывая моторную суетливость, сухожильную гиперрефлексию,
экстрапирамидную мышечную ригидность. Нарушают кинестезию (греч. kineo — двигать, aisthesis
— ощущение, чувство) — контроль за предельно допустимой нагрузкой: человек, не чувствуя
утомления, продолжает работу до изнеможения.
Производные фенилалкиламина
ФЕНАМИН — смесь d- и l-изомеров амфетамина. По структуре близок эфедрину, но лишен
гидроксила в боковой цепи. Хорошо проникает в головной мозг. Возбуждает ретикулярную
формацию, таламус, гипоталамус, лимбическую систему, так как способствует освобождению
дофамина, норадреналина и серотонина, тормозит нейрональный захват этих нейромедиаторов,
ингибирует МАО. Повышает выброс адреналина из надпочечников.
Фенамин является сильным психостимулятором. Уже через 30 — 60 мин после его приема внутрь
возникает всплеск работоспособности.
Фенамин способствует расходованию энергии макроэргов, усиливает гликогенолиз и липолиз, что
повышает доставку и утилизацию глюкозы и свободных жирных кислот. Однако он разобщает
окисление и фосфорилирование, увеличивает потребность органов в кислороде, нарушает синтез
АТФ. На фоне действия фенамина энергия расходуется неэкономно, рассеивается в виде тепла с
повышением температуры тела. Быстро наступает отрицательное последействие (истощение),
требующее отдыха и полноценного питания в течение нескольких дней. Работа на фоне истощения
заканчивается смертью от паралича сердца. Фенамин вызывает также Другие эффекты:
· обладает сильным анорексигенным действием, подавляя центр голода и активируя центр
насыщения в гипоталамусе (это имеет положительное значение при выполнении работы с
отсутствием возможности принимать пищу);
· тонизирует дыхательный центр;
· расширяет зрачки, вызывает тахикардию, аритмию, повышает ударный и минутный объемы крови,
АД;
· увеличивает в крови содержание глюкозы, пирувата, лактата, жирных кислот, вызывает
метаболический ацидоз.
Фенамин в настоящее время по медицинским показаниям не назначают из-за опасности
нежелательных эффектов (быстрое развитие последействия, нарушения со стороны сердечно-
сосудистой системы, психическая зависимость). Хранение и отпуск фенамина проводят с такими же
ограничениями, как и других средств списка А, вызывающих наркоманию.
У 10 — 15 % люде й прием фенамина сопров ождается парадок с альной реакцией : н аблю дают ся
угн етение , сонли вость , депресс ия , аффекты зло бы , низкая работ оспособ ность . Перед назн ачени ем
фенамина н еобходим о проверя ть ин див идуальн ую чувствит ельно сть п ациент а .
При остром отравл ении фенамином (ток сическ ие д озы всего в 1,5 — 3 раза выш е терап евтич еских )
поя вляет ся тревог а, перераст ающая в пан ический страх , аг рессивность и двигат ельное бесп окойст во
с нем отивиро ванны ми действия ми . Реже в озн ик ает остры й психоз со слухо вым и га ллюц инация ми ,
бредо м и суицидаль ны ми поп ыт кам и. Вы ражены адреном имет ически е симп том ы — широк ие зрач к и,
влажная кожа , сухие сл изист ые оболо чки , гип ертерм ия , тахикард ия , аритм ия , заг рудинная боль,
артериаль ная гип ертен зия . В тя желы х случая х р азвивают ся судо рог и и ком а . Тер апия отравлен и я
включ ает пром ывание желудка , исполь зование тр анквилиза торо в и нейролеп тико в. Для стаб илизац ии
АД и сердечно й деят ельно сти назн ачают под яз ык нитрог лицерин или ни федипин , в водят в вен у a -
адренобл окаторы (тр опафен , фентолам ин ), a , β -а дреноблокат оры (л абет олол), кло фелин или натр и я
нитроп руссид. Ост рые наруш ения моз го вого кровообращения купирую т с пом ощью ницерг олина и ли
ним одип ина. При ар итм ии вли вают в в ену ли д окаин и маг ния с ульфат . Элим инацию фен амин а
возм ожно ускорить п одкислен ием моч и (кислота а с корб иновая , амм ония хл орид).
Фенам ин отн осят к класс у г аллю циног енов , выз ываю щих псих ическую за висимо сть . Сим пт омы
фенамино вой эй фо рии — прил ив сил, пот ребн ость в активной и эн ерг ичной дея тель ности , обм анчив ое
ощущение зам етно повы шенн ой р абот оспособн ос ти в соч етании со значит ельн о менее выраженн ым
улучш ением объ ективны х пок азат еле й дея те льност и ил и отсут ст вием таког о улучш ени я .
Психостим уляц ия длится н есколько ч асов и сменя ется п одавленны м настроен ием .
В дальнейш ем развивается га ллюц инаторн о-паран оидны й психоз с высказ ыванием бредовы х идей ,
стереот ипн ым и зрит ельны ми , слуховым и и так тильным и г аллю цинац иями (боль ны е снима ют стела
мним ых насекомы х, червей). Фенаминовы й психоз без подроб ного анамнез а невозмож но отличит ь от
паран оидной формы ш изофрении .
Произ водное амфет амина мет илен диокс имет амфе там ин под назван ием «эк стаз и» стал поп улярн ым
в америк ан ских колледж ах благ одаря идее , чт о он повы шает инту ицию и самосоз нани е . Эт от
галлю циног ен, подавля я функцию серотон инерг ических нейроно в ЦНС , выз ывает возбужд ени е,
г аллю цинац ии, пан ику, г иперт ермию , стискивание зуб ов, тахикар дию , мы шеч ную бол ь.
Производные сиднонимина
СИДНОКАРБ (МЕЗОКАРБ) представляет собой мезоионное соединение, которое нельзя записать
в виде привычных ковалентных формул с сохранением четырех валентностей углерода. В
сиднониминовой части молекулы находится незамещенная аминогруппа.
Сиднокарб при курсовом применении через 2 — 3 дня оказывает мягкое психостимулирующее
влияние без начальной эйфории и последующего истощения. Является центральным
адреномиметиком непрямого действия, потенцирует центральные эффекты норадреналина, вытесняя
этот медиатор из гранул в синаптическую щель к адренорецепторам. Не влияет на
дофаминергические синапсы. Лишен анорексигенных свойств, слабо повышает АД.
Сиднокарб применяют в течение 2 — 3 нед. при общей слабости, истощаемости, астении,
затяжной депрессии, нарколепсии, ночном недержании мочи, олигофрении в стадии дебильности,
для коррекции нейролептического и абстинентного синдромов. Этот психостимулятор используют
также однократно или на протяжении 2 — 3 дней для кратковременного повышения умственной
деятельности и физической выносливости в чрезвычайных условиях. Сиднокарб принимают в первой
половине дня. Его использование должно сопровождаться полноценным отдыхом.
Сиднокарб обычно хорошо переносится и только у отдельных пациентов вызывает повышенную
раздражительность, беспокойство, умеренную артериальную гипертензию. Прием сиднокарба на
фоне психоза может привести к обострению бреда и галлюцинаций. Этот психостимулятор
противопоказан при возбуждении, тяжелых формах атеросклероза, артериальной гипертензии.
Производные ксантина
Ксантин — это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют
несколько производных ксантина:
· КОФЕИН — 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);
· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное
средство);
· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).
Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.
Природные источники ксантинов следущие:
· Лист чайного куста — 1,5 % кофеина, следы теофиллина;
· Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) — 2 — 2,5 % кофеина;
· Семена шоколадного дерева — 2 % теобромина, следы кофеина;
· Лист парагвайского чая мате — 2% кофеина;
· Орех кола — 2 % кофеина;
· Семена бразильского кустарника гуарана — 4 — 6 % кофеина.
КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность,
скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности
кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются
существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность
к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и
возбуждает центр блуждающего нерва.
Как извест но, в цент ральной и периферическ о й нервной систем е функцион и руют пурине рг ическ ие
нейроны . Они выделя ют либо аденозин (нуклеоз и д, состоя щий из аденина и рибоз ы ), либо АТФ. Эт и
мед иаторы взаим одейств уют со спец иф ическим и рецеп торам и на пост с инап тиче ской мем бран е
нейронов или эфф ектор ны х орг ано в. На перифе рии пурин ерг ические воло кна инне рвир уют сердц е ,
кровеносные со суды , почки , желудок, кишечник , жировую клетчат ку. АТФ находится также в
оконч ания х ад ренерг иче ских и хол инерг ическ их во локон .
Идент ифицирован о несколь ко тип ов пури новых р ецеп торов . Пуриновые рецеп торы первог о тип а
(Р 1 ) или рец епт оры аденоз ина (А) подраз деляю т на А 1 и А 2 -рецепт оры .
А 1 -рецеп торы п осредст вом G -белка инг ибир уют ад енилатц иклазу и снижают в клетк ах синт ез цАМ Ф ,
а такж е блокирую т кальц иевые каналы и уве личивают калиев ую проводим ость мем бран . Они
умень шаю т выделе ние нейр омедиат оро в — доф амина , норадрена лина, се ротонин а, ацет ил холин а,
аспараг иновой и г лутам иново й кислот .
О сн овн ы е э ффе кт ы А 1 -рецеп торов следующ ие:
· угнет ение ЦНС — снижение спонт анной акт ивности нейр онов, двигатель ной акти вности ,
прот ивотревожный эф фект, подавлен ие судо рог , эп илепт ических прип адко в, цент ральна я
миорел аксац ия , угн етен ие д ыхан ия ;
· ослабл ение се рдечной дея тель ност и — снижен ие атриовент рик улярн ой провод имост и, част оты и
силы сокращени й серд ца ;
· сужение прин осяще й артериол ы поч ечны х к лубоч ков с ухудш ением филь трац ии п ерв ичной моч и ;
· торм ожение освобожден ия ренина и э ритроп оэ тина в п очках ;
· под авление липол иза в ж ир овой т кани .
А 2 -рецепт оры , активируя аден илатц иклазу , пов ыш ают синтез цАМФ. Они расширя ют сосуды
(сужи вают толь ко прин о сящую артери олу поч ечны х клубо чков ), стим ул ируют прод укци ю
эрит ропоэ тина , торм озят агрег ацию тромб оцит ов.
Аденоз ин выз ывает бронхосп азм у боль ны х бронх иальной астм ой ; ос вобождает гист амин из тучн ы х
клет ок; улучш ает проц ессы вса сывания в к ишеч нике , расширя я ег о сосуды ; торм озит перист альт и к у
кишечн ика; модулирует секрецию желуд очног о сок а и сока п оджелудочной железы .
Пуриновые рецеп торы второг о тип а (Р 2 ) реагиру ют на АТФ и в меньшей степ ени — на аденозин .
Р 2 Х -рецепт оры откры вают натриевы е, кали евые и кальц иевые каналы . Р 2 Y -рецепт ор ы ,
ассоцииро ванны е с G -белкам и, повы шаю т синтез инозит олтрифо сфата и д иацилг лицерол а .
Функциональное значение Р 2 -рецепт оро в окончат е льно не уст ановлено.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ-АДАПТОГЕНЫ
Психостимуляторы-адаптогены — средства природного происхождения, обладающие мягким
психостимулирующим и адаптогенным влиянием. Они оптимизируют умственную и физическую
работоспособность на фоне утомления, повышают энергопродукцию, более эффективны при
длительном применении в малых дозах.
В медицинской практике используют психостимуляторы-адаптогены растительного
происхождения — НАСТОЙКИ ЖЕНЬШЕНЯ, ЛИМОННИКА, АРАЛИИ, жидкие спиртово-
водные ЭКСТРАКТЫ ЭЛЕУТЕРОКОККА, ЛЕВЗЕИ (маралий корень), РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ
(золотой корень).
Действующими веществами являются гликозиды: гинсенозиды женьшеня, аралозиды аралии,
элеутерозиды элеутерококка, салидрозид родиолы. Биологические эффекты левзеи обусловлены
действием фитоэкдизонов.
Выпускают препараты индивидуальных веществ — ГИНСАНА (8 гинсенозидов женьшеня),
САПАРАЛ (сумма аммонийных солей тритерпеновых гликозидов — аралозидов), ЭКДИСТЕН
(фитоэкдизоны левзеи).
Психостимуляторы животного происхождения — ПАНТОКРИН (жидкий спиртово-водный
экстракт из неокостенелых рогов — пантов марала, изюбра или пятнистого оленя) и РАНТАРИН
(экстракт из пантов северного оленя).
НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Ноотропные средства (психометаболические стимуляторы), оказывая избирательное
мнемотропное действие (греч.. тпете — память, tropos — направление), улучшают высшие
интегративные функции головного мозга — интеллект, внимание, кратко- и долгосрочную память,
создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают
число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуаций,
восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм,
жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.
Действие ноотропных средств направлено на кору больших полушарий. Они облегчают
межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на
подкорковые структуры, улучшают функции как нейронов, так и нейроглии.
В формиров ании пам ят и уча ствуют кор а боль ши х пол ушарий (особенн о ви сочной и лобн ой доле й ),
гип покам п , амиг дала, талам ус, моз жечок (обучение двигат ельны м условным рефлексам ). Переход от
краткосроч ной к д олг осрочной пам ят и — эт о п реобраз ование проц есса получ ения информац и и в
проц есс ее сохранения . Подоб ное преоб разован ие обесп ечивают медиаль ная височная доля коры ,
гип пок амп (осущест вляю т зап омина ние и кон со лидацию след ов пам ят и ), ретикул ярн ая формац ия
(регулир ует вниман ие ).
Накоп ление и хр анение информац ии в пам ят и обусловлен о э лект рическим и и химич е ским и
проц ессами в гол овном моз ге , приводя щими к с трукт урным перест ройкам . В ос нове краткоср очн ой
пам ят и лежат следовые явления — циркуля ц ия нервных имп ульсов в цеп и ней ронов пос ле
прек ращения действ ия раздраж ителей .
Долго срочная пам ят ь связ ана с химическ им ко дировани ем инфо рмац ии и акти вацией работ ы
синапсов. Когда ней роны мног ократно и длительн о возбуждаю тся , в их пост син апт ической мем бра не
возрастает конц ентрац ия ионов кальц ия . Эт и ионы активируют кальц ийзави симую прот еин азу
(каллин ), ра сщепля ющую мем бран ны й белок (фо дрин ) с послед ующ им дема ск ирован ием и
повы шен ием количест ва функцион ирующи х рецеп торов гл утам иново й ки слоты . Синап сы становя тс я
более чувствит ельны ми , поск ольку их провод имос ть повы шает ся вследствие роста числа рецеп тор ов
гл утам иновой кислот ы .
Первое ноотропное средство пирацетам был создан в 1980-х гг. К. Джурджеа И В. Скондиа —
сотрудниками фирмы UCB (Бельгия). Они же предложили термин «ноотропные средства».
Наиболее известные препараты этой группы следующие:
· ПИРАЦЕТАМ (НООТРОПИЛ) — производное пирролидона, циклическое производное ГАМК;
· АМИНАЛОН (ГАММАЛОН) — ГАМК в чистом виде;
· ФЕНИБУТ — фенильное производное ГАМК;
· ПИКАМИЛОН — сочетание молекул ГАМК и никотиновой кислоты;
· ПИРИДИТОЛ (ПИРИТИНОЛ, ЭНЕРБОЛ, ЭНЦЕФАБОЛ) — химический аналог пиридоксина
(две молекулы пиридоксина, соединенные дисульфидным мостиком), но без свойств витамина В6,
может даже выступать как его антагонист.
Механизм действия
Улучшение биоэнергетики головного мозга
Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы,
интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы.
Как известно, для старения и нервно-психических заболеваний характерны дефицит энергии и
снижение активности аденилатциклазы в нейронах.
Ноот ропн ые средства , имею щие структ уру Г АМ К , оказы вают прот ивогип оксический эффек т ,
мод ифицируя б иохимич ес кие реакц и и ГАМ К-шунт а .
ГАМК-ш унт предст авляет собой обходной пут ь межд у двумя последоват ельны ми мет аболит ами
цикла трикарб он овых к ислот — a -к етог лутарово й и янт арно й ки слотам и . Часть a -кетог лутаро в ой
кислоты превра щается в янт арную н е непоср едст венно , а под вергая сь вначале вос становительн о му
амин ированию в гл утам ин овую к ислоту . Зат ем г лутам иновая ки слота д екарб окс илирует ся в ГАМК ,
которы й вступает в реакцию переам ини рован ия с a -к етог лутара том и образ ует гл утам иновую ки сло ту
и ян тарн ый пол уальдег ид. Последн ий либо восстанавлива ется в ГОМ К , либо окисля ется в ян тарную
кислоту. Систем а ГОМК — янт арный полуальд егид в условиях дефицита ки слорода пост авля ет
дополнит ельны й фонд окисл енного НАД + , не обходим ого для ок ислени и лактат а в пи руват . Э то
уменьш ает токсическо е дей ствие л актат а на фер мент ные системы клеток , преп ят ствует накоплен ию
амм иака. Корреля ция прот ивогип оксическ ог о и мне мот ропн ог о действия ноотро пн ых сред ст в
о т су т ст в уе т.
Антиоксидантное действие
Ноотропные средства, ингибируя свободно-радикальное перекисное окисление, защищают от
деструкции фосфолипиды мембран нейронов, что облегчает фиксацию следов памяти.
Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старении и
стрессе.
АКТОПРОТЕКТОРЫ
Акт опрот екторы (лат . actus — движен ие, pr otect lo — прик рыт ие) повы шаю т физическую и умст венн ую
работ оспособ ность в осложненны х усло вия х. Преп арат эт ой груп пы — произ водное
меркап тоб ензим идазола Б ЕМ И Т И Л повыш ает
поб уждения , психическ ую активно сть и вниман ие, улучш ает моз го вое кровообращен ие. Оказ ывает
сильное прот ив ог ипоксич еск ое дей ствие , так как снижа ет пот реблен ие ки слород а ткан ям и ,
теп лоп родукц ию , расходо вание эн ерг етиче ских ресур сов на единицу вып олня емой работ ы ,
увеличи вает сопря женност ь ок ислитель ног о ф осф орилиро вания и синтез мак роэ рг ичес ких фо сфато в .
Акт ивирует гл иконеог енез , улучш ает утилиз ацию гл юкоз ы моз го м , сердцем и скелет ны ми мышц ами,
при эт ом орг анизм очищ ается от моло чн ой к ислот ы и амм иака , ути лизируем ых в гл юкоз о -лактат ном и
гл юкоз о-аланинов ом циклах . Ст имулирует с интез РНК , белка и реген ерацию ткан ей. Пот енциру ет
эффекты э ндогенн ых антиоксидантны х систем — супероксидди смутаз ы и кат алазы .
Бем итил прим еня ют для терап ии заб олевани й , сопровожд ающихся хрон ической гип окси ей,
нап ример , при психа стении , ве стиб улярн ых рас с тройст вах, миока рдиоди строфи и, остром ге пат ит е,
лучевой болез н и. Ег о назн ачают для бы строг о вос становления при интенси вных физиче ских наг рузк ах
в спорт ивной и про изводствен ной медиц ине . Пр епарат исполь зую т такж е в качест ве ст имуля тора
гум оральног о и клеточ ног о им мунит ета .
У некот орых боль ны х бем итил выз ывает диспепсические ра сстрой ства , раздражит ельно сть и
бессонн ицу , прот ивопоказ ан при гип ог ликем ии.
Лекция 35
АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Местное действие
Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным (подавляет
пневмококки) и инсектицидным (репеллент против вшей, блох, моли) влиянием.
Рефлекторное действие
Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные
(трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10 % масляный и спиртовый растворы
камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии,
ревматизме.
Резорбтивное действие
После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная концентрация в крови
создается через 20 — 30 мин. Лучшие растворители камфоры — персиковое и абрикосовое масла. На
месте инъекции возможно появление асептического воспаления — олеомы (для ее профилактики
используют грелку). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде
бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть
молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глюкуронидов элиминируется с
мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5 — 6 раз в
сутки.
1. Влияние на ЦНС
Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ацидозу и
рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее
тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги,
возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно
увеличивает потребность нейронов в кислороде.
2. Влияние на сердце
Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует М-
холинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного
узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей
системе сердца.
Кардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при
декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию
норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из
эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.
Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и
фосфорилирования, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно
повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода,
расширяя коронарные сосуды.
3. Влияние на АД и кровоток в органах
Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор
сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое
миотропное спазмолитическое действие.
В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) dl-
камфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности l-изомеру.
Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически
более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской.
Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической
сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных
заболеваний. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным
реакциям.
СУЛЬФОКАМФОКАИН — комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина,
хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций.
При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина
(аллергические реакции, гипотензивное действие).
ЭТИМИЗОЛ
Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым,
представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает
уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким
тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный
центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-
гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких.
Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает
накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации,
в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей
(профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания
при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены
глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы
диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном
возбуждении.
СТРИХНИН
Ст рихнин — алк алоид чи либухи (рв отны й орех , St rychnos n ux- vomi ca), произ растаю щ ей в Юг о-
восточн ой Аз и и; состо ит из пип еразино вого , пиррол идин ового и индольн ог о колец . Наря ду с о
стрихнином в ч илибу хе п рис утст вует бруц и н . Соде ржание обои х ве ществ сост ав ляет п римерно 2,5% . В
XVI в. стрихнин поя вился в Германии и бы л поп улярен как яд для кры с , в медиц ине его нача ли
прим еня ть два века спуст я . В настоя щее в ремя стрихнин имеет в о сновном токс иколог ическ о е
значение .
Ст рихнин возб уждает в се отделы ЦНС , в наибо льш ей степ ени — спинной моз г . Он блокирует
пост синаптич еские глиц иновые рецеп торы в головном и спинном моз ге как конкурентны й антаг онист
торм озя щего медиат ора гл ицина . В спинном моз ге гл ицин выделя ется клетк ами Ренш оу . Эти
вставочные нейроны , получая возбуждаю щий сигнал от холинергически х коллатералей мот онейр оно в ,
осуществ ляю т рецип рокное торм ожени е. Бл окада торм озя щих синапсо в, усил ивая пот ок имп ульсо в в
различн ых афферентны х п утя х, стим улирует рефл екторн ые ответ ы .
В терап евтическ их дозах стрихн ин активир ует рефлекто рны е реакц ии спинн ог о моз га , увеличивает
мы шеч ны й тонус и двигат ельны е функции , улу чш ает деят ельност ь таз овых о рган ов. Тон изиру ет
ды хатель ны й и сосудод вигат ельны й цент ры прод олг оватог о моз га ; усиливает и уравн овешива ет
проц ессы торм ожения и возб уждения в коре боль ших пол ушарий ; повы шает острот у зрен ия , слуха и
друг их видо в ч увств итель ности ( улучш ает реаг иро вание ц ентр альны х з веньев анал изат оров н а сл абы е
стимулы ); подним ает общий жиз ненный тонус
и апп етит , увелич ивает тон ус гл адк их мы шц , секрет орную акти вность пищ евар итель ны х желез ,
половую п отенц ию.
Стрихнин , возбуждая цент р блуждаю щего нерва, выз ывает брадикардию и снижени е
атриовент рик улярной про водимости ; сужи вает с о суды брю шн ой полост и и к ожи , повы шает АД. П ри
курсовом прим енении повы шает уст ойчив ость серд ца к небл аг оприя тным воздейст виям .
Ст рихнин хо рошо вс асывает ся из кишеч ника и под кожной жир овой клетч атки . Вы водится с моч ой в
неизм ененном виде (20%) и в вид е ок исленны х м е таб олитов . Подверг ается к умуля ции .
Ст рихнин вво дят под кожу и в мы шц ы для терап ии вялы х паралич ей , парез ов, ночног о неде ржани я
моч и, имп отен ции и друг их наруш ений функций таз овых орг анов посл е травм ы , инсульт а и
полиом иелита. Ег о назнач ают также в комп лексн о й терап ии фун кциональн ой пат ологи и анализат о ро в .
Леч ение ст рихнином проводя т тольк о в стационаре .
В токсич еских дозах стри хнин пол ность ю под авляет проц ессы торм ожения в спинн ом моз ге ,
выз ывает «разлит ое» возб ужден ие в его сегм ентах и тонич е ские судороги в ответ на люб ые
афферентны е сиг налы . Одноврем енно сокращаютс я мышцы — сгиб атели и раз гиб атели .
В картин е отра вления стри хнином различ ают досу дорожную и с удорожн ую стадии . В д осудор ожно й
стадии повы шаю тся ре флекторн ая возб удимост ь спинн ог о м озг а и нап ряж ение скелет ной мускулат ур ы .
В тонич еские судорог и по следовате льно во влекаю тся мим ические мы шц ы (сардоническа я улыб ка) ,
жевательны е мы шцы (тризм ), мышцы конечностей , межреб ерные мышц ы и в последню ю очередь —
диафрагм а. У человек а более сильны ми явля ют ся мышц ы-разг ибат ели , поэ том у при тет анус е
(генерализ ов анны е т онические с удороги ) тело выг нуто дугой . Эт а п оза получ ила н азвание опист отон ус
(греч. opist hen — назад , tonos — нап ряж ение). При судорожном прист упе прек раща ется ды хание ,
п о я вл я ет ся с ил ьн ая б о ль.
Ост ановка ды хания пр иводит к деф ицит у эн ерг и и в д вигат ельны х цен трах ЦНС с по следующи м
прек ращением суд орог и возоб новле нием ды хател ьны х движений . В дальне йшем прип адки становя т ся
продол житель нее, а межп риступ ны й период ко роче . См ерть наступ ает по сле 2 — 5 при ступ о в
тет ануса. Лет альная д оза стрихнина составля ет для вз рослых 50 — 100 мг .
Терап ия отравлен ия стр ихнином нап ра влена на прек ращение судор ог и под держан ие ды хания .
Боль ному создают полны й сен сорный поко й . Тет анус к упируют с пом ощью ингаля ционног о на ркоз а ,
зат ем вводят в вену бенз одиазеп иновые тран к ви лизат оры сибаз он или феназеп ам . Они усили ва ют
ГАМК-ерг ическо е торм ожение , к оторое к омп енсирует де фицит гл ицинерг иче ског о торм ожени я
(физиол огический пря мой неконкурентны й анта гониз м ). После прекраще ния судо рог пром ывают
желудок с углем акт ивированны м и калия п ерманг анатом .
Стрихнин прот ив опоказ ан при склонно сти к судо рожным состояния м , артериальной гип ертенз ии ,
стенокард ии, атер осклер озе , бронхиаль ной ас тм е, остром и хроническ ом нефрите , геп ати те ,
тиреот оксикозе , берем енности .
Раздел V
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Лекция 36
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)
1
Четвертой формой натрийуретических пептидов является дендроаспидный натрийуретический пептид, выделенный из яда змеи green
mamba (Dendroaspis angusticepts). Он обнаружен в крови больных сердечной недостаточностью, оказывает сосудорасширяющее и
мочегонное действия.
тонуса ;
· ослабля ют секрец ию вазоп рессина, ренина, альдо стерона и об разование анг иотенз ин а II ;
· преп ят ствуют г иперт рофии и фиброзу левого желу дочка ;
· подавля ют пролиферацию эн дотелия , глад комы шечных клеток сосу дов и мез анг иальны х кл ето к
почеч ных клубочков ;
· снижают внут риглаз ное давлен ие, расслабля ют г ладкие мы шц ы брон хов и кишеч ника .
С-концевой натрий уретичес кий п епт ид осущест вляет лок альную регуля цию органн ого кровотока .
Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная
Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал),
наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого
(Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя
полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша
майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной
Африки), морского лука (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем
Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как
рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Прим енение се рдечны х гл икозидо в в н аучной мед ицине начало сь в ко нце XVI II в. В 1785 г . выш ла в
свет моног рафия анг лий ског о врач а Уилья ма Уитеринг а (1741 — 1799 ) «Сооб щени е о напер стя нке и
некот орых лечеб ны х сторон ах ее дейст вия : зам етки из практ ики при лечен ии оте ков и некот ор ых
друг их заб олев аний». Уит ер инг провел анализ и сторий болез ни 163 пац иентов . Все они страда ли
«водянк ой» и получ али с лечеб ной цель ю поро шок или настой листьев наперст янк и пурп уров о й .
Уит еринг впервы е опи сал пра вила сбора растений и приг отовлен ия лекар ственны х форм ; указал до зу
порош ка листьев наперст янк и (0,12 — 0,36 г два раза вдень ) и схему прим енения («назн ачать до
поя вления приз наков интокси кации , а зат ем отм енят ь на некоторое время »). В книге так же
переч ислены симп том ы инток сикации (рв ота , возб уждение , наруш ение цвет о вого зрен ия , недержан ие
моч и, брадик ардия , судорог и), пост авлен вопрос о необ ходимост и индивид уальног о лечения . Уит ери нг
установил, что напер стя йка ус иливает сердечны е сокращен ия , а ее моч егон ны й э ффект при « водянк е»
явля ется вторичн ым . Сведения о лечеб ном действии ли сть ев нап ерстя нки Уит ер инг поч ерпн ул из
списка трав, которы е прим енял а знахарка из графства Шроп шир . В1875 г . Освальд Шмидеберг
выделил гл икозид наперст янк и — дигит оксин.
В России из учение наперст янк и как се рдечног о сре дства начат о в 1785 г . хирургом С . А. Рейхом .
Освоение ге ог рафиче ских ареал ов растит ель ног о мира способ ствовало откры тию новых
гл икозидсод ержа щих растен ий. В 1865 г . Д. Ливинг стон и Д. Кирк описали брадик ардиче ское действ и е
африканск ого стрельног о яда из семя н строфанта гладк ого . Кирк обратил внимание на изм енени е
работ ы своего сердца кажды й раз , ког да чистил зуб ы зуб ной щеткой , лежавшей в сумке рядом с
образ цам и я да из строфант а.
В эт ом же год у профессо р Пет ербург ской медико - хирургическ ой ака демии Евген и й Венц есла вович
Пеликан предст ави л доказат ельства спец ифичес к ого действия на сердце стр офанта , а год спуст я —
олеандра. В 1885 — 1890 гг . анг лийский уч ены й Т омас Фрезер выделил строфант ин .
В конце XIX в. крупнейш им цент ром изучения сер дечны х гликоз идов стала кли ника СП . Бот кина, в
которой эк сперим енталь ную лаборат ор ию возг лавлял И. П . Павлов. Ученик и СП . Бот кина и И.П .
Павлова установ или благ оприя тное влияни е на кр овообращен ие гор ицвета (Н. А. Буб нов), мороз ник а
(Н. Я. Ч ист ович), к ен ды р я (Д. А. С ок ол ов).
В1896 г . основатель к афедры фармак олог ии Томс ког о универ ситет а П . В. Буржин ский отк рыл , что
гл икозид перип лоцин , выделен ны й химиком Э . А. Лем аном из корня обвойника греч еск ого , действу ет
на сердце подоб но гликоз идам наперст янки , описал переходную и токс ическую фазы интокси каци и
сердечны ми гл икозид ами .
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и
хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом
образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и
вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой
(агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами,
широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а
также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-
цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее
подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок
крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику
сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец
(циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце
повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое
кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным
лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное
лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство
сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных
желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства
защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость
в липидах и воде.
Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта
представлен на схеме:
ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ
Влияние на сердце
Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные —
хронотропный и дромотропный эффекты.
Влияние на гемодинамику
Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной
недостаточностью:
· увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на
ликвидацию тахикардии;
· нормализуют АД;
· вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное
давление;
· уменьшают остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение
стенки желудочков и потребность миокарда в кислороде, улучшают субэндокардиальный
кровоток;
· снижают давление крови в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека
легких, улучшают газообмен и насыщение крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия
тканей, метаболический ацидоз);
· повышают скорость кровотока, улучшают реологические свойства крови.
Мочегонное действие
Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных
сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также
подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов
натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.
Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при отеках, не связанных с сердечной
недостаточностью.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные
сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны,
полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через
мембраны.
Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 %
введенной дозы. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация
сердечных гликозидов в крови повышается.
В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание
сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно
концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже
или выше, чем у здоровых лиц. Дигоксин проникает через плаценту.
Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции
неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.
По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.
Показания к применению
В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной
недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным
хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией
выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с
фибрилляцией предсердий.
При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их
действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления
интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные
средства, вызывающие гипокалиемию.
При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или
дигитоксин.
Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям:
уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз,
периферические отеки и размеры печени);
· снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое);
· повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на
фоне умеренной физической нагрузки).
· развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется
интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).
· улучшаются показатели внутрисердечной и системной гемодинамики;
· терапевтическая концентрация дигоксина в крови, определенная радиоиммунным методом,
составляет 1 — 2 нг/мл (токсическая концентрация — 2 — 2,5 нг/мл).
Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом не
нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно ограничить введением β-
адреноблокаторов, диуретиков и средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.
Иног да сердечны е гл икозиды прин имаю т профилак тиче ски при заб олеван иях , выз ываю щи х
декомп енсацию миокарда (пневм ония , отравлен ия ). Не рекомендует ся использ овать сердечны е
гл икозиды с профи лакт ическ ой цель ю у п ациент ов с бесс имп том ной или м ало симп том ной дисф ункц и ей
левог о желудоч ка и син усовым р итм ом .
Чувствит ельно сть боль ны х сердечн ой недо стат очн ость ю к действ ию сердечны х гл и козид ов завис ит
от мног их факт оров. Основное знач ение им еют :
· г ипок алием ия или г иперк алием ия ;
· г ипом аг нием ия , г иперк альц иемия ;
· нарушение кислотно -основног о равно весия;
· ишем ия миока рда;
· миока рдит , кардиом ег алия ;
· заб олевания щитовидн ой ж елезы ;
· почечная недостат очность ;
· печеноч ная недостаточ ность (для дигит оксина );
· заб олевания орг анов ды хания ;
· сопут ствующая л екарств енная т ерапия ;
· функциональны й класс се рдечной недостаточ н ости .
Пути введения
При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие
и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после
еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в
кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений
биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.
Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют
вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.
При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких
концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного
распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10
— 20 мл 5 % раствора глюкозы.
Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.
Принципы назначения
Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная
терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты
согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной
терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять
концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается
по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):
Противопоказания к назначению
Абсолютные противопоказания:
· интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее;
· атриовентрикулярная блокада II — III степени;
· аллергические реакции (бывают редко).
Относительные противопоказания:
· синдром слабости синусного узла;
· выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин);
· фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия);
· атриовентрикулярная блокада I степени;
· синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной
проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной
тахикардии);
· желудочковые аритмии;
· тяжелая гипертоническая болезнь сердца;
· ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда);
· хроническое легочное сердце;
· гипокалиемия;
· гиперкальциемия;
· почечная недостаточность;
· тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II — III степени).
Сердеч ны е гл икозиды б еспол езны п ри д иастолич е ской дис функции ле вого желудоч ка или состоя ния х с
сердечны м выб росом более 45 %. По эт ой причине их не назн ачают боль ны м гип ертрофическ ой
кардиом иопат ией, мит ральны м и аортал ьны м стеноз ом , конст риктивны м и эк ссудативны м
миокардит ом .
При аорталь ном стеноз е выходной тракт зак рывает ся асимм етрическ и гип ертроф иров анно й
межж елудочковой перег ородк ой, что нар ушает в ыб рос крови из ле вого жел удочка в а орту . В эт ой
ситуац ии с ердечн ые гл икозид ы , уск оряя фор мирование обст рукции , способ ст вуют снижен и ю
сердечног о вы броса . При мит ральном ст енозе сер дечны е г ликозиды , повышая силу сокращений ле во го
желудочк а, ухудшаю т усло вия ег о диастол ическог о зап олнения кровью через стеноз ир ованное л ев ое
атриовент рик улярное отвер стие . У боль ны х значительно возрастает давл ение в с истем е лег очно й
артерии , поя вляет ся риск отека л ег ких.
Кардиальные симптомы
Нарушения со стороны сердца наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации сердечными
гликозидами. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую.
В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется
атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным
повышением тонуса блуждающего нерва.
В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются
коронарная недостаточность и аритмии:
· желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;
· политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия;
· непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;
· пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;
· остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентрикулярного узла;
· атриовентрикулярная блокада II степени.
В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают
гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Совместно с задержкой ионов натрия
гипокалигистия уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это
нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миофибрилл. Гипокалигистия отрицательно
сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию
внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как
результат блокады Na+, К+-АТФ-азы скелетных мышц.
В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция (усиливается
натрий/кальциевый обмен, нарушается удаление Са2+ из-за блокады кальцийзависимой АТФ-азы).
Мембранная Na+, К+-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным
гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-АТФ-азу проводящей системы, чем
соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации
ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей
системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний
сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной
деполяризации.
Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы,
освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.
Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков,
что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда.
Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и
постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.
Внекардиальные симптомы
Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90
% больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся
(тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).
Диспепсические нарушения:
· анорексия (снижение аппетита) в результате накопления норадреналина в пищевом центре
гипоталамуса;
· тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра;
· спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва;
· некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки. Неврологические проявления интоксикации
обусловлены блокадой Na+, К+-АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной
системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромедиаторов. У пострадавших
появляются:
· утомление, головная боль, мышечная слабость;
· страх, бред, галлюцинации, судороги;
· микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет),
выпадение полей зрения.
Лечение отравления
Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные
средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин,
амиодарон). Для успешной терапии определяют концентрацию электролитов в крови и проводят
мониторирование ЭКГ. Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или
4 — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они
подвергаются энтерогепатической циркуляции.
Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, вызванных сердечными гликозидами
в токсических дозах. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия:
ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-АТФ-азой
(при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его
проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь1);
· ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат,
динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты);
· назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и
сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин);
· уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — β-адреноблокаторы);
· уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы
атропин, метацин, итроп);
· химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных
групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);
· элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.
1
Панангин содержит аспарагинаты калия и магния, поляризующая смесь представляет собой раствор калия хлорида в 5 % растворе
глюкозы с добавлением инсулина и кислоты аскорбиновой
Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов
представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным. Первые препараты
— амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую
эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при
назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины
неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов,
неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных
желудочковых аритмий.
В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при
хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует
эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов,
мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ1-
рецепторов.
Инг ибит оры фосфодиэст еразы прим еня ют с 198 0-х гг ., хотя способ ность кофе ина и теоф илли на
блокироват ь эт от фермент стала изве стна намн ого раньш е . От кры то семь изофермен тов
фосфодиэст ер азы . Фосфодиэст ераза II I, катал изирую щая зависим ый от цГМ Ф гид ролиз цА МФ ,
локализ ована в саркоп лазм атиче с ком ретикулум е . При блок аде фосфо диэ стераз ы накап ливает ся
цАМ Ф — активат ор к альц иевых кан алов сар колем мы и фосфоламбан а саркопл азм атическ о го
ретикул ума , возраст ает пост уплен ие ион ов к альц и я к миофиб риллам .
МИЛРИНОН (К О Р О ТР О П) и ЭНОКСИМОН в малы х дозах блокирую т преим ущественн о
фосфодиэстер азу II I, что активир ует трансп орт ионов кальц ия в област и с аркопл азм атическо го
ретикулум а. В боль ших дозах они снижают такж е активност ь цит оплаз мат ических изофермен т ов
фосфодиэст ер азы и начинаю т усиливать тран спор т Са 2 + ч ерез сарколем му .
В мал ых дозах милрин он и эн оксимон усиливают с ердечны е сокращен ия без изм енений их част оты ,
расширя ют сосуды с умен ьш ением пред - и пост наг рузки , стим ул ируют липол из , торм озя т аг рег ацию
тром боц итов и продукц ию цит ок инов. В боль ших д озах эт и преп араты увел ичивают ча стот у серд ечн ых
сокращен ий и кислор одны й з апрос миокарда , оказы вают аритм оген ное действие.
Преп араты п ринимаю т внутрь и вводя т в в ену . Пер иод п олуэл иминац ии м илр инона со ставля ет 30 —
60 мин , при сердечной недостат очност и он удлиня ется вдвое .
Милрин он и эн оксимон прот ивопок азан ы при знач итель ной артериаль н ой гип отен зии , шок е,
инфаркте миокарда . Нежелат елен и х дл ительн ый прием .
Производны е бенз имидаз ола ПИМ ОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует
фосфодиэстер азу II I, но и явля ют ся сенситизат орами кальц ия — по выш ают сродство троп они на к
ионам кальц ия , что облег чает взаим одействие акт ина с миоз ином .
Наиб олее изучен ны й сенситиз атор кальц ия лев осименд ан в начале си столы изб иратель но и
обрат имо связ ывает ся с насыщенны м кальц ием троп онином С , что сопровождает ся стаб илизац ие й
конформац ии эт ого белка . В эт ой конформац ии тропонин С взаимод ействует с миоз ином . Во вре мя
диастолы снижение к онц ентр ации ионо в кальц ия способ ствует разры ву связ и ле восименда на с
троп онином С . Кром е тог о, левосименд ан усилив ает осв обож дение ионов ка льц ия из
саркоп лазм атиче ског о р етикул ума и удал ение Са 2 + в э т о д еп о.
Левосим ендан р асширя ет кор онарны е и периф ерически е артер ии , акти вируя АТФ-зав исимы е
калиевые каналы гл адких мы шц . В результ ате возникает гип ерполя ризац ия мем бран гл адких мышц и
снижается освобожд ение эн дотелина -1. Левоси мендан уменьш ает преднаг рузку , пост нагруз ку и
давление в малом круг е к ровообра щения , пов ыш ает доставку к ислоро да к миокарду , усил ив ает
почеч ный кровоток.
Для левосименд а на хар актер на лин ейная фармак окинет ика . Ег о биодост упн о сть составля ет 8 5%,
связ ь с белкам и кров и — 98% . Преп арат конъ юг ирует в печ ени с гл утат и оном с образ овани ем
неакт ивного мет аболит а, котор ый вывод ится с моч ой и желчь ю . Период пол уэл имина ции
левосимендан а — 1 ч. Через 24 ч по стоя нной внутри венной инфузи и 5 % вв еденной д о зы
левосименда н а трансформ иру ется в активны й метаболит OR -1896. Конц ентрац ия эт ого веществ а
нарастает в течен ие 4 сут. OR -1896 выводит ся в неизм ененном виде с период ом пол уэл иминац ии 75
— 8 0 ч.
При длительном в ведени и в вену л евосм ендан снижа ет прог рессировани е сер дечно й
недост аточ ности у боль ны х остры м инфарктом миока рда , улучш ает пок азат ели ге модин амики пр и
острой сердечн ой недост аточ но сти . Во всех клинически х иссле дованиях преп арат умень шал
леталь ность . Поб очны е эффект ы левосимендана о тм ечают ся у 2 — 6% пац иентов. Он может вызывать
головную боль , головокружени е, тош ноту , артериальную гип отенз ию, тахикардию , треп етание и
фибрилля цию пред серд ий, э кстра си столию „гип окалием ию . Привы кание и синдром отд ачи не
развивают ся .
Из бират ельны е агон исты руадренорецеп торов ПРЕНАЛТЕРОЛ и К С АМ ОТ Е РОЛ повы шаю т
сердечны й выб рос, но поч ти не влияю т на ча стот у серд ечны х сокр ащени й и АД , у величи ва ют
пот ребност ь сердца в к ислоро де, оказы вают с лабы й моч егон ны й эффект . Ксамот ерол на фо не
высоког о сим пат ическог о т онуса мож ет проя влят ь свойства β -адр еноблок атора .
Ант агон исты цит окинов прим еняю т при сердечной недостат очност и в с вяз и с доказан ны м участи ем
цит окинов в пат оген езе эт ого заб олевания . Устан овлено, что в сыворот ке к рови боль ны х хр оническ о й
сердечной недостат очн остью II I — IV функциональны х классов содержан ие фактора некроза опух ол и-
a возрастает в 12 раз по сравн ению с уровнем у здоровы х людей . В наиболь шей степ ени содержан ие
э тог о цит окина увеличи вается у пац иентов с тя желы ми клиническ ими проя вл ения ми деком пен саци и ,
выраженной кахек сией и повы шенной активно стью ренин-ангиотенз ино вой системы . При хроническ о й
сердечной недо статоч ности интенс ивно образую тся также другие провоспалит ельны е циток ины —
интерл ейкины - 1 и 6.
Провосп алител ьны е цит ок ины синтез ируют ся в ка рдиомиоц итах при росте конечн од иастолич е ског о
давления в левом жел удочке , а такж е в с келе тны х мы шцах в ответ на гип окс ию и перек исн ое
окисление, выз ванные снижением с ердечног о в ыб роса. Третьим источником цитокино в явля ются
имм унокомп етент ные клетки , несущие рецеп торы CD4. В них цит окины обр азую тся по д влия ние м
бакт ериальных эн дотоксино в, пост упающих в сис тем ный кровоток через повр ежденную в результ а те
венозног о з астоя стенку кишечника .
Цитокины оказы вают отриц атель но е инотроп но е действи е и на рушаю т эн дотелийз ави симо е
расширение артериол . Е ще более опасн ы их до л говрем енны е необрат имы е эффект ы — разруш ен ие
внеклеточ ног о коллаг енов ого мат рикса миокарда , ремоделирован ие сердца (н еобрат имая дилатац ия
желудочк ов, гип ертро фия), у силени е апоп тоз а кардиом иоцит ов и кл еток ске летн ой муск улатур ы .
Фактор некроза опухоли -a выз ывает апоп тоз кардиомиоц итов по сле с вяз ывания с рецеп тора ми
«смерт и» на сарк олем ме , а такж е усили вает ок сидативны й стре сс в кар диомиоц итах . Свя зы ван ие
фактора некроза опух оли -a с рецеп торам и «сме рти » и оксидати вный стресс зап уск ают каспаз ны й
каскад в кардиом и оцит ах, в свою очередь каспаз а- 3 реализует г енетич ескую прог рамм у г ибели клеток .
Им еют ся первы е сообщения о клиническ ом прим енении при сердечно й недост аточ ност и
инг ибит оров синтез а фа ктора некроз а опух оли -a ( веснар инон, пен ток сифи ллин ) и инг ибит ор ов
активност и э тог о ц итокина (эт анерсепт ).
ВЕСНАРИНОН подавля ет в лимфоц итах продук цию фактора не кроза опу холи -a, спо с обст вуе т
откры тию п отенц иалозависимы х нат р иевых и к аль циевы х кан ало в , пролон гирует п отенц иа л дей стви я в
клетк ах миока рда, в 10 раз сильне е инг ибиру ет фосфодиэстер азу II I сердца и поч ек, чем ф ерме нт
аорты и тром боц итов . Усиливает сердечны е сокращения , умень шает тахикардию , обладает
прот ивоаритм ическ им и слабы м сосудорасш иряю щим влиян ием . В отлич ие от друг их несте ро идн ых
кардиотониче ских ср едств весн аринон после 1 2 нед. назначения снижал летальност ь больны х
сердечной недо статоч ностью I II функциональног о класса.
ЭТАНЕРСЕПТ (ЭН БР ЕЛ, ИММУН ЕКС ) предст авляет собой димер внеклеточ но й части фа ктор а
некроза опухоли -75Р, конъ юг ированный с фрагм ентом Fc человеческого IgG 1 . Эт а молек ула,
связ ывая сь с циркулирую щим фактором некроз а опухоли - a, преп ят ствует его взаимод ействию с
мем бранн ым рец епт ором .
Лекция 38
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРЕПАРАТЫ I КЛАССА)
ПАТОГЕНЕЗ АРИТМИЙ
Тахиаритмии возникают вследствие дефектов импульсообразования или циркуляции круговой
волны возбуждения.
Нарушение импульсообразования
У больных аритмией в миокарде появляются гетеротопные и эктопические водители ритма,
обладающие большим, чем синусный узел, автоматизмом (рис. 7).
· Гетеротопные очаги образованы клетками проводящей системы дистальнее синусного узла.
· Эктопические очаги появляются в клетках сократительного миокарда.
Потенциалы действия из дополнительных очагов вызывают тахикардию и внеочередные
сокращения сердца.
«Развязыванию» аномального автоматизма способствует ряд факторов:
· возникновение или ускорение спонтанной деполяризации (облегчается вход ионов натрия и
кальция под влиянием катехоламинов, гипокалиемии, растяжения сердечной мышцы);
· уменьшение отрицательного диастолического потенциала покоя (клетки содержат избыток ионов
натрия и кальция при гипоксии, блокаде Na+, К+-АТФ-азы и кальцийзависимой АТФ-азы);
· сокращение ЭРП (повышается калиевая и кальциевая проводимость в фазе 2, ускоряется развитие
следующего потенциала действия);
· слабость синусного узла с редкой генерацией, потенциалов действия;
· освобождение проводящей системы из-под контроля синусного узла при блоке проведения
(миокардит, кардиосклероз).
Триггерная активность проявляется ранней или поздней следовой деполяризацией. Ранняя
следовая деполяризация, прерывающая фазы 2 или 3 трансмембранного потенциала, возникает при
брадикардии, низком содержании ионов калия и магния во внеклеточной жидкости, возбуждении β-
адренорецепторов. Она вызывает желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades depointes).
Поздняя следовая деполяризация развивается сразу же после окончания реполяризации. Этот вид
триггерной активности обусловлен перегрузкой клеток миокарда ионами кальция при тахикардии,
ишемии миокарда, стрессе, отравлении сердечными гликозидами.
II КЛАСС - β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих
патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют
электрофизиологические процессы в синусном узле, предсердиях, атриовентрикулярном узле и
желудочках:
· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами
кальциевые каналы);
· замедляют нарастание потенциала действия в фазе 0 (блокируют натриевые каналы);
· укорачивают ЭРП (ускоряют выход ионов калия в фазе 2);
· тормозят позднюю следовую деполяризацию;
· ограничивают энергообеспечение фибрилляции желудочков;
· прекращают циркуляцию волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.
В качестве противоаритмических средств наибольшее значение имеют:
Кардиоселективные средства:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
· ФЛЕСТОЛОЛ
· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
В больших дозах β-адреноблокаторы уменьшают кальциевую и натриевую проводимость мембран
за счет прямой блокады ионных каналов. Такое мембраностабилизирующее действие особенно
выражено у анаприлина, окспренолола, пиндолола и ацебутолола.
β-Адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, замедляют проведение
возбуждения, нормализуют кислородный запрос миокарда.
ЭСМОЛОЛ и ФЛЕСТОЛОЛ — это кардиоселективные β1-адреноблокаторы с коротким
периодом полуэлиминации (около 9 мин), так как быстро гидролизуются эстеразами эритроцитов.
Метаболит эсмолола — метанол образуется в минимальных количествах, не вызывающих
интоксикацию.
β-Адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии,
экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий,
тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим
тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами). Высокая
эффективность β-адреноблокаторов отмечается при аритмии у больных ишемической болезнью
сердца, пролабированием митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, а также на
фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT.
Для получения экстренного эффекта β-адреноблокаторы вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 %
раствора глюкозы. Противоаритмическое действие развивается либо мгновенно
(суправентрикулярная тахикардия), либо через 20 — 60 мин. Для поддерживающей терапии β-
адреноблокаторы назначают внутрь. Стойкий терапевтический эффект развивается спустя 3 — 6
дней.
Эсмолол используют в кардиохирургии. Этот β-адреноблокатор ослабляет негативные реакции на
интубацию и экстубацию трахеи, купирует периоперационную суправентрикулярную тахикардию.
При операциях на работающем сердце без искусственного кровообращения (аорто-коронарное
шунтирование) эсмолол, снижая частоту сердечных сокращений (меньше 50 в мин) и среднее АД
(меньше 80 мм рт. ст.), препятствует кровотечению, сводит к минимуму риск ишемии миокарда в
момент пережатия коронарной артерии.
При синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта β-адреноблокаторы противопоказаны, так как не
влияют на скорость проведения возбуждения в дополнительных путях, что усиливает антидромную
суправентрикулярную тахикардию.
Фармакокинетика, побочное действие и противопоказания к применению β-адреноблокаторов
описаны в лекции 12.
1
Попытки использовать амиодарон, не содержащий йод, предпринятые в 1970–х гг., оказались безуспешными, в настоящее время
создан аналогичный препарат — дронедарон
«отдачи» после прекращения терапии.
При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 17 — 52 % пациентов, длительно
принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия,
тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной
астмы, фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи),
нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта из-за отложения
липофусцина в хрусталике). Описаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени,
обусловленные образованием свободных радикалов кислорода под влиянием амиодарона.
Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и
грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде,
бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы.
Другими препаратами III класса являются соталол, нибентан, дофетилид, ибутилид.
СОТАЛОЛ пред ставля ет собой опт ически неакт ив ную смесь изом еров . Из них l -изоме р блок ирует β-
адренорецеп торы сильнее d -изомера . Об а изом ера, нарушая калиевую проводим ость мем бран ,
зам едля ют реп оляриз ацию в фазе 2 и удл иняю т ЭРП.
Сот алол умень шает частот у сердечны х сокращ ений и зам едля ет проведение возб уждения в
атриовент рик улярном уз ле.
Преп арат не с вяз ывает ся с белкам и плаз мы и эл иминирует ся в неизм ененном виде поч ками .
Период пол уэл иминац и и — 7 — 15 ч. Показ ан для профил актик и парок сизм ов фибрил ля ции
пред сердий и л ечения ж елуд очковой тах икарди и.
Сот алол на фоне гип окалием и и мож ет выз ыват ь желудочк ов ую тахикар дию тип а «пируэ т ». Другие
его поб очны е эффекты обусловлены блокадой β-адрено рецеп торов. При прек ращен ии терап ии
соталолом м ожет развить ся синдром отдач и.
От ечественны й преп арат НИБЕНТАН удлиняет ЭР П и проя вляет анти холине ргич еские св ойства . О н
умерен но снижает част оту сердечны х сок ращени й и проводим ость . В первы х клиническ их испы тани ях
установлен о прот и воар итм ическое де йствие н ибент ана при треп етан ии и ф ибрилля ции пред се рди й ,
парок сизм альной суправент р икуля рной тах икард ии, синдром е Вольфа — Паркинсо на — Уайт а,
желудочк ово й тахика рдии. У пац иентов с с управент рикуля рно й и желудоч ковой эк стра систоли е й
преп арат менее эффект ивен и может выз ыват ь желудочков ую тахик ардию тип а «пируэ т ». Нибен т ан
реком ендован для внутрив енног о вливан ия в спец иализиров анны х кардиолог иче ских отдел ен иях в
условиях мон иторног о н аблю дения з а р итм ом сердца .
1. Пассивная диффузия
· Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким
осмотическим давлением.
· Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации.
· Диффузия ионов через специфические каналы по электрохимическому градиенту.
· Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белков-
переносчиков.
· Симпорт (котранспорт) — облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при
участии общего белка-переносчика (симпортер).
· Антипорт (противотранспорт) — облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в
противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер).
Системы симпорта и антипорта функционирует в апикальной и базальной мембранах нефроцитов.
В процессе симпорта катионы Na+ проходят через апикальную мембрану по электрохимическому
градиенту и, нейтрализуя отрицательный заряд внутри клеток, создают условия для входа Сl- и НСО3-
. Затем анионы поступают по электрохимическому градиенту через базальную мембрану в
интерстициальную жидкость, снижают ее положительный заряд, что облегчает выход Na+.
Для антипорта необходимо снижение положительного заряда первичной мочи после реабсорбции
+
Na в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода
Н+ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт анионов НСО3- по
электрохимическому градиенту в интерстициальную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты
СГ (рис. 8).
Диметилксантины
К диметилксантинам относят:
· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-Диметилксантин;
· ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН) — растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 %
этилендиамина;
· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин.
В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина — эуфиллин. Теофиллин,
блокируя A1-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы
и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V,
задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в
клетках возрастает уровень цАМФ.
Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %):
· увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную
артерию);
· стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени
расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);
· сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам;
· тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов
и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает
осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью);
· подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ —
HCO3- в базальной мембране).
Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка,
артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с
мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается
через 15 — 30 мин и продолжается 2 — 3 ч.
Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь — диспепсические расстройства, при введении
в мышцы — местная болезненность, при быстром вливании в вену — головокружение, головная
боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к
этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.
Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии,
пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.
Ингибиторы карбоангидразы
ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы
ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от
противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к
ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.
Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В
щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II
карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.
Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:
· в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na+ в обмен на выход в
первичную мочу Н+;
· в моче образуется угольная кислота:
Н+ + НСО3- → Н2СО3;
· карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением
углекислого газа:
Н2СО3→Н2О+СО2;
· углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при
участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:
СО2 + Н2О → Н2СО3;
· угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:
Н2СО3 → Н+ + НСО3-;
· катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+;
· анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.
Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-
основного равновесия.
При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной
моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и
выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).
Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %, К+ — до 70 %, НСО3- — до 35%, значительно
увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые
двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl-, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+,
при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.
Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно
возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных
трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO3,
увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела
нефрона, стимулирует секрецию К+.
Диакарб повышает экскрецию НСО3 - больше, чем выведение Сl-. Ресурсы бикарбоната постепенно
истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней
терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-
клубочковой обратной связи.
Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:
· в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;
· в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление
и возбудимость нейронов);
· в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.
Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает
максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном
виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.
Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных
резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.
В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования
глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его
назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции
гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную
реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии
нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде
органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность
реабсорбироваться простой диффузией).
Побочные эффекты диакарба следующие:
· сильная гипокалиемия;
· гиперхлоремический ацидоз;
· образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;
· снижение кислотности желудочного сока;
· аллергические реакции, агранулоцитоз.
Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической
непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают
потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием;
используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.
Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете,
недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца
беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает
опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).
Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме
— ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после
применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к
дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие —
кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический
конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже
возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость,
эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при
непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном
вскармливании.
Осмотические диуретики
Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид,
глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:
· МАННИТ (МАННИТОЛ)
· МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)
Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением
гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную
жидкость.
При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови,
что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале
увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики
уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида.
В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение
почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов — простагландина E2 и
простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное
вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует
удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов
ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена
петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что
снижает градиент реабсорбции ионов.
Маннит повышает экскрецию Na+ до 5 — 8 %, умеренно увеличивает выведение К+, Н+, Са2+,
Mg2+, Сl-, НСО3 - и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-основное равновесие крови —
вызывает как ацидоз, так и алкалоз.
Маннит вводят в вену в виде 10 — 20 % растворов. Диурез усиливается через 15 — 20 мин и
сохраняется на повышенном уровне 4 — 5 ч. Период полуэлиминации маннита — 0,25 — 1,7 ч.
Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим
показаниям:
· острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;
· отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает
внутричерепное давление на 60 — 80 % и отек — набухание нейронов, стабилизирует лизосомы,
подавляет перекисное окисление липидов);
· острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и
интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев,
снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию
нефроцитов);
· профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;
· необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии
анурии).
Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной
гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При
травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический
барьер, привлекают за собой воду.
Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При
попадании мочевины под кожу развивается некроз.
Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной
недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в
малом круге кровообращения и вследствие этого — преднагрузку и постнагрузку на сердце.
Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с
поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина
противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.
Лекция 41
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ, ТИАЗИДЫ,
ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ И КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)
Калийсберегающие диуретики
В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента
собирательных трубочек Na+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без
участия белков-переносчиков. Вход Na+ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию
апикальной мембраны, открывает каналы для выхода К+ в первичную мочу. Систему обмена Na+/К+
активирует минералокортикоид альдостерон.
Во вставочных нефроцитах происходит секреция ионов Н+ с помощью протонной АТФ-азы.
Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации
апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К+ в крови. Диуретики также
уменьшают секрецию Н+ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.
Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона
реабсорбируется небольшое количество Na+. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na+
только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl-, сохраняют в организме К+, Н+ и Mg2+, мало
изменяют кровоток в почках и фильтрацию.
Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и
тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na+ в дистальных отделах нефрона, а
также устраняют гипокалиемию.
Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.
Антагонисты альдостерона
Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану. В цитоплазме он
связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется
в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез
альдостерон-индуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:
· повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной
мембраны;
· активируют Na+, К+-АТФ-азу базальной мембраны;
· стимулируют синтез АТФ в митохондриях.
В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+.
Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры
СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с
рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах1. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает
биологической активностью и не повышает синтез АИБ.
На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество
натриевых каналов, функция Na+, K+-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект
спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только
через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для
разрушения ранее синтезированных АИБ.
Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в
сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует
желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и
постнагрузку на сердце.
Сп иронолактон обладает н изкой биод оступ ность ю при прием е внутрь (30%), так как подв ергает ся
интен сивной пресист емн ой э лимин ации . Участ ву е т в э нте рог епат ической цирк уляц ии, в зна чит ельн ой
степ ени (90%) с вяз ывает ся с белкам и, выводится с моч ой в неизм ененном вид е (20 — 35%). Об разу ет
активный мет аболит ка лия канр еонат . Период полуэ лиминации спиро нолактона — 1, 6 ч, кал ия
канреонат а — 5 ч. При сердечной недостат очност и э лиминац ия удлиняет ся .
Показания к применению спиронолактона следующие:
· первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия
коры надпочечников);
· торичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной
недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);
· систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;
· артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);
· гипокалиемия;
· гиперандрогенемия у женщин.
Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:
· гиперкалиемию;
· метаболический ацидоз;
· гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин
(действие на рецепторы половых гормонов);
· диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы
репарации в слизистой оболочке желудка);
· головную боль, тремор, атаксию;
· кожную сыпь, тромбоцитопению.
Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных
гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных
гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи
рака молочной железы.
1
Спиронолактон дестабилизирует рецепторный комплекс — значительно быстрее диссоциирует от рецептора и ослабляет
взаимодействие с ним белка теплового шока 90.
Блокаторы натриевых каналов
Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют
нестероидную структуру:
· ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)
· АМИЛОРИД (МИДАМОР)
Триамтерен является производным птеридина (аналог ксантоптерина — пигмента крыльев
бабочек), амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические
основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают
апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
Блокат оры натриевых каналов проя вляют мочегонны й эффект независимо от содержания
альдост ерона в орган изм е. После их прием а внут рь увелич ение ди уреза на ступ ает спуст я 2 — 4 ч и
продол жается п ри дейст вии т риамт ерена 7 — 9 ч, под влиянием ам илорида — 12 — 24 ч.
Ам илорид знач итель но умен ьш ает АД. Он блок ирует a-адре норецеп торы и стим улирует синтез
простаг ландина Е 2 в э ндот елии сосу дов.
Триамт ерен умеренн о ( 50 — 70%), амилорид плох о (15 — 25%) вс асывают ся в киш ечнике . 50 — 80%
молек ул триам терена связ ано с белкам и плаз мы , 90% его дозы мет аболиз ируется в печ ени , в том
числе образ уется акти вное произ в одное — 4-гидрок с итриам терен . Мет аболит ы триам терен а
выводя тся с моч ой и желчь ю . Связ ь амилорида с белкам и составля ет 95%, мет аболиз му подверг ает ся
незн ачит ельная част ь дозы . Перио д пол уэл имин ации триам терен а корот к ий (4,2 ч), амилорид а —
длительн ый (21 ч).
Блокаторы натриевых каналов назначают при:
· гипокалиемии;
· отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной
мембраны);
· синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и
собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na+ и секреция К+, как при избытке
альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).
Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют
комбинированные средства:
· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);
· ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);
· МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);
· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида); Побочное действие блокаторов
натриевых каналов — гиперкалиемия,
задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к
глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать
макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и
зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц
ног.
Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной
недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии),
в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной
атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.
Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с
высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами,
включая экстракцию зуба.
Лекция 42
ВАЗОПРЕССИН
Физиология вазопрессина
Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер
гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-
вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи
предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы,
монооксигеназы и лиазы.
Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в
заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает
передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.
Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280
мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и
гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в
крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина
достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать
только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в
ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.
Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры
головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и
паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным
осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для
секреции вазопрессина.
Ваз опрессин выделя ется такж е в ответ на с нижение объ ема циркулирую щей к рови (ОЦК ) и
артериаль ную гип отенз ию (кр овотечен и е, низк ий урове нь эл ектро литов , прием моч ег онны х и
антиг иперт ензивны х средств , цирроз печ ени с асц итом , недост аточ ность надп очечн иков). Зави симос ть
меж ду секрецией в азоп рессина и ге модин амич ес кими пок азат еля ми эк спон енциал ьная . Ум еньш ение
ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незн ачитель но стим улирует секрецию вазоп рес сина . При умень шен ии ОЦК
и А Д на 20 — 30 % выделен ие г ормона возрастает в 20 — 30 раз . Вы зы ваемое вазоп ресс ином суж ен ие
сосудов п репя тст вует развит ию кард иовас куля рног о к оллап са .
На изм енение ОЦК р еагирую т барорец епт оры ле вого предсердия , лев ого желудочк а и лег очны х
вен. При паден ии АД возб уждают ся барорец епт оры каротидног о сину са и дуги а орты . Им пуль сы
передаю тся по афферен тны м ветвям яз ык огл оточного и блуждаю щего н ерво в в ядро сол итарно го
тракт а п родолг оватог о м озг а, зат ем через си стем у н орадрен ергич ески х ней ронов — в супраоп тическ ое
и п аравентрикул ярн ое ядр а г ипот аламуса .
При хрониче ской с ердечной недостат очно сти изб ыт очную секрецию вазоп ресс ина выз ываю т
циркулирую щ ие анг иотенз ин II и адреналин . Задержка в орг анизм е ионов натр ия в резуль тат е
повы шения уровня ангиот ензина II и альдосте ро на, а также нарушения почеч ной гем один амики со
снижением ск орости клуб очков ой ф ильт рации м ог ут приводит ь к гип ер осмоля рности пл азм ы , чт о
служит основны м стим улом для сек реции вазоп рес сина .
Ваз опрессин способ ствует прог ресс ирован ию хронической серд ечной недост аточ ност и , так как
увеличи вает пред - и п остнаг рузку в рез ульт ате гип ерволемии и п ериф ерическ ой вазокон стр икции .
Секрец ию вазоп рессина повы шаю т такж е ацет илхолин (через Н-х олинорец епт оры ), гист амин (Н 1 -
рецеп торы ), дофамин (D 1 - и D 2 -рецеп торы ), гл ута миновая и аспараг ино вая кислоты , холецист оки ни н,
нейропеп тид Y, субст анц ия Р, вазоактивны й инте стинальны й пеп тид , простаг ландины , лекарственн ые
средства — ад реналин , мор фин в боль шой до зе , триц иклически е антид епре ссанты , винкр исти н,
цикл офосфа н. Инг ибит оры секрец ии — натр ий уретич ески е пеп тиды , ГАМК , динорфин (через к-
опиоидн ые рецеп торы ), бут орфанол, спирт этиловый , дифенин, фторфеназ ин, га лоп еридо л,
гл юкок ортикоид ы . Карб амаз епин и хлорп ропам ид усилив ают антид иуретичес кий эффект вазоп ресс и на
в соб ирательн ых труб очках .
Вазопрессин активирует специфические рецепторы V1 (V1a, V1b) и V2:
· V1a-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов,
кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке,
семенниках, ЦНС;
· V1b-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;
· V2-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.
В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 %
гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3
внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V2-
рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V1 -
рецепторами.
V1-рецепторы ассоциированы посредством G-белков с ферментами группы фосфолипаз.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции
образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и
диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной
кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А2, отщепляя от фосфолипидов
арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким
образом, V1-рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию
АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование
фактора роста гладких мышц сосудов.
V2-рецепторы, активируя через GS-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою
очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки.
Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в
апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в
цитоплазму. V2-рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая
окись азота (NO) из эндотелия.
Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. V1-рецепторы вызывают сокращение
мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов,
повышают синтез простагландина (ПГ) Е2 интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГЕ2,
ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект V2-рецепторов. Это не имеет
физиологического значения, так как вазопрессин активирует V2-рецепторы в концентрациях,
значительно меньших, чем требуются для действия на V1-рецепторы. Нестероидные
противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие
вазопрессина, блокируя синтез ПГЕ2 в почках.
При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная,
собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды
в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция
воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных
трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя
активирующее влияние V2-рецепторов на синтез цАМФ.
Подагра (греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах; от pus, podos — нога, стопа, agra —
захват, приступ) — хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на
фоне повышенного содержания уратов в крови (гиперурикемия) у людей с избыточной продукцией и
уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечный продукт метаболизма пуринов). Острый
приступ подагры возникает как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение
кристаллов натрия урата.
Подагра встречается только у человека, так как в организме человека мочевая кислота является
конечным продуктом сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих
функционирует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко
выводимый почками.
Подагрой преимущественно страдают взрослые мужчины в возрасте 40 — 50 лет. У женщин
эстрогены повышают почечную экскрецию мочевой кислоты. Фактором риска служит избыточное
употребление жиров, алкоголя и особенно продуктов, богатых пуринами. Около 40 % больных
имеют указания на наличие подагры у родственников. В 23 % случаях подагра сочетается с
мочекаменной болезнью.
При подагре в воспаленном суставе нейтрофилы и макрофаги окружают и активно фагоцитируют
кристаллы. Эти клетки выделяют провоспалительные факторы — простагландины, интерлейкин-1,
ферменты лизосом и специфический гликопротеин. В эксперименте при введении в суставы
гликопротеин вызывает тяжелый артрит, не отличимый по гистологическим изменениям от артрита,
возникающего после инъекции кристаллов мочевой кислоты. Прогрессированию подагры
способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз
усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает подагрическая нефропатия с
отложением уратов в паренхиме почек. При этом прежде всего нарушаются канальцевые функции, а
клубочковая фильтрация длительно сохраняется на уровне нормы.
Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в
костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусы) и развитием
хронического артрита с деформацией суставов и тутоподвижностью.
Подагра в каждом периоде ее проявления требует адекватной и целенаправленной терапии.
Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром
(подагрический артрит), так и в межприступном периоде, а также больным хроническим
подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Применяют три группы лекарственных средств
(табл. 61):
· колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);
· аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);
· урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).
После установления диагноза подагры лечение должно быть направлено на скорейшее
купирование болей при остром артрите и ограничение поступления пуринов в организм (из рациона
питания исключаются мясо, грибы, бобовые, пиво, вино). Рекомендуется обильное питье (1 — 2 л в
сутки), в том числе столовой минеральной воды. Нестероидные противовоспалительные средства
назначают для облегчения боли, так как простагландины участвуют в патогенезе подагрического
артрита. Некоторые препараты этой группы обладают урикозурическим влиянием.
Терапию в межприступном периоде проводят при 3 — 4 атаках острого артрита в течение года.
КОЛХИЦИН — алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.),
производное фенантрена. Быстро уменьшает боль при остром приступе подагры, препятствует ее
прогрессированию.
Безвременник как очень ядовитое растение описал известный врач Древней Греции Диоскорид (I
век н. э.). При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач von Stork (1763 г.).
Бенджамин Франклин, страдавший от тяжелой подагры, популяризировал безвременник в США. В
1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.
Колхицин избирательно подавляет воспаление суставов, вызванное уратами. Не обладает
лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в
крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во
время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию
нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата,
выделение протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.
Терапевтическое действие антиангинальных средств (греч. anti — против, лат. — angina pectoris
— грудная жаба, от angere — душить) направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и
улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так
как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению.
Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений,
преднагрузку и постнагрузку.
β-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин и
блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.
НИТРАТЫ
Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый
заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год
Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки
нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность
амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного
применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в
которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык
для купирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из первых пациентов,
принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.
Эфиры азотной кислоты имеют группу — С — О — NO2, эфиры азотистой кислоты — группу —
,ЗС — О — N=O.
Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для
повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток
нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой
пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида
мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального
сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в
процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы.
Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический
нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина,
препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.
Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен
проявляет к ней максимальную чувствительность.
L-аргинин пост упает в эн дотел ий сосуд ов с пом ощью спец иальног о трансп ортно го мех аниз ма .
Эндот елиальный мет аллофермент NO-синтаза оки сляет аминог рупп у в гуанидиновом остатке аргини на
с вы делением NO , при эт ом аргинин п реобраз уетс я в L-цитрул лин. Из вестно 3 формы ок ис и аз ота : N 0*
(свободны й рад икал с неспар енным элект роном ), NO - (нитрос ильны й радикал ) и NO + (нит ро соние в ый
радикал ). Основны е биолог иче ские эфф екты выз ывает радикал NO*. Он вза имодейст ву ет с
гуанилат циклаз ой, гем оглоб ином , вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеино вых кислот и
АТФ, инакт ивирует фермент ы ды хатель ной цеп и мит охондрий , окисля ет сульфг идри льны е гр уппы
белков . В водно й ср еде NO оки сляет ся в н итриты и нитрат ы , газ ообраз ная окись азот а превр ащает ся
в NO 2 .
Раз личаю т пост оян ную (эн дотел иальная , нейрональ ная ) и индуцирован н ую изоформ ы NO -синтаз ы .
Постоя нная конститут ивная Са 2 + -к альм одулинз а в исимая форма фермент а проя вляет очень н изк ую
активност ь в не йронах, эн дотели и, тром боц итах , поч ечны х клубоч ках, остеоб ластах , о стеокласт а х.
Вы деление ране е с интез ированн ой NO повы шаю т ацет илхолин, серотонин , гл утам иновая к ислот а,
брадикинин и т ромб ин.
Индуц ированная кальцийнез а висим ая форма NO-с интет азы об разуется п од влия нием имм уногенны х
и провосп алитель ны х факторо в (л ипоп олисах ари ды бакт ерий, интерферон у, интерл е йкин -1, факт ор
некроз а о пухол и- a ). При эт ом синтез и секрец ия N O продол жают ся в т ечение нес кольких ч асов и даж е
дней, превы шая исходны й уровень в ты сяч и раз .
NO участ вует во м ног их физ иолог ическ их и пат оло гич еских проц ессах : ра сширя ет сосуды , улучш ает
кровоснабжен ие орган ов, снижает АД, торм озит агрег ацию тромбоц итов , вып олня ет функцию
медиат ора перифе рическ ой и цент ральн ой н ервной с истем ы . Нит роксидерг ичес кие ней рон ы
расслабля ют гл адкие мы шцы сосудов (таким обр азом , NO пост упает в гл адкие мы шцы не толь ко из
эн дотелия , но и из нервных окончаний адвентиция ), регулируют мот орику и секрето рную деят ельнос ть
пищеварител ьн ог о тракт а. Нит рокс идерг ичес кие нейроны коры боль ших пол ушарий , гип пок ам па ,
полосат ого тела и моз жечка осуществляют сопряжение активности нейр онов с локальны м моз говы м
кровотоком , участвуют в проц есс ах дол госроч н ой пам ят и и узнавания . N O выделя ется из н ейронов под
влиянием г лутам иновой кислоты в ответ н а возб уждение NMDA-рецепт оров.
Радикал NO* макрофаг ов самост оят ельно и в к омп лексе с радик алами ки слород а
(пероксин итриль ны й рад икал — ONOO - ) оказ ы вает токсич еское влиян ие на бак те рии , в ирус ы ,
опухолевы е клет ки, н еобходим для хемот ак сис а нейтр офил ов в очаг е во спален ия , инг ибиру ет
прол иферацию лимфоц итов . N O защищает печ ень и лег кие от микро орг анизм ов, пост упаю щи х
соответст венно из пище варительног о т ракта и воз духа.
Дефицит NO с опровожд ается артериаль н ой и лег очной гип ертенз ией , спаз мом коронарны х,
моз говы х и периферическ их сос удов, развит ием атеросклероз а. Из бы точн ый синтез NO возникает при
септ ическом шоке (артериальная гип отенз ия , сердечная недостат очность , рефрактерны е к
адреном имет икам ), эн цефалит е, пн евмонии , гл омеруло нефр ите , ге пат ите , эн терит е, колите и других
заб олевания х.
В последн ее время разраб отаны способ ы ингал яции окиси азот а для неотлож ной терап ии лег очно й
гип ертен зии , респират орн ог о дистре сс-син дром а и прав ожелудочк овой сердечн ой нед остат очнос ти .
Инг аляц ия NO в послеоп ерационном пер иоде с нижает леталь но сть при тран сплант ации сердца и
лег ких, хотя соз дается оп асность мет гем огл обинем ии, бронхосп азм а и токсическог о от ека лег ких.
При состоя ниях , сопро вождающи хся повы шен ны м образ ованием NO , лечеб ны й эффект мог ут
оказы вать ингиб иторы NO-синтазы — преднизолон, мет ильны е производны е аргинина и
амино гуан етидин . Последн ий из бират ельн о снижае т активност ь индуцирован н ой формы ферм ента .
Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп
глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего
сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.
Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и
незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца
венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений
гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение
кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого
желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше
кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается
кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.
Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению
сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной
недостаточности.
Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы
фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент
давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию
кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется
во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.
Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию,
уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена
рефлекторной симпатической активацией.
Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих
механизмов:
· снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку
· (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);
· расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны
ишемии в глубоких слоях миокарда;
· тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.
Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка,
кишечника, мочевыводящих путей и матки.
Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную
тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в
легочной артерии.
Нитрат ы , обладая высокой липофильност ью , быстро и полн остью всасывают ся в полост и рта и
кишечнике . Нитрог лицерин при назначении вн ут рь в дозах , предназ наченны х для сублинг вальн ого
прием а (0,5 и 1 мг ), полн остью подверг ается пресист емной эл иминац ии и не оказы вает
фармакол ог ическог о дей ствия . Биод оступ ность нитрог лицерина (5 — 9 мг ) в лекарст в енны х форма х
для прием а внутрь состав ляет 10%, изосорб ида динитр ата — 20 — 25%. Биодост упнос ть
нитрог лицерин а в пл асты рях и дисках колеб летс я от 7 до 58% в зависим ости от индивиду альн ых
особенн остей кожи и т емп ературы ок ружающей ср еды .
Продукт ы биот рансформац и и нитрог лицер ина — д и- и монон итрат ы и их к онъ юг аты с гл юкуроново й
кислотой . Дин итрат гл ицерина оказы вает ге мо динам ическое д ействие в 10 раз слабее , че м
нитрог лицерин . Мет аболит ы нитрог лицерин а выводя тся из орг анизм а с моч ой . Пер иод
полуэ лиминац ии нит рогл ицерина соста вляет 1 — 4,4 мин ., его мет аболит ов — 4 ч.
Из осорбида динитр ат превра щается в более а ктивны й продукт изо сорбида -5 -монон итрат (60%) и
менее активное произ в одное — изо сорбида -2-м ононитрат (25%). Из осорбид а-5 -монон итрат име ет
биодост упност ь 100%, так как явля ется кон ечны м продукт ом мет аболиз ма и не участ вует в проц е сс ах
биот рансформац ии. В поч ка х изосо рбида мон онит раты присоед иня ют гл юку-роно вую кисл оту . Пери од
полуэ лиминац ии из осорбида дин итрат а — 1,1 — 1,3 ч, изосорб ида-5-мон онитрат а — 4,2 ч, изосорб ид а-
2-монон итрат а — 1,8 ч.
Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической
сердечной недостаточности.
Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают
головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие
ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.
Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в
табл. 62.
При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке
легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ,
ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и
флаконах).
МОЛСИДОМИН
МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с
1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической
структуры — сиднокарба.
Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу —
NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов. Он снижает
потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку
(увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в
миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А2),
снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные
эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.
Мол сидомин хо рошо вса сывает ся из пол ости рта и киш ечни ка , оказ ывает а нти-анг инальн о е
действие через 2 — 10 мин при прием е под яз ык и спуст я 1 ч после назн ачения внутрь . В печ ени
превращается в активны е мет абол иты S I N-I (3- морфолиноси дноним ин ) и SIN-I A (N-морфо лино -N-
амино ацет онитрил ). Длитель но сть терап евтиче ск ог о эффект а молсид омина — 5 — 7 ч, перио д
полуэ лиминац ии — 3,5 ч. В таблетках пролон гированног о действия молсидом ин эффект иве н в течен и е
12 ч. Разраб отана лекарственная форм а м олсидомина для введения в вену.
Молсидом ин прим еняю т в таб летках под яз ык для купирования прист упа стаб ильной стенок арди и
(при толерант ности к н итрат ам ), а такж е в таб летках внутрь для курс ового лечения стаб ильн ой
стенокардии, ранней пост инфарктной стенока рдии, хрон ической сердечн ой недо статоч ност и,
дилата ционн ой ка рдиомиоп атии , лег очной гип ертен зии , гип ертон ической бол езни у пож ил ых
пац иентов, порт альной гип ертенз ии на поч ве ц ирроза печ ени .
Поб очное действ ие мол сидомина — го л овная б оль и артериаль н ая гип отен-з ия — выраже ны
слабее , чем при терап ии нитрат ами . К молсидом ину не возникает толерант ность . Преп ар ат
прот ивопоказан при тя желой артериальной гип отенз ии, кардиогенн ом шоке , геморрагическом
инсульт е, в п ервые 3 мес . берем енност и, индивидуальной неп еренос имост и.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-
сосудистую систему:
1. Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов.
2. Центральные a2-адреномиметики.
3. Ганглиоблокаторы.
4. Симпатолитики.
5. Блокаторы рецепторов:
· a-адреноблокаторы;
· β-адреноблокаторы;
· a, β-адреноблокаторы.
Вазодилататоры:
1. Блокаторы кальциевых каналов.
2. Активаторы калиевых каналов.
3. Артериолярные вазодилататоры.
4. Артериолярные и венозные вазодилататоры.
Средства, влияющие на функции ангиотензина II:
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
2. Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II.
Мочегонные средства.
Агонисты I1-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше
65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение
и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не
сопровождается привыканием.
Агонисты I1-рецепторов лучше переносятся, чем агонист a2-адренорецепторов клофелин. Они
вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются
симптомы активации a2-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение
потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.
Агонисты I1-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (частота
сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой
аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и
почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают
амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.
Отсутствуют сведения о применении агонистов I1-рецепторов при сопутствующих заболеваниях —
перемежающейся хромоте, болезни Рейно, эпилепсии, паркинсонизме, глаукоме, депрессии, а также
на фоне беременности, лактации, у детей в возрасте до 18 лет.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ a2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Центральные a 2 -адр еном имет ики, акт ивир уя пре синап тич еск ие a 2 -ад ренор -цепт оры , умень шают
освобождени е депонир ованных меди аторов — ацет илхол ина, норад реналина, д офамина и
возб уждающих аминоки слот (гл утам иновой, ас параг иновой). Преп араты снижают возб удимост ь
сосудод вигат ельног о цент ра и цент ральны й симп атический тонус , повы шаю т тонус блуждаю щего
нерва. Не ис ключен о, что в мех анизм е гип отенз ивного дейст вия цент ральны х a 2 -адреномим етик о в
участ вует несп ецифич еская а ктивац ия имидаз олин овых I 1 -рецепт оров.
Лек арственны е средст ва э той груп пы след ующие:
· К ЛО Ф ЕЛ И Н (К Л О Н И ДИ Н , ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)
· ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК)
· М Е ТИ Л Д О ПА (АЛЬДОМЕТ , ДОПЕГИТ)
К ЛО Ф ЕЛ И Н — произ водн ое имидаз ол ина, с интез ирован в начал е 1960 -х гг . Первы е
фармакол ог ическ ие исслед ования пок азали , чт о клофелин как аг онист пост синап тиче ских a -
адренорец епт оров ок азы ва ет сосудо сужив ающее д ействие . Кап ли к лофел ина бы ли р еком ендованы д ля
умен ьш ения о тека сл изист ой оболо чки носа при ри ните .
Клофелин оказы вает седативны й, обез боливающи й, гип отерм ический и гип отенз ивный эффект ы . В
периферич е ских ад ренерг ическ их оконч ан иях он активиру ет пресин апт ически е a 2 - адренорецеп тор ы ,
что торм озит осв обождение норадрен алина. Од нако синтез норадр еналина в н ервных о кончани ях
продол жается . Эт о отличает клофелин от пресинапт ических симп атолит ик ов, которы е истоща ют
ресурсы медиат ора.
У боль ны х арт ериальной гип ертенз ией кл офелин о казы вает следующие э ффекты :
· расширя ет артерии и снижает периф ерическ ое со судистое сопрот и вление (в боль шей степ ени при
вертикальном положении );
· уменьш ает частот у сердечных сокра щений и минут ный объ ем крови (преим ущественно в
гориз онтальн ом положении );
· торм озит секрец ию рен ина и функци и ре нин-анг иотенз ино вой систем ы (ко рреля ция с
г ипо тен зивны м влия нием отсут ствует );
· расширя ет сосуды поч ек, гол овного моз га и корон арны е сосуды ;
· предот вращает г иперт рофию л ев ого желудочка и с ердечную н едостат очност ь ;
· нормал изует сон , оказы вает ноотроп ное действие.
Клофелин обы чно не выз ывает ортостат ических явлений , так как слабо расширяет вены .
Орт остатическое снижени е АД возникает только п ри бы стром внутри венном вл ивании преп арата и на
фоне знач итель ног о умен ьш ения о бъ ема цирк улир ующей крови .
ГУАНФАЦИН явля ется в 3 — 10 раз боле е селе ктивны м , чем клофелин, агон истом цент ральны х
пре синап тич еских a 2 -ад ренорец епт оров. Он умень шает сосудистое с опрот ивлен ие сильн ее
клофелина, повы шает ударны й объ ем крови, может оказы вать гип отенз ивное влияние п ри
резист ентн ости к клофел ину. Гуа нфацин сн ижает в кров и соде ржание холесте рина , триг лицерид ов и
неэ стерифиц иро ванны х ж ирны х к ислот .
Клофелин и гуан ф ацин облад ают высокой липоф ильност ью . Они хорошо всасываю тся из пол ост и
рта , кишеч ника, с поверхност и слизисты х оболо чек и кожи . Связ ь с белкам и крови — 20 — 40%.
Половина дозы инактив ируется в печени , другая половина — выводится почк ами в неизм ененно м
виде. Перио д полуэ лиминац ии кло фелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч ), гуан фацина — 12 — 24 ч. Он
удлиня ется п ри п очечн ой недост аточ ности .
Клофелин назн ачают вн утрь , под яз ык , в мышц ы и трансдерм ально в форме пласт ыря (КАТАП РЕС
TTS). Длительн ость эффект а при прием е внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в
мы шцы — 2 — 6 ч. Трансдерм альное прим енение обесп ечивает пост епенн ое, на прот яж ении 3 — 4 ч,
нараста ние конц ентр аци и клофел ина в кро ви и действие в теч ен ие недел и . Гуанфацин прин има ют
внутрь , длитель ность ег о д ействия — 24 ч.
Клофелин сохр анил значение для купирования гип ертоническог о криз а (под я зы к, внутрь, в м ыш цы )
и снижения внутриглаз ного давлен ия при первичной откры тоуг ольной глауком е (глаз ные капли
« И З О Г Л А УК О Н» ). Гуанфацин прим еня ют для ку рс ового лечения артериаль н ой гип ертенз ии в качест ве
средства второг о ряда . Центральны е a 2 -адрен омим етики ухудшаю т качест во ж изни пац иенто в,
выз ываю т переход артериальн ой гип ертенз ии на кризовое течен ие , бы строе развитие толерант ности и
рефрактерно сти к терап ии, в ит оге увеличивают л еталь ность .
Клофелин, активи руя a 2 -адр енорецеп торы С- и A δ -волокон, задних рого в спинног о моз га и ствола
головног о моз га , явля ется эффективны м анальг ет иком . Он также повы шает выделен ие эн ке фалино в и
β-эндорфи на. Эт от преп арат прим еняю т для обез боливания в абдом ина льной и ортоп едичес к ой
хирургии , травм атолог ии, при родах, злок ачест в енны х опухоля х, инфаркте миокар да, поврежд ен и и
спинног о моз га . В отличие от на ркотич еск их анальг етиков к лофели н не выз ывает эйфор ию ,
психич ескую и физиче скую зависим ост и. Эффект клофелина со храня ется у онколог ических боль ны х ,
резистент ных к н аркотическим анальг етикам .
В анестез иологии кло фелин вл ивают в вену. В последн ие год ы разраб отаны мет оды его
без опасн ог о прим енения для эп идуральной , спинал ьной анестез ии, блок ады нервны х стволо в и
сплет ений. При введении в эп идуральное прост ра нство малы х доз клофелина и морфина сенсорны й и
мот орны й блок удлиняет ся в два-три раза . Для введения в субарахно идальное прост ран ств о
рациональна комб инация клофелина с морфи ном , лидокаином, буп ивакаином.
При бы стром вливани и в в ену кло фелин, возб уж дая a 2 -адрен орецеп торы гл адких мы шц сосудов ,
может повы шат ь АД на 5 — 15%. Зат ем АД падает по ортост атическом у тип у. Парент еральн ое
прим енение клофелин а д опуст имо толь ко в услови ях стац ионара .
Клофелин у 50% боль ны х, гуан фацин у 25% выз ывают знач ительн ый седативны й эффект и сух ост ь
во рту . В 10% случ аев эт и нар ушения , а такж е имп отенц ия , тош нота , рвота, сухость слизи сто й
оболоч ки носа и конъ юнкт ивы , зап ор приводя т к отказ у от лечения . Редко клоф елин выз ывает от ек
околоушн ой слюнно й железы , рас стройст ва с на с ночны ми кошм арами , депрес сию, сильн ую
брадикардию , атрио вентрик улярную блокаду . По бочн ое действи е клоф елина выражено с лабее п ри
исполь зовании пласт ыря , хотя у 15 — 20% пац иентов поя вляет ся конт актн ый дермат ит .
Внезап ное прекращение прием а клофелина прив одит к бы строму освобождению норадреналина ,
депонированног о в адрен ергически х окончан иях . Эт о сопровождается психоэ моц иональны м
возб уждением , подъ емом АД, тахикардией, а ритм и ей, заг рудинной и гол овной боль ю , боль ю в ж ивот е,
пот ливостью . В тя желы х случая х возникаю т наруш ения моз го вого крово обращения и остр ая
левожелудоч ковая недостат очно сть . Синдром отдач и поя вляет ся через 18 — 36 ч после прекращен ия
терап ии у боль ны х, приним авших клофелин внутрь в дозе боль ше 0, 3 мг в сутки.
От мену клофелина проводя т пост епенн ым снижен ием первонач альной дозы в течен и е 7 — 10 дне й.
Для куп ирования синд рома отдач и при отсут стви и эн цефалоп атии возоб новля ют прием клофелин а .
Пац иентам с эн цефалоп атией вводят в вену a -а дренобл окаторы , a , β-адренобло катор ы или натрия
нитро пруссид . β -Адренобло каторы прот ивопоказа ны , так как они повы шаю т АД, устраня я действие
норадренал ин а н а сосудо расширя ющие β 2 -ад ренор ецеп торы .
Гуанфацин, имею щи й длител ьны й период пол уэ лимин ации , реже выз ывает синдр ом отдач и. Он
прот екает в м яг кой форме .
Клофелин выз ывает тя желое отравлен ие (токсиче ские дозы — 4 — 5 мг для взрослы х и 0,025 —
0,07 мг /к г для детей ). От равления у взрослы х нос ят в боль шинст ве случаев кримин альны й характер , у
детей чаще явля ют ся случайны ми . Они составля ют 4 — 6% от общег о числа госп итализ аций в
токсик олог ическ ий ст ационар .
Симп том ы интоксикации клофелином — зат орм оженность , гип отерм ия , головная боль , резкая
слабост ь, гип отония скелет ны х мышц, гип орефлексия , сужение зрач ков, сухость слизист ых оболоч е к,
угнет ение дыхания , кратковремен ная артериа льная гип ертенз ия , сменяемая ортостат ической
гип отенз ией, брадикардия , атриовент рику лярн ая блокад а. В тя желы х случая х развивается комат озное
состоя ние.
Принц ипы н еотлож ной терап ии от равления к лофел ином следующие :
· стаб илизац ия состоя ния б ольног о (интуб ация т рахеи, инг аля ция к ислорода , пред низол он);
· удаление нев соса вшег ося яда (в п ервые 4 ч промывают ж елудок с уг лем активированны м );
· назначен ие антаг онистов (налок сон, атроп ин, блокат ор D 2 -р ецеп торов дофамина мет оклоп рамид ,
блокат ор рец епт оров серот онина 5 -HT 1 ондан сетр он);
· инфузионная т ерапия (реополиг люкин , раств оры кристаллоидо в, 10 % раствор гл юкоз ы );
· ускорени е э лимин ации (ге мосорб ция ).
Клофелин и гуанфац ин прот ивопоказаны при кардиогенном шоке , артериальной гип отенз ии ,
внутрисерд ечной блокаде , атер осклер озе сос удов головног о моз га , выраженной депре сси и,
невозм ожност и систем атиче ског о прием а . Их не назн ачаю т амб улаторн о людя м , профессия котор ых
треб ует высокой психичес кой и двигат ельной а кти вности . Глазны е кап ли клофелин а прот ивопоказ ан ы
при атероскл е розе со судо в го ловног о моз га и выражен ной арте риальной гип отенз ии (вса сывая сь
слизист ой обол очкой гл аз , клоф елин выз ывае т снижение А Д, брадик ард ию, сухо сть во рт у,
сонливо сть ). Гуанфац ин не рекомен дуют назн ача ть детя м до 12 лет из-за отсут ствия достат очног о
клинического опы та . В период лечения цент ральн ым и a 2 -ад реном имет иками зап рещен о упот реблен ие
алкоголь ных напит ков.
Преп арат М ЕТИЛДОПА (l -изомер ), предл оженны й в 1960 г . для терап ии артериальн ой гип ертенз ии,
явля ется прол екарством . Он снач ала дек арбок с илируется в мет илдоф амин , а зат ем ок исляет ся в
ложны й медиат ор — мет илнора дреналин. В свою оч ередь мет илно радренал ин , актив ир уя
пре синап тич еские a 2 -адрено рецеп торы в с осудод вигат ельном цент ре , умень шает его возб удимост ь и
ослабл яет симп атиче скую имп ульсац ию к сердцу , сосудам , юкст аг ломе рулярн ому апп арату поч ек и
другим внут ренним органам .
Мет илнорадренал ин истоща ет ресур сы норадр еналина , выт есня я эт от медиат ор из гр анул .
Норадрен алин инакт ивир уется под влиянием МАО . Мет илдоп а и мет илнорадренал ин устойч и вы к
действию МА О .
У молоды х лю дей с неослож ненной артери альной гип ертенз ией м етилдоп а сниж ает перифе рическ о е
сосуди стое сопрот и вление без знач ительн ого вли яния на сердечны й выб рос и ч астот у с окращен ий ; у
пож илых пац иентов умен ьш ает сер дечны й вы брос в рез ульт ате брадик а рдии и осл аблен ия
сокращен ий сердца . Преп арат , расширя я в боль шей степ ени артерии , чем вены , снижает АД б ез
выраже нны х ортост атиче ских явлен ий. Вы зы вает рег ресс гип ертрофии левого желудочк а , улучш а ет
моз говой и п очечны й к ровоток , обладает седат ивным влия нием .
Мет илдоп а умен ьш ает в крови сод ержание нор адреналина и активно сть ренин а (влияние н а
секрецию ренина не к оррели рует с гип отенз ивн ым эффект ом ). При длитель ной терап ии выз ывает
псевдотолерант ность , на рушая почеч ную эк с крецию ионов натрия и воды (рациональ но
комб инированное прим енени е с мочег онным и средствам и).
После прием а внутрь в сасывает ся 50 % дозы мет илдоп ы при участи и трансп ортны х белк ов ,
спец ифически х для аминокислот . Пик конц ентра ции в крови н аступ ает через 2 — 3 ч. Мет илдо па
проник ает через гем атоэ нцефалическ ий барьер ак тивны м трансп ортом . В печ ени образ ует конъ юг аты
с серной к ислотой (50 — 70% дозы ). Неизм ененны й преп арат и сульф аты выводя тся поч ками . Период
полуэ лиминац ии сост авляет ок оло 2 ч, при заб олеваниях поч ек он удлиняет ся до 4 — 6 ч.
Гипотен зивное дейст вие мет илдопы возникает не ранее , чем через 6 — 8 ч после прием а,
стаб илизируется н а 2 — 5 дней и сох раняет ся 24 — 48 ч посл е от мены . Длительн ый латент ны й п ери од
обусловлен медленны м проникнов ением преп ар ата в голо вной моз г и образо ванием а ктивно го
мет аболит а — мет илнорадреналина. Мет илдопа медленн о п окидает ЦНС .
Мет илдопу назн ачают вн утрь при артериальн ой гип ертенз ии как средств о втор ого ряда .
Чувствитель но сть к гип отенз и вному в лиянию пр оявля ют 60 — 70% пац иентов. Ча сто мет илдо пу
назн ачаю т для снижения АД на фоне бер емен но сти . При гип ертон ическом кр изе и р ассла ивающ ей
аневризм е аорт ы в вену вводят э тиловы й э фир м етилдоп ы (М ЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД ).
При лечении мет илд опой необ ход имо считат ься с опасн ость ю деп ресс ии , сильног о седативн ог о
влияния (в первы е 7 — 10 дней лечен ия ), парк ин сонизм а, брадик ардии, ортост атич е ской гип отен зи и,
аутоим мунн ой ге молит ическо й анем ии, ге пат оток сически х наруш ений с хол естаз ом и желт ух ой . У
боль шинст ва пац иентов анемия и пат олог ия печ ен и проходя т после прекр ащения тер апии . Мет илдопа
выз ывает такж е половую дисф ункцию , пов ыш ает секрецию пролак тина , что проя вляе тся
гинеком астией и гал актореей . Реже возника ют другие поб очны е эффекты — лейкопени я ,
тром боц итоп ения , апл астиче ская анем ия , синдром тип а систем ной красно й волчанк и, миока рд ит ,
ретроп еритонеаль ны й ф иброз и п анкреатит . Через 3 нед. и 3 мес . посл е н ачала т ерапии оп ределя ют в
крови акти вность аминот ранс фераз и γ -глутам илт ранспеп тидазы для оценки функций печени , а также
регуля рно проводя т анализы крови. При подозрении на гем олитическую анемию необходи м
антиг лобулиновы й т ест Кумб са.
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Гипотензивное действие β-адреноблокаторов рассмотрено в лекции 12. Наибольшее значение для
терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и
неби-волол. Другие средства назначают реже.
АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) — неселективный β-адреноблокатор с
мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.
НАДОЛОЛ (КОРГАРД) — неселективный β-адреноблокатор без внутренней
адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина
снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу. Он улучшает
кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС. Длительность действия надолола
достигает 24 ч. Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном
виде с мочой.
АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) и МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК,
ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) как кардиоселективные β1-адреноблокаторы
снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.
БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) — кардиоселективный β1-адреноблокатор длительного действия,
снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений. Проявляет высокую
терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) — кардиоселективный β1-адреноблокатор с выраженным свойствами
вазодилататора. Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия. Небиволол
оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.
Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10
— 20 мл 5 % раствора глюкозы. Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия
(ИНДЕРАЛ LA). Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.
Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (ТЕНОРЕТИК,
ТЕНОРИК) устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики,
азотвыделительной функции почек, обмена липидов.
В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией
с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение
симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.
Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях
артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном
диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают
протеинурию.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме. У таких больных блокада β2-
адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.
Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при низком сердечном выбросе,
брадикардии, повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов, уменьшении почечного
кровотока и клубочковой фильтрации. Они могут вызывать ишемию почек (корректоры —
фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).
Лекция 46
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на
проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.
АРТЕРИОЛЯРНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Предст авителем груп пы артериоля рны х вазод илатат оров явля ется произ вод ное фталаз ин а с
гидраз иновой г рупп ой (гидраз ино фталаз ин ) — АПРЕССИН (Г И Д РАЛ А ЗИ Н, АПРЕСОЛИ Н).
Ап рессин бы л одним из пер вых ант игип ертен зивны х средств , зар ег истриро ванны х в С ША.
Сосудорасш иряю щее дейст вие апре ссина нап рав лено на а ртериолы . Он стим ул ирует освобожден и е
эн дотел иальног о сос удора сширя ющег о фактора — окиси азот а (NО), нар ушает вхо д ион ов к альц ия в
гладк омы шечн ые клетки , торм озит освобожден ие Са 2 + из внутр иклеточ ны х депо , преп ят ству ет
фосфор илиро ванию лег ких цеп ей миоз ина .
Ап рессин сн ижает АД без ортост атиче с ких явл ений ; расширя ет кор онарны е со суды , артери и
гол овного моз га и поч ек , н е изм еняет кро воток в кож е и скелетн ых мы шц ах , торм озит агрег ацию
тром боц итов, снижая синтез тром боксана А 2 . Препарат рефлекторн о повы шает симп атиче ский тонус ,
что сопровожд ается тахи кардие й, ростом пот реб ности се рдца в кисл ороде , л егоч ной гип ертенз ие й,
секрецией ренина и кате холамин ов. По д влиян ием терап ии апре ссином не проис ходит р ег рес с
гип ертрофии левого ж елудоч ка .
Ап рессин приним ают вн утрь , вводят в мы шц ы и вену. Он хорошо в сасывается из кишеч ника (90%) ,
но облад ает низк ой биодост упн ость ю , так как ацет илируется п ри п ервом прохож дени и ч ерез слизист ую
оболоч ку кишеч ника и печ ень . У бы стры х ацет илят оров биодост упност ь апресс ина со ставля ет 16%, у
медлен ны х — 35%. В США количе ство бы стры х и медлен ны х ацет илят оров одинак ово . В кро в и
апр ессин, соед иня ясь с циркул ирующим и a -ке токислот ами , образ ует малоак ти вные гидраз он ы .
Период полуэ лиминац ии апресс ина — 1 ч, гидраз онов — не сколько боль ше . При поч ечной
недостат очности в озм ожна кумуля ция . Продолжитель ность гип отенз ивного действ ия апрессина — 2 —
6 ч.
Апрессин назнач ают вн утрь для лечения мя гк ой и умеренной артериально й гип ертенз ии , а такж е
при сердечн ой нед остат очност и ( снижает пост наг рузку ). Пр именен ие апрессин а доп уст имо толь ко в
ком бинац ии с моч ег онны ми средствам и и β-а дрен облок аторам и или симп атолит ик ами . Вы пуска ют ряд
ком бинированн ых преп арато в, содерж ащих 10 мг диг идралаз ина (ан алог апрес сина ) — АД ЕЛЬ ФА Н
(дигидрала з ин + резерп ин), А Д ЕЛЬ ФА Н-ЭЗ И Д РЕК С (дигидрала зин + резерп ин + гид ро хлортиаз и д) ,
АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС К и ТРИРЕЗИД К (дигидрала зин + резерп ин + гид рохлорт иазид + кал ия
хлорид ). Все он и отно сят ся к сред ствам втор ого ряда . Ап рессин вводят в вену в виде болю са ил и в
мы шцы для куп ирования гип ертон ическог о криза , особен но он эффект ивен при эк ламп сии, хотя может
усилиться иш емия м иокарда . Поб очны е эффект ы апрессина сл едую щие:
· ге модин амич еские реа кции , обусловл енны е расширен ием артери й и рефл ектор ны м повы шен ием
симп атическог о тонуса (а ртериальная гип отенз и я , головная боль , головокружен ие, покраснен и е
лица , тош нота , отеки , тахикардия , стенок ардия с синдром ом «к оронарног о обкрад ывания », пр и
повы шен ной чувствит ельност и — инф аркт миока рд а);
· имм унолог ические р еакц ии п о тип у с истем ной кра с ной волчанк и (прот и воядерн ые антит ела в кр ов и,
лихорадка, ге молит ическая анем ия , васкулит , а ртрит , боль в суставах, пл еврит, перик ардит с
там понад ой сердц а, бы стро прог рессирующий г ломерулон ефр ит ).
Ап рессин выз ывает с индром с истем ной к расн ой волчанк и чер ез б мес . си стем атическог о
прим енения в дозах , превы шаю щих 300 мг/сут . Групп ой риска явля ют ся боль ны е с фенотип ом
медлен ны х ацет илят оров. Сп устя три год а терап ии систем ная красная волчанка возникал а при прием е
апрессина в дозе 200 мг в день у 10, 4 % пац иентов, в дозе 100 мг — у 5, 4%. Наз начение преп арата в
дозе 50 мг в день не сопровожд алось имм уноло гич ескими осложнен иям и . После отм ены апрессина
симп том ы систем ной красно й во лчанк и самост оят ельно проход ят , хотя ин ог да треб уется прим енен и е
глю кокортикоидов.
Ап рессин в дозах , превы шаю щих 2 00 мг , мож ет выз ыват ь пол инев рит , парест езию ,
тром боц итоп ению и судорог и. Эт и наруш ения обусловлен ы превращен ием витам ина В 6 в неак ти вн ы й
гид разон . К терап ии ап рессином рациона льно доба влят ь витам ин В 6 .
К апрессину бы стро формир уется привы кание . Ег о механ изм ы — увеличение с ердечног о выб роса ,
гип ерсекреция ренин а и альдост ерон а с задержк о й ионов натрия и воды в орган изм е . После отм ены
апрессина через 2 — 5 дней возвра щается исходн ое вы сокое А Д.
Ап рессин прот ивопоказ ан при ра сслаи вающей а невризм е аорты , ишем ической болез ни сердца ,
ревмокардите , порок ах мит ральн ого клапа на, нарушения х моз говог о кр овообра щени я ,
прог рессирующе й поч ечной недост аточ ности , гип ерчувствит ельност и, берем енност и. Ег о не
прим еня ют д ля м онот ерапии .
1
Высокой тканевой специфичностью обладают квинаприл, периндоприл, трандолаприл, фозиноприл.
1);
· противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины
высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят
пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют
трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических
бляшек).
ИАПФ применяют главным образом при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни больных, замедляют
прогрессирование заболеваний, препятствуют развитию аритмии, инфаркта миокарда, инсульта,
вдвое снижают летальность.
ИА ПФ отлич ают ся по парам етрам фармакок инетики (см . таб л. 71). Лип офильны й кап топ рил и
гид рофильны й лизиноп рил (л изиновы й аналог эн алап риловой кислоты ) дейст вуют исходн ой
моле кулой. Кап топ рил пре враща ется в активн ые и фармако лог ически инертн ые д исуль фид ы ,
связ анны е с эн дог енны ми тиолам и. Лиз иноп рил не под вергает ся биот рансформац ии. Мет аболит ы
кап топ рила и н еизм ененны й лизиноп рил выводя тся п очкам и .
Лип офильны е карб оксиалкилп епт иды и фозиноп рил явля ют ся прол екарст вами и преоб разую тся в
активны е диацидны е произ водные (эн алаприлат и др. ) после гидрол иза в слизи стой обол очк е
киш ечника и печ ен и. При заб оле ваниях печ ен и ил и одновр емен ном прием е инг ибит ор ов мет аболиз ма
терап евтическая эффект ивно сть пролек арств сни жается . Мет аболит ы эл иминируют ся толь ко поч ками
или поч кам и и печ енью .
Кап топ рил, транд олап рил и эн алап рил, прон икая через ге мат оэ нцефалич еский барь ер , инг ибир уют
АПФ гол овного моз га . Новы й п репарат з офеноприл изб ирательн о б локирует АПФ сердца .
ИАП Ф эффективны у 50 — 75 % больн ых мягкой и умеренной эссенц иальной и ренов аскулярно й
артериальн ой гип ертенз ией (у пац иентов с одн ост оронним стеноз ом поч ечной артерии ), хотя толь ко у
Уз пац иентов повы шена активно сть ренин а. Сниже ние АД имеет волнообразны й х арактер с период а ми
незн ачитель ной гип ертенз ии, не поя вляю тся опасны е пики АД в утренние часы . У боль ных,
реаг ирующих на первы е пр иемы ИА ПФ , сохраня е тся лечеб ное дейст вие и при дл итель ной тер апи и ,
несмот ря на активац ию ренина , преоб разован ие а нг иотенз ина I в анг иотенз ин II без уч астия А ПФ , рост
секреции альд остерона (феномен « ускольз ан ия альдост ерона» ). После прек ращ ения терап ии с индро м
отдачи не разви вается , так как увел ичение с од ержания ангиот ензина II в крови сопровожд аетс я
подавлением синтеза ангиот ензиног ена в печени .
При гип ертонич еском кризе назн ачают капт оприл под яз ык , вливают в вену в виде болю с а
капт оприл или эн алаприлат (ВАЗ ОТЕ К). Особ енно эт и ИАП Ф эффект ивны для купирования криза у
боль ны х ост рой левожелудочк овой н едо стат очност ью .
ИА ПФ, особенн о част о моэ ксиприл , прим еня ют для лечения артериаль ной гип ертен зии у жен щин в
перим енопауз е. Повы шен ие АД у так их боль ны х обусловлен о деф ицит ом эст роген ов , что ведет к
наруш ению прод укции прост аг ландин а Е 2 , прост а циклина , изб ыт очном у образ ованию тром боксана А 2 ,
преоб ладанию атерог енны х фракций липоп ротеин ов. ИАП Ф, подавля я зави симую от анг иотенз ина II
стим уляц ию остеокласт ов, преп ят ствуют развити ю остеоп ороза ; ослабля ют клиническ ие симп том ы
климакса, не оказ ывают кан церог енного действия на м олочны е желез ы .
ИАП Ф оцениваю т как основные средства терап ии хронической серд ечной недостат очно сти II — IV
функцион альны х кла ссов, выз ванной с истолич е ско й и диа столич еск ой ди сфункцие й лев ог о желудоч к а .
При высокоренин овой форме заб олеван ия эффект ивность ИАП Ф состав ляет 90%, при норморен инов ой
— 70%. При хроническо й сердечн ой недостат очно сти ИАП Ф назн ачают в малы х дозах , чтоб ы изб ежать
гип отенз ивного эффект а.
ИАП Ф оказы вают лечеб ны й эффект при стаб ильной стенокард и и , в том числе у пац иентов с
норм альны ми АД и систолич е ским выб росом крови . Преп араты улучш ают функции эн дотел и я ,
преп ят ствуют прог рессированию атерос клероз а и развит ию сердечно -со суди сты х осложнени й ,
умень шаю т число ишем ических собы тий после аорто-коронарн ог о ш унтирования .
Дискус сионны м остает ся вопрос о целес ообраз ности прим енения ИА ПФ при остром инфаркт е
миокарда , хотя преп араты эт ой груп пы сокраща ют разм ер зоны инфаркта , ра сширя ют коронарн ые
сосуды, снижают пот ребност ь с ердца в кисло ро де , улучшаю т сердечную д еят ельность , облада ют
прот ивоаритм иеск ими с войствам и, выз ываю т рег ресс дилата ци и, гип ертрофи и и фиброз а л ево го
желудочка , преп ят ствуют тром бооб разованию . При остром инфа ркте миокард а ув еличив ается функци я
плаз менн ой и сердечной РАС , в атеросклерот ич еской бля шк е возрастает активност ь АПФ . Луч шие
резуль тат ы наблю дают ся у боль ны х инфарктом миокарда, получ авших ИАП Ф с 3 — 10 -го дня в малы х
дозах .
Не реком ендует ся прим енение ИА ПФ в первы е с у тки после инфаркта , ког да из-за н естаб ильност и
гем одинамики возник ает сильная а ртериальная г ипот ензия с ухудшени ем коронарн ого кровото ка и
снабжения м иокарда кислор одом .
При нетя желом хрон ическом г ломерулон е фрите И АПФ , расширя я вынося щую артериолу , умень шаю т
внутрикл убоч ко вую гип ертен зию , гип ерфильт рацию , прот еинурию , риск развит ия нефроскле роз а,
улучшаю т функциональны й резер в почеч ных клуб очков . У больн ых начальной формой диабетич еск ой
нефропат ии ИАП Ф такж е снижают вн утриклуб о чковую гип ертенз ию , преп ят ствуют набуханию и
деструк ции баз альной мем бран ы кап илля ров, окклю зии кап илля ров, прот еинурии, формиро вани ю
нефроскле роза . Капт оприл снижает леталь ность , пот ребност ь в гем одиал изе и трансп лантац ии поч ки
у боль ны х диабет ической нефропат ией. Нефропрот ективны й эффект ИАП Ф развивает ся
исключит ельно на фоне низко солев ой диеты (не более 5 г поваренной соли в сутк и) и не зави сит от
наличия ил и от сутст вия артери альной г иперт енз ии .
ИАП Ф ок азы вают лечеб ное действие п ри лег очном сердц е и лег очной г иперт ензии на ф оне тя желы х
приоб ретенн ых и врожденны х пороков сердца , а такж е при диабет иче ской ретиноп атии , бол езн и
Рейно , систем ной склероде рмии .
ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с
симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной
недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности
назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного
кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через
атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня
креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные
противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.
У 9 — 26 % пациентов лечение ИАПФ сопровождается персистирующим сухим кашлем
вследствие накопления брадикинина, субстанции Р, нейропептида Y и нейрокинина А и
освобождения под их влиянием гистамина и простагландина Е2 в слизистой оболочке бронхов. Эти
вещества раздражают рецепторы С-волокон чувствительных нервов, образующих афферентное звено
кашлевого рефлекса. Сухой кашель, как правило, не требует отмены препаратов.
При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении,
агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения
кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и
повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических
стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).
Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей макуло-папулезной сыпью (у 1 — 5%
больных) и ангионевротическим отеком (у 0,1 — 0,2 %). Чаще других препаратов
ангионевротический отек вызывает лизиноприл.
ИАПФ противопоказаны при артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм
рт.ст.), тяжелом аортальном стенозе, двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии
единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непереносимости
(ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ
могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ
вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной
недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с
диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.
При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нарушают продукцию
амниотической жидкости, а также вызывают артериальную гипотензию, гипоплазию легких у плода
и неонатальную анемию.
При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз,
предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной
недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II
меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.
Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при
остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным
нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения
о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.
Первы е блокат оры рецеп торов анг иотенз ина II имели низкую и вариабельную биодо ступ ность , новые
преп араты отличаю тся улучш енной и стаб ильн ой биодост упно стью . Все преп араты знач итель но
связ ываю тся с альб умина ми , a 1 -гликопрот е инами , γ -глоб улинам и и липо прот еин ами кров и, созда ют
максим альную конц ентрац ию в к рови ч ерез 2 ч п осле прием а вн утрь , выводя тся преим уществ енно с
желчь ю , характ еризую тся прод о лжит ельны м период ом пол уэл иминац ии (9 — 24 ч ). Лип офильн ые
вещества — телм иса ртан и и рбесарт ан хорошо проник ают через клеточ ны е мем браны и име ют
боль шой объ ем распределен ия . Менее 20% дозы блокаторов рецеп торов анг иотенз ин а II подверг ается
мет аболиз му в печ ени, боль шая часть молек ул покидает орган изм в неизм ененном ви де . Лоз артан ,
ирбесарт ан и кандес артан окисля ют ся цит охромом Р-450 с послед ующим гл юкурониров ани ем
мет аболит ов. Ост альны е преп араты в исходном виде присоединя ют гл юкуроновую кислоту . У боль ны х
тя желой печ еночной недостат очност ью и билиарной обст рукцией биодост упност ь мног их блокат оро в
рецеп торов анг иотенз ина II возрастает , а ж елчны й к лиренс сн ижается .
Первы м и наиболее изве стны м непеп тидны м блокат ором рецеп торов анг иотенз ина I I явля ется
произ водное имидаз ола ЛОЗАРТАН (КОЗААР ). Он блокирует АТ 1 -р ецеп торы в 3000 — 1 0 000 р аз
сильнее, чем АТ 2 -рецепт оры , боль ше других преп аратов эт ой груп пы блокирует рецеп торы
тром боксана А 2 тром боц итов и гл адких мы шц , обладает уникальн ой способ но стью увелич ива ть
поч ечную эк скрецию моч евой кислоты . Биод оступ н ость лозарт ана при прием е внутрь составля ет вс е го
33%. В слизист ой оболо чке к ишеч ника и печ ен и о н при участ ии изоферм енто в цит о хрома Р-4 50 ЗА4 и
2С9 преоб разует ся в активны й карбок с илиро ван ны й мет аболит ЕХ Р-3174. Из бират ельное действ ие
ЕХР-3174 н а АТ 1 -рецепт оры в 300 00 раз превы шает влияние на АТ 2 - рецеп торы , его гип отенз ивно е
действие в 20 раз сильне е, чем у лозарт ана. Лоз артан явля ется преп аратом первог о ряда при
артериаль ной гип ертенз и и у боль ны х саха рны м диабет ом . Вы пускает ся ком бинированн ый преп арат
ГИЗААР, содержащий лозарт ан и г идрохлортиаз ид .
Производное лозарт ана ИРБЕСАРТАН (АПРО ВЕЛЬ) обладает сродством к АТ 1 -рецепт орам 40 00 0
раз боль шим , чем к АТ 2 - рецеп торам , связ ывает ся с АТ 1 -рецепт орами в 2,5 раза проч нее лозарт ан а.
Ирб есартан окисляет ся изофермен том цит охрома Р-450 2С9 в неде йствующи й мет аболит , которы й
выводится с желчь ю в виде гл юкуронида .
Преп арат нег етероц иклической стр уктуры ВАЛСАРТАН (ДИОВА Н) в 24 000 раз сильнее
с вя з ы ва ет ся с АТ 1 , чем с АТ 2 -рецеп торам и. Выводится в неизм ененном виде, чт о снижает риск
нежелат ельног о вз аимодейст в ия с д ругим и л екарс твенны ми средствам и .
Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты
при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в
процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель
появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в
крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное
действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная
гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность,
гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий
триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности
блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе
артерии единственной почки.
ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ
Новы м антиг иперт ензивны м средством явля ется ОМ АПАТРИЛАТ (ВАНЛ ЕВ), обладающий свойства ми
инг ибит ора АПФ и вазоп епт идазы (нейтраль ная эн допеп тидаз а эн дотелия ) 1. Блок ада вазоп епт идазы
преп ят ствует прот еолизу натр и йуретич е ских пеп тидов , брадик ин ина и адреном ед уллина . Э то
1
Нейтральная эндопептидаза представляет собой мембраносвязанную металлопротеиназу с ионом цинка в качестве
активного сайта.
обесп ечивает выраженны й гип отенз ивный эф фек т , улучшение почеч ного кровото ка, рост эк скрец ии
ионов натр ия и во ды , а такж е торм озит продукц и ю коллаг ена фибробла стам и сердца и с осудо в . Пр и
мя гк ой и умерен ной а ртериаль но й гип ертен зии ом апат рилат снижает систол ическое и д иастолич е ск ое
АД, не изм еняет частот у сердечных с окращен ий. Выя влена также клиниче ская эффектив нос ть
омап атрилат а при стенок ард ии и х роническ ой с ердечной н едостат очност и (снижен ие лета льност и,
рост толерант ности к физич еск ой наг рузке , улучшение функциональног о клас са).
Ом апат рилат прин имаю т внутрь . Мак сималь ная конц ентра ция преп арата в крови достиг ается чере з
0,5 — 2 ч, период полуэ лиминац ии составля ет 14 — 19 ч. Акт ивность АПФ сохраняет ся сниженной на
80% в т ечение 24 ч. При поч ечной недостат очност и э лиминац ия омап атрилат а н е н арушает ся .
У 7,3% боль ны х омап атрилат выз ывает гол овную боль , что сопост авимо с эфф ектом плац ебо , у
2,2% возникает оп асность анг ионевротическ ого отека .
Лекция 48
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ
Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74).
В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды — эфиры холестерина и
триглицериды образуют гидрофобное ядро, полярные липиды — холестерин и фосфолипиды
совместно с амфипатическими белками — аполипопротеинами располагаются в гидрофильном
поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию
лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов.
Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов,
синтезированных в организме (эндогенный путь).
Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов.
Они образуются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и
аполипопротеином В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. После
секреции хиломикроны получают аполипопротеины А-I, A-II, A-IV, С-II/С-III и Е. В крови
триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов —
липопротеидлипазы. Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся
остатками хиломикронов (ремнанты). Эти остатки захватываются гепатоцитами при участии
рецепторов апо В/Е.
Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины
промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой
плотности (ЛПВП).
ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат холестерин и
аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови
присоединяются апо Е и апо С-II/С-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной
липопротеидлипазой (ее активатор — апо С-II). Жирные кислоты триглицеридов используются для
ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается
в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.
ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ
Семейный дефект АР ↑ хиломикронов Сниженный липолиз ТГ Эруптивные ксантомы,
липопротеидлипазы вследствие дефекта панкреатит
(фенотип V) липопротеидлипазы
Семейная АД ↑ ЛПОНП, Повышенная секреция Эруптивные ксантомы,
гипертриглицеридемия реже — ЛПОНП, обогащенных ТГ панкреатит, атеросклероз
(фенотип IV) хиломикронов
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
Семейная АД ↑↑ ЛПНП Дефект рецепторов ЛПНП, Ксантомы сухожилий,
гиперхолестеринемия сниженный клиренс липоидная дуга роговицы,
липопротеинов атеросклероз
промежуточной плотности
и ЛПНП
Семейный дефект АД ↑↑ ЛПНП Мутация гена рецепторов Ксантомы сухожилий,
аполипопротеина В апо В/Е, сниженный атеросклероз
клиренс липопротеинов
промежуточной плотности
и ЛПНП
Полигенная ↑ ЛПНП Неизвестен Атеросклероз
гиперхолестеринемия
(фенотип На)
СМЕШАННЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Семейная АД ↑ ЛПОНП и/или Повышенная секреция Ксантомы сухожилий,
комбинированная ЛПНП ↓ ЛПВП ЛПОНП и/или ЛПНП атеросклероз в пожилом
гиперлипидемия возрасте
(фенотипы IIb и IV)
Дисбеталипопротеинемия АР ↑ липопротеинов Мутация гена апо Е2 с Эруптивно-туберозные
(фенотип III) промежуточной нарушением катаболизма ксантомы, ксантомы
плотности, ↑ липопротеинов, кистей, атеросклероз в
хиломикронов, обогащенных ТГ молодом возрасте
↓ ЛПНП, ↓ ЛПВП
Примечание к табл. 75 и 76: ↑ — повышение, ↓ — снижение, АД — аутосомно-доминантный, АР
— аутосомно-рецессивный, ТГ — триглицериды, ХС — холестерин, ЛПОНП — липопротеины очень
низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой
плотности; липопротеин X — аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.
Статины ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Секвестранты желчных кислот ↓ 0 или ↓ ↓ ↑
Кислота никотиновая ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Гемфиброзил ↓ ↓ ↓ ↓ 0 или ↓ ↑
Другие фибраты ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, 0 — отсутствие изменений, ЛПОНП —
липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП
— липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности
Наря ду с гип ерлипиде мией фактором р иска атероскл ероза явля ется высокий уровень в кро в и
го моц истеина — серо содержа щей амино к ислоты , прод укта деме тилиро вания мет ионина . Г омоц исте ин
усилив ает перек исное ок ислени е липоп ротеино в низк ой пл отно сти , снижает активност ь фермен та
антип ерекисной защиты гл утат ионперок сидазы , торм озит эн дотелиаль ную проду кцию окис и азот а и
прост ациклина , выз ывает пролиф ерацию гл адки х мы шц сосудов, стим улирует агрег ацию тром боц итов
и сверты вани е кров и. Для корр екц ии гип ерг омоц и стеинем ии прим еня ют кислот у фолие вую , витам ин ы
В 1 2 и В 6 . Вит ам ин В 1 2 я вляет ся ко фактором м етион инсинтет азы , витамин В 6 к ак ко фактор ц истионин - β-
синтет азы сп особст вует превращению г омоц истеи на в ц истеин , эк скретируем ый с м очой .
Таблица 78. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии
Характер гиперли-пидемии Препараты первого Препараты второго Комбинации препаратов
ряда ряда
Гипертриглицеридемии Фибраты, эндурацин1 Статины Фибраты + статины2 Фибраты +
эндурацин3
Гиперхолестеринемии Статины Фибраты, эндурацин Статины + фибраты
Комбинированные Статины, фибраты Эндурацин Статины + фибраты Статины +
гиперлипидемии эндурацин4 Фибраты + эндурацин
Примечание.1 — эндурацин представляет собой препарат кислоты никотиновой длительного
действия; 2 — при комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза; 3 —
при комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность;4 — при комбинации статинов
и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.
СТАТИНЫ
Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств.
Благодаря им впервые в истории медицины достигнута стратегическая цель — сокращение
кардиологической и общей летальности у ранее бесперспективной когорты больных коронарным,
мозговым и периферическим атеросклерозом.
Первый препарат группы статинов — мевастатин (оригинальное название — компактин) был
выделен Endo в 1976 г. из культуры грибов Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum.
Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов AsperGillus terreus и Monascus ruber,
симвастатин и правастатин также имеют грибковое происхождение, но их молекула
модифицирована. Остальные статины получают химическим синтезом. Характеристика статинов
представлена в табл. 79.
Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо
гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин
содержат оксикислоту в нативной молекуле.
Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное
сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному
принципу блокируют НАДФ•Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА — фермент, катализирующий
превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина — мевалоновую кислоту.
Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника,
вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень
низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина
компенсаторно возрастает.
Гены, кодирующие синтез рецепторов ало В/Е, имеют стероидзависимые элементы. При
уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез
рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих липопротеинов — ЛПНП и их
предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). В биоптатах печени
пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных статинами, активность
рецепторов апо В/Е увеличивалась почти вдвое.
Статины через 3 — 4 нед. курсового приема уменьшают в крови количество холестерина ЛПНП и
липопротеинов промежуточной плотности на 25 — 45 %, триглицеридов ЛПОНП — на 10 — 30%,
повышают содержание холестерина ЛПВП на 8 — 10%. Препарат группы «суперстатинов»
розувастатин снижает содержание холестерина ЛПНП на 50 — 65 %, триглицеридов ЛПОНП — на
37 — 40%, повышает количество холестерина ЛПВП на 6 — 18 %, что сопоставимо с эффектом
экстракорпоральных процедур. Статины, за исключением аторвастатина и розувастатина, не
изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда
отсутствуют рецепторы апо В/Е. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние
статинов возобновляется.
Статины оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизируют
атеросклеротические бляшки и уменьшают их размер, подавляют тромбообразование, стимулируют
фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим
действием эффекты статинов обозначают как плеотропные эффекты.
Ст атины торм озя т перек исное ок исление ЛП НП , миг рацию пен исты х мак рофаго в в субэ ндот елиальн ое
прост ранство, проли ферацию глад комы шечн ых клеток , снижают кол ичество Т-л имфоц итов в л ипидн ой
сердцевине атеро склеротиче ской бля шки , увелич ивают в ее покры шке содержан ие к оллаген ов ых
волокон и умен ьш ают активн ость мет аллоп роте иназ , чт о повы шает стаб ильност ь . Биохим иче ск ий
механ изм прот ивово спалит ельног о де йствия стат инов обусло влен , как и механ и зм
гип олипид емич еског о влияния , наруш ени ем с интез а холестер ина . Как изве стно , мевалон ат ,
образ ование которог о задерж ивают стат ин ы , явля ется предш ественником нестероидн ых
изоп реноидов. Посл едние че рез цеп ь пром ежуточ ны х взаимод ейств ий торм озя т функцию ядерн ых
рецеп торов
PPAR a (рецепт оры , активир уемы е пролиферат ор ом пероксисом ). Эт от эффект ослабля ется по д
влиянием стат инов, и таким образ ом они пов ыш ают эк спрессию рецеп торов PPAR a . Акт ива ция
рецеп торов соп ровожда ется т орможением п родукции ц итокинов , хемокинов, молекул адгез ии клет ок.
Стат ины снижают в крови уро вень С-р еактив ног о белка . Эт от нег ликозилированны й бело к
синтез ируется под влиянием интерл ейкина -6 не толь ко в ге пат оцит ах, но и в атероскл еротич еск и х
бля шках . Вы сокое содержание С-р еактивног о бе лка ассоции руется с тя желы м воспалит ельны м и
атеросклерот ич еским пораж ением арте рий. Эт от белок торм озит в эн дотелии синтез окиси азо та ,
прост ацикл ина, повы шает прод укцию интерл ейкин ов-6 и 8, эн дотел ина -1, моле кул клет очной адг ези и,
активиру ет миг рацию макрофаг ов в с убэ ндотел и альны й слой и проли ферацию гл адком ыш ечны х
клеток .
Статины быстро всасываются из кишечника (от 30 до 98 % дозы). Прием пищи увеличивает
всасывание ловастатина и не изменяет биодоступность других статинов. 85 % поступившей в кровь
дозы задерживается в печени при первом пассаже. В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и
аторвастатин окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Аторвастатин преобразуется в
активные метаболиты, обеспечивающие 70 % ингибирования редуктазы ГМГ-КоА Правастатин и
флувастатин окисляются изоферментом 2С9. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и
желчью.
Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и
комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после
ужина, так как синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Отмена
статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛПНП, поэтому лечение
проводят пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых
коронарных синдромах.
Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1 % больных они
оказывают гепатотоксическое действие с дозозависимым ростом в крови активности
аминотрансфераз (необходим контроль над функцией печени). У 0,1 % пациентов, леченных
статинами, развиваются миалгия, миозит, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз (повышение
активности креатинфосфокиназы крови в 10 раз, рост содержания креатина) и почечная
недостаточность вследствие миоглобинурии. Реже других статинов миопатию вызывают
флувастатин и розувастатин. Риск появления миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе,
почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами,
кислотой никотиновой, дилтиаземом, циклоспорином и макролидами.
Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, — ловастатин и
симвастатин — могут вызывать бессонницу.
Другие побочные эффекты статинов — диспепсические расстройства, аллергические реакции,
экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения,
лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту,
оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.
Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных
заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с
осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной
патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций.
Церивастатин (липобай) в 2001 г. был отозван с фармацевтического рынка, как вызывающий
мышечные осложнения в 80 раз чаще, чем другие статины. Это связано с особенностями его
фармакокинетики и фармакодинамики. Церивастин отличается в группе статинов наиболее высокой
биодоступностью, преобразованием в три активных метаболита при участии цитохрома Р-450 ЗА4,
способностью нарушать биоэнергетику скелетных мышц. Этот препарат ингибирует редуктазу ГМГ-
КоА в одинаковой степени в гепатоцитах и фибробластах1, потенцирует миопатию, вызываемую
фибратами.
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г.
Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту — водорастворимый витамин В3 или РР,
участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и
никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического
эффекта.
Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:
· ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в
печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;
· увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;
· снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;
· повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-I по
рецепторному пути.
Кислота никотиновая в дозах 3 — 6 г/день уменьшает количество холестерина ЛПНП на 15 —
25% через 3 — 5 нед. терапии, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП на 20 — 80% спустя 1 — 4
дня, повышает содержание холестерина ЛПВП на 10 — 20%, предотвращает появление
липопротеина (а).
Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20 % ее дозы связано с белками крови.
Выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 мин. Кумуляция кислоты
никотиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.
Кислоту никотиновую назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной
гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных
формах с пролонгированным действием. Это НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные
таблетки с быстрым и медленным высвобождением), СЛО-НИАЦИН (соединение кислоты
никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропического воска, содержащие кислоту
никотиновую)
Только 54 % больных переносят кислоту никотиновую в дозе больше 4,5 г/день, так как она
вызывает побочные реакции — преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела
вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70 — 80 % пациентов), головную
боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий), затуманенное зрение, сухость кожи,
гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации
мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени
(рост активности аминотрансфераз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность
значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия.
Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.
Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной
гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени,
индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.
ФИБРАТЫ
Первый препарат группы производных фиброевой (n-хлорфеноксиизомасляной) кислоты —
клофибрат. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В
настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту
образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном
приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической
патологии.
В современной кардиологии используют:
· БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП, БЕЗАМИДИН)
· ГЕМФИБРОЗИЛ (ГЕВИЛОН)
· ФЕНОФИБРАТ (ГРОФИБРАТ, ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)
· ЦИПРОФИБРАТ (ЛИПАНОР)
Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPARa (рецепторы, активируемые
пролифератором пероксисом). Эти рецепторы модулируют транскрипцию генов, отвечающих за
многие звенья метаболизма триглицеридов. В результате такого воздействия фибраты:
· активируют липопротеидлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента —
аполипопротеина С-III, ускоряют гидролиз триглицеридов ЛПОНП и превращение последних в
липопротеины промежуточной плотности;
· тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и
их синтез, как индукторы ацилКоА-синтетазы стимулируют окисление жирных кислот в
митохондриях и пероксисомах;
· повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные
триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеинов А-I и A-II для ЛПВП.
Фибраты через 2 — 4 нед. курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛПОНП на 30
— 50%, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 — 10%. Они неоднозначно изменяют
содержание холестерина ЛПНП, что обусловлено вариабельной судьбой липопротеинов
промежуточной плотности при различных формах гиперлипидемий — возможны как ускоренная
деградация липопротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в
ЛПНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и
плавучих ЛПНП, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным
рецепторам.
Фибрат ы оказы вают прот ивовоспал итель ное де йс твие ( снижают в к рови содержан ие С- реактивн ого
белка , интерлейкина- 6, фактора некроза опухо ли- a , интерферона γ ), преп ят ствуют перекисном у
окислению ЛП НП и их захват у мак рофага ми , улуч шаю т функции э ндот елия . Гемфибро зил акт ивиру ет
фибринолиз , обладает антиаг реган тны ми свой ства ми , торм озит синтез фактора VI I сверты вания кро ви
(проконверт ин, аутоп ротром бин I). Без афибрат , фенофибрат и цип роф ибрат снижают кол ичест во
фибриног ена в крови. Гемфиброз ил и без афибр ат нормал изуют конц ентрац ию гл юкоз ы у боль ны х
сахарным диабет ом , без афибрат устраня ет инсулинорезист ентн о сть как активат ор Δ 5 -дес атураз ы ,
фенофибрат умень шает уровень м очевой к и слоты в крови.
Фибрат ы обладаю т высокой биодо ступ ность ю при прием е внутрь (> 90%), создаю т макс ималь ную
конц ентрац ию в крови через 2 — 4 ч, в значительной степ ени связ ываю тся с альб уминам и .
Глюкурониды фибратов выво дят ся с моч ой (60 — 90%). Период полуэ лиминац ии гем фиброзила — 1,5
ч, без афибрата — 2 — 4 ч, фено фибрата — 2 0 ч, цип рофибрата — 80 ч. Эт и преп араты кумулиру ют
при заб олеваниях печ ени, поч ек и у пож илых людей.
Фибраты назначают внутрь в утренние часы для лечения гипертриглицеридемии и
комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛПВП и нормальным
или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для
больных сахарным диабетом типа 2, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и
другими проявлениями метаболического синдрома.
Побочные эффекты фибратов возникают у 5 — 10% пациентов. Нарушаются функции печени,
появляются диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения
скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль,
головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение
волос, импотенция. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития
доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов
непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови и замедляя окисление при участии
цитохрома Р-450.
Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, указаниях в анамнезе на
калькулезный холецистит, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и
кормлении грудным молоком. Их не назначают детям.
Раздел VI
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ
Лекция 49
АНТИАГРЕГАНТЫ
Ант икоаг улян ты неп рям ог о действия хорошо (80 — 90%) всасывают ся из к ишеч ника , в знач итель н ой
степ ени (90% ) с вяз ываю тся с альб уминам и, оки сляю тся цит охромом Р-450 печ ени с образ овани ем
неакт ивных мет аболит ов, выводим ых из орган изм а с моч ой . Варфарин предст авляет соб ой
рацем ическую смесь равны х ко личест в R- и S-изо меров . S-варфарин в 4 — 5 раз акти внее R -изоме ра,
окисляет ся в печ ен и и выводится с желчь ю ; R-варфарин эк скретир уется поч кам и. Пери од
пол уэ лимин ации S-варфарина — 54 ч, R-варфарин а — 32 ч
Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения
тромбоза глубоких вен нижних конечностей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений;
профилактики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при фибрилляции
предсердий; вторичной профилактики ишемической болезни сердца у Пациентов, перенесших
инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболий.
Существуют два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет
экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме
фибрилляции предсердий), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе,
обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4 — 7 дней. В начале
терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического
уровня, затем три раза в неделю на протяжении одной-двух недель.
В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрый противосвертывающий эффект,
применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения
протромбинового времени до желаемого уровня гепарин отменяют.
Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса —
отношения среднего протромбинового времени нормальной плазмы (11 — 14 с) к протромбиновому
времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо
увеличивать в 1,5 — 2,5 раза, для профилактики артериального тромбоза — в 2,5 — 4,5 раза.
Протромбиновый индекс снижают до 30 — 50%.
В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания
крови. Для этого из диеты исключают продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные
средства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витамина К, индукторы
метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и усиливающие их эффект (ингибиторы метаболизма,
антибиотики широкого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов уменьшается при
гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях
печени, нарушении секреции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной
недостаточности, злокачественных опухолях.
При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3 — 8 % больных возникают кровотечения,
при этом у 1 % пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также
диспепсические расстройства, синдром «пурпурных пальцев», геморрагические некрозы кожи и
гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5 — 3 % людей
наблюдается повышенная чувствительность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении,
головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.
При кровотечениях применяют витамин К1 (ФИТОМЕНАДИОН)
внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40 — 60 %. В случае
массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функций печени, когда витамин К
малоэффективен, вводят свежезамороженную плазму. Витамин К внутрь по 1 — 2 мг можно
использовать для профилактики кровотечений.
ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12 — 24 ч, после
внутримышечной инъекции — спустя 2 — 3 ч, так как в печени предварительно преобразуется в
витамин K1. Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и
образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы, глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.
Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого действия такие же, как у гепарина.
Следует обратить внимание на недопустимость приема антикоагулянтов непрямого действия при
беременности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5 % случаев
«варфариновый синдром плода». Его признаки — выступающая форма лба, седловидный нос,
обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов,
кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непрямого действия женщин
на 6 — 9-й неделях беременности.
Лекция 51
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
Фибринолиз и растворение сосудистых тромбов тормозят кислоты — аналоги лизина и
антиферментные средства.
КИСЛОТА ε-АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) — производное лизина. Как известно,
активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена,
катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу
блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген,
стабилизируются тромбы.
Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ n-АМИНОМЕТИЛ-БЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН,
ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три
раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты ε-аминокапроновой как ингибиторы
фибринолиза.
При длительном введении кислоты аминокапроновой в больших дозах (больше 24 г/сут. в течение
шести дней) могут возникать кровотечения, обусловленные нарушением адгезии и агрегации
тромбоцитов.
Кислота аминокапроновая ингибирует систему комплемента, протеолитические ферменты крови,
продукцию кининов, стимулирует антитоксическую функцию печени, повышает АД у больных
артериальной гипертензией.
Кислоты аминокапроновая, аминометилбензойная и транексамовая хорошо (60 %) всасываются из
кишечника и создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 3 ч. 10 — 15 % их дозы
подвергается биотрансформации в печени, остальное количество выводится в неизмененном виде
почками. Период полуэлиминации — 2 ч. Препараты кумулируют при почечной недостаточности. Их
действие сохраняется на протяжении 1 — 3 дней после отмены.
Антиферментные средства получают из поджелудочной железы (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС),
околоушной железы (КОНТРИКАЛ) и легких (ИНГИТРИЛ) крупного рогатого скота. В их состав
входит полипептид основного характера — апронитин, образующий неактивные комплексы с
трипсином, плазмином (в том числе ассоциированным со стрептокиназой), калликреином и
гепарином. Антиферментные средства оказывают следующее действие:
· подавляют фибринолиз;
· уменьшают активацию фактора свертывания крови XII;
· тормозят продукцию кининов при участии калликреина (брадикинина — в крови, каллидина — в
тканях);
· ослабляют повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите.
Антиферментные средства после вливания в вену сразу же создают максимальную концентрацию
в крови, но она быстро снижается из-за экскреции почками, при этом апронитин подвергается
биотрансформации в эпителии проксимальных извитых канальцев. Период полуэлиминации
апронитина колеблется в широких пределах — от 40 — 60 мин до 7 — 12 ч в зависимости от
качества препаратов и функционального состояния почек.
Ингибиторы фибринолиза — кислоты назначают внутрь и в вену, антиферментные средства —
только в вену. Показания к их применению — кровотечения на фоне активации фибринолиза и
гипофибриногенемии. Такие состояния возникают при передозировке тромболитических средств,
мелене новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии. Ингибиторы фибринолиза
останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной болезни,
легочные кровотечения при туберкулезе, бронхоэктазах, митральном стенозе, артериальной
гипертензии, а также кровотечения после операций на органах, богатых тканевым активатором
плазминогена.
Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами позволяет использовать ингибиторы
фибринолиза при травматическом, септическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясении мозга,
менингите.
Лечение ингибиторами фибринолиза проводят под контролем уровня фибриногена и активности
плазмина в крови. Кроме того, при применении антиферментных средств определяют активность
амилазы и других ферментов в крови и моче.
При введении кислоты аминокапроновой и ее аналогов могут появляться головокружение,
тошнота, диарея, симптомы, напоминающие воспаление верхних дыхательных путей, изредка
возникает миопатия. Передозировка опасна развитием тромбозов и тромбоэмболии.
Антиферментные средства как полипептиды вызывают анафилактические реакции — падение АД,
бронхоспазм, расстройство мозгового кровообращения. Иногда перед их введением проверяют
индивидуальную чувствительность с помощью кожной пробы.
Ингибиторы фибринолиза противопоказаны при индивидуальной непереносимости, повышенном
свертывании крови, высоком риске тромбоэмболических состояний, синдроме диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови, почечной недостаточности, беременности.
Лекция 52
СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ (ВИТАМИН
B12, КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ)
ВИТАМИН B12
Средняя суточная потребность в витамине В12 составляет 2 — 5 мкг, минимальная гигиеническая
норма — 1 мкг (микрограмм — 10-6г). Витамин В12 продуцируется микрофлорой кишечника, поэтому
он содержится в продуктах животного происхождения — мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее
количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях за
исключением бобовых, у которых образуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут
получать достаточное количество витамина В12, употребляя в пищу бобовые.
История изучения витамина В12 насчитывает более 180 лет и две Нобелевские премии.
В 1824 г . Томас Аддисон описал клин ику макро цит арной анемии , в 1 872 г . А. Бирм ер предл ожи л
назы вать эт о заб олевание прог рессирующей перн ициоз ной анемией (л ат . pernici osus — г иб ельны й). В
1925 г . Джордж Уип л установил, что в печ ени образуются стим улят оры эрит ропоэза . В 1934г . Уипл,
Джордж Майнот и Уи лья м Мерфи получ или Ноб елевскую прем ию за откры тие л ечебн ого эффек та
сырой печ ени при макроц итарной анемии (треб овалось съед ать боль ше 200 г за сутки ). Сп ус тя
несколько лет бы ли получ ены эк стракт ы печ ени , обладаю щие ее тер апевт ическ им эффект ом
(витогеп ат , сирепар). В 1929 г . Уилья м Касл предсказ ал участие вн утреннег о фактора в механиз ме
всасывания в кро вь внешнег о прот ив оанемич еског о фактора . В к онце 1940 -х гг . Риккс, См ит и Па рк ер
идент ифициро вали вн ешн ий фактор Касла как в ит амин В 1 2 и выделили его в кри сталлическ ой форм е .
Биохим ик Дороти Кроу фут-Хо джкин устано вила хи мич ескую структ уру и механ изм действ ия витам и на
B 1 2 . За эт о исследование она в 19 64 г . бы ла удостоена Ноб елевской п ремии по химии .
Из вестно, что в конце 1937 г . выдаю щийся анг лийский др амат ург Джордж Бернард Шоу (1856 —
1950) заб олел макр оцит арной анемие й. До эт ого в течен ие более 50 лет Шоу бы л строг им
вегет арианцем . Он катег орически возражал прот ив лечения инъекц иям и печен очног о эк стракт а . Друг и
сосед Шоу С эн -Дж он Эрвин расск азы вал:
«Жена Шоу Шарл отт а все уладила сама . Ес л и печ еночны е инъ екции необход имы для его
выз доровления, значит , он будет делать и х, нес мот ря на все сво и вегет ари анские убеждения . Шоу
подч инился . Шарлотта стала бы д елать укол ы и насильно, если б ы он вздум ал сопрот ивлят ься ».
Шоу вскор е выз доровел и вернулся к творческ ой деят ельност и [ Хью з Э . Берн ард Шоу (сери я
биог рафий «Жиз нь зам ечател ьны х лю дей») — М ., 1968] .
Молекула витамина В12 состоит из хромофорной и нуклеотидной частей. Хромофорная часть
представляет собой порфирин с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами и атомом
кобальта, связанным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (оксикобаламин), метилом
(метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиаденозилкобаламин). По химическому строению
хромофор напоминает гем. Препараты витамина В12 нельзя вводить в одном шприце с витаминами В1
и В6, так как кобальт их разрушает. Кроме того, витамин В12 усиливает аллергизирующее влияние
витамина B1.
Фармакокинетика
В желудке и тонком кишечнике витамин В12 освобождается от белков пищи и присоединяет
внутренний фактор Касла — гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор
образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В12 в
комплексе с внутренним фактором достигает 80 — 90 %, без него — снижается до 0 — 30 %.
В тонком кишечнике комплекс витамин В12 — внутренний фактор Касла связывается с белковым
рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы
затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия
гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.
При избытке витамина В12 его всасывание в кровь происходит простой диффузией по градиенту
концентрации.
Белок крови транскобаламин II (β-глобулин) транспортирует витамин В12 в печень, костный мозг и
селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая
витамин В12, выключают его из реакций метаболизма.
90 % количества витамина В12 (1 — 10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5 — 8
мкг. Около 3 мкг витамина В12 каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества
50 — 60 % повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая
циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.
Нормальная концентрация витамина В12 в плазме крови составляет 200 — 900 пг/мл (пикограмм
— 10-12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.
КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ
КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ была открыта английскими учеными. В 1932 г. Виллс описал лечебный
эффект гидролизата дрожжей при макроцитарной анемии у индийских женщин в Бомбее. Фактор
Виллса идентичен кислоте фолиевой (лат. folium — лист). В 1941 г. Митчелл выделил кислоту
фолиевую (витамин Вс) из листьев шпината.
Средняя суточная потребность в кислоте фолиевой — 50 мкг, она возрастает при беременности
(до 400 — 800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300 — 600 мкг), гемолитической анемии,
выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны получать
40мкг/сут., во втором полугодии — 120 мкг/сут., с 2 до 12 лет — 200 мкг/сут. кислоты фолиевой.
Кислота фолиевая содержится в зеленых листьях растений, овощах, фруктах, злаках, бобах, сыре,
печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов
может разрушаться 90 % витамина.
По химической структуре кислота фолиевая является птероилглутаминовой кислотой. Основную
часть ее молекулы составляет птеридиновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с n-
аминобензойной кислотой (ПАБК). В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с
глутаминовой кислотой.
Фармакокинетика
В пище кислота фолиевая находится в форме полиглутамата. Отщепление остатков глутаминовой
кислоты катализирует фермент слизистой оболочки тонкого кишечника — фолатдеконъюгаза
(птероил-γ-глутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроническом алкоголизме,
тропическом и нетропическом спру (англ sprue).
В энтероцитах кислота фолиевая сначала восстанавливается дигидрофолатредуктазой в
тетрагидрофолат (ТГФ), затем, присоединяя метил, превращается в 5-метилТГФ, поступающий в
кровь. 5-метилТГФ участвует в энтерогепатической циркуляции.
В крови ТГФ и в меньшей степени 5-метилТГФ связываются с белками (60 — 70%). Концентрация
фолатов в крови — 4 — 20 нг/мл (нанограмм — 10-9 г), при концентрации ниже 4 нг/мг появляются
симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме — 5 — 10 мг (наибольшее
количество находится в печени и спинномозговой жидкости). Кислота фолиевая элиминируется
почками.
Дефицит кислоты фолиевой возникает при заболеваниях кишечника и печени, злоупотреблении
алкоголем, гемолитической анемии. Всасывание кислоты фолиевой нарушают оральные
контрацептивы и про-тивоэпилептические средства (дифенин, фенобарбитал, гексамидин).
Последние как индукторы метаболизма также ускоряют инактивацию кислоты фолиевой в печени.
Ингибиторами фолатредуктазы являются метотрексат и триметоприм.
Кислота фолиевая активно транспортируется через плаценту к плоду, создавая концентрацию в
его плазме крови и эритроцитах соответственно в пять и два раза более высокую, чем в плазме и
эритроцитах матери. Выделяется с грудным молоком в количестве 50 — 60 мкг/л.
В мед ицинско й прак тике исполь зую т с интет ическ ий преп арат к ислоты фо лиево й для при ема внут рь .
Она входит такж е в сост ав м ног их п оливитам инны х сре дств .
Для профилакти ки а витаминоз а кислоту фол иевую назначаю т недоношенны м детя м , а также пр и
берем енност и, гр удном и искусст венном вскармл ивании, парен терал ьн ом пит ании, ге мол итическ ой и
пост ге морраг ической желез одеф ицит ной анем иях , прием е антиб иотиков , сульфани ламид ов.
Леч ебное прим енение ки слоты фоли евой со вместно с витамином В 1 2 необх одимо пр и
мак роцит арной анем ии и спру .
При адекватном лечении ки слотой фоли евой п ациент ов с макроц итарной анемией эрит ропоэ з
нормал изует ся через 48 ч, р етикулоц иты поя в ляю тся спуст я три дня . Кроме тог о, знач ительно
умень шает ся конц ентрац ия свободног о ж елеза в крови , исчезает д иарея .
Макроц итарная анемия у боль ны х цинг ой р езист е нтн а к лечен ию кисл отой ф олиев ой и витамин о м
В12.
Преп арат кислоты ф олиев ой КАЛЬЦИЯ ФОЛИ HAT (ЛЕЙКОВОРИ Н, КИСЛ ОТА ФОЛИНИЕВАЯ,
ЦИТРОВО РУМ -ФАКТОР ) вводят в вену и мы шцы для коррекции токсически х эффект ов
прот ивоопухоле вого средства мет отрекс ата .
При приеме внутрь кислота фолиевая малотоксична (не оказывала побочное действие в дозе 15
мг). Изредка она вызывает диспепсические расстройства. Кислота фолиевая ослабляет
противосудорожный эффект противоэпилептических средств, что может стать причиной судорожных
припадков у больных эпилепсией. Кальция фолинат противопоказан при макроцитарной анемии,
вызванной авитаминозом В12.
Лекция 53
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА. ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Эм пирич еское прим енение желез а для лечения анем ии бы ло извест но в гл убокой древности . Врачи
Древней Греци и назн ачал и прокал енн ое железо при слабост и , чтоб ы придат ь боль ны м сил у б ога
войны Ареса. Желез о считали символом эт ого бога. В Древнем Риме врач Авл Корнелий Цельс (I век )
рекомендовал пац иентам с увелич енной сел езенкой пит ь воду, в к оторой кузнец ы остужа л и
раскаленное железо . Цель с устано вил, что у животны х, получавш их такую в оду, значит ел ьно
умень шал ась масса селезен ки.
Современ ны е подходы к медиц инскому прим енению железа предл ожил в 1746 г . анг лийский вра ч
Томас Сиденхем . Он назн ачал боль ны м анемией стальн ые опилки в красном в ине . В 1832 г .
французский вр ач Пьер Бло предложил для лечения хлороза использ овать пилю ли , содержащ и е
железа закисног о су льфат и кал ия карбон ат . В течен ие поч ти ста лет плем янн ики Бло реклам иро ва ли
по всему свету «пилю ли д октора Бло ».
Таблица 90. Усвоение железа и прирост содержания гемоглобина при приеме препаратов железа
внутрь
Доза железа, мг/сут. Биодоступность Прирост уровня гемоглобина, г/л
% мг за сутки
35 40 14 0,7
105 24 25 1,4
195 18 35 1,9
390 12 45 2,2
ЭРИТРОПОЭТИН (ЕРО)
· стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает
продукцию эритроцитов;
ФАКТОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SKF)
· стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки;
· увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист эритропоэтина,
интерлейкинов-1,3,6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного
колониестимулирующих факторов;
· совместно с интерлейкином-7 активирует образование 5-лимфоцитов;
· стимулирует тучные клетки и меланоциты;
ИНТЕРЛЕЙКИНЫ-1-12
Интерлейкины-1, 3, 5, 6, 9, 11
· увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, действуя как
синергисты других гемопоэтических факторов роста;
· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности ускоряют пролиферацию
В- и Т-лимфоцитов;
· интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток;
· интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов;
Интерлейкин-5
· контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов;
Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12
· стимулируют пролиферацию и функции В-, Т-лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и
киллеров, активируемых цитокинами;
Интерлейкины-8,10
· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций В- и Т-
лимфоцитов;
· интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов и базофилов;
ТРОМБОПОЭТИН (ТРО)
· стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов.
Эритропоэтин
Эритропоэтин — не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз.
Ускоряет пролиферацию коммитированных клеток-предшественников. При недостатке
эритропоэтина развивается тяжелая анемия.
Эритропоэтин образуется в перитубулярных клетках коркового слоя почек, 10% продуцируется в
печени. Его предшественник состоит из 168 аминокислот, из которых первые 27 отщепляются в
процессе секреции. Эритропоэтин подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и
продолжительность циркуляции в крови, но не отражается на биологической активности.
Молекулярная масса эритропоэтина — 30,4 кДа. В норме в крови определяются его следы (20 МЕ/л).
При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 100
и более раз.
Эритропоэтин связывается с рецептором на поверхности предшественников клеток эритропоэза.
Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует
процессы фосфорилирования внутриклеточных белков.
При инфекции и воспалении секрецию эритропоэтина, усвоение железа и пролиферацию клеток-
предшественников эритропоэза подавляют цитокины (фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1,
интерфероны a и γ).
В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного тяжелой анемией. В 1985 г.
идентифицирован ген эритропоэтина. В настоящее время в медицинской практике применяют
рекомбинантный (генно-инженерный) эритропоэтин (препарат бета-эритропоэтина РЕКОРМОН,
препараты эпоэтина альфа ЭПРЕКС, ЭРИТРОСТИМ, эпоэтины бета и омега). Эти средства вводят
под кожу и в вену (обычно три раза в неделю) при анемии, вызванной недостаточностью
эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, ревматоидный артрит,
недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии СПИДа и
злокачественных опухолей, хирургических операциях с ожидаемой высокой кровопотерей,
переливании больших объемов донорской крови. Эритропоэтин не эффективен при апластической
анемии.
Терапевтический эффект эритропоэтина наступает через 1 — 2 нед., эритропоэз полностью
восстанавливается спустя 8 — 12 нед. При дефиците железа эритропоэтин комбинируют с
препаратами железа. Не реже одного раза в неделю определяют гематокрит, уровень ферритина,
подсчитывают количество эритроцитов, измеряют АД. В начале терапии гематокрит может
возрастать до 30 %, при проведении поддерживающего курса — до 35 %. После увеличения
гематокрита до 30 % дозу эритропоэтина снижают. Период полуэлиминации бета-эритропоэтина —
от 4 — 12 ч (при вливании в вену) до 13 — 28 ч (при инъекции под кожу), период полуэлиминации
препаратов эпоэтина — 4 — 12 ч.
Рекомбинантный эритропоэтин человека не стимулирует продукцию антител и не вызывает
серьезные аллергические реакции. У небольшого количества пациентов возникают кожная сыпь и
боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При
почечной недостаточности эритропоэтин может повышать АД, свертывание крови и вызывать
судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста
эритроцитарной массы.
Противопоказания к применению эритропоэтина — гиперчувствительность, тяжелая артериальная
гипертензия, апластическая анемия. При переливании крови не рекомендуется введение
эритропоэтина больным, перенесшим в течение предшествующего месяца инфаркт миокарда или
инсульт, пациентам с нестабильной стенокардией, тромбозом глубоких вен.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ
Фармакокинетическая несовместимость появляется при нарушении всасывания, распределения,
депонирования, биотрансформации и экскреции одного лекарственного средства под влиянием
другого. В итоге в области циторецепторов изменяется концентрация лекарственных средств, что
влечет за собой изменение фармакологического эффекта.
1
АТФ-зависимый белок гликопротеин Р удаляет многие ксенобиотики из гепатоцитов, эпителия кишечника и почечных канальцев
кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и
гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкурониды
выделяются с желчью в кишечник, где гидролизуются под влиянием β-глюкуронидазы с
освобождением гормонов, повторно всасывающихся в кровь).
1
Необходимо помнить, что N-ацетилированные метаболиты сульфаниламидов первого поколения — стрептоцида,
сульфадимезина, норсульфазола при кислой реакции мочи образуют нефротоксические микрокристаллы.
Таблица 93. Ингибиторы канальцевой секреции лекарственных средств
Ингибиторы канальцевой секреции Лекарственные средства, секреция
которых уменьшается
Бутадион Зидовудин
Индометацин Пенициллины
Кислота ацетилсалициловая Тиазиды
Пробенецид Фуросемид
Сульфаниламиды Цефалоспорины
Антуран (сульфинпиразон)
Тиазиды
Амиодарон Дигоксин
Верапамил
Нифедипин
Хинидин
Мочегонные средства Соли лития
Фуросемид Аминогликозиды
Левомицетин
Нестероидные противовоспалительные Адефовир
средства Метотрексат
Циклоспорин Этопозид
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ
Основу фармакодинамической несовместимости составляет взаимодействие лекарственных
средств на уровне циторецепторов и метаболических систем клеток. В результате такого
взаимодействия возникают синергизм и физиологический антагонизм лекарственных средств.