Pendahuluan

Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah penyakit yang jarang didapat, dan
disebabkan karena gangguan dengan perkiraan kejadian 1 hingga 3 per 100.000 / tahun.
Disebabkan oleh autoantibodi, yang mengarah pada penghancuran sel darah merah (RBCs).
Konfirmasi penyakit ini didasarkan pada uji antiglobulin langsung (DAT) yang mendeteksi
autoantibodi dan / atau pelengkap di permukaan dari sel darah merah. Terapi konvensional
AIHA termasuk kortikosteroid sebagai terapi lini pertama dengan respon yang sukses di 70
hingga 85% dari kasus. Beberapa pasien tetap refrakter atau kortikosteroid tergantung dan
membutuhkan terapi lini kedua seperti obat imunosupresif dan splenektomi. Namun, perawatan
ini tidak selalu efektif, khususnya dalam situasi yang mendesak, dan membawa resiko besar
infeksi. Kami melaporkan dalam makalah ini kasus akut yang mengancam jiwa AIHA pada anak
berusia 10 tahun. Penyakit itu refrakter untuk kortikosteroid dan pengobatan imunoglobulin, dan
berhasil direspon ke rituximab.
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah penyakit langka yang disebabkan oleh
antibodi yang mengikat ke permukaan eritrosit, yang ditandai dengan penghancuran eritrosit. Ini
terjadi sangat jarang pada bayi dan anak-anak, kejadiannya adalah pada tahun 2 / 1.000.000.
Diagnosis dibuat dengan adanya anemia, hiperbilirubinemia, retikulositosis, dan tes DC positif.
Gambaran klinis berkisar antara kasus asimtomatik hingga anemia hemolitik dan hemolisis akut
yang mengancam jiwa. Penyakit yang mendasari, kecepatan hemolisis, dan jenis autoantibodi
menentukan tingkat keparahan gambaran klinis. Ada dua jenis anemia hemolitik autoimun
termasuk anemia hemolitik antibodi dingin dan anemia hemolitik antibodi hangat. Jenis antibodi
dingin merupakan 16-32% dari semua kasus AIHA dan sering terjadi setelah infeksi. Secara
umum self-limiting dan pemulihan terjadi dalam beberapa minggu. Telah ditunjukkan bahwa
plasmapheresis mungkin bermanfaat pada pasien yang tidak menanggapi steroid dan perawatan
imunoglobulin intravena (IVIG). Dalam artikel ini, kami menyajikan pasien dengan AIHA
antibodi dingin yang sembuh dengan pengobatan plasmapheresis.

Pembahasan
Case Report – 1
Anak 10 tahun datang dengan gejala demam, muntah, asthenesia. Didapatkan dari
riwayat keluarga memiliki penyakit hematologi. Dari pemeriksaan didapatkan demam 39 C,
takikardi: 141 beats/menit , tekanan darah 107/51 mmHg, RR: 52x nafas/menit dengan saturasi
oksigen 95%. Pemeriksaan abdomen: splenomegaly. Pemeriksaan laboratorium: total bilirubin :
51 microml/L , LDL: 2051 U/L. Pemeriksaan darah rutin: Hb : 2,6 g/dL. Pemeriksaan DAT
untuk mengidentifikasi didapatkan C3D bereaksi sangat kuat (+++). Dari pemeriksaan yang
didapatkan bahwa terdiagnosis AIHA. Pemeriksaan bakteri digunakan untuk mencari etiologi
dari demam yang menunjukan adanya ISK (leukosit 2000/mm3 eritrosit 1000/mm3). Dari
pemeriksaan kultur didapatkan negatif dikarenakan pasien sebelumnya sudah mendapatkan
pengobatan antibiotik amoxicilin dan dilanjutkan dengan cefotaxime dan amikacin IV.

Pengobatan:

1. Mendapatkan terapi IVIG dengan dosis 1 g/kg per hari 2x selama 48 jam. Dan
mendapatkan terapi tranfusi ES.
2. Setelah mengkontrol infeksi, dilanjutkan dengan pemberian steroid dosis tinggi
(methylprednisolon) 30 mg/kg per hari selama 3 hari.
3. Karena status neurologi dan hemolisis berat diberikan IVIG dan metylprednisolon
4. Oleh karena itu, sangat berbahaya menggunakan terpai second- line. Rituximab dianggap
lebih baik dibandingkan dengan plasmapheresis, splenoctomy, cytotoxic drug.
5. Rituximab diberikan dengan dosis 375 mg/m2 per minggu selama 4 minggu. Setelah
pemberian tersebut, dilanjutkan dengan pemberian steroid. Setelah terapi rituximab dosis
kedua pasien memerlukan transfusi darah dikarenakan terjadi kenaikan jumlah Hb yang
lambat selama 15 hari dimana mencapai puncak point menjadi stabil.

Diskusi
AIHA biasanya disebabkan oleh antibodi IgG sedangkan IgM atau IgA, jarang dilaporkan
dalam literatur . Pada pasien ini, seringkali, autoantibodi IgM dan autoantibodi IgA ditemukan
baik sendiri atau dalam kombinasi dengan autoantibodi IgG. AIHA yang disebabkan oleh
antibodi IgM dan IgA yang reaktif hangat sangat jarang . Bransteter dkk melaporkan kasus
pertama AIHA berat yang disebabkan oleh autoantibodi IgM dan IgA yang reaktif hangat di
tempat lain. anak 3 bulan yang sehat dalam kasus, kami menyoroti kombinasi yang tidak biasa
dari autoantibodi yang menyebabkan AIHA pada pasien anak. Bahkan, DAT menunjukkan
adanya beberapa autoantibodi hangat-reaktif yang terdiri dari autoantibodi IgM, IgG, IgA, dan
C3d. Kehadiran antibodi IgM hangat dapat menjelaskan keparahan kasus kami dan terutama
resistensi terhadap steroid. Bahkan, tidak seperti AIHA yang diperantarai IgG yang hangat-
reaktif, IgHA-mediated AIHA yang reaktif-hangat sering steroid yang refrakter dan tidak
responsif terhadap IVIG. Splenektomi dan rituximab adalah satu-satunya pengobatan lini kedua
yang dapat digunakan dalam kasus ini dengan khasiat jangka pendek yang terbukti. Namun,
splenektomi dikaitkan dengan komplikasi bedah dan infeksi. Rituximab adalah antibodi
monoklonal anti-CD20 buatan manusia, diarahkan terhadap CD20, yang dengan cepat
menghabiskan sel B dari darah, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. Mekanisme aksi in
vivo termasuk sitotoksisitas yang dimediasi komplemen, sitotoksisitas tergantung-antibodi,
apoptosis, dan penghambatan proliferasi sel B. Dosis yang digunakan adalah 375 mg / m2
diberikan mingguan selama 4 minggu secara total. Obat ini pertama kali dikembangkan untuk
pengobatan keganasan hematologi, seperti limfoma non-Hodgkin agresif dan leukemia limfositik
kronis. Kemanjuran rituximab dalam pengobatan pasien anak dengan AIHA telah dibuktikan
dalam beberapa penelitian. Seri AIHA terbesar yang diterapi oleh tattimimab pada anak-anak
dijelaskan oleh Zecca et al. Dalam penelitian ini 15 anak dengan AIHA refrakter diobati dengan
rituximab. Dari 15 anak-anak ini, 13 (87%) menjawab, sedangkan 2 pasien tidak menunjukkan
peningkatan. Dua bulan setelah pengobatan, tingkat Hb median pasien meningkat dari 7,7 g / dL
menjadi 11,8 g / dL dan jumlah retikulosit absolut median mengalami penurunan dari 236
menjadi 109 × 109 / L. Interval dari diagnosis hingga pengobatan berkisar antara 2,1 hingga 98,5
bulan dan selang waktu perawatan hingga respon bervariasi dari 5 hingga 72 hari. Semua anak-
anak menerima dua atau lebih program pengobatan imunosupresif, dan splenektomi dilakukan
pada dua pasien untuk mengontrol hemolisis.Hanya tiga pasien yang kembali kambuh dan
menerima rituximab kedua, mencapai remisi penyakit. Quartier dkk. mengevaluasi efektivitas
rituximab dalam kelompok enam anak dengan AIHA. Durasi AIHA sebelum penggunaan
rituximab bervariasi dari 3 hingga 10 bulan. Semua pasien mencapai remisi berkelanjutan setelah
rituximab. Dalam dua studi ini, pasien tidak mengalami hemolisis berat yang dapat mengancam
hidup mereka. Jenis anemia adalah AIHA yang diperantarai IgG yang hangat-reaktif pada
sebagian besar kasus, kecuali satu dari mereka yang memiliki IgHA-mediated AIHA yang
reaktif-dingin. Pengamatan kami khusus karena anemia nya sangat berat dan kurang ditoleransi.
Tingkat keparahan hemolisis dalam kasus ini dapat dijelaskan dengan adanya autoantibodi IgM
hangat. Anak itu membutuhkan perawatan segera dengan beberapa transfusi sel darah merah
yang dikemas (setidaknya satu transfusi / hari), IVIG, dan kortikosteroid. Namun, semua
perawatan ini gagal. Plasmapheresis dapat dianggap dalam bentuk yang parah. Namun, ia
memiliki keuntungan jangka pendek, tingkat morbiditas, dan mortalitas yang tinggi. Dengan
demikian, kami memutuskan untuk merawat pasien kami dengan rituximab. Obat ini efektif pada
AIHA akut dengan refluks hemolisis mendalam untuk terapi konvensional. Selain itu, dapat
menyelamatkan pasien dari plasmapheresis dalam situasi kritis seperti itu dengan remisi yang
berkelanjutan dalam banyak kasus.

Case Report – 2
Anak usia 3 tahun datang dengan gejala – gejala malaise, urin berwarna hitam, paleness
dan riwayat sebelumnya 20 hari yang lalu mengidap penyakit bronkitis. Dari pemeriksaan awal
didapatkan temperature: 38.5°C, blood pressure: 80/40 mm Hg, cardiac apical beat (CAB): 150
/min, RR : 40 /min, dan saturasi oksigen perifer 90%. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan
Hb: 5.8 g/dL , Bilirubin : 4,6 mg/dL , LDH : 2205 IU/L.

Pengobatan:
1. ES (Erythrocyte Suspension) pemberian pertama, diberikan karena terjadi hipoksemia,
hipoensi, gagal jantung. Antibiotik (cefoperazone-sulbactam/IV, clarithromycin/oral)
diberikan karena suhu temperature 38.5 C. Pada pemberian ES kedua diberikan karena
masih terjadi hemolisis kronik dan ditemukan hipotensi, hipoksemia, gagal jantung
berlanjut. Terapi tersebut menunjukan hasil Hb tidak ada perubahan (Hb: 5.8 g/dL).
2. Methylprednisolone merupakan dosis steroid tertinggi ( dosis: 30mg/kg/hari) diberikan
single dosis IV. Setelah diterapi steroid pertama, Hb pasien menurun menjadi 4.4 g/dL
3. IVIG diberikan dengan dosis 1 g/kg selama 2 hari karena terjadi penurunan Hb berlanjut
terhadap terapi steroid dosis tinggi. Transfusi ES diberikan selama 1 minggu atau lebih
dikarenakan masih berlanjutnya hipotensi, hipoksemia, gagal jantung.
4. Pada hari keempat ditambahkan dengan terapi Plasmapheresis dan persentase retikulosit
didapatkan 14.5 % dan tidak perlu diberikan transfusi ES. Transfusi ES diberikan untuk
mencegah perkembangan terjadinya syok hipovolemik.
 Hb Bilirubin LDL Haptoglobulin Ret Treatment
(g/dL) (mg/dL) (IU/L) (%)
At 5.8 4.6 2205 7.56 0.75 ES
presentation
First day 5.8 4.5 2834 7.56 0.75 ES
Second day 6.8 4.5 2750 7.56 0.84 Steroid+ IVIG
Thrid day 5.1 4.4 2497 7.56 0.84 Steroid+IVIG+ES
Fourth day 4.4 4.4 2450 7.56 0.84 Steroid+plasmapheresis+ES
Fourth day 8.2 3.5 1643 7.56 14.5 Steroid
(12 hours
later)
Eighth day 11.3 0.28 1385 46.9 14.5 Steroid

Diskusi
Di beberapa pasien dengan AIHA antibodi dingin, hasil Direct Coomb (DC) tes
menggunakan anti-C3 menunjukkan hasil positif, sedangkan pada DC tes yang menggunakan
anti-igG menunjukkan hasil negative. Pasien pada jurnal 2 menunjukkan hasil DC tes
menggunakan anti-IgG yang negatif. Tetapi, reaksi yang berbeda yaitu +4 ditemukan pada saat
pemeriksaan dilakukan pengulangan dikarenakan kondisi anemia anak yang semakin parah dan
diduga anak menderita AIHA tipe dingin. Ditemukan retikulopeni pada 39% kasus AIHA anak,
yang dapat disebabkan oleh terjadinya apoptosis precursor sel eritrosit yang dimediasi oleh imun.
Pada pasien ini, didapatkan retikulotosis pada hari ke-8 dari pemberian imunosupresif dan 4 hari
setelah dilakukan plasmaparesis. Kenaikan retikulosit, disebabkan oleh hilangnya antibodi yang
tadinya memediasi penghancuran dari sel prekursor eritrosit.

Diagnosis AIHA tipe dingin ditegakkan dengan adanya keberadaan dari anemia
hemolitik, retikulotosis, hiperbilirubinemia, kenaikan kadar LDH dan hasil negative pada DC tes
menggunakan anti-IgG, sementara positif pada DC tes menggunakan anti-C3. Pasien ini
memiliki riwayat infeksi 20 hari yang lalu. Sehingga, dipertimbangkan bahwa anak mengalami
AIHA antibodi dingin sekunder karena infeksi. Pada anak, penyakit antibodi dingin biasanya
diasosiasikan dengan infeksi termasuk infeksi mikoplasma dan virus Epsteinn-Barr. Pada pasien
ini, serologi dari Epstein-Barr negatif. Tidak dapat dilakukan serologi untuk mikoplasma.
Investigasi juga yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat (penyakit lain yang
kemungkinan bisa menjadi penyebab dari AIHA sekunder). Tetapi, hasilnya negatif. Aspirasi
sumsum tulang belakang tidak dilakukan karena pada pemeriksaan fisik dan laboratorium tidak
ditemukan indikasi dari keganasan darah.
 Terapi dari AIHA bergantung pada etiologi dan berat dari gejala klinisnya. Antibiotik
bisa menjadi tatalaksana pada AIHA sekunder yang disebabkan oleh infeksi (kecuali infeksi
virus). Pada pasien ini, selain antibiotik, diberikan pula steroid dosis tinggi yang berperan
sebagai terapi imunosupresif dikarenakan kondisi AIHA sudah mengancam nyawa pasien.
Menurut guideline yang ada, penggunaan dosis tinggi IVIG (0,5-1 g/kgBB/hari)
direkomendasikan pada kondisi yang mengancam nyawa. Tetapi, dengan pemberian steroid dan
IVIG pasien dinyatakan tidak respon terhadap terapi dikarenakan masih adanya penurunan cepat
dari Hb setelah terapi.

Plasmaparesis efisien dalam mengatasi penyakit antibodi dingin karena dapat

mrengeliminasi antibodi yang beredar di plasma. Pada AIHA, ini direkomendasikan sebagai
terapi lini ketiga pada pasien yang membutuhkan transfusi segera sambil menunggu efek terapi
imunosupresif , pasien yang tidak respon terhadap terapi imunosupresif dan splenektomi dan
yang mengalami relaps. Menurut guideline tahun 2010 oleh The American Society of Apharesis
Applications Committee, penyakit antibodi dingin yang mengancam nyawa termasuk pada
kategori II, dimana pada penyakit di kategori II, plasmaparesis direkomendasikan sebagai terapi.
Plasmaparesis ini dapat diberikan sendiri atau dikombinasikan dengan terapi lain sebagai terapi
lini kedua. Pada pasien yang mengalami AIHA antibodi dingin yang berat dan tidak responsif
dengan terapi steroid dan IVIG, dapat mengalami remisi yang menetap setelah dilakukan
plasmaparesis.

Pada studi oleh Aladjidi dkk, pada 265 anak dengan AIHA yang dievalusi secara
retrospektif, terlihat bahwa 37% mengalami AIHA primer dan 63% mengalami AIHA sekunder.
Pada AIHA sekunder, infeksi terdahulu ditemukan di 10% kasus dan sebab imunologis pada
53% kasus. Dapat dilihat bahwa penyakit imunologis dapat berkembang pasca infeksi pada
setengah dari pasien yang telah diteliti tadi. Oleh karena itu, diperlukan investigasi imunologis
yang lengkap dan follow-up jangka panjang pasca infeksi untuk mendeteksi adanya AIHA
sekunder.

Walaupun kasus dari AIHA antibody dingin sekunder oleh karena infeksi biasanya ringan
dan self-limiting, terdapat beberapa kasus dimana kasus menjadi berat, seperti yang dilaporkan di
jurnal ini. Jurnal ini, menunjukkan bahwa plasmaparesis adalah terapi yang efisien pada pasien
yang memiliki gejala klinis yang berat dan follow-up jangka panjang dapat dilakukan untuk
mendeteksi penyakit-penyakit imunologis yang dapat muncul pasca infeksi.
Kesimpulan
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah penyakit langka yang disebabkan oleh
antibodi yang mengikat ke permukaan eritrosit, yang ditandai dengan penghancuran eritrosit.
Konfirmasi penyakit ini didasarkan pada uji antiglobulin langsung (DAT) yang mendeteksi
autoantibodi dan / atau pelengkap di permukaan dari sel darah merah.
Dari dua jurnal yang kami review membahas penatalaksanaan pada AIHA berdasarkan
case report dari dua jurnal yang berbeda. Pada umumnya, terapi dari AIHA bergantung pada
etiologi dan berat dari gejala klinisnya. Diketahui plasmaparesis adalah terapi yang efisien pada
pasien dengan AIHA tipe dingin dan AIHA yang memiliki gejala klinis yang berat dan follow-up
jangka panjang dapat dilakukan untuk mendeteksi penyakit-penyakit imunologis yang dapat
muncul pasca infeksi.
Pada case report yang pertama didapatkan bahwa rituximab dapat menjadi pilihan
alternatif pada AIHA tipe severe dengan acute refractory, dan dapat menggantikan penggunaan
plasmapheresis pada situasi yang urgent. Penggunaan rituximab juga dapat menggantikan
penggunaan terapi steroid dan obat imunosupresan.

Referensi
1. Ajmi H, Mabrouk S, Hassayoun S, et al. Success of anti-CD20 monoclonal antibody
treatment for severe autoimmune hemolytic anemia caused by warm-reactive
immunoglobulin A, immunoglobulin G, and immunoglobulin M autoantibodies in a child: a
case report. Journal of Medical Case Reports. 2017;11:321. doi:10.1186/s13256-017-1449-2.
2. Özdemir ZC, Bör Ö, Dinleyici EÇ, Kıral E. Plasmapheresis in a child with cold antibody
autoimmune hemolytic anemia: case report. Turkish Archives of Pediatrics/Türk Pediatri
Arşivi. 2017;52(3):169-172. doi:10.5152/TurkPediatriArs.2017.2956.