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UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

REAÇÃO HETERO-DIELS-ALDER: APLICAÇÕES EM SÍNTESE ORGÂNICA

JONAS DA SILVA SANTOS

SEROPÉDICA 2013
Sumário
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 3
1.1. Reação de Diels-Alder .................................................................................................. 3
1.1.1. Dienos ................................................................................................................... 7
1.1.2. Dienófilos .............................................................................................................. 8
1.2. Dieno de Danishefsky ................................................................................................... 8
1.3. Hetero Diels-Alder ...................................................................................................... 10
2. APLICAÇÕES EM SÍNTESE ORGÂNICA ...................................................................... 13
2.1. Aza-Diels-Alder (Aza-DA) ......................................................................................... 13
2.2. Grupos carbonílicos..................................................................................................... 17
2.3. Compostos nitrosos e nitrilas em HDA ....................................................................... 23
2.4. Outras reações HDA.................................................................................................... 25
2.4.1. Multicomponente (DA/MCR) e Dominó ............................................................ 25
2.4.2. Síntese assimétrica .............................................................................................. 31
3. CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS ................................................................................... 32
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................ 33
1. INTRODUÇÃO

1.1. Reação de Diels-Alder


Os primeiros exemplos deste tipo de reação, atualmente designada por
cicloadição [4+2], foram descritos em 1906 por Wieland. O autor apresenta algumas
reações de dimerização 1:1 de dienos conjugados nomeada a dimerização de
ciclopentadieno. Paralelamente Albrecht descreve a reação de ciclopentadieno com p-
benzoquinona que resultou na formação de um aduto 1:1 e um aduto 2:1. A elucidação
estrutural dos produtos desta cicloadição foi efetuada por Otto Diels e Kurt Alder em
1928 propondo as estruturas seguintes:

O O O

O O O

Figura 1: Reação de Diels-Alder entre p-benzoquinona e ciclopentadienila.

A reação de Diels-Ader (DA), atualmente é uma das ferramentas sintéticas mais


poderosas para a construção de aneis de seis membros.

Esta reação é considerada um dos exemplos mais importantes de reação


pericíclica, devido à sua versatilidade e aplicabilidade. Em tal reação, um dieno
conjugado (I) reage com um dienófilo (II) (o qual pode possuir uma ligação dupla ou
tripla), para formar um aduto (III), que por sua vez, possui um anel de seis membros
formado através da efetivação de duas novas ligações σ e uma ligação π (carbocíclico),
mas se um ou mais dos átomos ou componentes é diferente de carbono, então a reação é
referida como promotora de cicloação de Hetero-Diels-Alder (HDA).

Durante o rearranjo espacial cíclico, as ligações que estão sendo formadas e as


que estão sendo rompidas ocorrem de forma concertada.

(II) (III)
(I)

Figura 2: Formação de ligações passa por estado de trasição concertado.


Tendo em conta apenas as orbitais de fronteira, que são as orbitais determinantes
da reatividade, a reação de DA pode-se processar por dois caminhos diferentes, pode-se
reagir o orbital HOMO do dieno com o LUMO do dienófilo e vice-versa, dependendo
da energia dos orbitais moleculares de fronteira de ambas as espécies. Podem ser
classificadas em: reações com demanda normal de elétrons e reações de demanda
inversa de elétrons.

a) reação de Diels-Alder tipo normal, correspondente aos casos em que a


diferença de energia HOMOdieno-LUMOdienófilo é menor que a diferença HOMOdienófilo-
LUMOdieno. A diferença HOMOdieno-LUMOdienófilo é a única que se tem de considerar na
análise da reatividade.

b) reação de Diels-Alder tipo inverso, caracterizada por ser a diferença de


energia HOMOdienófilo-LUMOdieno a influenciar a reatividade.

HOMO LUMO

ou

LUMO HOMO

Figura 3: Reações com demanda normal de elétrons e reações de demanda inversa de elétrons.

A maioria das reações de DA envolve dienos ricos em elétrons, substituídos por


grupamentos doadores de elétrons (GDE) e dienófilos deficientes em elétrons, que
possuam substituintes com caráter retirador de elétrons (GRE), são consideradas com
uma demanda normal de elétrons. Assim ocorre um aumento da energia de HOMO do
dieno e uma diminuição de LUMO do dienófilo, diminuindo a diferença de energia
entre os orbitais das espécies envolvidas.

Nas reações com demanda inversa de elétrons o dieno encontra-se subistituido


com grupamentos retiradores de elétrons (GRE) e o dienófilo com grupamentos
doadores de elétrons (GDE). Neste caso a diferença de energia entre LUMO do dieno e
HOMO do dienófilo é menor, possibilitando a reação.
Demanda normal de elétrons Demanda inversa de elétrons

GDE

GDE LUMO
GRE GRE
LUMO
E LUMO LUMO

GDE
GDE
GRE HOMO
HOMO
GRE HOMO
HOMO

Figura 4: Diagrama de energia de HOMO e LUMO para reações com demanda normal ou inversa de elétrons.

Quanto a estereoquimica da reação é regida por dois fatores: o princípio da


adição syn (ou cis) e pela regra da adição endo.

O princípio da adição syn está diretamente lingada a forma concertada em que


ocorre a adição, pois se duas ligações se formam simultaneamente por uma das faces,
mantendo a estereoquímica dos grupos substituintes do dieno e do dienófilo no produto
de ciclo-adição, isto é, a reação é estereoespecífica (segundo as regras de Woodward-
Hoffmann a ciclo-adição [4+2] é suprafacial relativamente a ambos os componentes.
d
d
c d
a
c
c
c b
c a b
d b
d a a
a a
b
c d
b
b

Figura 5: Princípio da adição syn.

A regra de adição endo, o dieno e o dienófilo aproximam-se em planos paralelos


e o estado de transição mais estável é o que corresponder ao máximo de sobreposição
orbitalar.

O estado de transição exo e o aduto exo envolvem normalmente menos


interações estéricas do que os correspondente estado de transição endo e aduto endo
mas, a maioria das reações de DA têm controle cinético obtendo-se predominantemente
o aduto endo. Embora o aduto endo seja normalmente termodinamicamente menos
estável do que o aduto exo forma-se mais rapidamente. Esta seletividade é normalmente
explicada com base em interações orbitalares secundárias.

Os experimentos de Yates demonstram que, a maior estabilidade relativa é


conferida ao produto endo em uma cicloadição, como no caso da reação entre
ciclopentadieno e para-benzoquinona, favorecida por interações orbitalares secundárias.
O grupo de Spino tirou conclusões surpreendentes sobre as interações de fronteira nas
DA, onde as diferença entre HOMOdienófilo-LUMOdieno deve ser estudada
criteriosamente, demonstrando também que os dienófilos mais polarizados são mais
reativos, e que o uso de coeficiente de orbitais pode ser usado para compreender melhor
não só a regioquímica da reação mas também, a reatividade relativa.

As reações de DA são muito sensíveis às condições do meio reacional, como o


uso de solventes adequados, em suma solventes poláres tem influência direta na
velocidade, regio- e estéreo- seletividade.

O efeito dos solventes, a exemplo da água, que em determinadas reações de DA


aumentam a velocidade da reação em mais de 5000 vezes comparada ao n-hexano, além
disso, o efeito da água sobre a reação, onde é formado o produto endo, é ainda mais
favorecida. A adição de pequenas quantidades de ácidos de Lewis também aumentou a
velocidade das reações, ao passo que, foi sugerido que as reações em questão procediam
via complexo ativado.

Engberts apresentou um estudo minucioso sobre o efeito da água em reações de


DA, onde foi observado que houve aumento da velocidade de reação em todos os casos.
Entretanto, este aumento foi distinto para cada grupo R, logo, o efeito da aceleração de
velocidade de reação depende da natureza do dienófilo. No caso de álcoois empregados
como solventes, foi observado que a velocidade de reação era aumentada quando havia
possibilidade de formar ligação de hidrogênio.

A estereosseletividade gerada pelo efeito do solvente na reação catalisada e não


catalisada por cobre(II) também foi estudada. Com relação a não catalisada, o produto
majoritário permaneceu sendo o endo, sendo mais evidente em solventes mais polares.
No entanto, em reações catalisadas por cobre(II), a relação da diastereosseletividade
endo:exo foram muito menores em todos os solventes testados, sugerindo que esta não
sofreria efeito do solvente.
Algumas reações catalisadas seguem um curso diferente do esperado. Assim, a
reação do 2,3-dimetilbutadieno com metacroleína catalisada por cloreto de estanho IV,
dá um produto não esperado, formado por rearranjo do aduto inicial (Baldwin, e Lusch,
1979).

As reações de derivados do 1,3-butadieno, altamente nucleofílicos, com aldeídos


eletrofílicos, na presença de ácidos de Lewis, tem sido de grande importância na síntese
total de uma grande variedade de produtos naturais (Danishefsky, et al, 1982). Aldeídos
α, β-insaturados, também sofrem cicloadições com siloxidienos na presença de cloreto
de zinco e eterato de trifluoreto de boro (Danishefsky e Kerwin, 1982a), além de acil
iminas, também reagirem com dienos funcionalizados, numa importante estratégia para
a síntese de alcaloides (Danishefsky e Kerwin, 1982b).

1.1.1. Dienos
Uma grande variedade de dienos participa de reações de DA, incluindo os dienos
cíclicos e de cadeia aberta. Heterodienos, nos quais um ou mais constituintes são
heteroátomos, são também muito utilizados em síntese orgânica (Carruthers, 1990).

Uma condição essencial para a reação é que o dieno tenha, ou possa adotar, uma
conformação cisóide. A maioria dos dienos que satisfazem esta condição podem reagir
mais ou menos facilmente, dependendo de sua estrutura.

Substituintes no dieno influenciam a velocidade da reação eletronicamente e


através do efeito estérico, no equilíbrio conformacional.

Para uma reação de DA normal a velocidade de reação é frequentemente maior


para dienos ricos em elétrons (GDE), tão efetivos quanto por substituintes retiradores no
dienófilo. Reações com demanda eletrônica inversa são favorecidas por substiuites
retiradores de elétrons no dieno.

Muitas reações de DA com dienos que contém heteroátomos em seus


substituintes (NHCOR, OR, SR, etc) têm sido usados com sucesso. Hetero-substituintes
no dieno têm um efeito controlador na regioseletividade das cicloadições e acabam
tendo uma finalidade adicional na formação dos cicloadutos.

Um dos dienos mais vastamente usados, desta classe, é o 1-metóxi-3-


trimetilsililóxibutadieno, o qual é prontamente obtido a partir da 1-metóxibuten-3-ona
(Danishefsky, 1983). O dieno em questão é útil devido à sua alta reatividade e alta
regioseletividade, mostradas em reações com dienófilos assimétricos e na diversidade
de produtos que podem ser obtidos a partir dos adutos iniciais. Ciclohexenonas,
ciclohexadienonas e derivados do benzeno podem ser preparados, dependendo das
condições reacionais e do modo de operação. Tal dieno tem sido empregado em
elegantes rotas sintéticas de vários produtos naturais (Carruthers, 1990).

1.1.2. Dienófilos
Diferentes tipos de dienófilo podem participar na reação de Diels-Alder. Eles
podem ser derivados do etileno, do acetileno, ou ainda, reagentes nos quais um ou mais
átomos sejam heteroátomos. Nem todos os dienófilos reagem de forma igualmente
simples. Em geral, para a reação com demanda eletrônica normal, quanto maior o
número de substituintes retiradores de elétrons na dupla ou tripla ligação, mais reativo
será o dienófilo.

Os substituintes ativantes, mais comumente encontrados, para a reação normal


de Diels-Alder são CO, CO2R, CN e NO2. Ésteres acrílicos e nitrilas, ésteres
acetilênicos, cetonas α,β-insaturadas e quinonas, por exemplo, são vastamente
empregadas como dienófilos. Substituintes alquil, por outro lado, podem reduzir a
reatividade dos dienófilos através da ocorrência de efeito estérico.

1.2. Dieno de Danishefsky


Na sequência da descoberta da reação de cicloadição de DA (1928), uma ampla
variedade de grupos funcionais foi incorporada no componente dienófilo, enquanto que
a variação de substituintes no componente dieno era bastante limitada. Em 1974, S. J
Danishefsky desenvolve um dieno substituido por heteroátomos ricos em elétrons, (E)-
1-metoxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-dieno, o qual foi depois utilizada com sucesso em
reações de cicloadição de DA normais e hetero .

As reações de cicloadição envolvendo este dieno em particular são referidos


como cicloadição dieno de Danishefsky. Dieno de Danishefsky reage rapidamente com
iminas, aldeídos, alcenos, alcinos, e mesmo com certos anéis aromáticos deficientes em
elétrons, para se obter o correspondente heterocíclico e anéis carbocíclicos. Em geral, os
heteroátomos substituintes com pares isolados de elétrons têm os seguintes efeitos sobre
o componente dieno: 1) o dieno torna-se mais rico em elétrons, tornando-se mais reativo
com dienófilos; 2) regiosseletividade da cicloadição é melhorada quando dienófilos
assimétricos são usados; e 3) o heteroátomo serve como um identificador para as
modificações pós-cicloadição (por exemplo, o éter enol sililo β-alcóxi é convertida na
enona correspondente, em condições ácidas).

O aumento da reatividade pode ser explicado pela teoria dos orbitais de


fronteira, ou seja, o heteroátomo rico em elétrons aumenta o nível de energia HOMO do
dieno diminuindo assim a diferença de energia entre HOMO do dieno e LUMO do
dienófilo. Como resultado, o estado de transição é estabilizado, e a taxa de reação é
aumentada. Ao longo dos anos, modificações estruturais dieno de Danishefsky
melhoraram sua reatividade e seletividade, bem como a sensibilidade ao ácido e a
temperatura destes dienos ricos em elétrons.

Reações de cicloadição do dieno de Danishefsky são catalisadas por vários


ácidos de Lewis, e versões assimétricas também têm sido desenvolvidos.

Existem dois modos diferentes de ciclizações em cicloadição HDA [4+2]


envolvendo dieno de Danishefsky: 1) concertada (pericíclicas) e 2) passo a passo.
Quando os compostos carbonílicos reagem com dieno de Danishefsky, a via de passo a
passo é muitas vezes referida como a via de reação de aldol Mukaiyama. O processo
combinado é chamado de via DA. O modo de ciclização, no caso de reações catalisadas
por um ácido de Lewis, depende do próprio ácido de Lewis e se ele estiver presente em
quantidades estequiométricas ou catalíticas.

A via de aldol Mukaiyama foi observada apenas com complexos de titânio e


boro, enquanto a via DA ocorreu quando se utilizaram complexos de alumínio, crómio,
európio, ródio, zinco e itérbio. O esquema abaixo mostra que os intermediários de
ambas as vias mecanísticas resultam no mesmo produto após tratamento com ácido.
MeO R

TF
O OTMS
A

OMe
aldol Mukaiyama
O O

R H R O
OTMS

OMe OMe A
TF

O O

R R OTMS
OTMS
H H

HDA

Figura 6: Vias diferentes de ciclizações envolvendo dieno de Danishefsky.

Uma proposta interessante, o dieno de Danishefsky difluorado, foi desenvolvido


para a construção de anéis de seis membros fluorados por K. Uneyama. O dieno foi
preparado pela clivagem seletiva da ligação C-F de trifluorometil cetonas. Na reação
deste novo dieno com benzaldeído obteve-se o correspondente difluor dihidropirona
com 92% ee na presença equimolar de Ti(IV)-(R)-BINOL.
O
O TMSO
F
Mg/TMSCl Ph-CHO
F F
F3C OBu DMF; 85% OBu
Ti(O iPr)4 / DCM
(R)-BINOL
F 40%, 92% ee O Ph
difluoro diidropirona

Figura 7: Síntese de difluoro diidropirona com dieno de Danishefsky modificado.

1.3. Hetero Diels-Alder


A reação assimétrica de hetero-Diels-Alder (HDA) é um dos mais poderosos
métodos disponíveis para a construção de heterociclos de seis membros opticamente
ativos, com aplicações sintéticas extensas em produtos naturais ou artificiais, com uma
vasta gama de actividade biológica. A reação DA tem alta regiosseletividade e endo-
estereosseletividade.

f f
e a e
a
d b d
b c c
heterodienófilo heterodieno cicloadição HDA

Figura 8: Exemplo de reação HDA.


O primeiro exemplo de uma imina participando como heterodienófilo foi
relatada por K. Alder em 1943.

Alguns anos mais tarde Gresham e Steadman afirmaram que um de formaldeído


pode ser utilizada como um dienófilo para a síntese de anel de seis membros do sistema
heterocíclico, este relatório deu origem a um conceito chamado reação de Hetero-Diels-
Alder. Desde o relatório inicial, a utilização da reação de HDA na síntese de compostos
heterocíclicos tornou-se difundida. As características gerais dessas reações são:

 Elevados níveis de régio- e diastere- seletividade são observados e


os resultados da reação podem ser previstos para a mesma extensão como no
caso de uma reação de DA convencional;
 Quando o componente dieno não contém um heteroátomo e o
heterodienófilo é eletro-deficiente devido à heteroátomo(s), a cicloadição
procede normalmente como uma reação Diels-Alder com uma demanda de
elétrons normal (HOMO do dieno interage com o LUMO do heterodienófilo);
 Quando o dieno contém um ou mais heteroátomos e/ou
substituintes que retiram elétrons, torna-se deficiente em eletrons e, portanto, um
dienófilo rico em eletrons é necessário e a reação prossegue como uma reação
Diels-Alder com uma eletro-demanda inversa (LUMO do heterodieno interage
com o HOMO do dienófilo);
 Quando o heterodiene está substituída por um ou mais grupos
fortemente elétro-doandores, a natureza do dieno elétro-deficiente do dieno pode
ser revertida e uma reação de hetero-Diels-Alder de elétro-demanda normal pode
ocorrer com um dienófilo elétro-deficiente;
 Reações de Hetero-Diels-Alder podem ser catalisadas por ácidos
de Lewis, geralmente exibindo maior regio- e estereoseletividades que processos
não catalisados;
 Usando um auxiliar quiral ou catalisador a reação Hetero-Diels-
Alder assimétrica pode ser realizada.
Alguns heterodienófilos:
R3
X O N

N
R1 R2 R1 R1 R2
carbonilicos nitro iminas e
X= O, S, Se. compostos sais de iminio

R1 N O
N S
C
N N
R2 R1 R1
aza nitrilas N-sulfiniliminas
compostos

O
O O S
S
S
O S
N
R1 dióxido de sulfureto
N-sulfoniliminas enxofre

Figura 9: Exemplo de heterodienófilos mais utilizados em HDA.

Alguns heterodienos:
X R3 R1 N R4 R1 N R3

R1 R2 R2 R3 R2
carbonilas 1-aza butadienos 2-aza butadienos
 ,-insaturadas

R1 N R3 R1 N R3 R1 N N R4

N N

R2 R2 R2 R3
1,2-aza butadienos 1,3-aza butadienos 1,4-aza butadienos

O R2 O R2 X X

N N

R1 O R1 R1 R2
comp. nitroso comp. nitro 1,2-dicarbonílicos
 ,-insaturados  ,-insaturados

Figura 10: Exemplo de heterodienos mais utilizados em HDA.

Mecanisticamente, a reação de DA geralmente é considerada uma reação


pericíclica concertada com um estado de transição. Para reações de HDA, estudos
teóricos revelaram que os estados de transição são geralmente concertados, mas menos
simétricos. O tipo de interações que podem ocorrer no estado de transição podem ser
sincrônicas, assincrônicas ou polares.

H H H H H H

C C H C C H H C C
H H H
H H H H H H

C
X C
C C C
X X X X C
H
X
H H H H
H
sincrônico assincrônico polar-iônico

Figura 11: Tipos de interaçõs que podem ocorrer no estado de transição.

Dependendo das condições de reação e o número e tipo de substituintes sobre os


reagentes, a reação de HDA pode tornar-se gradual, exibindo um estado de transição
polar. Com relação às interações polares, nestes casos as reações ocorrem entre dienos e
dienófilos fortemente polarizados, e em que o mecanismo pode ser iônico e, portanto
não pericíclico.

2. APLICAÇÕES EM SÍNTESE ORGÂNICA

2.1. Aza-Diels-Alder (Aza-DA)


A substituição de um grupo CH por nitrogénio aumenta a sua eletrofilicidade e
provoca uma diminuição da energia dos orbitais moleculáres relevantes tornando o
heterodieno menos reativo do que o butadieno na reação com dienófilos deficientes em
elétrons.
G

G
G
N N
N

G= H,CN,Cl,OH

Figura 12: Exemplo de Aza-Diels-Alder.

Valores calculados dos coeficientes e das energias das orbitais de fronteira do


butadieno e do 2-aza-1,3-butadieno:
Figura 13: Energia de orbitais de fronteira em dienos e heterodienos.

Timmons e colaboradores relataram a primeira reação aza-DA utilizando uma


nova classe de iododieno 1 e iminas quirais 2. A metodologia foi utilizada na síntese de
dihidropiridonas 3 (de 3:1 a 4,5:1 de excesso diastereoisomérico, 61-85% de
rendimento).
I

MgI2
N N
CH2CL2 , N2 , 0ºC

TMSO R O R
3
2 R= aril, alquil
1

O
TMSI

Figura 14: Síntese de dihidropiridonas.

O estudo de organometálicos reavivado pelo grupo de MacMillan, fazendo uso


de organocatalisadores suportados em polímeros foi considerada uma modificação
relevante nas reações de Diels-Alder.
HO
Ot-Bu

Nb* cat
N N

OH
Me3SiO O

Figura 15: Estudo de organometálicos em Aza-DA.


Bases de Schiff e ésteres cíclicos ou alifáticos na presença de um ácido de Lewis
promove a síntese de derivados de tetra-hidroquinolinas. Estes derivados formam uma
importante classe de produtos naturais que apresentam ampla atividade biológica.

O uso deste ác. de Lewis na síntese apresenta-se como um bom catalisador.


Como esperado, reações de HDA respodem estereosseletivamente, pois são bastante
sensíveis aos grupamentos ligados ao dieno/dienófilo, que causam impedimento estérico
dessas espécies na aproximação em que ocorre a máxima sobreposição orbilar. A base
de Schiff formada a partir benzaldeido e anilina, leva a formação de tetra-
hidroquinolinas com um rendimento de 92% de uma proporção dos isômeros I e II na
relação de 44:56, respectivamente. Enquanto que para a base de Schiff proveniente da
reação de 1,3,5-trimetil-benzaldeido (R2= R4= H e R1= R3= R5= Me), leva a formação
de tetra-hidroquinolina com maior estereosseletividade, formando seletivamente o
isômero I, com rendimento de 80%.

O
O
O H
H
R1 NbCl5 R1
R1 H
R2 CH3CN, t.a. H R2
N R2 N
H
N
H

R5 R3 R5 R3
R5 R3
(I) (II)
R4 R4
R4

Figura 16: Síntese de hidroquinolinas via aza-DA

Córdova e colaboradores relataram a primeiro reação one-pot catalítica


enantiosseletiva do tipo aza-DA. Esta reação organocatalisada foi testada usando
diferentes cetonas α,β-insaturadas 4 (40-90% de rendimento, 94-99% ee), formaldeído 5
e anilinas 6 (20-70% de rendimento, 96-99% ee) na presença de (S)-prolina. A reação
ocorre através de um estado de transição em que a imina, gerada in situ ataca a face si
do catalisador derivado de prolina. A reação é simples, pode ser realizada em solventes
aquosos, e é ambientalmente amigável.
Figura 17: Reação catalizada na presença de (S)-prolina; a) 4 (2 mmol, 2 equiv.), sol. aquosa 5 (1 mmol), 6 (1.1
mmol), (S)-prolina (30 mol%), DMSO, t.r., 20-72 h..

Géraldine Masson e colaboradores, propuseram a reação do cinamaldeído


condensado com cianeto e uma amina ω-alquenil que resulta em um substrato aza-
Diels-Alder intramolecular.
CN
CN

N
N MW
H
H
O

Nos trabalhos de Prajapati e colaboladores é descrita a reação de aza-DA livre de


solvente e catalisada por microondas. Onde 6-[2-(dimetilamino)vinil]-1,3-dimetiluracilo
reage com o aldeído e amina no interior de um reator de micro-ondas para a produção
de di-hidropirido[4,3-d]-pirimidina com um rendimento excelente (91%) e dentro de um
tempo muito curto (12 min).
2.2. Grupos carbonílicos
Na natureza, moléculas orgânicas complexas naturais foram apontadas como
fatos esclarecedores da existência de reações pericíclicas em sistemas biológicos,
conhecidas com metabólitos secundários. Pois diversas moléculas que são encontradas
na natureza possuem diversos centros estereogênicos, mas se apresentam como
racematos, o que sugere que são formadas em meios não enzimáticos.

A medicina tradicional sugere que a cebola e o alho são bons pra saúde humana
e química moderna revelou alguns dos motivos. Ambas as cebolas e o alho são quase
inodoros, mas desenvolvem cheiros fortes e, no caso da cebola, propriedades de gás
lacrimogêneo quando eles são cortados. Todos estes resultam da ação de enzimas
alliinase liberadas pelo dano celular em sulfóxidos insaturados no bulbo.

No alho, uma simples eliminação de sulfóxido cria um ácido sulfênico instável.


Quando olhamos para as eliminações sulfóxido antes, nós ignoramos o destino do ácido
sulfênico instável, mas aqui é importante. Ocorre a dimerização com a formação de uma
ligação S-S e a quebra de uma ligação S-O mais fraca.

OH OH O
OH
S
S S
S
S S
OH

ác. sulfênico instável éster tiosulfinato

Uma outra reação de eliminação simples do éster tiosulfinato faz uma outra
molécula de ácido sulfênico e um tioaldeido insaturado altamente instável, que
prontamente dimeriza para dar um tioacetal encontrado no alho como um potente
inibidor da agregação de plaquetas.

O H OH

S S
S
S
ác. sulfênico tioaldeido
éster tiosulfinato

S
S
HDA
S
S

inibidor da agregação
de plaquetas
K. A. Jørgensen e colaboradores relatam um novo processo para síntese de
heterocíclicos à base de enxofre altamente emantio-enriquecidos por uma reação
catalítica assimétrica tio-DA. Tiocarbonilas são hetereodienófilos desafiadores em
reações DA enantiosseletivas, devido à sua elevada reatividade inerente e sua pobre
capacidade de coordenar a catalisadores quirais. Jørgensen e colaboradoes, com
sucesso, contornaram estes problemas utilizando uma estratégia diferente, que explora a
utilização catalizadores ligados a dienos gerados in situ.

Dihidrotiopiranos sinteticamente úteis, bem como outros heterociclos contendo


enxofre bi- e tricíclicos, são formados com elevados rendimentos (73-96%) e elevada
selectividade (84-94% ee).

O trabalho de Marsaioli e colaboradores confirma a estrutura e a configuração


absoluta (R) em G. saprophilus e relata a presença de piranil cetonas em três espécies
adicionais de opiliões (S. barbiellini, G. saprophilus e S. leprovosti). Tais dados
sugerem que os representantes da família Gonyleptidae possuem hetero-Diels-Alderases
responsáveis pela biossíntese destes metabólitos secundários.
A única Diels-Alderase confirmada foi isolada a partir da bactéria
Saccharopolyspora spinosa, e não há nenhum relatório de um hetero-Diels-Alderase
isolado e caracterizado.

Uma aplicação rápida do uso de ácido de Lewis em síntese de produtos naturais


é na síntese do Kawain, um produto natural isolado da planta Kava cujo nome científico
denomina-se Piper methysticum, e pertencete à familia das Piperáceas, que apresentam
ampla atividade disiológica. O Kawain é obtido através da reação de HDA entre 1-
trimetil-sililoxibutadieno e cinamaldeido na presença de diferentes acidos de Lewis.
Me3SiO O

O
OCH3 ác. de Lewis O

H Ph
CH2Cl2
H3CO H3CO Ph

Kawain

Ácidos de Lewis: Eu(fod)3 - 75%


Yb(fod)3 - 84%
ZnCl2 - 78%

Swindell e colaboradores enantiosseletivamente prepararam a cadeia lateral do


anel-A precursor do Taxol, utilizando uma inversão térmica da eletro-demanda como
passo chave para reação de HDA.

O acetal (Z)-ceteno foi ligado a um auxiliar quiral e reagiu com a N-benzoil


aldimina para dar a dihidrooxazina desejada em 75% de rendimento com uma boa
diastereosseletividade.
Utilizando complexos lantanídeos quirais com (R,R)-DPENTf 14 Tonoi e
Mikami relatam uma reação oxo-DA catalítica entre dieno de Danishefsky's 15 e
glioxilato 16 (23-87% de rendimento, 23-86% ee). A reação se processa através de
dupla ligação de hidrogênio usando bis-triflato-amida quiral como catalisador.

a) 15 (0.12 mmol), 16 (0.1 mmol), 14 (10 mmol%), tolueno, -20 ou -78ºC, 4 h.

O grupo de Rawal relata uma reação oxo-DA organocatalisada entre


aminosiloxadieno 1 e uma grande variedade de aldeídos não ativados com rendimentos
interessantes (42-99% de rendimento) e excelentes enantiosseletividades (84-99% ee),
utilizando o 1,1'-biaril-2,2'-di-metanol (3, BAMOL) axialmente quiral da família dos
dióis, que são catalisadores altamente eficazes para as reações de hetero-Diels-Alder
enantiosseletivas. Os autores mostram que os dióis funcionam com a mesma
capacidade, como os ácidos de Lewis, para ativação do grupo carbonílico do aldeído
através de ligações de hidrogénio.

O grupo de Bo Liu relata a primeira síntese total de bolivanina em um percurso


de 14 passos envolvendo a síntese de onoseriolida. Esta síntese apresenta uma
ciclopropanação intramolecular de catalisada por paládio, envolvendo um carbeno metal
alílicos e um DA/intramolecular cascata de HDA, permitindo a montagem de etapa
única de um sistema tricíclico com configuração adequada.
Há um crescente interesse no uso da ligação bio-ortogonal para o avanço da
investigação biomédica através da rotulagem seletiva de biomoléculas em sistemas
vivos. Assim, a descoberta de novas reações para expandir o conhecimento de
ferramentas de química bioortogonal é de particular interesse para bioquímicos.
O grupo de pesquisa de Xiaoguang Lei relata uma nova ligação bioortogonal
permitida por cicloadição de HDA de o-quinolinona quinona meteto e vinil tioéteres
gerados in-situ.
Esta reação é altamente seletiva e prossegue sem problemas sob condições
aquosas. Os vinil tioesteres funcionalizados são pequenos e quimicamente estáveis in
vivo, tornando-os adequados para utilização como químicos bioortogonais que podem
ser efetivamente acoplados a várias biomoléculas.
Utilizando esta ligação bioortogonal para marcação específica do local de
proteínas, bem como de imagem de pequenas moléculas bioativas dentro de células
vivas.
A dimerização oxidativa de 2 -propenilsesamol para carpanona com O2 como
oxidante, pode ser eficazmente catalisada por lacases. As experiências com as lacases e
outros catalisadores, como um catalisador do tipo Co(salen) e PdCl2 demonstram
claramente que a diastereosseletividade da formação carpanona não depende do
catalisador mas na geometria da dupla ligação do substrato.
Com (E)-2-propenilsesamol como o substrato, carpanona e um diastereoisómero
carpanona até agora desconhecida são formadas em uma proporção de 9:1. Quando (Z)-
2-propenilsesamol é usado como material de partida, carpanona é acompanhada de dois
diastereoisómeros carpanona desconhecidos até agora numa relação de 5:1:4.
Quando a oxidação de 2-propenilsesamol com O2 é realizada na ausência de
qualquer catalisador dois benzopiranos diastereoisoméricos são formados,
provavelmente como resultado de uma oxidação dominó/reação de HDA
intermolecular. Sob estas condições, carpanona é formado apenas em quantidades
vestigiais.

Novos piranos policíclicos foram sintetizados por Balalaie e colaboradores


usando uma nova e eficiente reação em dominó-Knoevenagel-HDA entre salicilaldídos
o-propargilado com 1,3-indanodiona em acetonitrila na presença de CuI. Os produtos
são formados em bons rendimentos.
Apesar de ainda não ter estabelecido o mecanismo, um caminho possível para a
reação dominó intramolecular Knoevenagel-HDA é mostrado. O passo inicial é a
condensação de Knoevenagel entre o 1,3-indanodiona e os aldeídos, pode ser catalisado
por hidrogenofosfato de diamónio. Parece que a ligação tripla foi ativada com CuI
através da formação de um π-complexo ou acetileto de cobre, que proporcionou o bom
estado para a reação de HDA. O mecanismo de reação exata não é claro.
Em conclusão, foi desenvolvida uma reação dominó intramolecular
Knoevenagel-HDA, catalisada por cobre que proporcionou uma rota eficiente para
síntese de derivados pirano tetracíclicos.
Estudos adicionais para aumentar a aplicação da utilidade sintética para esta
reação dominó intramolecular Knoevenagel-HDA com alcinos inativados catalisada
por Cu continuam.

2.3. Compostos nitrosos e nitrilas em HDA


A primeira síntese total de alcalóide decahidroquinolina (-)-lepadin A foi
relatado por Kibayashi. A abordagem dos autores foi baseado na reação intramolecular
HDA de um composto acilnitroso gerado in situ. O ácido hidroxâmico do precursor foi
oxidado com Pr4N(IO4) em água-DMF(50:1), para formar um composto acilnitroso que
suavemente foram submetidos a cicloadição [4 +2]. O produto trans bicíclico oxazino
lactama foi formado como uma mistura de diastereoisômeros de 6,6:1, um resultado do
efeito hidrofóbico.
O grupo de Honglan Cai realizou o estudo cinético da reação de HDA em
soluções de surfactante, a cinética da cicloadição de nitrosobenzeno com 2,3-dimeti-1,3-
butadieno em soluções aniónico de sódio di(2-etil-1-hexil) sulfossuccinato (AOT) e
brometo de etiltrimetilamônio foi investigado.
Observou-se a aceleração significativa da velocidade de reação por um fator de 5
comparado com o obtido em etileno glicol puro. Parâmetros de ativação isobáricas
foram determinadas, e a energia de ativação Ea se mostrou menor com o aumento da
concentração de AOT em soluções com baixas concentrações de surfactante.
A regiosseletividade de reações Nitroso-Diels-Alder (NDA) foi estudada por
Mahajan e colaboradores na reação de trans 3-butadienil-2-azetidinonas com
nitrosoarenos principais para a síntese de novo e diastereoisomericamente puro de 3-
(3,6-di-hidro-2H-1,2-oxazin-6-il)azetidin-2-ona e cis-3-butadienil-2-azetidinonas,
resultando em uma mistura de regioisômeros diastereosseletiva são investigados.

O comportamento regiosseletivo é observado pelo modelo computacional. Além


disso, o efeito de solvatação (em diclorometano) nestas reações também foi investigada
de forma a mimetizar as condições experimentais de solventes.
2.4. Outras reações HDA

2.4.1. Multicomponente (DA/MCR) e Dominó


Uma nova metodologia que vem sendo empregada em síntese orgânica são as
reações de DA em versão multicomponente. Geralmente nesta nova metodologia
DA/MCR ocorre primeiro a formação do dieno ou do dienófilo, através de uma reação
específica, em seguida este intermediário reage com o outro componente já presente no
meio reaciona, através de uma reação de DA.

É possivel utilizar vários tipos de reações para se fazer o dieno ou o dienófilo,


por isso, através desta metodologia DA/MCR, várias diferentes combinações de reações
podem ser empregadas. As possibilidades de variação são inúmera, exemplos como
Heck/Diels-Alder, Metátese/Diels-Alder, Knoevenagel/DA e pode-se fazer uso das
HDA; o que amplia ainda mais as possibilidades, no entanto, o exemplo mais comum é
a Condensação/Diels-Alder.

No trabalho de Castagnolo et al, a reação é realizada partido de uma


Metátese/DA, neste método o fenil acetileno, etil vinil éter e etil glioxalato reagem
formando um 2,3-dihidropirano. Como é mostrado a seguir, ocorre a formação do
dieno através de uma reação de Metátese entre o alcino e o alceno, em seguida, no
mesmo meio reacional, ocorre a reação de HDA com o terceiro componente que serve
como um dienófilo.

COOEt
Ph COOEt
O
cat. Grubbs
O
tolueno, 80ºC
OEt
Ph MW, 20 min., 75%
Ph OEt
OEt

mistura E/Z (2:1)

Os estudos de Ghandi e colaboradoes revelaram que a 3a e 4a pode ser


preparado numa reação one-pot em H2O. Esta adição sucessiva que envolve o aldeído
1a e a 4-hidróxi-cumarina 2a, e uma quantidade catalítica de EDDA a uma solução de
cloreto de estirenosulfonilo em H2O e K2CO3 seguido por refluxo a mistura durante
16h. Por conseguinte, foi confirmada a implicação de 2-formilfenil-(E)-2-
feniletenosulfonato nesta reação, apresentando bons rendimentos para os isômeros de
3a-o (49-86%) e 5a-d (48-67%).

O resultado estereoquímico da cicloadição é dependente da geometria do dieno,


bem como o dienófilo. Por exemplo, enquanto que a estereoquímica trans do pirano
resultante da ligação C14-C14a emerge a partir da geometria trans do dienófilo, a
estereoquímica da sultona na ligação C14a-C6b depende da estrutura do estado de
transição da cicloadição.

Parece que justifica os produtos cis-trans e trans-trans, espera-se que seja


formado por meio de endo-E-syn estado de trasição I e de exo-E-anti estado de transição
II, respectivamente.

Se compostos aromáticos, aldeídos α,β-insaturados, são utilizados na etapa de


Knoevenagel. A formação de produtos cis-trans, revela que todas as reações de HDA
tem procedido através de estados de transição endo-E-syn. A estéreo- e
regiosseletividade das reações HDA investigadas neste trabalho são semelhantes aos de
outros análogos intramoleculares relatados.

Para nosso conhecimento sobre a régio- e estéreosseletividade dessas reações,


não há exemplos melhores que de reações de dominó Knoevenagel-HDA utilizando
tioamidas. Na continuação da nossa discussão sobre reações dominó Knoevenagel-
HDA, e síntese de heterociclos contendo indólicos com significado biológico,
Moghaddam et al relatam uma nova proposta de reação altamente eficiente para a
preparação de tiopiranoindol-anelado benzo-δ-sultonas 3a-l e 4a-l com base na reação
de 2-formilfenil (E)-2-feniletenil sulfonatos 1 e indolina-2-tionas 2, com rendimentos de
31-80% para o grupo de isômeros 3a-l.

Os substratos 2-formilfenil(E)-2-feniletenil sulfonatos 1a-c foram preparados


com elevados rendimentos a partir dos correspondentes substituídos salicilaldeidos 5a-c
e cloreto de (E)-2-feniletenilsulfonil 6 utilizando K2CO3, em acetona seca, à
temperatura ambiente.

Novamente a reção segue pela aproximação endo-E-syn para na etapa da reação


Tio-DA, favorecendo os isômeros 3a-l (cis-trans).
A reação de Povarov é descrita como reação orgânica de cicloadição formal
entre uma imina aromática e um alceno. O alceno tem de ser rico em elétrons, o que
significa que os grupos funcionais ligados ao alceno tem de ser capaz de doar elétrons.
Éteres enólicos como 2,3-diidrofurano e 3,4-diidropirano são os dienófilos mais usados
em reações de aza-DA desde os trabalhos pioneiros de Povarov. O produto de reação
multicomponente de Povarov são derivados de quinolinas.

Uma nova reação de Povarov catalisada por base entre arilaminas, aldeídos e
dienófilos deficientes em elétrons tem sido desenvolvido pelo grupo de Chung-Ming
Sun. Um inédit rearranjo [1,3] sigmatrópico in situ levando a 4,10-diidropirimido[1,2-
α]benzimidazóis também foi descoberto. Uma visão do mecanismo plausível é discutido
e apoiado por análise de raios-x. Esta reação multicomponente é realizada de one-pot
em condições de micro-ondas.

Um análogo oxa da conhecida reação de Povarov tem sido desenvolvido para a


síntese de 3,4-di-hidrobenzopiranos (cromanos). A reação envolve a demanda de
elétrons inverso da reação de cicloadiçao [4+2]. Os intermediários íon oxónio são
gerados através de um ácido de Lewis (SnCl4).

O rendimento e diastereo-seletividade dos produtos de cromano são dependentes


do padrão de substituição do alceno precursor (isto é, mono-substituídos, alcenos trans-
ou cis- dissubstituídos e cíclicos). Geralmente, as reações apontam endo-
diastereoisómeros como os principais produtos, exceto para as reações de trans-β-metil-
estireno, que proporcionam exo-cromanos. A comparação das distribuições de produtos
a partir das reações de trans- e cis-β-metilestireno revelam que o produto de reação,
pelo menos em parte, se dá por uma via iônica não concertada.

Da mesma forma que para a reação de aza-Povarov, existem dois mecanismos


possíveis para a reação. O primeiro mecanismo envolve um assíncrono direta via
cicloadição [4+2], enquanto o segundo ocorre por meio da adição gradual de Prins do
alceno, seguindo de uma reação de substituição aromática intramolecular do cátion
resultante (isto é, um dominó Prins /reação intramolecular de Friedel-Crafts).
Gang Liu e coloboradores descreve a formação de imidazol[4,5-g]-quinazolinas,
anel heterocíclico altamente aromático, envolvendo uma reação multicomponent, com
rendimentos de 23-53%. Seu mecanismo foi deduzido como uma cascata de
transformações químicas, incluindo a formação de uma base de Schiff, reação
intramolecular de HDA, defluorinação e desidrogenação.

Síntese de derivados de isocromeno de pirimidinodiona tendo cinco


estereocentros foi alcançado por uma condenção de Michael-Knoevenagel em reação
HDA com inversão da demanda de elétron de aldeídos α,β-insaturados, nitroalcanos
olefínicos e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico através de uma estratégia de one-pote com
excelente diastereo- e enantioseletividades (até 99% ee). As estruturas e configurações
absolutas dos produtos foram confirmadas por análise de raios-x.
2.4.2. Síntese assimétrica
Bauer e colaboradores propoem o uso de bornanosulfonas na em presença de
ácidos de Lewis, Eu(fod)3, para síntese diásterosseletiva de 2-metóxi-5,6-di-hidro-2H-
piranos (produto chave para síntese da unidade de lactona de compactina e mevinolina),
esses auxiares quirais demonstram ser úteis em reações HDA assimétrica.

Complexos de Cr(III) de Jacobsen, tem alta enantiosseletividade em reações


Diels-Alder:

A diastereosselectividade foi > 95% em todos os casos, favorecendo o produto


endo ilustrado. Excelentes enantiosseletividades foram mantidos com vários outros
dienos em reações catalisadas por 15:
Este é o primeiro método eficaz para a reação de HDA assimétrica entre dienos
com menos de dois substituintes de oxigénio e de compostos de carbonílicos não
ativados.

Bansal e colaboradores desenvolveram uma reação de HDA refiosseletiva (4:1


de, com rendimento de 50%) entre isopreno 24 e [1,4,2]diazafosforo[4,5-a]piridinas 25
na presença de selênio. Quanto mais fraca a ligação π C=P, relativamente à ligação π
C=C, reduz a energia de ativação necessária para ciclização e favorece a reação HDA.

3. CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS

Frente a tamanha complexidade e desvelado compromisso em desvendar as


facetas que envolvem as reações de Diels-Alder, os estudiosos não medem esforços na
busca de novos catalisadores, ativadores e meios reacionais que se somem aos
conhecimentos já apresentados.
Emprego de outras metodologias, que permitam obter adutos cada vez mais
diastereosseletivos e baixo índice de polimerização, através do uso de reações
suportadas em sólidos como sílica, aluminas, bem como o uso de ácidos de Lewis que
permitam obter adutos em condições mais suaves.

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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