Tesis 430

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
A
IC
M
UI
“VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS
Q
EQUIPOS DE MANUFACTURA DE TABLETAS DE LIBERACIÓN
O
BI
PROLONGADA - CEFACLOR 500mg”
Y
I A
AC
INFORME DE PRÁCTICAS PRE-

RM
PROFESIONALES
FA
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE

DE
DE
CA
TE
QUÍMICO FARMACÉUTICO
IO
BL
BI
AUTOR: Br. CASTILLO SALIRROSAS, RIDER ANTONIO
ASESOR: DR. Q. F. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA
TRUJILLO – PERÚ
2012
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú.
Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
PRESENTACIÓN
SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:
En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados
de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la
A
IC
Universidad Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe de
M
UI
Q
Practicas Pre- Profesionales:
O
BI
“VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS DE
Y
A
MANUFACTURA DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA -
I
AC
CEFACLOR 500mg”
RM
FA
DE
Expreso mi más sincero reconocimiento a todos nuestros docentes que han

CA
contribuido con sus enseñanzas y experiencias en nuestra formación

TE
IO
profesional.
BL
BI
Trujillo, Julio de 2012
CASTILLO SALIRROSAS RIDER ANTONIO
AGRADECIMIENTOS
A Dios:
Gracias por brindarme la vida, por tu

amor, por estar conmigo en cada paso
A
que doy, por alumbrarme día a día, por
IC
M
ser mi sostén en los momentos más
UI
Q
difíciles, porque me das las fuerzas
O
BI
para seguir adelante y por haberme
guiado para realizar este trabajo. Y
A
A mis padres:
I
AC
Rider
RM
ALVARO y LUCILA:
FA
Por brindarme la oportunidad de

DE
crecer en un hogar lleno de amor, por

CA
ayudarme a salir adelante, porque

TE
gracias a su cariño y apoyo

IO
incondicional he llegado a realizar uno

BL
de los anhelos más grandes de mi vida,

BI
estar culminando mi carrera

profesional, por ello les viviré
eternamente agradecido.
Rider
1
A mi asesor:
Dr. Pedro Alva Plasencia
El más profundo y sincero

agradecimiento, respeto y estima, por
sus consejos cuando más eran
necesarios los cuales han hecho posible
A
IC
la realización del presente trabajo de
M
UI
investigación.
Q
O
BI
Rider
Y
I A
AC
RM
A los señores:
FA
DE
Miembros de Jurado
CA
El agradecimiento por la dedicación y

TE
ayuda constante en la elaboración de

IO
BL
este informe de internado.

BI
Rider
2
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
I A
AC
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
3
ÍNDICE GENERAL
Pág.
RESUMEN………………………………….………………………… i
ABSTRACT………………………………………………………….… ii
A
IC
M
UI
I.- INTRODUCCIÓN…...………………………….……………………… 1
Q
O
BI
II.- MATERIAL Y MÉTODO……………………………………………… 12
Y
I A
AC
RM
III.- RESULTADOS………………………...……………………………….. 21
FA
DE
IV.- DISCUSIÓN…………………….………..……………………………… 24
CA
TE
IO
V.- CONCLUSIONES.……………………………………………………… 28
BL
BI
VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………. 29
VII.- ANEXOS……………………….………………………………………… 33
RESUMEN
El presente trabajo fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de Lima, con
el propósito de validar el Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de
Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, y de esta manera asegurar que las
A
IC
trazas del agente contaminante encontradas no alteren negativamente el siguiente producto
M
a fabricar y además que se encuentren por debajo de los límites establecidos. Para ello
UI
Q
previamente se seleccionó el producto a validar mediante una “matriz de peor caso”, luego
O
BI
se usaron dos tipos de muestreo: el hisopado (para análisis de trazas del principio activo y
Y
A
análisis microbiológico) y el de enjuague (para análisis de trazas de detergente), el análisis
I
AC
de las muestras que contienen trazas de principio activo se cuantificó por HPLC y las
RM
muestras correspondientes a los restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de
FA
parámetros fisicoquímicos del agua de enjuague (pH y Conductividad). Los resultados

DE
obtenidos de las trazas del agente contaminante, Cefaclor, del análisis microbiológico y el
CA
del enjuague, se encontraron por debajo de los límites de aceptación indicando que el
TE
IO
Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de Tabletas de Liberación

BL
Prolongada – Cefaclor 500mg, sí cumple con los criterios de aceptación establecidos y se

BI
da por validado.
Palabras clave: Validación de limpieza, Matriz de peor caso, procedimiento de
limpieza, Cefaclor.
ABSTRACT
This study was conducted in a pharmaceutical industry in the city of Lima, in order to
A
IC
validate the procedure Cleaning Equipment Manufacturing Extended Release Tablets -
M
UI
500mg Cefaclor, and thus ensure that traces of the pollutant found not adversely alter the
Q
O
next product to be manufactured and further that they are below the limits. To this was
BI
Y
previously selected by the product to validate a "worst case matrix" is then used two types
I A
of sampling: the swab (for trace analysis of the active and microbiological analysis) and
AC
RM
rinse (for trace analysis detergent), Analysis of samples containing trace amounts of active
FA
ingredient was measured by HPLC and the samples corresponding to residues of the
DE
cleaning agent was performed by evaluation of physical and chemical parameters of the
CA
rinse water (pH and conductivity). The results of the traces of the contaminant, Cefaclor,
TE
microbiological analysis and rinsing, were below the limits of acceptance indicating that
IO
the procedure Cleaning Equipment Manufacturing Extended Release Tablets - 500mg

BL
BI
Cefaclor, yes meets the criteria set and is given by validated.
Keywords: Cleaning validation, Matrix worst case, cleaning procedure, Cefaclor.
ii
I. INTRODUCCION
Actualmente la industria farmacéutica está comprometida con la calidad de sus productos
que fabrican, de tal manera que cumplan con las características esperadas para satisfacer
las necesidades del consumidor, identidad, pureza, potencia, seguridad y eficacia. Este
esfuerzo se traduce en las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), cuya finalidad es
A
IC
unificar criterios orientados a obtener la calidad del producto, verificar su excelencia paso
M
UI
a paso y reproducibilidad lote a lote. 1
Q
O
En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surge el proceso de validación,
BI
Y
que consiste en establecer la evidencia documentada de que demuestre un alto grado de
IA
confiabilidad que un proceso específico producirá de forma consistente productos que

AC
RM
reúnan las características de calidad especificadas. Los estudios de validación son

FA
aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento
DE
(como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización,

CA
llenado estéril, liofilización, etc.). Los estudios de validación verifican el sistema en

TE
estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que se tendría que esperar
IO
durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el
BL
BI
sistema o proceso se ha validado, cabe asegurarnos que permanezca bajo control, siempre
y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen
problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la
revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma
sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo
control.1,2,3,4
1
En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se requiere de un nivel
adecuado de saneamiento e higiene, que según las Buenas Prácticas de Manufactura
(BPM) o sus siglas en inglés Current Good Manufacturing Practice for Finished
Pharmaceuticals (cGMP), dice que el equipamiento y los utensilios deben ser limpiados,
mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal funcionamiento o la
contaminación que pueden alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del
producto final más allá de los requerimientos establecidos, sean estos oficiales o no.2,5
A
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las
IC
M
etapas de la producción se realiza de forma adecuada y que cumple aquellos parámetros de
UI
Q
calidad que se han establecido previamente. Este máximo grado de seguridad lo
O
BI
proporcionan los procesos de validación que es uno de los objetivos de las Buenas
Y
Prácticas de Manufactura, que trata de conseguir un total dominio de la calidad. 1
IA
AC
Dentro del sistema de garantía de calidad como requisito indispensable es asegurar la

RM
calidad del producto, siendo así, se ubica la “validación de limpieza”, lo cual nos
FA
proporciona un alto grado de seguridad que un proceso específico producirá una forma
DE
farmacéutica que satisfaga los atributos de calidad predeterminados según la Food and
CA
Drug Administration (FDA). Debe establecer que el método utilizado limpia el equipo a
TE
IO
niveles predeterminados y consistentemente de residuos, de productos, de agentes

BL
microbianos, de agentes de limpieza (FDA), que en las décadas pasadas, a detectado

BI
fuertes contaminantes debido a la no sanitización o inadecuada limpieza de áreas y
equipos, pobre mantenimiento del equipamiento y ausencia del control del material
articulado, los cuales no deben contener dentro de su composición los siguientes
ingredientes: perfumes, cloro, jabones grasosos, glicerina, lanolina, aumentadores de brillo
ópticos.6,7
2
La limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las Buenas Prácticas
de Producción, esta no fue popular hasta finales de la década de los 80. Con el aumento
continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo potencial de
contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un
mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación la Food and Drug
Administration de los Estados Unidos (FDA), puso mucho más énfasis en la limpieza de
los equipos. En julio de 1993 apareció en la guía de inspección de la FDA una revisión
A
sobre validación de limpieza. En ella se exigió que las compañías tuvieran por escrito el
IC
M
procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar
UI
Q
indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la
O
BI
cuantificación del residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de
Y
IA
cada país basándose en esta Guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la
AC
implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr

RM
que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente. 8,9,10,11

FA
En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus siglas en inglés), publicó
DE
su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations PI 006-1 con fecha de 3 de Agosto del
CA
2003), la cual provee una cuenta detallada de los principios fundamentales de calificación
TE
IO
y validación y, en un capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías

BL
regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente influenciada por la
BI
experiencia de la producción farmacéutica. 8,9
En 1997, por lo tanto un grupo de proyecto de “BPM para ingredientes farmacéuticos
activos” consistiendo de expertos de las empresas miembros de VFA publicó un
comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PICPH 1/96, teniendo en cuenta
la naturaleza especial de la fabricación del ingredientes farmacéuticos activos (API).
3
La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients”, fue la primer guía
reconocida a nivel mundial para BPM para API para regular, entre otras cosas, la
fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue adoptada por la comisión
europea como Anexo 18 a la guía EC BPM y desde mediados del 2001 ha formado la base
para las inspecciones para API. Como se observa en estas guías se establecen requisitos
concretos para la validación de los procedimientos de limpieza donde los residuos de los
materiales poseen el mayor riesgo para la calidad de la API. 8,9,10,11
A
Los productos farmacéuticos pueden ser contaminados por una variedad de sustancias tales
IC
M
como contaminantes asociados con microorganismos, productos anteriores (API y residuos
UI
Q
de excipientes), residuos de agentes de limpieza, materiales suspendidos en el aire, tales
O
BI
como polvo y material particulado, lubricantes y materiales auxiliares, tales como
Y
IA
desinfectantes y residuos de productos de descomposición de: residuos de productos

AC
ocasionados por ejemplo el uso de ácidos y bases fuertes, residuos de productos de

RM
detergentes; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también

FA
una adecuada estrategia de validación de limpieza. 1

DE
Los agentes de limpieza son productos que se utiliza en etapas de prelavado, lavado,
CA
enjuague final. Actúan humectando los residuos, emulsificandolos y dispersándolos.

TE
IO
En la industria farmacéutica se utiliza detergentes que contenga sustancias con valores de

BL
dosis letal no perjudicial. Es de importancia conocer todo el proceso de fabricación del

BI
producto que se fabrica para dar una elección adecuada al detergente que se utilizara para
ese equipo mediante un procedimiento de limpieza. Los requisitos de los agentes de
limpieza (detergentes), se prefiere que sea biodegradable, no corrosivo, no toxico, no
abrasivo, espumación baja, enjuague libre de formulaciones neutrales o alcalina suaves. 6,7
4
Se debe prestar atención a la validación de limpieza por que puede causar serios problemas
a la empresa, con equipos llenos de residuo difícilmente de eliminar y que bloquean la
marcha normal de la producción lo que ocurre más frecuentemente con determinadas
formas farmacéuticas.
Además, se tiene que tener algunas consideraciones importantes ya que cada empresa
diseña su propio procedimiento. Puntos a considerar:
- Se debe validar la limpieza de todo el equipo que entre contacto con el producto lo
A
cual se debe de conocer las características de detergentes a utilizar su composición
IC
M
sus concentraciones adecuadas y su toxicidad.
UI
Q
- Conocer perfectamente los útiles, aparatos y sistemas de limpieza tales como el
O
BI
sistema CIP (Cleaning in Place) en caso de usarse, en el cual el procedimiento de
Y
IA
limpieza debe de ser reproducible y quedar reflejados, claros y concisos.

AC
- Determinar el periodo de validez de limpieza, el tiempo máximo y las condiciones

RM
ambientales que el equipo se pueda almacenar, indicado mediante una etiqueta las
FA
condiciones del equipo: sucio, limpio, fecha, operario de quien realizo la limpieza.
DE
- Es importante mantener el entorno limpio: techos, paredes, suelos, maquinas,

CA
auxiliares, personal, aire acondicionado.

TE
IO
- La elección de un método particular de muestreo para un residuo depende de la

BL
configuración del equipo y de la superficie muestreada.

BI
- La superficie de fácil acceso pueden muestrearse con hisopo, las de difícil acceso
puede muestrearse por enjuague. 6
Se debe recordar dos factores importantes de grados de limpieza: Primero debemos
entender que la validación de limpieza no limpia, demuestra si hemos limpiado o no de
forma adecuada, y lo segundo es que la validación de limpieza debe cursar por diferentes
etapas, ordenadas de acuerdo a una secuencia lógica, ya que todos los procedimientos de
5
limpieza (manuales, semiautomáticos y automáticos), se basan en aplicar uno o más clases
de energía durante un tiempo determinado. En el círculo de Zimmer nos indican cuatro
factores que combinados adecuadamente permiten conseguir una limpieza correcta:
 Energía mecánica: Frotamiento, tratamiento con presión, ultrasonidos, etc.
 Energía química: Disolución de la suciedad en agua a diferentes pH, disolventes
orgánicos, reacciones químicas de oxidación e hidrólisis en el residuo a limpiar.
A
 Energía térmica: Acelera la cinética de reacción de la energía química (Arrhenius).
IC
M
 Tiempo: Es el tiempo de contacto del agente limpiador con la superficie a limpiar es
UI
Q
determinante para lograr una buena limpieza.
O
BI
Los tipos de limpieza más comunes en la industria farmacéutica, se clasifican como:
Y
 Limpieza ordinaria: La vigencia de limpieza ordinaria es 24 horas (1 día)
IA
AC
- Antes de iniciar lotes consecutivos del mismo producto (cuando se trabaja en

RM
campaña)
FA
- Cuando el equipo está sin usar por un periodo mayor de 72 Horas (se realizarán
DE
dos limpiezas ordinarias y luego se realizara limpieza radical).

CA
 Limpieza radical: La vigencia de limpieza ordinaria es 72 horas (3 día)

TE
IO
- Cuando se concluye la fabricación de un producto y se requiera fabricar otro

BL
prodúcto. (entre lotes de diferentes productos).

BI
- Después de un mantenimiento preventivo y correctivo.
- Después que halla reportes de contaminación de productos.
- Después de haber realizado 2 limpiezas ordinarias consecutivas sin haberse
usado el equipo.
- Equipos que estuvieron almacenados sin uso fuera del área y que son incorporados
a producción. 12,13,14,15
6
El procedimiento de limpieza debe proporcionar una lista que debe ser revisada paso a
paso mientras éste se lleve a cabo; de ésta forma los pasos son realizados en secuencia
correcta y deben ser debidamente documentados. Como directriz general, el proceso de
limpieza suele cursar por las siguientes etapas:
 Limpieza seca – Limpieza preliminar: Al iniciar la limpieza se debe retirar con
ayuda de aspiradoras si se trata de polvos o con un paño seco o espátula de teflón,
A
restos de prodúcto si se trata de Semisólidos o Líquidos.
IC
M
 Pre - Lavado: Se realiza un pre-lavado con agua potable fría para retirar las partículas
UI
Q
groseras que no han podido ser retiradas en la limpieza seca.
O
 Lavado: Aplicación manual de detergente en solución. BI
Y

IA
Enjuague inicial: Con agua potable, objetivo retirar el detergente aplicado en el

AC
lavado y residuos que pudiesen haber quedado.

RM
 Enjuague final: Con agua purificada (o el tipo de agua empleada para el proceso).
FA
 Secado: Se realiza con aire comprimido filtrado por filtro terminal de 0.22 micras.
DE
 Sanitización: Se realiza aplicando solución desinfectante, alcohol etílico al 70%.

CA
 Inspección final: Finalizada la limpieza se realizara una inspección visual para

TE
IO
asegurar que no queden residuos y restos de agua.

BL
 Identificación de estatus: Colocar la etiqueta de identificación de estatus con la

BI
fecha de limpieza.
 Almacenamiento: El equipo limpio e identificado se guardara en la zona de equipos
limpios con un cobertor plástico. La etiqueta de identificación de estatus debe estar
visible. 13,16,17,18.
7
Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en cuanto a su
efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie representativa del equipo, un adecuado
método de muestreo y áreas del equipo con un alto potencial de contaminación. La fase de
toma de muestra debe ser detalladamente analizada, planificada y estudiada, para evitar
frecuentes errores que nos conllevan, generalmente, a falsos puntos “limpios” que no son
tales, creyendo que hemos realizado una excelente limpieza del equipo. Para llevar a buen
puerto esta etapa debemos tener claro desde el principio las posibilidades que teneos entre:
A
 Por enjuague: También llamado “Rinse” o método indirecto, se basa en el análisis
IC
M
del solvente usado en el último enjuague del equipo; en el cual se determinarán los
UI
Q
residuos del analito.
O
BI
 Por hisopado: También llamado torunda o swab, o método directo, se considera el
Y
IA
de elección, se basa en el muestreo de las superficies de los equipos en contacto con

AC
el producto (habitualmente 25cm2); utiliza hisopos o escobillones de algodón secos

RM
mojados con agua o disolvente orgánico, dependiendo del tipo de residuo a

FA
determinar.
DE
 Por placebo: Utilizado para formas solidas, simulando las condiciones de uso del
CA
equipo una vez limpio; es una buena manera para conocer la cantidad de principio
TE
IO
activo que se puede pasar del siguiente producto. 13,19,20

BL
Para determinar el límite de limpieza se sigue el siguiente procedimiento:

BI
 Se realiza la medición de la superficie total de los equipos que están en contacto
con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser medida sea de difícil
determinación se optará por aproximación del área con tendencia a exceso.
 Se elabora una tabla con todos los productos fabricados en el equipo, considerando
el tamaño de lote expresado en gramos para poder elegir el menor tamaño de lote
que será el lote B.
8
 Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando el tamaño
de lote en unidades, el tamaño de lote en gramos, peso de la forma farmacéutica,
número de unidades diarias, cantidad administrada por día en gramos, dosis
terapéutica en gramos y máxima dosis diaria del producto B, para poder determinar
el peor caso de contaminación del lote siguiente, que será el producto de mayor
dosificación diaria (incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, y el
máximo número de dosis diaria de B. Estos datos no son necesariamente de un
A
producto.
IC
M
 Se elabora una tabla con los productos incluidos en el grupo de validación,
UI
Q
Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo, considerando datos como:
O
BI
dosis terapéutica, DL50 (Dosis letal 50), NOEL (Nivel no observado del efecto),
Y
IA
ADI (Ingesta diaria aceptable) y MACO, para cada contaminante.

AC
 A partir de los datos de la tabla elaborada Producto A y considerando los datos del
RM
producto B, se calcula los limites de aceptación para cada contaminante utilizando

FA
los diferentes criterios (Dosis terapéutica, del producto A en B o el criterio

DE
toxicológico).
CA
 Una vez establecidos los limites de contaminantes para un equipo o grupo de

TE
IO
productos este debe estar de acuerdo a los 2 criterios y se definirá como límite de
BL
limpieza general el más estricto, (Limite más bajo), el que no necesariamente

BI
coincide con el límite del contaminante a ser monitoreado. La elección de la
fórmula para calcular el límite de limpieza depende de que tan estricto se quiera
ser, de la política de limpieza de la compañía, incluso del método analítico que se
va a utilizar para evaluar la limpieza.
9
La matriz de selección de peor caso seleccionado deberá llevar la prioridad en el
programa de validación, y la validación del peor caso concluirá demostrando la
efectividad del método de limpieza para todos los productos dentro del grupo, incluidos
aquellos que no son analizados individualmente. 6, 16, 18,20
Por otro lado las Cefalosporinas específicamente el “Cefaclor”, un antibiótico
betalactámico de gran espectro, muy usado en pacientes para el tratamiento de
infecciones bacterianas, como las vías respiratorias, del oído, infecciones de piel y del
A
tracto urinario y por ser un antibiótico betalactamico, presenta propiedades toxicas para
IC
M
personas sensibles a dichos productos. El Cefaclor es un acido, con un pka de 8.3, con
UI
Q
peso molecular de 385, se presenta como un polvo blanco ligeramente amarillo, inodoro,
O
BI
ligeramente soluble en agua, y de esta manera pueden quedar trazas de éste activo en el
Y
IA
equipo de no realizarse una buena limpieza y/o la inadecuada inactivación del mismo.
AC
En el presente trabajo para realizar la validación del procedimiento de limpieza de los

RM
equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, se

FA
consideró como estrategia para efectuar la validación de limpieza de los equipos

DE
mediante uso de un “principio activo” (Cefaclor), con el cual se “contaminó” el equipo a

CA
evaluar, para la determinación posterior de trazas de principio activo. Por lo tanto,

TE
IO
siguiendo el concepto del peor caso, se fabricó una formulación de “Cefaclor”, bajo la
BL
forma farmacéutica de una Tableta de Liberación Prolongada, ya que éstas son más
BI
difíciles de limpiar, entre los tipos de formas farmacéuticas sólidos. Al comparar
solubilidad, dosis máxima diaria y dosis letal media (DL50) del Cefaclor, con los
principios activos de los productos que se fabrican en la miniplanta de Cefalosporinas, se
determinó que el Cefaclor representó el “peor caso” teniendo mayor riesgo significativo
de generar contaminación cruzada.15, 17
10
Por todo lo expuesto, se consideró plantear el siguiente problema:
¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de los equipos de
manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, dentro de los
límites establecidos para ser considerado validado?
OBJETIVO GENERAL:
A
IC
M
 Validar el procedimiento de limpieza de los equipos de manufactura de Tabletas de
UI
Q
Liberación prolongada - Cefaclor 500mg
O
BI
Y
IA
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
AC
RM
 Determinar la presencia o ausencia de trazas de principio activo en los equipos de

FA
manufactura de Tabletas de Liberación prolongada - Cefaclor 500mg.

DE
CA
 Determinar la presencia y ausencia de trazas del detergente empleado en los equipos

TE
IO
de manufactura de Tabletas de Liberación prolongada - Cefaclor 500mg.

BL
BI
 Determinar la presencia o ausencia de carga bacteriana después de haberse efectuada
la limpieza de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación prolongada -
Cefaclor 500mg
11
II. MATERIAL Y METODO
2.1 MATERIAL:
2.1.1 Material de Estudio:
 Material de estudio correspondiente a tres lotes fabricados durante el año en que
se realizó la validación.
 Papel filtro WATMANN (PALL de 47mm Tipo: A/E. filter Código: 61631)
A
IC
 Pinza revestida con teflón
M
UI
 Check list de los procedimientos operáticos estándar (POEs)
Q
O
2.1.2 Material de Laboratorio:
 Tubos de ensayo de 10ml.

BI
Y
IA
 Vasos de 1 litro
AC
 Fiolas volumétricas de 10mL, 25mL, 100mL.

RM
 Probetas volumétricas de 10mL, 25mL, 100mL.

FA
 Membranas filtrantes de 0.45 um de poro.

DE
 Viales de HPLC de 2ml y tapas para los mismos.

CA
TE
 Portafiltros y jeringas descartables.

IO
BL
BI
2.1.3 Equipos:
a) Equipo: Cromatografo Líquido de Alta Presión (HPLC)
Marca: Merck Hitachi
Modelo: LaChrom Elite
Columna cromatográfica: Octadecilsilano RP18e (5um) 4 mm x 250 mm.
Lichrospher 100. Código: 82. Lote: L58138133. Marca: Merck.
12
Equipado con los siguientes módulos:
Horno de columnas : Modelo L-2300 Serie 14E03 – 002
Bomba Cuaternaria : Modelo L-2130 Serie 15E02 – 003
Detector VWD : Modelo L-2400 Serie 14E02 – 018
Inyector automático : Modelo L- 2200 Serie 14E02 – 068
Calibración y/o Verificación: Conforme
b) Equipo: Balanza analítica
A
Marca: Mettler Toledo
IC
M
Modelo: AB204
UI
Q
Nº de serie: 1125411283
O
Calibración o verificación diaria. Conforme BI
Y
IA
c) Equipo: Ultrasonido BRANSONIC

AC
Marca: BRANSON
RM
Modelo: 3510
FA
Calibración o verificación diaria: No aplica

DE
d) Equipo: Potenciómetro
CA
Marca: Metrohm
TE
IO
Modelo: 827
BL
Calibración o verificación diaria: Vigente. (Ver ANEXO 1)

BI
e) Equipo: Conductímetros
Marca: WTW
Modelo: LF330
Calibración o verificación diaria: Vigente. (Ver ANEXO 1)
13
2.1.4 Solventes:
 Metanol grado HPLC
 Agua destilada
 Agua purificada
 Alcohol de 96°C.
2.1.5 Reactivos:
 Acetonitrilo HPLC.
A
 Acido fosfórico 85%.
IC
M
 Trietanolamina.
UI
Q
 1-Pentano sulfonato de sodio.
O
BI
Y
IA
2.2 METODO:
AC
a) Descripción de las condiciones previas:

RM
 Matriz de selección de peor caso:

FA
Se realizó una matriz para la selección de los productos a ser considerados para la
DE
realización de la validación de limpieza. Se seleccionará el producto que

CA
represente el “peor caso”, es decir, aquel que represente la mayor dificultad al

TE
IO
momento de realizar la limpieza de los equipos empleados para su fabricación. Se

BL
realizo la validación de limpieza a 3 lotes fabricados de Cefaclor de 500mg

BI
Tabletas de Liberación Prolongada, correspondientes al año en que se realizo la
validacion. (Ver ANEXO 2)
Tamaño de Principio Total de Toxicidad Técnica

Producto Solubilidad
Lote activo equipos (DL-50) analítica
Cefaclor
80,000.00 Poco 20000
500mg Cefaclor 5 Validada
UND Soluble mg/Kg
TLP
14
 Calificación de los equipos:
Los equipos que fueron calificados por el área de validaciones de la Industria
Farmacéutica. Se refiere esencialmente al funcionamiento de los equipos
realizando la Calificación de Desempeño (DQ), Calificación de Instalación (QI),
Calificación de Operación (OQ), Calificación de Desempeño (PQ).
 Calibración de la instrumentación Analítica
A
Se verifico que los instrumentos y equipos utilizados en la validación de limpieza
IC
M
se encuentren calibrados y dentro del periodo de vigencia.
UI
Q
 Identificación de los Equipos y sus Puntos Críticos de Muestreo:
O
BI
Para considerar los puntos críticos de cada equipo de que participa en la
Y
IA
fabricación de Cefaclor 500mg Tabletas de liberación prolongada, se tiene que

AC
tener en cuenta las partes y/o superficies de mayor contacto con el principio activo
RM
(Cefaclor). Las características correspondientes se muestran en el (ANEXO 3).

FA
 Inspección Visual
DE
Se monitoreará las superficies de los equipos, ningún residuo será visible en el

CA
equipo después de realizada la limpieza, tanto si está seca como si está húmeda,
TE
IO
no debe contener ninguna materia extraña cuando se compruebe lo siguiente:

BL
BI
 No debe ser untuosa al tacto.
 Al frotar con un pañuelo de celulosa no debe aparecer suciedad.
 Debe ser prácticamente inodora.
15
b) Método de Limpieza:
Los procedimientos operativos estándar (POEs) de Limpieza de los equipos
involucrados en la validación de limpieza estuvieron vigentes y elaborados
mediante un Check List. (ANEXO 4).
EQUIPOS POE DESCRIPCIÓN ÁREA VERSIÓN VIGENCIA
Granulador Limpieza y Operación

Oscilante 12.01.13.06 de Mezclador Oscilante Cefalosporinas
00 2 años
CAM CAM – Planta
A
SAP: 20754 Cefalosporinas
IC
Limpieza y Operación
M
Mezclador en
de Mezclador en 2 años
“V”-300Kg. 12.01.13.07 Cefalosporinas 01
UI
“V”- 300 Kg. – Planta
SAP: 20788
Cefalosporinas
Q
O
Tableteadora
Operación y Limpieza
Rotativa
Manesty 16 12.01.13.14
de Tableteadora
Manesty 16 Punzones –
BI
Cefalosporinas 00
2 años
Y
PZ
Planta Cefalosporinas
IA
SAP: 20341
AC
Limpieza y Operación
Bombo de
12.01.13.08 del Bombo de
Recubierta Cefalosporinas 00 2 años
RM
Recubierta – Planta
SAP: 20196
Cefalosporinas
FA
Operación y Limpieza
Blistera
de Blistera
ULHMANN Cefalosporinas 01
12.01.13.12 ULHMANN – Planta 2 años
DE
SAP: 20290
Cefalosporinas
CA
TE
IO
c) Método de Muestreo:
BL
 Método de Hisopado:
BI
Se realizó mediante hisopado en puntos determinados en los equipos del área de
Cefalosporinas de la siguiente manera:
 Identificar los puntos para la toma de muestra:
 Cada punto deberá tener un área de 25 cm2 (5 cm. x 5 cm.)
 El papel de filtro deberá ser doblado previamente para poder tomarlo con la
pinza de teflón, según como se muestra en el siguiente grafico:
16
 Humedecer el papel filtro con el alcohol de 96ºC, indicado en la técnica
analítica (dicho solvente se encuentra contenido en un tubo de ensayo) para
solubilizar el fármaco.
A
IC
 Remover el exceso de solvente del hisopo por ligera presión contra un lado
M
UI
del recipiente, así logramos que el liquido se disperse en forma homogénea.
Q
 Frotar el hisopo pre humedecido aplicando cierta presión para poder retirar
O
BI
restos de principio activo, el hisopado debe realizarse en tres (3) direcciones
Y
IA
según se muestra en el siguiente grafico:

AC
HORIZONTAL VERTICAL DIAGONAL

RM
FA
DE
10 veces 10 veces 20 veces

CA
 Colocar el hisopo dentro del frasco de vidrio, tapar con cuidado y rotular.
TE
Procedimiento de análisis:
IO
BL
La muestra se analiza mediante determinación química de trazas del principio

BI
activo empelando el método cromatográfico HPLC y otras si aplica. La técnica
analítica empleada se debe tener la suficiente sensibilidad y selectividad para
detectar los niveles de material contaminante en el orden de 10 ppm.
Criterios de aceptación:
A menos que se indique lo contrario, los residuos o trazas encontradas de
principio activo no deberán exceder de 10 ppm en la muestra (< 10 ppm).
17
 Método del agua de enjuague:
Consideraciones preliminares:
 El detergente empleado en la limpieza de los equipos es ALCONOX que se
emplea como solución al 1% (ver hoja de seguridad en el ANEXO 5).
 Se empleará para el método del enjuague, el agua purificada utilizada para
realizar el último enjuague.
 Los recipientes de muestreo deberán ser frascos de vidrio color ámbar con
A
IC
tapa plástica, con capacidad para 200 mL aproximadamente, previamente
M
UI
lavados, secados y rotulados indicando el tipo de muestra.
Q
O
Procedimiento de Análisis:
BI
Y
 Tomar una cantidad aproximada de 500 mL del agua empleada para realizar
IA
AC
el enjuague final, esta muestra servirá como muestra blanco.

RM
 Se empleará aproximadamente 5 L. (dependiendo de las dimensiones del

FA
equipo) de agua purificada, la temperatura del agua empleada para el

DE
muestreo deberá ser similar al agua para realizar el último enjuague.

CA
 Incorporar los 5 L. de agua dentro del equipo, tratando de mojar las paredes
TE
IO
internas del mismo, de manera tal que permita que el agua de enjuague pueda
BL
extraer residuos del detergente de las partes menos accesibles del equipo.
BI
Realizar la incorporación del agua purificada como indica el siguiente grafico
(según sea el caso para cada equipo).
18
 Tomar aproximadamente 200 mL del agua purificada empleada para el
enjuague (eliminar las primeras porciones, tomar la porción central).
 Para la determinación química, se emplearan la determinación
A
“potenciométrica y conductimétrica”.(ver especificaciones en el ANEXO 6)
IC
M
Criterios de Aceptación:
UI
Q
De acuerdo al siguiente cuadro:
O
Test
BI Especificación
Y
IA
Variación
pH ( a 25ºC +/- 2ºC)
AC
+/- 0.2
Variación
RM
Conductividad
+/- 0.2
FA
DE
 Método de muestreo microbiológico:

CA
Procedimiento de Análisis:
TE
Todos los procedimientos, tanto la preparación del material, la toma de

IO
muestra y el procedimiento de análisis se encuentran en el POE 03.03.02.43

BL
BI
Control Microbiológico de Superficies en el (ANEXO 7).
Criterios de Aceptación:
Luego del tiempo de incubación se precede al conteo de las colonias, teniendo

en cuenta el siguiente cuadro:
LIMITE DE ALERTA LIMITE DE ACCIÓN
10 ufc / placa 20 ufc / placa
19
d) Cuantificación de Traza de Cefaclor por Cromatografía Líquida de Alta
Presión (HPLC):
Se procedió a utilizar tal cual la técnica analítica validada.
 Preparación de la Fase Móvil:
 Pesar 1 gramo de 1-pentanosulfonato de sodio, añadir 780 mL de agua y 10
mL de trietilamina y llevar a PH 2.5 +/- 0.1 luego añadir 220 mL de
A
metanol y homogeneizador. Filtrar por membrana de 0.45 um de poro.
IC
M
 Preparación del Estándar:
UI
Q
 Pesar exactamente alrededor de 50 mg de Cefaclor estándar de referencia y
O
BI
transferir a un matraz aforado de 100ml, disolver con 50 ml de fase móvil
Y
IA
y poner en baño ultrasonido por 10 min (evitar calentar), con eventual

AC
agitación hasta total disolución, enrazar con fase móvil y homogeneizar.

RM
 Tomar 10 mL de la solución anterior y llevar a un matraz aforado de 100

FA
mL enrazar con fase móvil y homogeneizar.

DE
 Transferir 2 ml de la solución anterior a un matraz aforado de 100 ml

CA
enrazar con fase móvil y homogeneizar.

TE
IO
 Solución de la Muestra:
BL
 Colocar el hisopado en un tubo de ensayo de 15 mL de capacidad.

BI
 Agregar 10 ml de fase móvil al tubo, sonicar por espacio de 15 minutos,
llevar al vórtex por 15 segundos.
 Filtrar las soluciones por filtro de membrana de nylon de 0.45um de poro y
25 mm de diámetro descartando los primeros ml del filtrado.
Registrar los resultados. Limites Máximo 10 ppm.
20
III. RESULTADOS:
Tabla N°1: Inspección Visual de los Equipos de Manufactura de Tabletas de
Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg.
RESULTADOS
PRUEBA ESPECIFICACION LOTE LOTE LOTE
10578111 10718331 11051281
A
IC
M
Inspección Visual Visualmente Limpio CONFORME CONFORME CONFORME
UI
Q
O
BI
Tabla N°2: Valores de la determinación de trazas de principio activo de Tabletas de
Y
Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, encontrados por el método del
IA
AC
hisopado en los puntos críticos de los equipos por lotes.

RM
Parámetros
LOTE: LOTE: LOTE:
FA
Equipo Muestreado
N° Puntos Limite de 10578111 10718331 11051281
Críticos Aceptación
DE
Granulador
5 Puntos
Oscilante CAM ‹ 10 ppm Cumple Cumple Cumple
CA
Críticos
SAP: 20754
TE
Mezclador en “V” -
6 Puntos
IO
300Kg. ‹ 10 ppm Cumple Cumple Cumple

Críticos
SAP: 20788
BL
Tableteadora
BI
Rotativa Manesty 16 7 Puntos

‹ 10 ppm Cumple Cumple Cumple
Pz Críticos
SAP: 20341
Bombo de
4 Puntos
Recubierta ‹ 10 ppm Cumple Cumple Cumple
Críticos
SAP: 20196
Blistera
4 Puntos
ULHMANN ‹ 10 ppm Cumple Cumple Cumple
Críticos
SAP: 20290
Fuente: Ver ANEXO 8
21
Tabla N°3: Valores de pH y Conductividad para la determinación de trazas de detergente de Tabletas de Liberación
Prolongada – Cefaclor 500mg, encontrados por el método de Enjuague para equipos por lotes.
A
IC
LOTE: 10578111 LOTE: 10578113 LOTE: 10578115
M
Equipo Lecturas Lecturas Lecturas
Parámetros Resultados
UI
Muestreado Agua de Agua de Agua de
Blanco Blanco Blanco
Q
Enjuague Enjuague Enjuague
O
pH Variación Conforme
BI
Granulador 6.75 6.73 6.39 6.42 6.53 6.55
(a 25ºC +/-2ºC) +/- 0.2
Oscilante CAM
Y
Variación Conforme
SAP: 20754 Conductividad 0.8 0.9 0.8 0.9 0.8 0.9
IA
+/- 0.2
AC
Mezclador en 6.75 6.73 6.39 6.42 6.31 6.34
(a 25ºC +/- 2ºC) +/- 0.2
“V” -300Kg.
RM
Variación Conforme
+/- 0.2
FA
Tableteadora pH Variación Conforme
7.0 6.98 6.25 6.27 6.34 6.37
Rotativa (a 25ºC +/- 2ºC) +/- 0.2
DE
Manesty 16 Pz Conductividad
Variación
0.6 0.7 0.7 0.8 0.8 0.9
Conforme
SAP: 20341 +/- 0.2 CA
Bombo de 7.0 6.98 5.14 5.17 6.58 6.60
TE
(a 25ºC +/- 2ºC) +/- 0.2

Recubierta
Variación Conforme
O

+/- 0.2
LI
B
Blistera 7.0 6.98 5.14 5.16 6.58 6.60

(a 25ºC +/- 2ºC) +/- 0.2
BI
ULHMANN
Variación Conforme
+/- 0.2
Fuente: Ver ANEXO 9
22
Tabla N°4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC) encontrados para el método de Muestreo Microbiológico para equipos
de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg.
LOTE: 10578111 LOTE: 10578113 LOTE: 10578115
A
RESULTADOS
IC
EQUIPO ÁREA Límite de Límite de Límite de Límite de Límite de Límite de ufc/placa
M
Alerta Acción Alerta Acción Alerta Acción
UI
Q
Granulador
O
Oscilante CAM CEFALOSPORINAS 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa CONFORME
BI
SAP: 20754
Y
Mezclador en “V” -
IA
300Kg. CEFALOSPORINAS 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa CONFORME
AC
SAP: 20788
RM
Tableteadora
Rotativa Manesty 16
FA
CEFALOSPORINAS 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa CONFORME
Pz
DE
SAP: 20341
CA
Bombo de
Recubierta CEFALOSPORINAS 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa CONFORME
TE
SAP: 20196
O
LI
Blistera ULHMANN
B
CEFALOSPORINAS 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa 10 ufc/placa 20 ufc/placa CONFORME

BI
SAP: 20290
Fuente: Ver ANEXO 10
23
IV. DISCUSIÓN:
El proceso de limpieza de los equipos de manufactura en una industria
farmacéutica es un paso esencial en el proceso de manufacturar productos que cumplan
con los estándares de calidad y seguridad requeridos por las entidades reguladoras. Como
A
IC
todo proceso crítico en la industria farmacéutica, este debe ser debidamente validado
M
UI
siguiendo un plan maestro, utilizando protocolos y procedimientos operacionales
Q
O
estándares debidamente aprobados. La razón principal de validar los procedimientos de
BI
limpieza es, obtener un alto grado de confianza para proteger a los productos a fabricar de
Y
IA
la contaminación cruzada (presencia de principios activos que no son parte de la

AC
formulación) y de microrganismos que pudieran ser dañino al ser humano.22, 20, 23

RM
FA
La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las

DE
circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo,

CA
tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las extraordinarias como puede
TE
ser la validación de la limpieza. La detección visual sobre la superficie de contacto del

IO
BL
equipo como control de limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por
BI
ejemplo, en Tabletas de Liberación Prolongada. Los casos de inyectables o productos
tóxicos como citostáticos requieren un nivel adicional de prueba 23, 22.
Como podemos observar en la Tabla Nº 1, se evidencian los resultados de la evaluación
de la inspección visual de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación
prolongada - Cefaclor 500mg, los cuales estuvieron conformes para los tres lotes
fabricados durante el año. En general no se observaron residuos físicos sobre las
24
superficies de los equipos limpios. La FDA no establece una cantidad o concentración
especifica: en nuestros resultados muestran como límite que ningún residuo es visible.
La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la
producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de manufactura
del producto farmacéutico. Ella asegura que el residuo que permanece en la superficie de
los equipos, luego de aplicar la limpieza establecida en los procedimientos normalizados
A
IC
de operación, se encuentre dentro de los niveles permisibles predeterminados. La
M
UI
validación de la limpieza comprende la identificación y caracterización de los residuos
Q
O
(principio activo, excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de
BI
limpieza, microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite
Y
IA
aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y

AC
validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y

RM
FA
validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las

DE
instrucciones operacionales.
CA
TE
En la Tabla N°2, se observa los resultados de la determinación de trazas de

IO
principio activo por el método del hisopado de superficies de los diferentes puntos críticos
BL
BI
de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, en tres lotes de muestreos
fabricados en el año correspondientes a la validación, los cuales se analizaron mediante la
cuantificación de trazas por el método HPLC, encuentran por debajo de la especificación
(< 10ppm), siendo inferiores al límite de detección del residuo químico establecido en la
validación del método analítico. En el control es necesario señalar que aunque las trazas de
los componentes de la formulación no sean detectadas no quiere decir que no estés
presentes después del proceso de limpieza, sino que se encuentran en niveles de
25
concentración inferiores a los límites de cuantificación y detección del método analítico.
Encontrar trazas de principio activo por encima del valor aceptable se debe a varios
factores: Inadecuado frotamiento de superficies, efecto del agente de limpieza, reacciones
químicas de oxidación e hidrólisis, inapropiadas temperaturas que no favorezcan el
proceso de disolución de residuos, tiempo de contacto del detergente con la superficie a
limpiar o preparar con anterioridad las soluciones detergentes y desinfectantes por ahorrar
tiempo, lo que ocasiona la inactivación y disminución de la efectividad, es decir una
A
IC
aplicación incorrecta de los cuatro factores que conforman el círculo de Zimmer (acción
M
UI
química, temperatura, acción mecánica y el tiempo), además si las trazas encontradas del
Q
O
agente trazador (Cefaclor), estuvieran por encima del valor de la especificación
BI
(especificación: < 10ppm) nos puede dar un indicio de contaminación cruzada al siguiente
Y
IA
producto que se fabricará en el mismo equipo y por tanto puede ser perjudicial para salud
AC
del público consumidor y ocasionar efectos adversos debido a que éste principio activo es
RM
FA
capaz de generar efectos terapéuticos a dosis muy pequeñas por ser de estrecho margen
terapéutico.2, 23, 20, 19

DE
CA
En la Tabla N°3, se presentan los resultados de las determinaciones de pH,

TE
conductividad por el método del enjuague de los diferentes puntos críticos de Tabletas de
IO
BL
Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, de lotes fabricados correspondientes al año de la

BI
validación, en donde se observa que los valores obtenidos cumplen con las
especificaciones fisicoquímicas, donde indica que valores menores a 0.2 unidades de PH, y
0.2 unidades de conductancia (uS/cm2) de CONDUCTIVIDAD, comparando lecturas del
agua de enjuague de inicio y enjuague final, son valores que indican que el enjuague fue
bien realizado cumpliendo con los limites de especificación fisicoquímico establecidos.
26
Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia de restos del agente de
limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó un análisis indirecto
comparativo con la calidad del agua purificada respecto a la calidad del agua de enjuague
(la muestra tomada del agua “luego de haber realizado el enjuague final del equipo” debe
ser de la misma calidad del agua empleada para tal fin).22, 23, 20, 21
En la Tabla N°4, se muestran los valores de los resultados de las unidades
A
formadoras de colonias (UFC), encontrados por el método de Muestreo Microbiológico de
IC
M
los puntos críticos de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada –
UI
Q
Cefaclor 500mg, en tres lotes correspondientes al año de la validación, se evidencian en la
O
BI
que en este caso el cumplimiento de los criterios de aceptación establecidos (<10ppm),
Y
para el recuento microbiano total e identificación de microorganismos patógenos y hongos,
IA
AC
en cada uno de los puntos de muestreo consecutivos. La ausencia de agentes microbianos

RM
es porque el ambiente donde se realiza la operación de limpieza del equipo es un ambiente

FA
de grado D y también hubo un buen entrenamiento (capacitación) al personal, una

DE
supervisión correcta por parte del jefe de área, así también un muestreo correcto.
CA
Una de las causas de contaminación microbiana es la manipulación no aséptica, por parte

TE
IO
del personal responsable de la limpieza del equipo, después de la operación de limpieza y

BL
cuando el sistema de apoyo crítico no funciona correctamente como: temperatura,

BI
humedad relativa y sistemas de aires (funcionamiento de los filtros HEPA) inadecuados.

20, 22, 24, 23
Los errores que cometen con mucha frecuencia el personal responsable de la limpieza, es
preparar con anterioridad las soluciones de detergentes para ahorrar tiempo y almacenarlas
más tiempo de lo recomendado, esto permita que pierda o disminuya significativamente la
eficacia del agente limpiador.24
27
V. CONCLUSIONES
1. La determinación de trazas del principio activo en los equipos de manufactura de
Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, se encontraron por debajo
de los límites de especificación.(<10ppm)
A
2. La determinación de trazas de detergente en los equipos de manufactura de
IC
M
Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con las
UI
Q
especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua purificada según la USP35.
O
BI
Y
3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en los equipos de
IA
manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con

AC
RM
las especificaciones microbiológicas establecidas (10 ufc/placa)

FA
DE
4. La determinación físico-química y microbiológica establecida en los equipos de

CA
manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con

TE
las especificaciones, por tanto se da por validado el proceso.

IO
BL
BI
28
VI. REFERENCIAS BIBLIOFRAFICAS:
1. HIDALGO, I. Validación del método d limpieza de la envasadora de polvos dos
micro después de la producción de Bencilpenicilina Sódica en BETHAPARMA
S.A. Escuela Superior Politécnica de Chimborazo. Tesis de Grado previa obtención
A
del título de Químico Farmacéutico. Facultad de Ciencias. Ecuador. 2010. [Fecha
IC
M
de acceso 02 de Abril del 2012]. Disponible en:
UI
http://dspace.espoch.edu.ec/bitstream/123456789/701/1/56T00231.pdf
Q
O
BI
Y
2. LARSSON, G; Anderson, A. Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas
IA
AC
adecuadas de fabricación (PAF), Segunda parte: Validación. Ginebra 1998. p 7-10.

RM
FA
3. ZORAYA, C; Quiroga, F; Rojas, J; Hernández, H. Validación de una metodología

DE
analítica para la determinación de acetaminofén en procesos de limpieza.

CA
Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia. Colombia 2003.

TE
[Fecha de acceso 25 de Junio del 2011]. Disponible en:

IO
BL
http://www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/datafile/farmacia/revista/V32N2P103-
BI
110.pdf
4. ZAYAS, L. Validación de limpieza. Puerto Rico 2008. [Fecha de acceso 02 de
Febrero del 2011]. Disponible en:
http://www.grupoterrafarma.com/pdf/articulosgratis/vlimpieza.pdf
29
5. CASTILA, L; HEVIA, Z; DÍAZ, M; Et-al. Validación de la limpieza del reactor
empleado en la preparación de medicamentos. Cuba 2001. [Fecha de acceso 14 de
Abril del 2011]. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S003475152001000100006&script=sci_arttext
6. Torres, W. Validación del proceso de limpieza de la envasadora de cremas del área
de envasados de Semisólidos. Tesis para optar el título profesional de Químico
A
IC
Farmacéutico. Universidad Norbert Wiener. Facultad de Farmacia y Bioquímica.
M
UI
Lima-Perú. pp. 1-2, 9-10, 11, 16, 18-19.
Q
O
7.
BI
LATFAR SAC. (2010). (Latinoamericana en Asesoría y Consultoría Farmacéutica,
Y
IA
Cosmética y Afines). Validación de procesos de limpieza. Modulo 10 del

AC
programa. pp. 3-4, 6-7.

RM
FA
DE
8. AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

CA
(2007). Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea. Parte II.

TE
Requisitos Básicos para Sustancias Activas Usadas como Materiales de Partida. pp.
IO
38-40. [Fecha de acceso 10 de Abril del 2012]. Disponible en:

BL
BI
http://www.agemed.es/actividad/sgInspeccion/docs/guia-partell-jun07.pdf
9. AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS
(2003). Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea. Revisión
del Anexo 1 de la Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea.
[Fecha de acceso 15 de Mayo del 2012]. Disponible en:
http://www.agemed.es/actividad/sgInspeccion/docs/anexo1-revision2003.pdf
30
10. FDA, Guide To Inspections Validation of Cleaning Processes; 1993. [Fecha de
acceso 17 de Mayo del 2012]. Disponible en:
Disponible en: http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
11. GARRIDO,A: Et-al. (1991). Control de Calidad Aplicado a la industria
Farmacéutica y al Medicamento. 1era ed. Ed. Grafica. Lima pp. 12-18
A
IC
M
UI
12. FORSYTH, R; VAN, V; MARTIN,G. Visible – residue limit for cleaning
Q
O
validation and its potential application in a pharmaceutical research facility.
BI
Chicago: Pharmaceutical Technology. [Fecha de acceso 20 de Junio del 2012].
Y
IA
Disponible en:
AC
http//www.findarticles.com/p/articles/mi_m0EEH/is_10_28/ai_n6361861/pg_4
RM
FA
13. SANZ, E. Validación de limpieza en la Industria Farmacéutica. Rev. Farmaespaña.

DE
Ind. Art I; 2005. Pp. 69-71. [Fecha de acceso 01 de Julio del 2011]. Disponible en:
CA
http//www.farmaindustrial.com/artículos/articulospdf/validaciones/mcneil.pdf
TE
IO
BL
14. INTERNATIONAL FOOD INFORMATION FOUNDATION. Publicación de

BI
Parámetros de Evaluación Toxicológica: 2000. [Fecha de acceso 20 de Noviembre
del 2011]. Disponible en:
http//canal-h.net/webs/sgonzalez002/Toxico/EVALUACI%D3N.htm
15. MIYASHIRO, P. Protocolo de Validación de las Condiciones Ambientales de un
Área Estéril (tesis). Lima: Universidad Mayor de San Marcos; 2000.
31
16. ALEJO, D; SILVA, G. Validación del proceso de Limpieza de un Producto de Alta
potencia a Baja Dosis. Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos; 2001.
17. DESTIN, A. LeBlanc. (2000). Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical
Manufacturing.
18. ERCOLANO, I. (Octubre 2010). El Análisis de Riesgo en la Operatividad
A
IC
Farmacéutica.
M
UI
Q
O
19. HAMID, A. Validación de limpieza basada en la fabricación de Biopharmaceutical
BI
API. Rev. Inter BioPharm; 2005. [Fecha de acceso 11 de Diciembre del 2011].
Y
IA
Disponible en:
AC
htt://www.biopharminternational.com/biopharm/article/articleDetail.jsp
RM
FA
DE
20. ASOCIACION ESPAÑOLA DE FARMACEUTICOS DE LA INDUSTRIA

CA
A.E.F.I. Validación de Métodos de Limpieza. Barcelona: Asociación Española de

TE
Farmacéuticos: 1994. pp. 10-44. 54-59. 114-127.

IO
BL
BI
21. GARCÍA, N; PADRON, A; MATEU, L; Et-al. Desarrollo y validación de una
metodología para la limpieza de áreas de producción de tabletas de penicilamina.
Cuba 2005. [Fecha de acceso 21 de Junio del 2011]. Disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_01_05/far02105.pdf
22. LEBLANC, D. Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. Ed.
Interpharm EE. UU. 2005. p. 10-35.
32
A
IC
M
UI
Q
O
BI
ANEXOS
Y
IA
AC
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
33

Tesis 430

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Tesis 430

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE

AUTOR: Br. CASTILLO SALIRROSAS, RIDER ANTONIO

ASESOR: DR. Q. F. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados

de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la

Expreso mi más sincero reconocimiento a todos nuestros docentes que han

contribuido con sus enseñanzas y experiencias en nuestra formación

Trujillo, Julio de 2012

CASTILLO SALIRROSAS RIDER ANTONIO

Gracias por brindarme la vida, por tu

Por brindarme la oportunidad de

crecer en un hogar lleno de amor, por

ayudarme a salir adelante, porque

gracias a su cariño y apoyo

incondicional he llegado a realizar uno

de los anhelos más grandes de mi vida,

estar culminando mi carrera

Dr. Pedro Alva Plasencia

El más profundo y sincero

El agradecimiento por la dedicación y

ayuda constante en la elaboración de

este informe de internado.

VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………. 29

el propósito de validar el Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de

parámetros fisicoquímicos del agua de enjuague (pH y Conductividad). Los resultados

Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de Tabletas de Liberación

Prolongada – Cefaclor 500mg, sí cumple con los criterios de aceptación establecidos y se

Palabras clave: Validación de limpieza, Matriz de peor caso, procedimiento de

the procedure Cleaning Equipment Manufacturing Extended Release Tablets - 500mg

Cefaclor, yes meets the criteria set and is given by validated.

Keywords: Cleaning validation, Matrix worst case, cleaning procedure, Cefaclor.

Actualmente la industria farmacéutica está comprometida con la calidad de sus productos

esfuerzo se traduce en las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), cuya finalidad es

confiabilidad que un proceso específico producirá de forma consistente productos que

reúnan las características de calidad especificadas. Los estudios de validación son

(como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización,

llenado estéril, liofilización, etc.). Los estudios de validación verifican el sistema en

y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen

problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la

revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma

sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo

En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se requiere de un nivel

adecuado de saneamiento e higiene, que según las Buenas Prácticas de Manufactura

mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal funcionamiento o la

Dentro del sistema de garantía de calidad como requisito indispensable es asegurar la

niveles predeterminados y consistentemente de residuos, de productos, de agentes

microbianos, de agentes de limpieza (FDA), que en las décadas pasadas, a detectado

fuertes contaminantes debido a la no sanitización o inadecuada limpieza de áreas y

articulado, los cuales no deben contener dentro de su composición los siguientes

ingredientes: perfumes, cloro, jabones grasosos, glicerina, lanolina, aumentadores de brillo

continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo potencial de

contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un

implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr

que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente. 8,9,10,11

y validación y, en un capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías

experiencia de la producción farmacéutica. 8,9

En 1997, por lo tanto un grupo de proyecto de “BPM para ingredientes farmacéuticos

activos” consistiendo de expertos de las empresas miembros de VFA publicó un

la naturaleza especial de la fabricación del ingredientes farmacéuticos activos (API).