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26/11/2018 Mecanismos imunológicos inatos no vitiligo: perigo de dentro

Curr Opin Immunol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2014 01 de PMCID: PMC3935321
dezembro. NIHMSID: NIHMS534940
Publicado na forma final editada como: PMID: 24238922
Curr Opin Immunol. 2013 dez; 25 (6): 676-682.
Publicado on line 2013 novembro 12.
doi: [ 10.1016 / j.coi.2013.10.010 ]

Mecanismos imunológicos inatos no vitiligo: perigo de dentro


Jillian M. Richmond , Michael L. Frisoli e John E. Harris *

Departamento de Medicina, Divisão de Dermatologia, Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts,


364 Plantation St., LRB 325, Worcester, MA (EUA), 01605
* Autor para correspondência: Tel: 1-508-856-1982, Fax: 1-508-856-5463, john.harris@umassmed.edu

Aviso de direitos autorais

Isenção de responsabilidade do editor

Abstrato
O vitiligo é uma doença auto-imune da pele na qual os melanócitos são destruídos por células T
específicas do antígeno, resultando em despigmentação irregular. Enquanto a imunidade adaptativa
desempenha um papel claro na progressão da doença, os fatores iniciais são amplamente
desconhecidos. Muitos estudos relatam que as vias de estresse celular são desreguladas em melanócitos
de pacientes com vitiligo, sugerindo que defeitos intrínsecos aos melanócitos participam da patogênese
da doença. Estudos recentes revelam que o estresse dos melanócitos gera padrões moleculares
associados a danos que ativam a imunidade inata, relacionando assim o estresse à inflamação específica
do órgão. Estudos genéticos em vitiligo suportam um papel para estresse, imunidade inata e
mecanismos adaptativos. Aqui, discutimos avanços no campo que destacam como o estresse celular,
sinais de perigo endógeno,

Introdução
A despigmentação branca e desigual característica do vitiligo é desfigurante ( Fig. 1 ), e costuma ser
psicologicamente devastadora para os pacientes [ 1 ]. Aproximadamente 0,5 a 2% da população
mundial é afetada [ 2 ]. Fatores envolvidos no início do vitiligo são desconhecidos, embora fatores
genéticos e ambientais tenham sido implicados [ 3]. Devido à sua localização na pele, o vitiligo oferece
uma oportunidade de observar diretamente o curso da doença, isolar o tecido alvo para estudos de
pesquisa e cultivar os melanócitos primários, as células-alvo. Portanto, o vitiligo é uma excelente
doença na qual se utiliza estratégias de pesquisa translacional para estudar a patogênese da
autoimunidade órgão-específica. Pesquisas sobre a patogênese do vitiligo humano nos últimos 30 anos
provocaram controvérsia, já que evidências para a destruição de melanócitos mediada por auto-
imunidade e anormalidades intranecas dos melanócitos pareciam estar em desacordo [ 4].]. No entanto,
avanços recentes no campo apóiam as duas hipóteses, e as evidências sugerem que cada um está ligado
ao outro através de mecanismos imunes inatos. Vários padrões moleculares associados a danos
(DAMPs) têm sido associados ao estresse celular e atuam como ligantes para receptores de
reconhecimento de padrões inatos (PRRs). É provável que no vitiligo, os melanócitos estressados
ativem o sistema imune inato através da geração e liberação de DAMPs, que fornecem o sinal de
perigo inicial. A inflamação que se segue leva à ativação do sistema imune adaptativo, facilitando
assim a destruição autoimune e a progressão do vitiligo.

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figura 1

Vitiligo é caracterizado por manchas brancas desfigurantes na pele devido à perda de melanócitos.

Imunidade adaptativa no vitiligo


Múltiplos estudos implicam a destruição de melanócitos mediada por antígeno, específica para células
T CD8 +, no vitiligo humano. Observações iniciais relataram infiltração de células T na pele lesional de
pacientes com vitiligo [ 5 ], e células T CD8 + foram encontradas adjacentes aos melanócitos em estado
de morte na epiderme [ 6 ]. Além disso, a frequência de células T CD8 + positivas para o antígeno de
melanócito tetrâmero no sangue de pacientes com vitiligo correlaciona-se com a gravidade da doença, e
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essas células são capazes de matar melanócitos in vitro [ 7 , 8 ]. Finalmente, CD8 + purificadoCélulas T
isoladas da pele lesional de pacientes com vitiligo, mas não células T depletadas de CD8, infiltram a
pele não afetada dos pacientes ex vivo e induzem a apoptose de melanócitos in situ , revelando que as
células T CD8 + são necessárias e suficientes para destruição de melanócitos no vitiligo humano [ 9 ]
Proteínas antigênicas no vitiligo foram identificadas, e incluem gp100, MART1, tirosinase e proteínas
relacionadas à tirosinase 1 e 2 [ 10 - 12 , 7 ]. Certos modelos de vitiligo em camundongos também
implicam células T CD8 + como fatores-chave na doença, além de identificar o IFN-γ como uma
citocina crítica na patogênese [ 13 , 14].]. Enquanto as células T CD4 + estão presentes nas lesões do
vitiligo [ 6 ], um papel convincente para elas na patogênese ainda não foi identificado. Eles são
dispensáveis em um modelo murino de vitiligo, e a doença é exacerbada na sua ausência, sugerindo um
possível papel para a supressão T reguladora (Treg) [ 13 ]. No entanto, outros modelos de ratos com
vitiligo foram desenvolvidos e são dependentes de CD4 [ 15 , 16 ]. Tregs são relatados como
desregulados em pacientes com vitiligo, embora não haja um consenso claro sobre anormalidades
específicas (isto é, números diminuídos, defeitos no "homing" da pele ou defeitos funcionais) [ 17 - 20
].

Estresse celular em melanócitos


A primeira indicação de que melanócitos de pacientes com vitiligo eram intrinsecamente anormais foi a
observação de que eles eram mais difíceis de cultivar ex vivo em comparação com aqueles de controles
saudáveis [ 21 ], e eram mais sensíveis quando expostos a estressores exógenos [ 22 , 23 ]. A análise
ultraestrutural revelou um retículo endoplasmático dilatado sugerindo aumento do estresse celular [ 24
], e níveis elevados de H 2 O 2 e derivados oxidativos refletiam o estresse oxidativo [ 25 - 27]. Outra
evidência para o papel do estresse no vitiligo veio de estudos sobre monobenzona e outros fenóis,
comumente encontrados em produtos comerciais (incluindo borracha, produtos de couro, corantes
cosméticos, etc.), que são bem conhecidos para induzir e exacerbar o vitiligo [ 28 - 30 ]. Enquanto
doses muito altas dessas substâncias induzem a morte de melanócitos in vitro , doses fisiológicas mais
baixas e mais prováveis não matam as células, mas induzem espécies reativas de oxigênio (ROS) e
ativam a resposta protéica desdobrada (RPU) [ 31 , 32].]. Este efeito foi dependente da tirosinase, e
ocorre através da capacidade de certos fenóis para imitar a estrutura química do aminoácido tirosina
(também um fenol), que é um bloco básico de construção da molécula de pigmento melanina [ 31 ].

Além do efeito muito específico dos fenóis nos melanócitos através da interação com a tirosinase, o
estresse celular resulta de desequilíbrios de oxigênio e / ou nutrientes, agentes químicos ou físicos,
infecção, inflamação e proteínas mal dobradas. Os melanócitos são particularmente suscetíveis ao
estresse porque eles executam a melanogênese, um processo caro pela energia pelo qual eles produzem
uma grande quantidade do pigmento melanina. O metabolismo energético mitocondrial gera ERO, e a
produção de grandes quantidades de proteína aumenta o risco de desdobramento da proteína no retículo
endoplasmático, um gatilho que ativa a RUP. Além disso, a pele é facilmente exposta a insultos
ambientais, como a luz ultravioleta, que gera EROs intracelulares, peróxido de hidrogênio e ânions
superóxido. Finalmente, o próprio processo da melanogênese libera o peróxido de hidrogênio,33 ].

Portanto, esses dados indicam que os melanócitos em pacientes com vitiligo são mais suscetíveis a
danos oxidativos do que os melanócitos de indivíduos não afetados, devido à incapacidade herdada de
gerenciar estressores de processos celulares normais ou exposição a substâncias químicas ambientais.
No entanto, enquanto o estresse celular nos melanócitos fornece uma explicação razoável de como o
vitiligo é induzido, ele não pode explicar completamente a doença, uma vez que os melanócitos
estressados permanecem viáveis. Preencher a lacuna entre o estresse celular e a imunidade adaptativa
no vitiligo requer uma melhor compreensão de como os sinais de estresse são comunicados,
reconhecidos e traduzidos em sinais pró-inflamatórios. Estudos de perfis de expressão gênica em um
modelo de vitiligo espontâneo em frango revelaram ligações entre estresse oxidativo e ativação imune
inata [ 34 ] .], apoiando o papel da imunidade inata como uma importante conexão entre estresse
melanocítico e imunidade adaptativa no vitiligo.

DAMPs e outros sinais pró-inflamatórios endógenos - Perigo de dentro

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Em contraste com a especificidade antigênica da imunidade adaptativa, o sistema imune inato deve
iniciar rapidamente as respostas sem o reconhecimento específico do antígeno, e fá-lo através da
ativação de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) por “sinais de perigo”. Exemplos de PRR
incluem receptores toll-like (TLRs), receptores semelhantes a domínios de oligomerização de
nucleotídeos (NOD), e receptores semelhantes a RIG-I (RLRs). Muitos ligantes derivados de micróbios
para TLRs foram identificados, incluindo lipopolissacarídeo (LPS) para TLR4, RNA viral de fita
simples para TLR7 e DNA bacteriano CpG não metilado para TLR9. Tal como os TLR, os NLR e os
RLR respondem a uma variedade de ligandos, incluindo flagelina bacteriana e idos nucleicos virais.
NLRs formam grandes complexos multiproteicos conhecidos como inflamassomas, que recrutam
caspases através de oligomerização levando à subsequente ativação das atividades proteolíticas da
caspase. As caspases recrutadas processam os precursores de citocinas pró-inflamatórias em formas
maduras que são subsequentemente secretadas - exemplos incluem IL-1β e IL-18 [35 ]. Como os
ligantes PRR são derivados de patógenos virais e bacterianos, eles são referidos como padrões
moleculares associados ao patógeno (PAMPs).

Mais recentemente, padrões moleculares liberados durante a inflamação estéril foram identificados que
ativam PRRs [ 36 ]. Durante a inflamação estéril, esses padrões não estão associados a patógenos, mas
são auto-derivados após danos celulares, e são, portanto, referidos como padrões moleculares
associados a danos (DAMPs). Por exemplo, além do DNA derivado de patógenos, os inflamassomas de
NLRP3 são ativados em resposta a ERO [ 37 ] e estresse mitocondrial [ 38 ]. Proteínas de choque
térmico (HSPs) são chaperones de dobra de proteínas induzidas em resposta ao estresse celular e
ativação de UPR para melhorar o dobramento de proteínas, e ativam TLR2, TLR4 e outros PRRs [ 36].
A HSP70i é induzida após estresse induzido por fenol em melanócitos e na pele do paciente com
vitiligo. Em modelos de camundongos de vitiligo, a HSP70i é necessária para a indução do vitiligo [ 39
], acelera a progressão da doença [ 40 ] e ativa as células dendríticas (DCs) na pele [ 41 ]. Assim, as
ROS e HSPs geradas pelos melanócitos em resposta ao estresse servem como DAMPs no vitiligo,
ativando os PRRs para iniciar a inflamação.

DAMPs podem ser secretados pelas células, liberados durante dano celular ou morte, ou transportados
por exossomos. Os exossomos são pequenas microvasões secretadas pelas células como meio de
comunicação célula-célula [ 42 ]. A monobenzona aumenta a secreção de exossomos pelos melanócitos
e os exossomos fornecem antígenos alvo conhecidos de vitiligo às DC, contribuem para sua ativação e
levam à indução de respostas de células T autoimunes contra melanócitos e melanomas [ 31 ]. Além
dos antígenos, os exossomos contêm micro-RNAs (miRNAs), HSPs e outras proteínas que atuam como
DAMPs. Especificamente, o miRNA miR-29b é induzido por estresse oxidativo, e exossomos contendo
miR-29b induz ativação em uma linhagem celular de macrófagos [ 43 ]. HSP70 + derivado de
tumorexossomos estimulam tanto a ativação quanto a migração in vitro de células natural killer (NK)
humana [ 44 ]. Portanto, a secreção de exossomos pode fornecer um meio pelo qual os melanócitos
comunicam o estresse ao sistema imune inato.

Os fenóis que são conhecidos por induzir e exacerbar o vitiligo também ativam a resposta protéica
desdobrada (RPU) nos melanócitos, resultando na indução do fator de transcrição X-box-binding
protein 1 (XBP1) e splicing em sua forma ativada (XBP1s). Isso leva à produção de IL-6 e IL-8,
fornecendo uma ligação direta entre o estresse celular e a ativação imune [ 32 ]. A IL-6 antagoniza as
respostas de Treg e a IL-6 e a IL-8 promovem o recrutamento de populações de células imunitárias.

Populações celulares inatas no vitiligo


Se o estresse dos melanócitos gera DAMPs que ativam os PRRs e a resposta imune inata, pode-se
esperar evidências de aumento no recrutamento e / ou ativação de populações de células imunes inatas
no vitiligo. Macrófagos, células NK e células dendríticas inflamatórias (DCs) se infiltram em todas as
lesões de vitiligo ativo [ 6 , 41 , 45 ], no entanto, apesar de a IL-8 ser produzida por melanócitos
estressados e ser um quimioatrativo para neutrófilos, a infiltração neutrofílica não é característica de
vitiligo. Embora o papel dos macrófagos no vitiligo não tenha sido mais examinado, existem
evidências de papéis funcionais de células NK e DCs inflamatórias.

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A caracterização do transcriptoma de pele de pacientes com vitiligo revelou uma assinatura imune
inata, refletindo uma infiltração de células NK na pele lesionada e não lesionada. A expressão gênica
correlacionou-se com os padrões de coloração de imunofluorescência, já que as células NK
aumentaram quase cinco vezes na pele lesional dos pacientes com vitiligo quando comparadas aos
controles saudáveis, e quase duas vezes na pele não afetada. Isso indica que os pacientes têm uma
propensão para ativação imune inata na pele, o que pode levar ao desenvolvimento de inflamação
autoimune e que as células NK podem ser importantes na patogênese do vitiligo [ 45 ] respondendo
diretamente aos ligantes de estresse intracelular [ 46 ] .

DCs inflamatórias, definidas como CD11c + CD11b +, estão em frequências aumentadas na pele e no
sangue periférico de pacientes com vitiligo [ 41 ]. Estas células também estão presentes na pele de
camundongos com vitiligo, são induzidas in vitro pela proteína HSP70i induzida por estresse e estão
presentes em números ainda mais altos em camundongos que superexpressam HSP70i. Estes estudos
implicam a HSP70i como um sinal crucial que liga o estresse dos melanócitos e a indução do vitiligo
através da ativação de células imunes inatas.

Estudos de associação genômica ampla identificam potenciais alelos de risco,


inatos e adaptativos no vitiligo
Em apoio a essas observações, estudos recentes de associação genômica ampla (GWAS) revelam
múltiplos fatores de risco genéticos para o vitiligo que se cruzam com essas vias [ 47 ]. Em primeiro
lugar, tanto as moléculas HLA de classe I e classe II (reconhecimento de antígeno de células T),
PTPN22 (sinalização de células T), CD80 (ativação de células T), IL2Rα (ativação / regulação de
células T), GZMB (citotoxicidade de células T), FoxP3 e BACH2 (Desenvolvimento e função de Treg
[ 48 ]) implicam um papel para a imunidade adaptativa no vitiligo. Em seguida, associação de
XBP1com vitiligo suporta um papel para a via UPR na patogênese, embora também desempenhe um
papel no processamento de antígeno. Outros descobriram que os polimorfismos na XBP1 se
correlacionam com o risco de desenvolver a doença de Crohn, e sua função é através da ativação da
UPR em um modelo de camundongo de doença inflamatória intestinal [ 49 ]. Finalmente, IFIH1
(também chamado MDA5) e NLRP1 são ambos PRRs que ativam a resposta imune inata, o TICAM1
(também chamado TRIF) é uma proteína adaptadora na sinalização TLR, e a caspase 7 é ativada por
inflamassomas [ 50], os quais implicam um papel importante para a imunidade inata no vitiligo.
Estudos futuros devem se concentrar na interface entre o estresse dos melanócitos, a imunidade inata e
adaptativa.

Conclusões e implicações - uma hipótese de trabalho


Em conclusão, fatores ambientais e intrínsecos celulares desencadeiam o estresse dos melanócitos, o
que resulta na produção de DAMPs que ativam a imunidade inata, seguida da ativação de células
imunes adaptativas, incluindo células T CD8 + auto-reativas que matam os melanócitos. A
melanogênese normal, que começa com o aminoácido tirosina como substrato, gera estresse que pode
ser ainda mais exacerbado por insultos ambientais, incluindo fenóis e luz UV. O estresse dos
melanócitos resulta na produção de ROS, ativação da UPR e liberação de exossomos. DAMPs
induzidos por estresse, como HSP70i, servem como ligantes para PRRs e ativam células imunes inatas.
A indução da RUP também resulta na liberação direta de citocinas pró-inflamatórias dos melanócitos.
Os inflamassomas respondem também aos sinais de estresse, e enquanto a atividade do inflamassoma
ainda não foi relatada dentro dos melanócitos, ela foi detectada em outras células derivadas não
mielóides. Esses sinais transmitem antígenos específicos de melanócitos e ativam PRRs, levando à
ativação DC e subseqüente priming de células T para citotoxicidade específica para melanócitos
(resumido emFig 2 ).

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Figura 2
Vias de sinalização inatas ativadas pelo estresse celular levam a respostas autoimunes adaptativas
contra melanócitos

A produção de melanina resulta em estresse celular [ 1 ]. Insultos ambientais, incluindo a luz UV e fenóis
químicos, como a monobenzona, exacerbam essa resposta [ 2 ]. O estresse melanocítico é caracterizado
por ERO intracelular e ativação da RUP [ 3 ], ambas capazes de ativar PRRs [ 4 ] diretamente, ou através
da produção de HSP70i e exossomos contendo antígenos [ 5 ]. Estes sinais funcionam como DAMPs para
ativar células dendríticas [ 6 ] e subseqüente priming de células T CD8 + para ataque autoimune de
melanócitos [ 7]. Os melanócitos estressados secretam baixos níveis de IL-6 e IL-8, que podem recrutar
populações imunes e / ou antagonizar a função supressora das células T reguladoras (Treg). Abreviaturas:
DAMP - padrão molecular associado a dano, DC - célula dendrítica, GWAS - estudo de associação
genômica ampla, HSP - proteína de choque térmico, receptor tipo NLR - NOD, PRR - receptor de
reconhecimento de padrão, receptor RLR - RIG-I , ROS - espécies reativas de oxigênio, TLR - receptor
toll-like, UPR - resposta protéica desdobrada. Números entre parênteses correspondem a referências.

Estes mecanismos podem ter evoluído como uma defesa contra o melanoma e malignidades em geral,
uma vez que as células tumorais exibem um aumento do stress celular. Em apoio a esta hipótese, o
risco de melanoma é inversamente proporcional ao do vitiligo [ 51 ]. O limiar preciso de estresse
aceitável antes que uma resposta citotóxica seja gerada ainda precisa ser determinado, e pode responder
como o equilíbrio adequado entre auto-tolerância e vigilância do tumor é mantido. As vias de estresse
celular também podem ajudar a determinar qual tecido específico será direcionado em um paciente
com autoimunidade. O estresse celular tem sido implicado em outras doenças autoimunes órgão-
específicas, incluindo diabetes tipo I [ 52 ] e doença de Crohn [ 49 ] .], implicando que os mecanismos
envolvidos na tradução do estresse para a imunidade adaptativa no vitiligo podem ser compartilhados.
Futuros estudos serão necessários para identificar como desencadeadores intrínsecos e extrínsecos do
estresse celular, vias de sinalização inatas e respostas imunes adaptativas trabalham em conjunto para
iniciar, propagar e manter a autoimunidade no vitiligo.
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Detalhes

Destaques

Melanócitos de pacientes com vitiligo apresentam características de estresse celular elevado


Células estressadas produzem padrões moleculares associados a danos (DAMPs)
DAMPs ativam populações de células imunes inatas através de receptores de reconhecimento
de padrões
Células imunes inatas ativadas podem promover imunidade adaptativa no vitiligo
As vias de estresse ativadas parecem desempenhar um papel na autoimunidade órgão-
específica

Agradecimentos
Somos gratos por discussões úteis e revisão crítica do manuscrito pela Dra. Katherine Fitzgerald e pelo
Dr. Pranoti Mandrekar. O JEH é apoiado pelo Instituto Nacional de Artrite e Doenças
Musculosqueléticas e de Pele, parte dos Institutos Nacionais de Saúde, sob o Prêmio Número
AR061437 e bolsas de pesquisa da Fundação Charles H. Hood e da Fundação Vitiligo Research. O
conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões
oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde ou outras organizações de subsídios.

Notas de rodapé
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erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

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