Você está na página 1de 3

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FAR141 - Química Farmacêutica

Professor: Marcelo Castilho

Estudante: José Fernando de Araújo Neto

Relação Estrutura-Atividade da Linezolida

A linezolida possui uma estrutura tricíclica que é responsável pela sua atividade contra
os estafilococos resistentes a meticilina. A fluoração do anel aromático proporciona um
aumento da atividade antibacteriana e o grupo morfolina, circulado em verde, aumenta
a solubilidade e aprimora o perfil farmacocinético. O grupo arila, circulado em
vermelho, e a configuração (S) do carbono circulado em azul são essenciais para a
atividade antibacteriana. O núcleo oxazolidinona e o grupo metilamino acilado são
essenciais para a atividade biológica.

Mecanismo de ação das oxazolidinonas

Oxazolidinonas atuam a partir da inibição da síntese protéica bacteriana através de


interações com os ribossomos, bloqueando a formação de complexos de iniciação, ou
seja, inibem a síntese de proteínas bacterianas no estágio inicial. A inibição da síntese
protéica bacteriana pelas oxazolidinonas é baseada no bloqueio da formação do
complexo de iniciação (processo de translação bacteriana), essa classe de fármacos
liga-se diretamente à subunidade 50S ribossomal distorcendo assim, o local de ligação
do RNA transportador e o sítio de interface com a subunidade 30S, inibindo assim, a
síntese de proteínas bacterianas pelo impedimento da formação do complexo de
iniciação 70S.
Derivados da oxazolidinonas

Oxazolidinonas são compostos cíclicos de 5 membros


constituídos por um átomo de nitrogênio, um átomo de
oxigênio e um grupo carbonila em sua estrutura.

Atualmente, diversas oxazolidinonas têm sido estudadas no tratamento de infecções


bacterianas. A eperezolida, um derivado piperazínico, a linezolida, um derivado
morfilinico e o análogo tiomorfilinico da linezolida são oxizalidonas não-tóxicas. Dentre
estas, a linezolida foi a oxazolidinona que apresentou os melhores e os mais
promissores resultados como sendo segura e eficaz contra diversos tipos de infecções
bacterianas. A linezolida foi aprovada pelo FDA em 2000 e comercializada com o
nome de Zyvox® em caso de infecções causadas por bactérias gram-positivas
resistentes a diferentes tipos de antibióticos, tais como vamcomicina e penicilina.

De modo a desenvolver novos derivados de oxazolidinonas mais eficientes que a


linezolida, diversos análogos estruturais têm sido sintetizados e testados quanto a
atividade antibacteriana. Contudo, oxazolidinonas são potenciais inibidores da enzima
monoaminaoxidase, especialmente a do tipo A (MAO-A), portanto, efeitos colaterais
associados a crises hipertensivas severas podem ser observados. A preparação de
triazolil-oxazolidinonas potentes contra cepas do tipo Enterococcus faecalis
vancomicina resistente e Staphylococcus aureus vancomicina resistente e com baixa
afinidade por MAO foi relatada recentemente. Triazolil-oxazolidinona e análogos
apresentaram bons resultados de atividade antibacteriana, em alguns casos sendo
mais potentes que a linezolida frente a cepas gram-positivas resistentes, além de
afinidade reduzida por MAO-A.
Farmacocinética da linezolida

A linezolida é absorvida rápida e extensivamente após a administração oral e não é


afetada pela ingestão de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas são
atingidas dentro de 2 horas após a administração e a biodisponibilidade oral absoluta é
completa (aproximadamente 100%). O volume de distribuição no estado de equilíbrio
é, em média, de 40 a 50 litros em adultos saudáveis e aproxima-se do volume de água
corporal total. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 31% e não é
dependente da concentração plasmática. A oxidação metabólica do anel de morfolina
resulta principalmente em dois derivados inativos do ácido carboxílico de anel aberto.
O metabólito de ácido aminoetoxiacético (PNU- 142300) é menos abundante. O
metabólito de hidroxietilglicina (PNU-142586) é o metabólito humano predominante e
se forma por um processo não enzimático. Foram caracterizados outros metabólitos
inativos em menor proporção. Em pacientes com função renal normal ou insuficiência
renal de leve a moderada, a linezolida é excretada na urina principalmente como PNU-
142586 (40%), como fármaco inalterado (30%) e como PNU-142300 (10%), no estado
de equilíbrio. A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração total da
linezolida.