Hidroclorotiazida (HCTZ) 1 es un elemento común diurético utilizado para el tratamiento

de la hipertensión. HCTZ afecta el mecanismo tubular renal distal de la reabsorción de

electrolitos para la eficacia diurética y aumenta la excreción de sodio y cloruro en
cantidades aproximadamente equivalentes. El mecanismo de este efecto antihipertensivo es
desconocido, pero puede estar relacionado con la excreción y redistribución de sodio
corporal HCTZ es producido por la combinación de 5-cloro-2,4-disulfamilanilina (DSA) 2
y formaldehído en alcalino acuosa solución (Fig. 1). El formaldehído primero reacciona con
la Ari lamina más nucleófila para dar el hemianimal3. El hemi-animal recién formado es
inestable y pierde agua rápidamente para formar el imine4. La imina luego reacciona con el
vecino sulfonamida para dar HCTZ.

Los archivos de impureza y degradación de un medicamento sustancia son fundamentales

para su evaluación de seguridad y la optimización del proceso de fabricación. La
Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) ha establecido una guía que establece
que todas las impurezas y degradaciones recurrentes en o por encima del nivel de 0,05% en
sustancia de drogas debe ser identificado. Clorotiazida (CTZ) 5 y DSA son impurezas de
proceso bien reconocidas que son formado durante la síntesis de HCTZ. Además, la
degradación de HCTZ en solución acuosa ha sido estudiado previamente por Mollica et
al.1,2 y Yamana et al.3HCTZ se encontró que degradar a DSA y formaldehído vía
hidrólisis. Mollica et al. estudió el pH-rate prole de hidrólisis de HCTZ a 608C y encontró
una forma de campana diagrama de curva de log K1versus pH con máximo a
aproximadamente pH 7,2 y mínimo a pH 2.2 a 3. La impureza y la estabilidad del estado
sólido Los proles de HCTZ también han sido previamente estudió. Deppeler4 encontró que
las formas sólidas de HCTZ podría almacenarse a temperatura ambiente durante 5 años sin
evidencia de degradación Pruebas de estrés de HCTZ, 5e 3 meses a temperatura ambiente
(10 mg HCTZ / ml metanol) o 4 días a 1008C (polvo seco HCTZ), solo produjo la
degradación DSA. Sin embargo, una degradación adicional desconocida se detectó después
de 16 h en 0.1 N HCl o Solución de NaOH 0.1 N.5 Thomas et al.6informado análisis de
HCTZ a granel por electrocinética mi celar cromatografía capilar, y encontró tres picos
desconocidos, que no se identificaron en su trabajo.

En 1995, la Pharmeuropa7 presentó una propuesta monografía que incluye líquido a alta
presión método de cromatografía (HPLC) para reemplazar las sustancias actuales
relacionadas con la cromatografía de capa fina prueba en la monografía HCTZ. Este
método identifica DSA, CTZ, y una impureza más retenida en comparación con HCTZ.
La Pharmeuropa ha propuesto que esta impureza es un dímero de HCTZ (DSA-CH2-
HCTZ), es decir, 5-cloro-1 - {[6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadizina-7-sulfonamida-
1,1-dióxido (metilo)] - amino} -benceno-2,4-disulfonamida6 (Fig. 2). Al mismo tiempo, se
utilizó un método de HPLC de fase inversa desarrollado en nuestro laboratorio para
caracterizar el impurity prole para HCTZ. Muestras de HCTZ a granel de tres proveedores
fueron analizados por el sujeto método. Se observaron proles de impureza similares para
muestras de tres fuentes diferentes. en adición a CTZ y DSA, un pico de impureza fue
observado a 0.2 ± 0.4% de los niveles de HCTZ (por área) y varios picos de impureza se
observaron a menos de 0.05% del nivel activo de HCTZ. La impureza el pico se concentró
por extracción en fase sólida (SPE) y purificado adicionalmente por fase inversa HPLC. La
estructura de esta molécula (Fig. 2) se ha determinado que es un HCTZ-CH2- Isómero
HCTZ (4 - [{6-cloro-3,4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido} -
metil] -6-cloro-3-hidro-H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1, dióxido) 7f. La
molecular estructura de la impureza fue dilucidada usando hidrólisis, espectroscopía
ultravioleta (UV) líquido
cromatografía / espectrometría de masas (LC / MS), y 1 Resonancia magnética nuclear H / 13C
(RMN) espectroscopia. La estructura HCTZ-CH2-HCTZ7f es diferente de la estructura DSA-CH2-
HCTZ6 que Pharmeuropa propuso en 1995. Europea La farmacopea (EP) cambió la estructura de
DSA-CH2-HCTZ a HCTZ-CH2-HCTZ en el 2000 suplemento después de este trabajo fue presentado.8