FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

ANTIVIRALES Y ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA

INFECCIÓN POR VIH.

Docente: Dr. Fernando Orccosupa Rivera.

Alumnos:
Camacho Hurtado Adriana Del Pozo Apaza Katherin
Marion.
Castellanos Jurado Mirla.
Chino Portilla Roció Deysi.
Castro Quirita Sianeth.
Espitia Untiveros Mayra
Ccorahua Agramonte Danitza. Shanda.
Che Morveli Daniel Ricardo. Flores Carrión Jael.
Choque Sánchez Milagros. Lozano Farfán Urpi.

CUSCO-PERÚ

2018
 OBJETIVOS

INDICE

ANTIVÍRALES (NO RETROVIRALES)

Los virus son parásitos intracelulares obligados que carecen de metabolismo

independiente y que solo pueden replicarse después de haber entrado en las
células huésped a las que infectan. Una partícula viral o virion, está formada
esencialmente por ADN o ARN encerrado en una envoltura proteica (capside),
y algunos virus pueden tener una envoltura lipídica y enzimas que facilitan la
replicación viral. El principal objetivo del tratamiento antivírico es conseguir
interferir en el funcionamiento del virus dañando lo menos posible la integridad
de la célula huésped. Los virus pueden clasificarse en ADN y ARN. Entre los
virus ADN destacan: Poxvirus: viruela, Herpesvirus: varicela, zoster, herpes tipo
1 y 2, Adenovirus: conjuntivitis y faringitis, Hepadnavirus: hepatitis B y
Papilomavirus. Estos virus penetran en el núcleo de la célula huésped, donde
el ácido nucleico es transcrito en ARNm por acción de la polimerasa del ARN
de la célula huésped. El Poxvirus tiene su propia ARN polimerasa.

I. FARMACOS CONTRA HERPESVIRUS

1. Aciclovir y Valaciclovir: Análogo aciclico del nucleosido 2,6-

desoxyguanosina. Su actividad se limita al herpes. Inhibe la síntesis de
ADN del virus. El Aciclovir se transforma en aciclovirmonofosfato
mediante timicidasa específica del virus que posteriormente se
convierte en Aciclovir-trifosfato (forma activa) por acción de cinasas
celulares. El Aciclovir compite con el nucleosido natural, inhibiendo la
ADN polimerasa y actuando como finalizador de la cadena de ADN al
impedir la unión sucesiva en la cadena latera de nuevos nucleótidos. Se
administra vía oral. Intravenosa o tópica. La dosis IV habitual es de 5-
10mg. Su biodisponibilidad oscila entre 15 y 20%. 15% se une a
proteínas. Atraviesa la placenta y llega a LCR (50%). Semivida 2,5
horas. sufre escaso metabolismo hepático y es eliminado en un 60-80%
se elimina por orina sin cambios. El Valaciclovir, se transforma rápida y
completamente en aciclovir luego de la administración oral.
Metabolismo de primer paso es por hidrólisis y su biodisponibilidad
relativa de ACV es hasta 70%. Se presentan como reacciones adversas
exantema cutáneo, nauseas, toxicidad renal reversible, confusión,
diaforesis, vomito temblores y delirio.
2. Cidofovir: es análogo aciclico fosforilado de la citosina usado para
tratamiento de retinitis por cmv en pacientes con SIDA. Es fosforilado
directamente por ciclasa celulares y actúa como inhibidor competitivo de
la ADN polimerasa. No se absorbe vía oral. Se administra vía IV o
 intravitrea. Tiene semivida larga (16-18h). Se elimina por orina en un
80%. Es nefrotoxico y puede producir neuropatía, fiebre y acidosis
metabólica.
3. Foscarnet: Análogo orgánico del pirofosfato inorgánico con actividad
frente a gran variedad de virus. Se une directamente a la ADN
polimerasa del virus en el lugar de unión del pirofosfato e impide la
liberación de este a partir de los desoxinucleosidos trifosfatos y su
elongación del ADN. Se administra vía IV pues no se absorbe vía oral.
No se metaboliza, difunde bien a los tejidos incluido el LCR y hueso. Se
elimina por orina. Sus reacciones adversas son nefrotoxisidad,
hipofosfatemia, hipocalcemia, hipopotasemia, cefalea, úlceras en
mucosa y pene, leucopenia, hiperfosfatemia, hipomagnecemia,
convulsiones, fiebre y anemia.
4. Ganciclovir y Valganciclovir:
Ganciclovir: Actividad contra todos los virus herpéticos, especialmente activo
contra citomegalovirus, menor toxicidad específica que aciclovir, 1 sola dosis diaria
ganciclovir trifosfato disminuye con una vida mayor a las 24 horas, 5 mg/Kg 1 vez
al día durante 7 días cada semana. Farmacocinética: Vía de administración:
intravenosa, cápsulas aun no comercializadas. Biodisponibilidad: 6 a 9% (debido a
su escasa absorción) luego de ingerirlo con alimentos. H. acuoso y vítreo mismos
valores. Implante intravítreo: 6 a 9 meses no habría absorción sistemática
significativa. Distribución: Amplia, incluyendo SNC, rinón. LCR: 24 a 70% UPP: 1 a
2% (casi nula) Atraviesa placenta, limitarse a infecciones graves en
inmunodeprimidas. No está totalmente aclarado si se elimina en lecha materna
(suspender). Eliminación: Sin metabolización, filtración glomerular y secreción
tubular. VM 2 a 4 hrs en IR aumenta. Efectos Adversos: Mielosupresión:
Neutropenia; pacientes con SIDA
Anemia, neurotoxicidad: cefalea, ansiedad, trastorno de sueño, ataxia, agitación
manía, psicosis, convulsiones y coma. Flebitis. Por T. Vítreo: pérdida de agudeza
visual, hemorragia vítrea y desprendimiento de retina.

Valganciclovir: Profármaco de ganciclovir. Mayor biodisponibilidad de este

Ganciclovir (61%), buena absorción (vía oral). Efectos adverso: cefaleas y
trastorno gastrointestinal.

5. Docosanol: Es un alcohol saturado de cadena larga, aprobado por la FDA.

Tratamiento del herpes bucolabial recurrente. Se presenta en formulación
de pomada al 10% para expenderse sin receta. Inhibe la replicación in vitro
de muchos virus que están envueltos en lípidos, incluso el HSV, en
concentraciones milimolares.
El tratamiento: vía tópica, se inicia en las 12 h siguientes a la aparición de
los síntomas prodrómicos o al inicio de las lesiones: reduce el tiempo de
curación en cerca de un día, y parece tolerarse bien.
 6. Idoxiuridina: Análogo iodado de la timidina, contra virus herpéticos y los
poxvirus. El trifosfato de idoxiuridina se incorpora ADN bloqueando su
replicación. Efectos adversos: dolor, prurito, inflamación y edema del ojo o
del párpado. Se recomienda su uso en el tratamiento local de queratitis
por herpes simple.
Indicaciones del ungüento: No debe usarse en los ojos, Herpes simple de
piel y mucosas, Herpes genital, Condilomas acuminados, Verrugas planas,
Queratitis herpética
7. trifluridina: Es un análogo pirimidínico, actividad contra herpes simple tipo
1 y tipo 2, citomegalovirus y poca actividad contra adenovirus. Evita la
síntesis del ADN viral, porque inhibe a la ADN polimerasa.
Penetra adecuadamente las córneas dañadas y llega al humor acuoso.
Se recomienda su uso en: queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitelial
recurrente producida por herpes simple tipo 1 y tipo 2. en pacientes que no
han respondido a idoxuridina tópica o está contraindicado su uso.
No exceder de los 21 días, ya que produce toxicidad ocular, no presenta
resistencia cruzada con la idoxuridina y vidarabina.

II. FARMACOS ANTIINFLUENZA

1. Amantadina Y Rimantadina: Inhiben la fase inicial de la replicación
del virus. Los inhibidores de la proteína M2 o adamantanos
(amantadina y rimantadina) inhiben la decapsidación vírica al
neutralizar la acción del canal iónico M2 en la acidificación del interior
de la partícula vírica, bloqueando, en una fase precoz, la entrada del
virus en la célula. Actúan únicamente sobre el virus tipo A.
Farmacocinética: La amantadina posee una buena absorción,
alcanzando concentraciones en mucosa nasal de aproximadamente la
mitad de las plasmáticas. El 90% de la amantadina se excreta sin
modificar por la orina por filtración glomerular y secreción tubular. Las
concentraciones de rimantadina en mucosa nasal son superiores (x 1,5)
a las plasmáticas. El 75% del fármaco es metabolizado en el hígado y
los diferentes estudios demuestran que es mejor tolerada que la
amantadina a dosis equivalentes. Su farmacocinética, indica que
presentan una buena absorción, recomendando la administración de
Amantadina fuera de las comidas. la Amantadina es eliminada de forma
inalterada por filtración glomerular y secreción tubular y la Rimantadina
en un 75% en forma de metabolito hidroxilado. En pacientes con
alteración de la función renal debe realizarse ajuste de dosis. La
Amantadina atraviesa las barreras placentarias y hematoencefálica, se
distribuye en la leche materna. Uso terapéutico en subtipos H1N1, H2N2
y H3N2 del virus de la gripe A humana. La evidencia de su beneficio en
personas mayores es limitada. Profilaxis: La amantadina y la rimantadina
han mostrado una eficacia de 70-90% en la prevención de la infección
por el virus de la gripe A en individuos sanos. Efectos secundarios:
 Debido a la actividad anticolinérgica de la amantadina, ésta no debe
administrase con antihistamínicos o anticolinérgicos, ya que aumentaría
la incidencia de efectos secundarios sobre el SNC. La amantadina y la
rimantadina pueden ser causa de efectos secundarios ligeros de tipo
gastrointestinal, que cesan tras la retirada del fármaco. Se han descrito
efectos secundarios severos sobre SNC (cambio de comportamiento,
delirio, alucinaciones, convulsiones, etc.)

2. Oseltamivir y Zanamivir: Actúan bloqueando la replicación del virus

e inhibiendo la liberación de los viriones de la célula infectada por lo
que previene la infección de nuevas células y por lo tanto interrumpe
la difusión de la infección en el tracto respiratorio. Actúan frente a los
virus de tipo A y B. El oseltamivir inhibe la replicación de las cepas
H5N1 y H9N2. Farmacocinética: El oseltamivir se administra por vía
oral como profármaco siendo metabolizado en el hígado a oseltamivir
carboxilato, su forma activa, por esterasas hepáticas y se elimina por
orina. El zanamivir es un fármaco bien tolerado que se administra por
inhalación oral, depositándose un 14% del polvo inhalado en los
bronquios y los pulmones y el 78% en la orofaringe.
Aproximadamente un 10% se absorbe a nivel sistémico y se elimina
sin modificarse por orina. El fármaco no absorbido se elimina por
heces. Así, el trastorno renal o hepático no influye. La dosis no
necesita ser modificada en el anciano o en los niños. Profilaxis: gripe
interpandémica es del 65-85%. La eficacia del zanamivir en los
estudios de profiláxis en la comunidad es entre 60% y 83%. Efectos
Secundarios: Los principales efectos secundarios de oseltamivir son
náuseas y vómitos, que mejoran tras la ingesta de alimento y que no
suelen ser causa de retirada del tratamiento. Ninguna interacción
significante se ha demostrado entre oseltamivir y cualquier otra
substancia investigada. Oseltamivir no interfiere con la vacunación
antigripal con virus inactivados. Zanamivir no debe usarse en el
embarazo a menos que los beneficios pesen más que los riesgos.

III. FARMACOS CONTRA LOS VIRUS DE HEPATITIS C

1. Interferones: Citocina potente que posee actividad antiviral y anti
proliferativa y es sintetizada por células del hospedador y ocasionan
cambios bioquímicos.
CLASES:
- Tipo α: son proteinas no glucosiladas, en el mercado predominan
formas pegiladas.
- En todas las células pueden producir interferón α y β en reacciones de
infección viral y otros estimulos incluyen RNA bicatenario y en algunas
citocinas.
 - El γ menor actividad antiviral es más potente en la activación de
macrófagos y media respuestas de inflamación local.
- Los interferones disminuyen la producción de diferentes proteínas
celulares.
Mecanismo De Acción: Luego de unirse el IFN al receptor celular especifico
origina una translocación nuclear de complejo proteínico celular y conduce a la
síntesis de más de docenas de proteinas, provocando diferentes efectos el
interferón: inhibición de síntesis de proteinas y la inhibición de transducción del
ARN

Absorción, Distribución Y Excreción: Posee unión a proteínas de polietilenglicol,

retrasa la absorción y disminuye la eliminación y es más duradera y logra
administrarse una vez por semana. Hay dos tipos de interferones a la venta:
pegIFN alfa-2 A (más estable y se expende en forma de solución), es
administrada una vez por semana, es eliminada por el hígado y pegIFN alfa-2B
(necesita ser reconstituido antes de ser usado), 30% eliminada por riñones. En
nefropatía terminal se debe a disminuir dosis.
Efectos Secundarios: Suele asociarse a un síndrome similar a influenza aguda
(cefalea, fiebre, escalosfrios, mialgia y malestar general). Principal efecto
toxico depende de dosis: depresión, mielosupresion mas granulopenia, efectos
neurotóxicos, somnoliencia, confusión, perturbación conductual. Produce poco
efecto cardiovascular (hipertensión, taquicardia). En niños produce: alopecia,
cambio de personalidad. Disminuye la fecundidad del fármaco y es inocuo en el
embarazo, ES TERATOGENO. Es recomendable realizar vigilancia de función
tiroidea y enzimas hepáticas.
Uso Terapeutico: condiloma acuminado, Infección crónica por hepatitis C y B.
Sarcoma de Kaposi (VIH), Canceres y esclerosis múltiple. VHB: administración
por via parenteral y produce un mejoramiento entre 25 a 50 % de pacientes,
con dosis moderadamente alta y administración prolongada (5-10 MU/dia
adultos y 6 MU/dia en niños dado 3 veces por semana entre 4 a 6 semanas).
Se usa el pegIFN ALFA – 2 A. VHC: la administración de IFN en estado agudo
disminuye la cronicidad, se debe de administrar 3 veces por semana. VPH: el
IFN sistémico ofrece beneficio complementario en papilomatosis laríngea
juvenil recurrente, y tratamiento de enfermedades laríngeas en ancianos.

2. RIBAVIRINA: Se fosoforila a nivel intracelular hasta formar

derivados,Monofosfato de ribavirina inhibe e interfiere en síntesis de
acidos nucleicos, el trifosfato inhibe la actividad de transcriptasa del virus
de influenza. Absorción, distribución y excreción: alimentos incrementen
en forma sustancial los niveles plasmáticos, administración por aerosol
los niveles plasmáticos aumenta. Su unión a proteinas es insignificante.
Vías principales de eliminación son metabolismo hepático y excreción
renal del fármaco, eliminación de ribavirina disminuye el 66% con
 insuficiencia renal avanzada. Efecto secundario: En aerosol ocasiona:
irritación de conjuntivas, erupcion, sibilancia transitoria y deterioro
reversible de función pulmonar, anemia reversible, hemolisis
extravascular, aumenta a concentración sérica de bilirrubina, hierro y
ácido úrico, produce fatiga, exantema, prurito, nauseas, insomnio,
depresión, disnea. Uso terapéutico: La ribavirina en combinación con
pegIFN alfa -2 A Y 2 B es el tratamiento habitual de infección crónica
por VHC. Como fármaco único se administra durante 6 – 12 meses pero
no modifica el nivel de RNA de HVC, en combinación por v.o. ( 500 –
600 mg si la persona pesa más de 75 kg dos veces al dia durante 24 –
48 semanas). El tratamiento combinado también es útil en para tratar
infecciones recurrentes de VHC después del trasplante de hígado.
Ribavirina oral usada en: bronquiolitis y neumonía por RSV en niños
hospitalizados. Ribavirina IV disminuye mortalidad en enfermos de fiebre
lassa, fiebres hemorrágicas causados por infección del hantavirus.

IV. FARMACOS PARA INFECCIONES POR VHB

El virus de la hepatitis B es transcrito en el DNA, lo que significa que puede ser

integrado por el DNA del hospedador y por ende estable infecciones crónicas
permanentes en hasta el 10% de pacientes. Los pacientes con VHB crónica
con el tiempo pueden mostrar hepatitis activa lo que ocasiona fibrosis y cirrosis
pero sobre todo carcinoma hepatocelular.

Existen 2 formas de tratamiento:

a. IFN O IFN+RIVAVIRINA: cura a los pacientes con hepatitis B pero, presenta

una tasa alta de efectos adversos haciendo que los pacientes tiendan a
abandonar el tratamiento antes de tiempo.
b. ANTIRETROVIRALES INHIBIDORES DE POLIMERASAS ANALOGOS
NUCLEOSIDICOS O NUCLEOTIDICOS: supresores orales en el que se
puede administrar 1 solo fármaco o la combinación de estos, son mejor
tolerados pero no suele ser curativo.
Todos estos fármacos tienen en común la inhibición de DNA polimerasas
del VHB evitando así la replicación del hepadnavirus, tienen excreción renal
por filtración glomerular y secreción tubular, y se debe de corregir la dosis
cuando la creatinina es <50ml/min. Los efectos secundarios en común son:
cefalea, dolor abdominal, diarrea y astenia. La mayoria presenta baja UPP.

1. Adefovir dipivuxilo: profarmaco activo contra cepas resistentes a

lamivudina. El mecanismo de acción que ejerce es que al penetrar a las
células es esterificado hasta adefovir y después transformado por enzimas
a difosfato, el cual actúa como inhibidor de DNA polimerasa virales y
transcriptasas inversas. Su absorción es mejor como profarmaco es
hidrolizado por esterasas hasta formar adefovir y liberar acido pivalico este
 aumenta su biodisponibilidad hasta 60% y la comida no altera su
biodisponibilidad. Sus efectos secundarios son: 1.nefrotoxicidad y disfuncion
tubular dosis-dependiente. 2. exacerbaciones agudas en px que abandona
o interrumpen el tx. 3. + otros nucleosidicos: acidosis lactica y
esteatosis. 4. genotoxico y embarazo: C. 5. grandes dosis: hepatotoxicidad.
2. Entecavir: para actuar (mecanismo de accion) necesita fosforilación
intracelular, el trifosfato de fármaco compite con el trifosfato de
desoxiguanosina endógena e inhibe las 3 actividades de la polimerasa del
VHB: preparación de bases, transcripción inversa de la cadena negativa de
RNAm pregenomico y síntesis de la cadena positiva de DNAdel VHB. Se
pude usar en solución o comprimiddoes absorbido rápidamente pero la
administración cn alimentos disminuyen su Cmax. Sus efectos secundarios
son: 1. exacerbaciones agudas y graves de hep B en px que abandonan el
tx. 2. acidosis lactica.3. hepatomegalia grave con esteatosis (vigilar siempre
la función hepática).
3. Lamivudina: respecto a su mecanismo de acción las enzimas celulares la
convierten en trifosfato y este inhibe de manera competitiva las DNA
polimerasas del VHB. Tiene buena absorción y su biodisponibilidad es hasta
80% y no es modificada por alimentos. Pasa la placenta y tiene moderada
penetración en el SNC y vías genitales sobre todo masculinas, es bien
tolerada y menos toxica por s poca afinidad por el DNA polimerasa, también
causa exacerbación y se observado muy poco neutropenia.
4. Telbivudina: es fosforilada por cinasas clulares a trifosfato activo, después
de ser absorbido es eliminad sin modificciones, es bin tolerada e inocua,
necesita ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal.
5. Tenofovir: se administra de forma oral como DIPROXILO de tenofovir ,
después es fosforilado por las cinasas celulares hasta difosfato con el que
alcanza una biodisponibilidad de 25% que aumenta con comida grasosa
hasta 39%. Se debe de disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia
renal.
6. Clevudina: su empleo oral en corea del sur y filipinas pero en E.E.U.U.
rechazo ya que en su fase 3 de estudio causo miopía.

IMIQUIMOD: es un nuevo inmunomodulador dermatológico vinculado con

infección de DNA virus. No posee efectos antivirales o anti proliferativos
directos, sino más bien induce a las citosinas y quimosinas con efectos
antivirales e inmunomoduladores.

ANTIRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH

I. ASPECTOS GENERALES DE LA INFECCION POR VIH Y SU

TRATAMIENTO

PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD POR VIH: La familia de

inmunodeficiencia humana (VIH) son lentivirus, familia retrovirus de
mamíferos que han evolucionado hasta causar infección crónica
persistente. La réplica es constante después de la infección; los únicos
hospedadores naturales son los primates humanos y no humanos. Se
conocen dos grandes familias, VIH-1 y VIH-2, poseen sensibilidad in vitro
similar a muchos antirretrovirales, aunque los inhibidores no nucleósidos de
la transcriptasa inversa son específicos de VIH-1.

Estructura del virus.

VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma de RNA de 9300
pares de bases, dentro de su nucleocápside hay dos copias del genoma
rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta. El genoma viral codifica tres
codones de lectura abierta: gag codifica una poliproteína que libera las
principales proteínas estructurales del virus, pol codifica tres importantes
actividades enzimáticas, transcriptasa inversa, proteasa e integrasa viral
y env codifica la gran proteína de la cubierta transmembrana encargada
de la unión a la célula y la penetración al virus.

Ciclo vital del virus.

El tropismo del VIH es controlado por la proteína gp160, donde el

principal sitio para que se una es el recepto CD4 presente sobre
linfocitos y macrófagos, para la penetración en la célula necesita un co-
receptor (quimiocínicos CCR5 o CXCR4). CCR5 aparece en las células
de la línea de macrófagos, la progresión de la enfermedad se caracteriza
por el cambio en la utilización de CCR5 a CXCR4 y la mayor afinidad de
VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las líneas de linfocitos T, este
cambio anticipa la pérdida acelerada de linfocitos auxiliares T CD4+. El
dominio gp41 controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la del
hospedero, el RNA del virus en toda su longitud penetra en el
citoplasma, sitio en que muestra réplica a una forma dúplex breve de
RNA-DNA; el RNA original es degradado por la RNAasa H que permite
la creación de una copia del DNA viral de doble hebra y longitud
completa, esta es transportada al núcleo, donde es integrado en el
cromosoma del hospedador por la integrasa viral. El virus entra en fase
de réplica conforme la célula se divide, cuando se activa una célula que
tiene en su interior el virus, se produce RNA y proteínas, las proteínas
estructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico en toda su
longitud para formar una nucleocápside. La cubierta y proteínas
estructurales se ensamblan en la superficie celular y se concentran en
balsas de lípidos con abundante colesterol. El centro de la
nucleocápside se orienta hacia tales sitios y presenta gemación a través
de la membrana celular creando nuevas partículas de VIH con cubierta y
que contiene dos genomas de RNA monocatenario.

Mecanismos por los que el virus origina enfermedad.

El contagio de la infección por VIH por actos sexuales es mediada por
una partícula viral infectante o por unas cuantas. Fase rápida de réplica
alcanza su máximo entre las 2 y 4 semanas en la que se infectan ≥ 109
células, acompañada de una disminución transitoria en el número de
linfocitos T CD4+ auxiliares. Como consecuencia de las respuestas
inmunitarias del nuevo hospedador y el agotamiento de las células, el
número de viriones infecciosos, tal como se refleja en la carga viral
disminuye hasta un estado casi estable, dicho nivel de actividad viral (se
denomina punto prefijado).En el sujeto promedio infectado, en término
de unos cuantos días se producen billones de partículas virales
infecciosas.Comienza a disminuir en forma irreversible el número de
linfocitos T CD4+ del hospedador acompañado de un aumento en la
concentración de RNA de VIH plasmático. Una ves que el número de
linfocitos CD4 auxiliares disminuye a menos de 200 células/mm3,
aumenta el peligro de enfermedades por oportunistas y al final el sujeto
muere.

Historia de los antiretrovirales.

 Horwitz en 1964 sintetizó la Zidovudina, primer antirretroviral

eficaz, como un nucleósido falso con casi nula actividad
neoplásica.
 Osterag en 1972 demostró que inhibía la réplica in vitro de un
retrovirus murino de tipo D.
 Mitsuya y Broder, en 1985 señalaron que dicho fármaco poseía in
vitro potente actividad contra el VIH y se comenzaron los estudios
clínicos de dicho fármaco.
 En 1987 en Estados Unidos se aprobó su uso y se distribuyó. Se
permitió la evolución eficiente y la aprobación de NRTI. Se había
señalado la identificación de antagonistas muy selectivos de la
proteasa de VIH.
 En 1989, la FDA aceptó distribuir entre los pacientes con
enfermedad avanzada fármacos promisorios.
 En 1990, las técnicas iterativas de cribado permitieron identificar
inhibidores selectivos no nucleósidos de la transcriptasa interna,
pero fue obstaculizada por la aparición de resistencia.
 En 1998 en Estados Unidos se aprobó el uso de tres fármacos de
esa categoría.
 En 2007, se busca el acceso al tratamiento eficaz por largo
tiempo en países con pocos recursos y la necesidad de identificar
nuevos medicamentos para pacientes que muestran resistencia a
fármacos aprobados.

Principios del tratamiento farmacológico de la infección por VIH.

 El tratamiento actual se basa en la suposición de que todos los aspectos
de la enfermedad provienen de los efectos tóxicos directos del VIH en
las células del hospedador (los linfocitos T CD4+). El objetivo del
tratamiento es suprimir la réplica viral al mayor grado posible y por el
mayor tiempo factible.

Las directrices actuales de Estados Unidos recomiendan comenzar la

terapia en toda persona con un número de linfocitos CD4 de 350 células
o menos/mm3, en toda embarazada infectada con VIH, en sujetos con
nefropatía por VIH y en individuos infectados por el virus de hepatitis B.
Se obtiene mayor beneficio cuanto más temprano se inicie el
tratamiento, es decir, cuando haya 500 linfocitos CD4 o menos.

II. FARMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA INFECCION POR

VIH.
1. Inhibidores nucleósidicos de la retrotranscriptasa.
La polimerasa de DNA que depende de RNA y es codificada por VIH
también ha recibido el nombre de transcriptasa inversa o
retrotranscriptasa y convierte el RNA del virus en DNA proviral que es
incorporado en un cromosoma de las células del hospedador. Los
inhibidores disponibles de dicha enzima son análogos
nucleósidos/nucleotídicos o inhibidores no nucleosídicos.
A semejanza de todos los antirretrovirales disponibles, los inhibidores
nucleosídicos y nucleotídicos de la retrotranscriptasa evitan la infección
de las células susceptibles, pero no erradican el virus en aquellas que ya
tienen integrado el DNA proviral.
Estos inhibidores bloquean la transcriptasa inversa (una enzima
producida por el VIH).
a. Zidovudina: Actúa in vitro para el VIH 1, VIH 2 y Virus linfotropicos T
humanos I y II. Absorción, distribución y eliminación: Llega en 1 hora a
sus concentraciones plasmáticas máximas. Su semivida es de 3 a 4
horas. Los alimentos pueden lentificar su absorción. Cruza la barrera
hemato encefálica, y es detectable en: leche, semen y tejidos fetales.
Efectos secundarios: Fatiga, malestar general, mialgias, nauseas,
anorexia, cefalea e insomnio. Interacciones: Probenecida, fluconazol,
atovacuona y a. valproico.
b. Estavudina Es un inhibidor de retrotranscriptasa. Actúa en in vitro: VIH
1 y VIH 2. Mecanismo de acción y resistencia: Timidina cinasa → 5´-
trifosfato de estavudina. No se acumula en la célula. Codones:
41,44,67,70,210,215 y 219. Absorción, distribución y eliminación: En una
1 hora se alcanza las concentraciones plasmáticas máximas. La
eliminación es a través de secreción tubular activa 40% tiene una unión
a proteínas plasmáticas <5% y llega al LCR en un 40%. Efectos
secundarios: Neuropatía periférica. Acidosis láctica, esteatosis hepática.
 Precauciones e interacciones: Estavudina y didanosina no utilizar juntos.
(neuropatía periférica y pancreatitis letal). Estavudina y zidovudina
competencia por la fosforilacion intracelular.
c. Lamivudina: Es un inhibidor de retrotranscriptasa. Actua In vitro: VIH 1,
VIH 2 y HBV. Absorción, distribución y eliminación: Biodisponibilidad
80% no es modifica por alimentos.Se excreta sin cambios por la orina.
Depuración de creatinina <50 ml/min. Efectos secundarios: Es uno de
los menos tóxicos.Neutropenia, cefalea y nausea.
d. Abacavir: Absorción, distribución y eliminación: Biodisponibilidad >80%
Independiente de alimentos Eliminación: a. 5 carboxilico 30% y 5
glucuronido 36% Unión a proteínas 50% Se acumula dentro de las
células. Semivida 21h. Efectos secundarios: Síndrome de
hipersensibilidad: fiebre, dolor abdominal, maculo pápulas leves y
malestar general o fatiga. Vías respiratorias: tos, faringitis, disnea,
molestias musculo esqueléticas, cefaleas y parestesias.
e. Tenofovir: Pro fármaco disoproxilo actua contra VIH 1, VIH 2 y HBV.
Mecanismo de acción y resistencia: Metabolito activo difosfato de
tenofovir. Inhibidor competitivo de las retrotranscriptasas virales.
Absorción, distribución y eliminación: Biodisponibilidad 25%. Grasa +
39%. Semivida 14 a 17h. Eliminación: filtración glomerular y secreción
tubular. Disminuir dosis en insuficiencia renal. Efecto secundario:
Flatulencia.

2. INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA
RETROTRANSCRIPTASA

Los NNRTI incluyen diversos sustratos químicos que se unen directamente a la

retrotranscriptasa de VIH-1. El sitio de unión no es esencial para la función de
la enzima y está distante del sitio activo. Los compuestos de esta categoría
inducen un cambio en la estructura tridimensional de la enzima que aminora su
actividad. A diferencia de los NRI, dichos compuestos no necesitan de la
fosforilación para activarse. Los fármacos aprobados son activos contra VIH-1
pero no contra VIH-2 u otros retrovirus. Los dos medicamentos más usados,
que son el efavirenz y la nevirapina, son muy potentes y disminuyen
transitoriamente las concentraciones de RNA, pero inducen resistencia si se
utilizan solos como monoterápicos. Excepto la etravirina, todos los NNRTI son
susceptibles de generar resistencia, causada por mutaciones en codones de
NNRTI. Los fármacos mencionados son potentes y muy eficaces pero deben
ser combinados, como mínimo, con otros dos medicamentos activos para evitar
la resistencia. Todos los NNRTI aprobados son eliminados del cuerpo por
metabolismo hepático. La nevirapina y la delavirdina son principalmente
sustratos de CYP3A4 en tanto que el efavirenz es sustrato de CYP2B6 y 3A4 y
la etravirina es objeto de metabolismo mixto.
a. Nevirapina: Se absorbe satisfactoriamente, y los alimentos no alteran su
biodisponibilidad. Menos de 3% del fármaco original es eliminado por la
orina. La semivida de eliminación es de 25 a 30 h. El efecto adverso más
frecuente es la erupción que aparece en 16% de los enfermos, en
promedio. Recomendado en mujeres embarazadas.
b. Efavirenz: Se absorbe satisfactoriamente de las vías gastrointestinales. Al
aumentar la dosis disminuye su absorción. No es excretado por los riñones
en cantidades importantes. Su semivida de eliminación es de 40 a 55 h. Los
efectos secundarios más importantes se manifiestan en el sistema nervioso
central. Eficaz en individuos sin terapia antirretroviral previa.
c. Etravirina: Se absorbe rápidamente después de ingerida y 2.5 a 4 h
después de su administración alcanza concentraciones máximas. Se
recomienda administrar el medicamento con alimentos. La semivida
terminal de eliminación es de unas 41 h. La erupción se manifesta en
cuestión de semanas de haber iniciado la terapia. Se ha aprobado su uso
para adultos infectados de VIH que han tenido experiencia en la terapéutica
con NNRTI.
d. Rilpivirina: La rilpivirina debe administrarse con los alimentos (de
preferencia con más de 400 kcal de grasa). Su biodisponibilidad oral puede
disminuir de manera significativa en presencia de fármacos que reduzcan el
contenido de ácido. El fármaco se une ampliamente a las proteínas y su
semivida de eliminación terminal es de 50 horas. Los efectos secundarios
incluyen lesiones cutáneas, depresión, cefalea e insomnio.
e. Delavirdina: Se ha dejado de utilizar ampliamente por su semivida breve y
la necesidad de administrarla tres veces al día.

3. INHIBIDORES DE PROTEASA DE VIH

Son sustancias químicas similares a péptidos que inhiben de manera

competitiva la acción de la aspartilproteasa del virus; dicha proteasa es un
homodimero que consiste en dos monómeros de 99 aminoácidos; cada
monómero contribuye con un residuo de ácido aspárticos que es esencial para
la catálisis. Los componentes de esta clase de fármacos evitan la separación
proteolítica de los polipéptidos precursores de VIH gag y pol que incluyen
componentes estructurales esenciales (p17, p24, p9 y p7) y enzimáticos
(retrotranscriptasa, proteasa e integrasa) del virus; todo lo anterior impide la
metamorfosis de las partículas virales del VIH hasta llegar a su forma madura
infectante.

Las propiedades farmacocinéticas se caracterizan por variabilidad entre una

persona y otra, lo cual pudiera reflejar una actividad diferencial de los CYP
intestinales y hepáticos. Los medicamentos de esta clase son eliminados por
metabolismo oxidativo en el hígado; todo, excepto el nelfinavir, son
metabolizados por CYP3A4 (el principal metabolito del nelfinavir es eliminado
por la misma fracción enzimática). La semivida de eliminación de los
inhibidores de proteasa de VIH varía de 1.8 a 10 h, pueden administrarse una a
dos veces al día. Un efecto toxico es su capacidad de mostrar interacciones
medicamentosas, muchos de los fármacos inhiben CYP3A4 en las
concentraciones clínicas y el más potente es el ritonavir. Casi todos los
inhibidores sirven de sustratos de bomba de expulsión de glucoproteína P (P-
gp).

Surgen efectos secundarios en vías gastrointestinales como nauseas, vómitos

y diarrea, aunque tal cuadro por lo común muestra resolución en términos de
cuatro semanas de haber comenzado el tratamiento. Es importante comparar
los beneficios virológicos que con ellos se obtiene, y sus efectos tóxicos a
breve y largo plazo, incluido el riesgo de resistencia a la insulina y lipodistrofia.
El cumplimiento de la farmacoterapia es mayor si disminuye el número de
comprimidos por consumir, mejora la comodidad y es mayor la tolerancia.

a. Saquinavir (hidroxietilamina peptidomimetica) El primer inhibidor de

proteasa de VIH aprobado. Para mejorar su biodisponibilidad se administra
en combinación con ritonavir una o dos veces al día. Es metabolizado
predominantemente por CYP3A4 de intestinos e hígado. Son eliminados por
las vías biliares, las heces y la orina. Efectos secundarios son del tipo
gastrointestinal por largo tiempo ocasiona a veces lipodistrofia. Su
eliminación aumenta con la inducción del CYP3A4. Se expende en la forma
de capsula de gelatina dura. Sólo un pequeño beneficio virológico por su
escasa biodisponibilidad
b. Ritonavir (petidomimetico) Muestra actividad contra VIH-1 y menor con
VIH-2. La absorción es rápida según la presentación del fármaco y es
modificada muy poco por los alimentos, metabolizado preferentemente por
CYP3A4 y en menor extensión por CYP2D6. Se une en 98 a 99% a las
proteínas plasmáticas (glucoproteina acida α1). Efecto secundario
principalmente gastrointestinal disminuye si se ingiere el fármaco junto con
las comidas, a veces surgen parestesias periféricas peri bucal, incrementos
de los niveles de colesterol total y triglicéridos en suero puede agravar el
riesgo a largo plazo de ateroesclerosis en algunos pacientes. Inhibidor
potente de CYP3A4 y prolongan la eliminación de muchos fármacos.
“Reforzador” farmacocinética en combinaciones dobles con inhibidores de
proteasa.
c. Fosamprenavir (pro fármaco fosfonooxi del amprenavir) tiene mayor
hidrosolubilidad y mejor biodisponibilidad al ser ingerido es cómodo de usar
y mejor tolerado. Se desfosforila rápidamente hasta la forma de amprenavir
en la mucosa intestinal. Los alimentos (excepto las grasas) no ejercen
efecto significativo alguno en la farmacocinética del fosamprenavir. La unión
del amprenavir a las proteínas plasmáticas es de 90% (glucoproteina acida
α1).El amprenavir es eliminado más bien por intervención de CYP3A4 del
 hígado y excretado por la bilis. Semivida plasmática de 7-11h. Es inhibidor e
inductor de CYP3A4. Efectos secundarios frecuentes gastrointestinales y
otros como hiperglucemia, fatiga, parestesias, cefaleas a veces erupciones
en la piel y exantemas. Se debe utilizar con precauciones en pacientes con
insuficiencia hepática, los inductores de la actividad de CYP3A4 en el
hígado (pueden hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de
amprenavir). Beneficio virológico a largo plazo en pacientes no sometidos
anteriormente a tratamiento y en los que han sido sometidos en
combinación con análogos nucleosidicos
d. Lopinavir (Similar al del ritonavir) pero tiene una potencia tres a 10 veces
mayor contra VIH-1 in vitro. Se absorbe a muy breve plazo los alimentos
tienen mínimo efecto en la biodisponibilidad de los comprimidos de
lopinavir/ritonavir su metabolismo oxidativo se da en el hígado, por parte de
CYP3A4 se unen ávidamente a las proteínas plasmáticas, escasa
penetración en el líquido cefalorraquídeo y el semen. Semivida de 5-6h. El
metabolismo y la eliminación sistémica del lopinavir son sensible a la
inhibición por el ritonavir. Efectos secundarios de lopinavir/ritonavir son
gastrointestinales también incrementos de los niveles de colesterol total y
triglicéridos por uso prolongado del lopanavir riesgo de pérdida de función
renal. El ritonavir probablemente empequeñece cualquier efecto del
lopinavir El fármaco puede suprimir VIH aislados, con resistencia de bajo
nivel al inhibidor de proteasa. Recomendado en mujeres embarazadas.
e. Atazanavir (azapeptido): Se adsorbe rápidamente y después de 2h
alcanza concentraciones máximas requiere de un medio ácido y es soluble
al agua dependiendo del pH se recomienda su ingesta con alimentos. Su
metabolismo oxidativo se da en el hígado, por CYP3A4, que se encarga
también de su eliminación. Se excreta sin cambios por la orina. Se une a las
proteínas plasmáticas (albumina, glucoproteina acida α1) es de 86%. Puede
penetrar el líquido cefalorraquídeo (3%) y excelentemente en el líquido
seminal. Semivida plasmática 6-7h. No se administra a pacientes con
insuficiencia hepática grave. Efectos secundarios semejanza del indinavir
también causa hiperbilirrubinemia no conjugada con o sin ictericia,
concentraciones menores de triglicéridos y de colesterol. Inhibidor de
CYP3A4 y CYP2C9. La combinación de atazanavir y ritonavir (este en dosis
pequeñas) produce un efecto similar en la “carga” viral, exactamente igual a
lo observado con la combinación de lopinavir/ritonavir.
f. Darunavir (no peptídico). El darunavir/ritonavir se absorbe con rapidez y
aumenta la biodisponibilidad de darunavir. El alimento aumenta el 30% el
AUC del darunavir. Su metabolismo oxidativo en el hígado por CYP3A4,
que se encarga también de su eliminación, inhibe al CYP3A y CYP2D6. Se
excreta en la orina (8%). La unión del darunavir a proteínas plasmáticas
(glucoproteina acida α1) es de 95%. Efectos secundarios.
Darunavir/ritonavir efectos similares de ritonavir y fosamprenavir. El
consumo de darunavir con episodios de hepatotoxicidad e hipersensibilidad.
 Contraindicado la administración simultanea de fármacos que inducen
CYP3A4. Darunavir/ ritonavir con resultados virológicos después de 48
semanas mejores que los obtenidos con lopinavir/ritonavir, lograron menos
de 50 copias de RNA de VIH en plasma/ml.
g. Indinavir (hidroxietilenico) tiene una potencia 10 veces mayor contra la
proteasa de VIH-1, que contra VIH-2. El indinavir se absorbe con rapidez y
en cuestión de 1 h se alcanzan sus concentraciones máximas. Los
alimentos disminuyen su biodisponibilidad. El indinavir/ritonavir se
administra en lapsos de ayuno, o junto con un alimento con poca grasa y
calorías tres veces al día. El indinavir tiene menor unión a proteínas
plasmáticas. La penetración alta en el líquido cefalorraquídeo. La semivida
sérica es de 1.5-2h. Excreción fecal. Es inhibidor de CYP3A4. Efectos
secundarios los efectos frecuentes la cristaluria y la nefrolitiasis; y otros
cólicos renales, hiperglucemia, alopecia, sequedad de piel y de labios. Los
enfermos que reciben indinavir deben beber como mínimo dos litros de
agua al día, para evitar las complicaciones renales, no deben administrarse
simultáneamente antiácidos u otros amortiguadores, no fármacos que
inducen CYP3A4. No se utiliza en forma extensa por el problema de la
nefrolitiasis.
h. Nelfinavir (no peptídico). Absorción del nelfinavir es muy sensible a los
efectos de los alimentos; una comida con cantidades moderadas de grasa
aumenta dos a tres veces el AUC la dosis de 1 250 mg dos veces al día. Es
el único que no mejora biodisponibilidad con el ritonavir. Induce su
metabolismo oxidativo principal por la enzima CYP2C19 (hidroxi-
tbutilamida), pero también por CYP3A4 y CYP2D6. Esta unido en más del
98% a proteínas. Su semivida es de3.5-5h. Es inhibidor del sistema CYP3A.
Efectos secundarios el más importante es la diarrea o las heces laxas,
también otros como intolerancia a la glucosa, mayores niveles de colesterol
e incremento de los de triglicéridos. Contraindicada la administración
concomitante de fármacos que las inducen enzimas 2C19 y 3A4 del
subgrupo CYP no utilizar los anticonceptivos orales por combinación como
forma única de método de control de natalidad en mujeres que reciben
nelfinavir. Supresión virológica significativamente inferior que la de
regímenes basados en lopinavir/ritonavir, atazanavir o efavirenz. Es
tolerado satisfactoriamente por embarazadas infectadas por VIH y no
genera manifestaciones de teratogenicidad, pero la detección de un
contaminante potencialmente carcinógeno en 2007 obligo a recomendar
que no se usara el nelfinavir en tales mujeres.
i. Tipranavir (dihidropironico no peptídico) El tipranavir (500)/ritonavir (200)
dos veces al día. Los alimentos no alteran la farmacocinética en presencia
de ritonavir, el metabolismo con intervención de CYP3A4 y en presencia de
ritonavir la semivida media de eliminación es de 5 a 6 h. Efectos
secundarios vinculado con casos raros de hepatotoxicidad letal y casos de
hemorragia intracraneal (que incluye muerte) y episodios de hemorragia en
 sujetos con hemofilia. Inhibidor e inductor de las enzimas de las isoformas
CYP. Es importante no administrar tal combinación con cualquiera de
dichos fármacos. Solo para adultos y niños (su dosificación se basa en su
peso) que han recibido otros inhibidores de proteasa, cuyo VIH es resistente
a uno o más de estos fármacos. La combinación de tipranavir con otro
antirretroviral activo (como mínimo uno o más), por lo regular la enfuvirtida,
mejoro enormemente las respuestas virológica.

4. INHIBIDORES DE LA PENETRACIÓN CELULAR

a. MARAVIROC.- Antagonista de receptor quimocinico se fija al receptor

CCR5 de la célula hospedador para bloquear unión con gp120 del virus.
Farmacocinética.- Se absorbe bien por vía oral, la biodisponibilidad 
23 a 33%, los alimentos disminuyen BD 50%, unión a proteínas del plasma
(76%). Eliminación por medio de CYP3A4, la semi-vida  10.6 horas.
Efectos adversos.- Es tolerado satisfactoriamente y es muy escasa su
toxicidad.
Un caso de hepatotoxicidad grave, rash cutáneo, Fiebre, mareo, tos.
Usos terapéuticos.- Adultos infectados por VIH-1 con tropismo CCR5
detectable. Dosis.- DI: 150mg 2v/día. Contraindicaciones.- Considerar
riesgo-beneficio:
Pacientes con alteración hepática preexistente o coinfectados con virus de
la hepatitis B o C.
b. ENFUVIRTIDA.- Inhibe la fusión de las membranas viral y celular mediadas
por interacciones gp41 y CD4. No es activo contra VIH-2, pero tiene
potencia contra VIH-1.
Farmacocinética.- Se absorbe por vía subcutánea. La biodisponibilidad 
84%. Unión a proteínas del plasma (98%)
Eliminación.- Se desconoce la vía de eliminación. La semi-vida  3.8 h.
por ello 2v/d
Efectos adversos.- 98% han mostrado efectos locales. Dolor, eritema e
induración, 80% muestra nódulos o quistes, mayor incidencia de
linfadenopatia y neumonía.
Usos terapéuticos.- Aprobado en adultos que recibieron constantemente
antivirales y que aun muestran réplica de VIH.

5. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

a. RALTEGRAVIR.- Bloquea la actividad catalítica de la integrasa

codificada en VIH y así impide la integración de DNA viral en el
cromosoma del hospedador.
Farmacocinética: Se absorbe bien por VO. Comidas grasosas incrementan
BD hasta en 2v. Unión a proteínas del plasma (83%). Concentraciones
plasmáticas max. (1-3 h)
Eliminación: es bifásica con una semivida terminal aparente de aprox. de
9h y una semivida inicial más corta 1h. 51 % se excreta por las heces y el
32 % por la orina.
Efectos adversos: Es tolerado satisfactoriamente y su toxicidad clínica es
pequeña. Cefalea, nauseas, astenia y fatiga. > niveles de creatina cinasa,
miopatía y rabdomiolisis.
Usos terapéuticos:Aprobado en adultos que recibieron constantemente
antivirales y que aun muestran réplica de VIH.

CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA