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Valores de Referência

Importância dos Valores de Referência (VR)

Os exames laboratoriais são solicitados pelos médicos em diversas situações. Por exemplo:

1. Pacientes adultos gozando ou não de boa saúde. Comparecem ao médico em busca de um diagnóstico – caso
em que se necessita distinguir, dentre aqueles que estejam com boa saúde, os que apresentam uma doença ou
uma condição qualquer.
2. Pacientes em uso crônico de uma determinada medicação. Nesse caso, busca-se determinar:
 Se o paciente está utilizando a medicação regularmente e de acordo com a dosagem prescrita;
 Se alguma variável fisiológica ou metabólica está alterando a absorção e ação de droga;
 Se há risco da intoxicação medicamentosa.
Geralmente, o médico solicita a dosagem sérica de um antibiótico, anticonvulsivante, medicação cardiológica
ou outra.
3. Pacientes portadores de uma determinada doença ou condição ou doença em acompanhamento
terapêutico. Usualmente, o médico solicita exames que avaliam a repercussão de doenças e medicações sobre
elementos químicos fisiologicamente presentes, como:
 Sódio e Potássio, em pacientes sob avaliação de estado nutricional, distúrbios hormonais ou hipertensão
crônica.
 Glicemia, ou Colesterol Total e Frações, em pacientes sob avaliação para Síndrome Metabólica ou Diabetes.
4. Como passo inicial ou intermediário do diagnóstico de determinadas doenças.
 Por exemplo: provas de atividade inflamatória, como VHS e Proteína C Reativa, na avaliação de doenças
infecciosas, inflamatórias ou do Conjuntivo.
 Hemograma e provas cinéticas do Ferro, em diagnóstico inicial ou etiológico de anemias.
5. No diagnóstico específico de algumas doenças:
 Determinação sérica de antígenos e anticorpos, na avaliação de doenças infecciosas.
 Exames moleculares, no diagnóstico de doenças de fundo hereditário (doenças genéticas) ou na detecção do
genoma de agentes infecciosos (como bactérias e vírus).

Entre outras coisas, isso fornece um auxílio ao profissional para que:

1. Chegue a um diagnóstico médico etiológico Vírus ou bactéria causador de doença


2. Possa conduzir ou gerenciar uma decisão terapêutica (manter a dieta ou introduzir medicações no caso de
Síndrome Metabólica ou Diabetes).
3. Seja capaz de tratar efetivamente uma doença, ou prevenir a sua progressão. (utilizar antibióticos, anti-
inflamatórios ou outros).
4. Consiga intervir para que uma doença infecciosa seja transmitida a outros pacientes. (Uso de antibióticos e
medidas de isolamento).
5. Solicite outros exames complementara de uma maneira encadeada e lógica, até alcançar um diagnóstico final.
(de uma Anemia sem causa definida até uma Anemia Carencial, Hemolítica ou Hemoglobinopatia)
6. Priorize, adequadamente e no tempo certo, o tratamento imediado de uma condição urgente de morbidade ou
dano imediatos à vida do paciente (no tratamento de um paciente com convulsões, ataque cardíaco ou
hipoglicemia).
7. Seja capaz de determinar a presença no ambiente, ou o contacto pelo paciente, com elementos tóxicos. (como
dosagem de produtos de intoxicação, ou enzimas inibidas por produtos intoxicantes).
8. Possa conduzir uma simples avaliação fisiológica com o objetivo de saúde preventiva. (No acompanhamento da
saúde laboral, em Pediatria ou Neonatologia).
9. A interpretação dos dados do laboratório clínico é um processo comparativo para a tomada de decisões. (quando,
ou em que dosagem, incluir ou modificar medicamentos, de acordo com a repercussão clínica, como
Endocrinologia, pacientes Hipertensos etc).
Para que estas decisões ocorram, o conhecimento dos exames, bem como de seus Valores de Referência (VR) são
necessários. Embora os valores aproximados dos VR para todos os pacientes sejam, em alguns casos (Sódio e Potássio,
Hemoglobina etc), prover intervalos de referência confiáveis é uma das tarefas mais importantes do laboratório clínico e
da indústria diagnóstica. Para todos os casos, a existência de VR bem definidos aumenta a precisão e segurança dos
diagnósticos.
Para satisfazer a todas essas exigências, o exame deve apresentar também
1. Uma eficiência analítica, definida por propriedades estatísticas e analíticas, tais como: Sensibilidade,
Especificidade, Acurácia, Eficiência analítica.
2. Um mínimo de possibilidades de erro ou falha nas suas fases de execução: (pré-analítica, analítica, pós-analítica)
3. Um critério capaz de distinguir com clareza os estados normais, anormais, patológicos, fisiológicos ou
fisiopatológicos que se deseja determinar (segundo o caso específico). Esse critério é fornecido, ultimamente,

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pelos VR.
Assim, por exemplo: se o diagnóstico que pretendemos realizar é quanto à Hepatite B, de nada vale solicitar um
exame de Hepatite A. Isso porque os dois vírus são essencialmente diferentes entre si; o significado de um exame (nesse
caso) nada diz sobre doença provocada pelo outro vírus.
 O VR: “ausente”, ou “negativo”, para Hepatite A nada diz sobre a possibilidade de Hepatite B.
 O exame: “Dosagem de Hemoglobina =” XX,X” em si já pode ser informativo, mas torna-se mais preciso
se for acompanhado do VR para um determinado gênero ou idade (sabe-se que o VR de Hemoglobina varia
de acordo com idade, sexo e estado fisiológico, sendo maior em homens que em mulheres, e ainda com
tendência a ser menor em algumas fases da gravidez).
Além de conhecer todos os elementos intervenientes e determinantes de um determinado exame, devem o clínico
e o pessoal de laboratório também estar atentos aos elementos determinantes de seu resultado.
 Ao avalar um paciente com suspeita de hepatite, deve o médico determinar se a suspeita etiológica se trata de
uma hepatite viral, tóxica ou ambos. Nesse momento, trata-se da indicação clínica – a qual deve ser conhecida
pelo laboratório, mas cumpre ser determinada pelo clínico (após ter realizado Anamnese, Exame Clínico,
Formulação de Hipótese Diagnóstica e em alguns casos a solicitação e avaliação prévia de outros exames
complementares)
 Uma vez determinada a utilidade clínica, ou indicação, de um determinado exame qualquer, é indispensável que
um laboratório determine além do resultado o seu Valor de Referência, sem o qual torna-se difícil ou impossível
interpretar adequadamente o resultado.

Valores e Unidades

É importante sempre lembrar que o valor do exame de cada paciente deve ser liberado na mesma unidade do VR.
A maioria dos exames laboratoriais possui uma Unidade de liberação dos valores predefinida, e padronizada nacional ou
internacionalmente, devendo esta ser seguida sempre que possível.
É particularmente relevante verificar que alguns exames podem ter dois ou mais padrões de liberação.

 Por exemplo, o Cálcio ionizado pode ser liberado em mEq/L (argumentando-se aqui que se trata quimicamente
da atividade de um íon em solução e não de um átomo complexado) ou em mg/dL (argumentando a que é
importante utilizar a mesma unidade de liberação utilizada para o Cálcio Total para facilitar o raciocínio clínico).
 O exame de Ureia é liberado no Brasil levando em conta apenas o valor do metabólito em dosagem química;
Nos EUA e outros países, fala-se em “BUN” (Blood Urea Nitrogen ou Nitrogénio Uréico do sangue). Por isso
nas comparações é necessário utilizar-se uma forma de conversão. (A relação de equivalência entre ureia sérica
e BUN é de 60/28; ou seja, para converter um valor de Ureia para BUN necessita-se multiplicar o valor por 60/28
e vice-versa, refletindo o fato de que a BUN é aproximadamente a metade da Ureia)

Definição de Intervalo de Referência ou Valor de Referência

O VR é geralmente definido como um intervalo entre dois limites, o qual é estimado para uma percentagem de
valores (usualmente 95% de indivíduos de referência ou saudáveis), como indicativo de uma determinada condição,
doença ou concentração sérica de substância química relevante para a população dos indivíduos sob estudo.
Em outras palavras: cada exame (no nosso caso, exames de Medicina Laboratorial) pode ser considerado como
um marcador substituto – isto é, um elemento de análise bioquímica que se encontra associado a um ou mais estados
ou eventos fisiológico, fisiopatológico, ou farmacológico, o qual por sua vez resulta de um processo de saúde, doença ou
tratamento. (em suma: pode-se considerar que para todo exame existe um Gold Standard ou Padrão Ouro).
Esse estudo deve portanto ter sido, anteriormente, validado por meio de estudos em indivíduos reais em situações reais.
Exames diagnósticos sofrem tanto a validação do ponto de vista analítico como do ponto de vista biológico.
Então, dado um determinado exame, seu Valor de Referência é aquele associado à situação que se deseja diagnosticar.
1. Os valores de um analito químico qualquer, como Ureia, Creatinina, Glicemia, Sódio, Potássio têm o objetivo
de distinguir estados de saúde e doença.
◦ Os valores de Glicemia abaixo de 126,0 mg/dL são considerados como indicativos de que não haja Diabetes
Mellitus clínica (e os valores acima de 100 mg/dL estão associados a uma doença pré-clínica do
metabolismo da Glicose). Por outro lado, valores como 70 mg/dL (em diabéticos crônicos) ou 50 mg/dL
(em pacientes não diabéticos) podem estar aso ciados a situações de risco imediato ao paciente, caso não
abordados a tempo.
◦ Os valores de 3,5 – 5,5 mEq/L de Potássio são associados a um estado normal quanto ao metabolismo
hidreletrolítico (e fala-se seja em Hipopotassemia ou Hiperpotassemia quando extrapolam esses limites).
◦ Quando em tratamento de um paciente (diabético), temos por alvo manter a glicemia entre valores de 110 e
160 mg/dL; mas os valores podem variar caso se trate de Diabetes tipo 1 e tipo 2.
◦ Quando em tratamento de um paciente (hipertenso), pretende-se manter os valores dentro da faixa de
referência, mas os alvos terapêuticos específicos podem variar conforme o tipo de medicação utilizada (por
exemplo, diuréticos tiazídicos ou um diurético poupador de potássio. Esses valores poderão inclusive

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determinar mudanças na medicação e dieta.
Dessa maneira, faz sentido, ao se liberarem resultados de um exame laboratorial, liberar também os VR ou
Intervalos de Referência mais relevantes para o referido exame. Por exemplo:
1. Ao se liberar os valores de glicemia, o relatório deve conter, pelo menos, as informações:
1. Valor mínimo de Referência (ou seja, 50 mg/dL).
2. Valor máximo associado a um estado de perfeita saúde (ou seja, 100 mg/dL).
3. Valor intermediário entre o estágio pré-clínico e o estágio de doença (ou sejam 126 m/dL).
2. Ao se liberar os valores de Potássio sérico, basta liberar-se os valores associados a um estado de saúde / controle
adequado deste eletrólito (no caso, 3,5 a 5,5 mEq/L).

Definição dos valores de referência

O principal instrumento de que se dispõe para a definição de VR é uma avaliação estatística das populações.
Esse tipo de avaliação deve ter sido realizado previamente à execução e liberação dos resultados, preferencialmente em
estudos de largas populações relevantes aos anal itos laboratoriais em questão. Entretanto, diversos fatores podem levar
a uma revisão dos VR. É assim que, por exemplo, por volta do ano 2.000, foram revistos mundialmente os critérios
diagnósticos para o Diabetes Mellitus. Essa revisão se sucedeu a um grande estudo sobre glicemia e estados de glicemia,
o qual modificava conclusões anteriores; gradualmente, os novos valores passara a ser mundialmente aceitos.
Para a avaliação estatística de VR, considerando-se estudos em grandes populações, tomam-se valores de
indivíduos, após avaliação clínica quanto à condição em estudo, e avaliam-se os resultados de acordo com estudo
estatístico dos resultados. Geralmente utilizam-se valores como média, Desvio-padrão e Coeficiente de Variação. Esse
estudo é geralmente denominado de “estatística paramétrica”. Para essa análise, necessitamos rever as propriedades da
chamada “Distribuição Normal”, ou “Curva de Gauss”.

 Veja a Curva de Gauss. O intervalo de média +/-


2 Desvio Padrão () estabelece 95% da amostra.
 Vale dizer que, de acordo com a definição acima,
95% dos valores observados em pacientes normais
devem cair nessa faixa.
 Ou seja, se estudarmos uma população
suficientemente grande de indivíduos saudáveis, 95%
desses apresentaram valores dentro do intervalo assim
definido.

Entretanto, alguns fatos são indispensáveis para que


essa análise seja realizada segundo este tipo de
estatística:

1. É necessário um cálculo prévio do número


amostral (i.e., o número de indivíduos cujos dados serão avaliados, ou indivíduos de referência) de maneira
que a análise possua um poder estatístico adequado.
2. É necessário que todos os indivíduos de referência sejam previamente avaliados por critérios bem definidos (por
exemplo, critérios que assegurem que esses indivíduos não estejam doentes)
3. É necessário se comprovar que o fenômeno sob análise segue uma distribuição comprovadamente gaussiana, ou
que possa ser reduzido a uma tal redução (por exemplo, pela aplicação do logaritmo sobre os valores).

Para alguns analitos, interessa uma diferença entre o valor inferior e o superior.

 Ex.: Cálcio: 9,1-10,3 mg/dL. Significa que, dentre todos os pacientes normais oriundos do estudo de
determinação deste VR, 95% apresentaram Valor individual dentro dessa faixa.

Em outros analitos, importa apenas uma referência, habitualmente o limite superior. Nestes casos o intervalo de
referência corresponde de zero até o valor definido. Para esses analitos com apenas uma referência, usa-se apenas
uma dimensão

 Ex: Proteína S = 80%. Significa que, dentre todos os pacientes normais oriundos do estudo de determinação
deste VR, 95% apresentaram Valor Individual dentro desta faixa.

Entretanto, devemos observar que para alguns analitos se convencionou adotar uma liberação de limites superiores e
inferiores quando, na prática, um dos limites não tem valor diagnóstico, sendo apenas m indicador estatístico.

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 Por exemplo, o TTPa costuma ser liberado com VR inferior e posterior, como: VR = 30″ a 55″. Sabemos,
entretanto, que um valor de TTPa inferior ao VR não implica em um quadro de hipercoagulabilidade; devemos
assim estar atentos apenas ao valor superior.
 Observamos que ainda, quanto ao exame de TTPa, costumeiramente se libera o resultado contra um resultado
padrão (valor padrão do dia ou pool de amostras), ou mesmo razão entre o valor do paciente e o resultado padrão
do dia. Isso é feito no sentido de facilitar a interpretação do resultado pelo clínico.

Alguns VR podem ser liberados em mais de uma dimensão, representando o mesmo fenômeno.

 O exame Tempo de Protrombina, AP ou RNI são exames sinônimos.


◦ Esse exame era tradicionalmente liberado em segundos (s), contra um valor de referência representado por
um pool (6-12 plasmas) de pacientes normais.
◦ O mesmo exame é liberado hoje sob a forma de valor % (indicando a situação do resultado em uma escala
percentil de referência e RNI (este último representando um cálculo mediante fator específico, garantido e
fornecido pelo fabricante, o qual foi elaborado de maneira a propiciar melhor comparabilidade internacional).
◦ O laboratório pode optar pela liberação de uma, duas ou mesmo as três escalas de valor.
◦ O VR correspondente deve ser liberado.

O “Valor Normal”.

Vimos acima que na maioria das vezes a curva cuja análise define os VR é chamada “Curva de Gauss” ou
“Curva Normal”. Por essa razão, muitos profissionais utilizavam o termo “Valor Normal” para referir aos VR.
Lembramos aqui que esta terminologia é errônea, por atribuir sempre o significado de “normalidade” a determinados
valores. Basta dizer que, por exemplo, o VR da determinação sérica um medicamento como a carbamazepina pode ser
expresso como, digamos 8 – 12 ng/mL. Isso quer dizer que, para um paciente em uso adequado desta droga, os valores
de monitorização deverão cair sobre esse valor. Entrementes, esse paciente não pode ser considerado “normal” pois
apresenta uma condição clínica que implica na necessidade do uso dessa droga. Outrossim, pela própria definição de VR
(uma faixa de 95% dos valores) pode ocorrer que um indivíduo normal apresente um ou mais exames fora do VR, e vice-
versa.

Limites de Decisão

Para alguns analitos, desde o ano de 2.000 os termos Valor de Referência e Intervalo de Referência (IR) vêm
sendo substituídos pelo termo Limites de Decisão. Esse é um temo mais preciso pois indica o momento em que uma
intervenção clínica mais provavelmente será benéfica.

 Hemoglobina Glicada, Colesterol


Estes limites geralmente provém de estudos de metodologia forte, ou de consensos de sociedades múltiplas,
seguindo critérios de Medicina Baseada em Evidências. (MBE). Ao surgir novos consensos, ou evolução dos estudos, os
valores específicos podem sofrer variação.

 Ex. Consensos sobre Colesterol e jejum, consensos sobre Vitamina D.

Para estes analitos, não é estritamente necessário verificar ou estabelecer no IR: Importa mais a exatidão
dos resultados relatados, ou seja: a precisão analítica.
Para estes analitos, não é estritamente necessário verificar ou estabelecer no IR: Importa mais a exatidão dos resultados
relatados, ou seja: a precisão analítica.

 Por exemplo, para Colesterol: deve haver equivalência entre os resultados de uma mesma amostra dosada na rotina
e em um laboratório de referência certificado. Esta equivalência garante um certo grau de comparabilidade inter
laboratorial, ou seja, os valores obtidos por cada paciente em um determinado laboratórios devem ser comparáveis
aos obtidos em quaisquer outros laboratórios.

Os fabricantes de conjuntos diagnósticos têm grande importância na garantia da qualidade dessas análises. Os
laboratórios têm a responsabilidade de exigir dos fabricantes a qualidade dos kits e processo, e verificar essa qualidade
na rotina diária. (através da análise de dados de controle de qualidade interno e Exames de Proficiência, rotinas de
validação etc).

Verificação dos VR

O CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) recomenda:

 Os fabricantes devem demonstrar a rastreabilidade de seus métodos e padrões.

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 O aumento da precisão de métodos automatizados e a menor amostragem são encorajados nos laboratórios
que empreguem adequadamente técnicas estatísticas
 Cada laboratório deve ser capaz de verificar a aplicabilidade dos IR para a sua própria população

Esses 4 tópicos, no mínimo, devem ser garantidos pelo laboratório, em colaboração com os fornecedores de cada kit e
processo.

Métodos para o estabelecimento de intervalos de referência

 Utilização de valores da literatura.


 Obtidos através de consensos nacionais ou internacionais.
 Validação de valores das bulas dos reagentes.
 Validação de valores de outros laboratórios.
 Determinação de intervalos de referência próprios.

Determinação de VR em laboratórios próprios

O melhor meio de se estabelecer um intervalo de referência é coletar amostras de um número de indivíduos de


referência e qualificados para que se alcance um número significativo (exemplo: 120 amostras) cujos resultados serão
então analisados, por meios estatísticos, para cada categoria (Ex.: intervalos por sexo e idade). Isto é muito custoso!
Imagine por exemplo um analito cujos VR sejam determinados por sexo e idade, em faixas de 10 anos. O número de
pacientes a serem avaliados seria muito grande; ademais, seria necessário: recrutar voluntários, obter desses voluntários
o consentimento ético, e submeter todos a uma avaliação ou interrogatório clínico, antes de colher amostras e analisar em
equipamentos previamente validados.
O nº de amostras utilizado, a população em questão e os critérios de normalidades devem ser estabelecidos
previamente ao estudo que determinará o VR.
Por exemplo: “Estudaremos 120 pacientes saudáveis (nº da amostra; este número define o poder do estudo)”.
“Esses pacientes devem ter dieta normal, e apresentar-se à coleta com jejum de 4H, pela manhã e em estado de
repouso (critérios de inclusão)”
“Não devem estar em uso de diuréticos, não apresentar Hipertensão arterial ou distúrbios hormonais de tireoide
e paratireoide, não apresentar distúrbios ósseos (critérios de exclusão)”
Percebe-se pela avaliação do texto que estabelecer VR não é uma atividade corriqueira, fácil ou de baixo custo.
Adicione-se aqui que para diversos analitos é necessário o estabelecimento de VR estratificados por sexo, estado
fisiológico e idade. Isso introduz um ponto de conflito para a maioria dos laboratórios, principalmente aqueles de menor
porte, pois nem sempre são dotados de recursos econômicos ou humanos suficientes. Por essa razão, muitos fabricantes
de kits já embutem em seus produtos algum tipo de VR prévio com a intenção de viabilizar sua execução pela maioria
dos laboratórios. Veremos abaixo como podemos utilizar essas informações. Por outro lado, para resultados
internacionalmente comparáveis (ex. Glicemia e Colesterol), não se realizam estudos de VR na população, uma vez que
o importante é garantir uma alta precisão analítica.
Na prática, poucos laboratórios podem fazer os estudos de seus próprios valores de referência para a maioria dos
analitos. Essa decisão cabe ao gestor do laboratório, em consenso com os responsáveis dos setores analíticos e ao setor
de Controle da Qualidade.
Na realidade pouquíssimos laboratórios fazem isto; quem o faz usa poucos indivíduos, e não os distribui por
faixas etárias, nem faz todas as comparações previsíveis.

Transferência dos IR

Essa é a opção mais viável para a rotina do laboratório moderno, no que se refere aos analitos em geral.

O CLSI C28-A descreve esse assunto: “A aceitação da transferência pode ser avaliada subjetivamente, com base
na coerência entre os dados demográficos e geográficos da população estudada (s) e as características demográficas da
população do laboratório de ensaio (s). O laboratório de análises verifica se as informações apresentadas aplicam-se à
população de pacientes do serviço e de seus métodos de ensaio. Para fazer isso, todas as informações sobre o estudo
original devem ser solicitadas e disponibilizados para o laboratório de adoção.”
Isto inclui o protocolo de estabelecimento de IR utilizado:

 A maioria dos casos de transferência envolvem a adoção de intervalos de outro laboratório, utilizando o mesmo
sistema analítico, ou intervalos estabelecidos pelo fabricante do método.
 A transferência pode ser um processo complexo.
 Se necessário o fabricante deve oferecer também valores pediátricos e outros.
 Os VR refletem e dependem da (in)acurácia e (im)precisão de sistemas analíticos e calibradores, e das unidades
referenciais adotadas (e.g., mg/dL. % etc). Exames mais acurados e precisos admitem um estreitamento dos VR.

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 Dessa maneira, os VR são específicos para reagentes e analitos. Vale dizer que a transferência deve respeitar
essas características (reagentes e analitos).

Procedimento de Verificação do IR – Para se utilizar algum conjunto de VR, é necessário para se saber se este está
atendendo à prática; ao estabelecer um novo VR ou modificar o sistema analítico para outro com precisão diferente isso
pode ser feito pela metodologia de Verificação do IR conforme algoritmo abaixo:

A Verificação de um dado IR segue o fluxograma. O Procedimento passo a passo é:

1. Coletar 20 amostras de pacientes qualificados (saudáveis, critérios de inclusão/exclusão, variáveis pré-analíticas


controladas, processos analíticos controlados).
2. Realizar as dosagens em condições usuais (aparelho validado em condições normais de uso).
3. Caso pelo menos 18 das amostras se encontrem dentro do VR, esse VR se considera verificado.
4. Caso contrário, repete-se o processo.
5. Satisfeito o critério de 18/20 amostras, basta documentar o processo de verificação.
6. Caso, nesta segunda dosagem, haja pelo menos 18 dosagens dentro do VR, este se considera igualmente
verificado.
7. Caso contrário, deve ser iniciado um processo de definição/redefinição para este VR através de algum método
de determinação, ou verificação da qualidade do sistema de dosagem.

Variação Biológica e VR

Como vimos, a correlação clinico laboratorial de um determinado exame é dependente também de alterações
relacionadas a sexo, idade, raça, gravidez, atividade física, e até mesmo em alguns casos ao estado de decúbito /
ortostatismo. Dessa maneira, a interpretação de resultados deve também levar em conta alguns desses fatos (que nem
sempre são conhecidos pelo médico ou pelo laboratório). Por exemplo, a dosagem da Hemoglobina Glicada pode sofrer
alteração de doenças da hemoglobina ou mesmo de um estado carencial temporário sofrido pelo paciente. A gravidez –
conhecida ou não – pode em seus vários estágios influir na distribuição de líquidos corporais e na concentração de alguns
eletrólitos e da Hemoglobina, ou mesmo na Velocidade de Hemossedimentação (VHS). Dietas hiperproteicas podem
produzir elevação em níveis de amônia, ureia, ácido úrico. A ingestão de álcool e o consumo de outras substâncias
(declarado ou não pelo paciente) podem interferir em provas de função hepática e outras enzimas. A intensidade dessas
influências é dependente do decorrido entre os estímulos geradores e a coleta, bem como do tempo entre o ocorrido e a
coleta.

A essas e outras variações pré-analíticas – atribuíveis, antes do processo de coleta, as variáveis individuais –
denomina-se Variação Biológica. Essas modificações quantitativas fisiológicas (em alguns casos também atribuíveis a
fatores não-fisiológicos) podem ser divididas em dois componentes:

 A variação biológica interindividual: oscilações naturais dos analitos dentro de variáveis compatíveis com a
homeostase, ritmo circadiano, estado de hidratação, envelhecimento, peso, dieta, atividade física, sazonalidade
(calor/frio/estado de hidratação, ciclo menstrual, outros). Também alterações periódicas como: período neonatal,
infância, puberdade, gravidez, adolescência, adularescência e envelhecimento. Assim é que, por exemplo, em
localidades de clima mais seco os componentes do sangue tendem a se concentrar e a densidade urinária, a se
concentrar; as crianças apresentam uma volemia em torno de 8 mL/kg de peso, enquanto os adultos apresentam
7 mL/kg de peso e nos idosos o valor pode chegar a 6 mL/kg peso;

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 A variação biológica interindividual – característica da variabilidade de um indivíduo ao outro, por vezes ligada
ao sexo e/ou raça: indivíduos do sexo masculino apresentam cerca de 7 mL / kg peso, ao passo em que para as
mulheres se calcula em torno de 6 mL/kg; homens de raça negra, em média, apresentam valores de PSA
superiores aos caucasianos.

A variação biológica pode ser utilizada na medicina laboratorial para propósitos de estabelecer e avaliar os IR.
Via de regra a variação analítica deve ser inferior à variação biológica, sem o que o exame perde, em parte ou no todo,
seu valor discriminativo; em alguns casos, como no caso do PSA, é polêmica a inclusão de VR estratificados de acordo
com essas diferenças, sendo geralmente atribuída ao profissional solicitante essa interpretação.
Quanto à variação biológica individual, observa-se ainda que no caso de alguns analitos é possível, por meio da
observação sucessiva de dosagens ao longo do tempo, estabelecer-se o que seria um “valor de decisão individualizado”.
1. O limiar de intervenção para transfusões em pacientes com falcemia, hemoglobinopatias, ou púrpuras (pacientes
cujo organismo se encontra em um estado de homeostase nitidamente diferente em função de adaptações a seu
estado de doença crônica) pode ser notadamente diferente daquele praticado quanto a pacientes que não são
portadores dessas condições. Reflete-se que, nesses pacientes, a utilidade e apreciação de valores laboratoriais
(no caso, Hematócrito e valores de Plaquetas) pode ser marcadamente diferente do praticado com relação a
outros pacientes.
Da mesma forma que a geração de VR estratificada por idade, pode ser necessário em alguns casos realizar um
estudo populacional, estratificado, no sentido de se determinarem os respectivos valores.

A variação biológica pode ser expressa através do coeficiente de variação (cv), calculado na curva de Gauss
como: cv = média / DP.
 CVI é a variação biológica interindividual;
 cvg é a variação biológica entre indivíduos.
Com essa análise pretende-se minimizar os interferentes pré-analíticos e analíticos. Com os dados gerados, procede-se a
análise da variância dos resultados. De acordo com esses pressupostos, infere-se que as estimativas da variação
biológica interindividual são, habitualmente, independentes do número e da idade dos sujeitos estudados e da
metodologia analítica utilizada para fazer as mensurações. Considera -se que estas estimativas sejam similares em
pacientes com doença crônica estável e em adultos jovens saudáveis .

Referências

1. Mendes, M.E.“os Valores de Referência no Século XXI. 44º Congresso Brasileiro de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, 14-17
Setembro 2010.
2. Andriolo, A. Como definir os Valores de Referência no meu Laboratório? 48º Congresso Brasileiro de Patologia Clínica/Medicina
Laboratorial, 9 -12 Setembro 2014.
3. Slhessareenko, N. Como Definir os Valores de Referência. 49º Congresso Brasileiro de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial 29/09 -
02/10/2015
4. UFMG. Distribuição Gaussiana.Modelo Probabilístico para Variáveis contínua. Disponível em:
5. <https://dspaceprod01.grude.ufmg.br/dspace/bitstream/handle/OAUFMG/735/Aula%2011%20-%20Distribuicao%20Gaussiana.pdf?seque
nce=5>. Acesso em 18/01/201Monagle, Paul (ed) Haemostasis. Methods and Protocols. © Springer Science+Business Media New York
2013
6. Ferreira, C. E.S., Intervalos de referência no laboratório clínico. J Bras Patol Med Lab, v. 44 ,n. 1, p. 11-16, fevereiro 2008
7. F, V.B.M. VariaçãoBiológica na Interptretação dos Resultados Laboratoriais dos Paciemntes do IPEC Portadores de AIDS/HIV. Disponível
em https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/9245/1/viviani_ferreira_ipec_mest_2008.pdf Acesso em 07/ss/2018
8. SBPC. Recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial (SBPC/ML): Coleta e Preparo da Amostra
Biológica. Disponível em http://www.sbpc.org.br/upload/conteudo/livro_coleta_biologica2013.pdf
9. SOPERJ – Sociedade de Pediatria do Rio de Janeiro. Converta-se. Disponível em http://www.soperj.org.br/novo/imprimir.asp?s=59&id=97.
08/11/2018

Valores de Referência – Questionário de Compreensão

1. Cite pelo menos três tipos de pacientes ou circunstâncias em que os exames (e os VR) podem ser úteis:

1.______________________________________________________________________________________________
2.______________________________________________________________________________________________

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_______________________________________________________________________________________________

2. Cite pelo menos 5 possíveis utilidades dos exames diagnósticos.

1.______________________________________________________________________________________________
2.______________________________________________________________________________________________
3.______________________________________________________________________________________________
4.______________________________________________________________________________________________
5.______________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________________

3. Não são requisitos para a utilidade dos exames laboratoriais:

a) Sensibilidade
b) Especificidade
c) Impossibilidade de distinguir entre dois vírus diferentes como Hepatite A e B
d) Eficiência
e) Inexistência de Valores de Referência

4. Quanto à unidade de liberação dos exames laboratoriais:

a) Não é importante a unidade utilizada, desde que o VR utilize a unidade correspondente


b) A maioria dos exames laboratoriais possui uma unidade de uso padronizado nacional ou intrnacional
c) Alguns exames podem ter VR diferente em diferentes locais
d) Não é importante seguir a unidade de padronização nacional ou internacional
e) Um resultado de BUN (USA) não tem nenhuma correspondência com valores de Uréia (Brasil)

5. Sobre os Valores de Referência (VR), está correto:

a) Correspondem sempre a um valor normal, e devem ser assim denominados


b) Quando se utiliza um VR com intervalo de dois limites, os valores fora do VR estão sempre anormais
c) Pode se tratar, por exemplo, de valores de drogas associados à eficácia terapêutica;
d) O valores de Glicemia devem ser estabelecidos por um estudo individualizado do próprio laboratório
e) Não é necessário se validar VR por meio de estudos prévios com indivíduos reais ou outros métodos

6. Sobre os métodos para se definir os Valores de Referência, está incorreto:

a) Podem ser utilizados meios de estatística paramétrica (média, desvio-padrão, coeficiência de variância)
b) Utilizam-se sempre populações entre 20 e 50 indivíduos, para cada faixa de exames
c) É necessário a avaliação prévia, através de critérios definidos, dos indivíduos que servirão ao estudo
d) O fenômeno ou condição sob análise deve seguir uma distribuição normal, para que se utilizem dados oriundos do
estudo da Curva de Gauss.
e) É importante o cálculo prévio do volume amostral ou nº de indivíduos de referência.

7. Para o estabelecimento dos VR, está incorreto:

a) Para alguns analitos, como cálcio, utilizam-se dois limites: um superior e um inferior
b) Embora seja convencional utilizar-se um limite superior e um limite inferior, para o TTPa o limite inferior não tem
significado patológico
c) Para o exame de Tempo de Protrombina (AP ou RNI), há três possibilidades de valores a ser liberados: valor em
segundos, AP% e RNI
d) Não é importante se conhecer o estado fisiológico a ser estudado quando se determina um VR
e) Alguns VR, como por exemplo o da Glicemia, foram estabelecidos pelo estudo coletivo de grandes populações.

8. Sobre o temo “Limites de Decisão” está incorreto:

a) É um conceito que substitui ou complementa o de Valor de Referência


b) O termo refere-se a um limite de resultado (de Exame Laboratorial) além (ou aquém) do qual uma decisão médica deve
ser tomada.
c) Não é importante se estabelecer a precisão analítica.

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d) É importante a garantia da comparabilidade de valores de determinado resultado entre um laboratório e outro.
e) Os fabricantes de conjunto diagnóstico têm um papel importante na garantia da qualidade dessas análises.

9. Não é um método válido para estabelecimento de VR, segundo o CLSI:

a) Utilização de valores da literatura


b) Obtenção através de consensos nacionais ou internacionais
c) Validação ou transferência de valores das bulas dos fabricantes de reagentes.
d) Validação ou transferência a partir de valores de outros laboratórios.
e) Estudo randomizado de valores obtidos a partir de populações doents ou acometidas por alguma condição

10. Os métodos de transferência de VR preconizados pelo CLSI, (assinale o incorreto):

a) Podem envolver a adoção de intervalos de outro laboratório, utilizando o mesmo sistema analítico, ou intervalos
estabelecidos pelo fabricante do método
b) Sãi sempre processos complexos e de alto custo
c) Não se requer que o fabricante ofereça valores para idades e estados fisiológicos particularizados
c) Depandem da (in)acurácia e (im)precisão de sistemas analíticos e calibradores em cada sistema analítico
d) Geralmente são específicos para reagentes e analitos e devem respeitar essas características.

11. Para a verificação dos IR, segundo o fluxograma oferecido no texto, está incorreto:

a) Deve ser coletado um máximo de 40 amostras de pacientes sob condições controladas


b) Essas devem ser dosadas em condições usuais de funcionamento do sistema analítico
c) caso até 2/20 amostras do primeiro grupo de pacientes, ou 2/20 amostras do segundo grupo, estejam fora dos VR, pode
ser considerado que o VR está validado.
d) Nesse caso o procedimento deve ser documentado, e os VR verificados podem ser recusados para uso.
e) Caso contrário, deve ser iniciado um processo de definição/redefinição para este VR através de algum método de
determinação.

12. Sobre a variação biológica: (escolher a assertiva incorreta)

a) Pode ser dividida em intraindividual e extraindividual


b) Nunca sofre variação de acordo com o período do ano ou a posição de coleta (Ex. decúbito ou ortostatismo)
c) As variações biológicas são compatíveis com o estado fisiológico normal
d) Variações biológicas podem ser causadas por ingestão de álcool e outras substâncias, e nem sempre são conhecidas
pelo médico ou pelo laboratório´rio
e) Não é necessário estabelecer VR para as causas mais comuns de variação biológica, pois isso não aumenta a precisão
dos resultados nem a avaliação dos exames pelo clínico.

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