Você está na página 1de 9

Fascículo 2

Eficácia e Revisão
Atualização
Conduta

Efeitos Adversos
dos Fármacos
Antiepilépticos
Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias

Drª Elza Márcia Targas Yacubian


CRM/SP 27653
Professora Livre Docente em Neurologia,
Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
Universidade Federal de São Paulo
Eficácia e Efeitos Adversos
dos Fármacos Antiepilépticos

Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias


Elza Márcia Targas Yacubian
Professora Livre Docente em Neurologia, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
Universidade Federal de São Paulo

Efeito adverso

R esposta não intencional e nociva a um fármaco que ocorre em doses normalmente utilizadas em
seres humanos com objetivo profilático, diagnóstico ou terapêutico ou ainda visando a modifi-
cação de funções fisiológicas.
Organização Mundial de Saúde, 19721

M ais de 150 anos após a descoberta dos


brometos como primeiro Fármaco An-
tiepiléptico (FAE) eficaz, os efeitos adversos
é ainda desconhecido. Nas últimas duas dé-
cadas, foram feitos muitos esforços visando a
redução da carga de toxicidade dos FAEs com
continuam representando uma das principais a aplicação de vários métodos para rastrear e
causas de falha do tratamento da epilepsia quantificar os efeitos adversos. Perfis de pa-
contribuindo para o fracasso do tratamento cientes associados a um risco aumentado de
em até 40% dos pacientes e representando efeitos adversos específicos foram descober-
um dos principais determinantes do prejuízo tos através de avanços nas áreas de epide-
na qualidade de vida de pessoas com epilep- miologia e farmacogenômica 2. Vários FAEs da
sia. Os efeitos adversos dos FAEs podem se nova geração apresentam melhores perfis de
desenvolver de forma aguda ou muitos após o tolerabilidade e menor potencial de interação
início do tratamento e podem afetar qualquer medicamentosa. Em geral, esses avanços têm
órgão. Os mais comuns são dose-dependente expandido as oportunidades para individuali-
e reversível 2. Efeitos idiossincrásicos podem zar o tratamento com FAEs, visando melhorar a
se expressar como um espectro, que chama- eficácia e minimizar o risco de efeitos tóxicos.
remos de síndromes de hipersensibilidade aos Infelizmente, como a eficácia da maioria dos
FAEs, desde quadros benignos como erup- FAEs continua semelhante, o perfil de efeitos
ções cutâneas até erupções acompanhadas adversos é o principal fator determinante na
de sintomas sistêmicos e eosinofilia (DRESS seleção de FAEs 3.
- Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms), Síndrome de Stevens-Johnson e Escolhendo o Fármaco
necrólise epidérmica tóxica, potencialmente Antiepiléptico I deal
fatais. Quase todos os FAEs convencionais au-
mentam o risco de malformações congênitas A escolha do FAE é feita de acordo com o tipo
quando administrados durante a gravidez e o de crise, eficácia e perfil de efeitos adversos
potencial de teratogenicidade dos novos FAEs e este deve, sempre que possível, ser utilizado

Yacubian, E.M.T. |3
em monoterapia. A razão da conduta é que não terapêuticas para o tratamento de epilepsias
se demonstra superioridade da adição de um refratárias aos FAEs6.
segundo medicamento quando o primeiro não Para o tratamento das crises focais em geral, de-
proporciona controle das crises; com a monote- ve-se preferir o FAE tradicional carbamazepina, espe-
rapia evitar-se-á interação medicamentosa com cialmente em sua formulação de liberação controlada,
maior possibilidade de adesão do paciente ao a qual permite administração em duas tomadas diárias
tratamento e menor custo4. na dose de cerca de 600-800 mg/dia para adultos e
A Tabela 1 mostra os FAEs disponíveis no 10-20 mg/kg/dia para crianças. Pode-se ainda con-
Brasil e mais utilizados no tratamento das cri- siderar o perfil do paciente na escolha do FAE mais
apropriado individualmente.
ses epilépticas. O princípio mais importante na
escolha do FAE é selecionar o medicamento Para tratamento das crises generalizadas
mais eficaz para o tipo de crise ou síndrome primárias em geral, valproato/divalproato é
epiléptica em questão, o que pode ser encon- considerado o FAE de primeira escolha por sua
trado nos guias baseados em evidência 5. Este eficácia nos três tipos de crises que coexistem
deve ser escalonado lentamente até dose máxi- nesta condição: mioclonias, ausências e crises
ma tolerada definida como a maior quantidade tônico-clônicas generalizadas. É utilizado na
de FAE que o paciente é capaz de tomar sem dose de 500-1500 mg para adultos e 10-60
apresentar efeitos adversos. Se estes ocorre- mg/kg/dia para crianças. Para o tratamento das
rem, a medicação deve ser reduzida até a dose crises de ausência, etosuximida (usualmente
imediatamente inferior à que os produziu, ou usada na dose de 750 mg/dia para adultos e
seja, a dose máxima tolerada4. Piridoxina (vi- 10-20 mg/kg/dia para crianças) e valproato te-
tamina B6) e corticosteroides como o Hormônio rão resultados semelhantes e, algumas vezes,
Adrenocorticotrófico (ACTH), são utilizados prin- a associação de ambos proporcionará melhor
cipalmente no tratamento da Síndrome de West controle das crises. Da mesma forma, pode-se
e epilepsias graves da infância. Dieta cetogêni- ainda considerar o perfil do paciente na escolha
ca ou Dieta Atkins modificada são alternativas do FAE mais apropriado individualmente.

Tabela 1. Lista dos principais tipos de crises epilépticas e a indicação individualizada dos fármacos antiepi-
lépticos para tratamento dos mesmos5.
Crises Focais
Crises Focais Secundariamente Crises Generalizadas
Generalizadas
Tipos de crises Ausências Mioclônicas Atônicas/tônicas
Fármacos carbamazepina carbamazepina etosuximida valproato valproato
de primeira valproato clonazepam
escolha
Fármacos fenitoína fenitoína clonazepam fenobarbital clonazepam
de segunda fenobarbital fenobarbital lamotrigina lamotrigina nitrazepam
escolha gabapentina lamotrigina topiramato topiramato lamotrigina
pregabalina oxcarbazepina topiramato
lacosamida topiramato
lamotrigina
oxcarbazepina
topiramato
valproato
vigabatrina

4 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos


Tabela 2. Principais medicações utilizadas para tratamento das epilepsias atualmente disponíveis no Brasil,
doses habituais e de manutenção e formas de administração.
Fármaco Dose inicial/ Doses Doses de Número de
antiepiléptico dia (mg) habituais (mg) manutenção (mg) tomadas/dia
carbamazepina 100-200 600-800 400-2000 2-4
clobazam 10 20 10-60 1-2
clonazepam 1 4 2-8 1-2
fenitoína 100-200 100-600 300-400 2
fenobarbital 50-100 100-200 100-200 1
gabapentina 300-400 2.400 1.200-4.800 3
lacosamida 50-100 200-400 200-600 2
lamotrigina 12,5-25 200-400 100-800 2
oxcarbazepina 150-300 900-1.200 600-2.400 2
pregabalina 150-300 150-600 150-600 2
topiramato 25 100-200 100-600 2
valproato/divalproato 250-300 1.000 500-3.000 1-3
vigabatrina 500-1.000 3.000 2.000-4.000 1-2

Outros FAEs como os benzodiazepínicos bapentina, lamotrigina, topiramato, pregabali-


diazepam, clonazepam, nitrazepam e cloba- na, vigabatrina e lacosamida. A lamotrigina e
zam são utilizados como fármacos adjuntivos o topiramato são considerados FAEs de amplo
ou em situações agudas pois sua utilização espectro representando alternativa adequada
crônica promove o desenvolvimento de tole- para tratamento de pacientes com crises focais
rância, ou seja, perda da eficácia ao longo e com crises generalizadas que apresentam
do tempo. efeitos adversos intoleráveis com os FAEs tra-
Nos últimos anos foram introduzidos no dicionais. Por seu melhor perfil farmacocinéti-
Brasil sete novos FAEs: oxcarbazepina, ga- co, vários dos novos FAEs têm encontrado in-

Tabela 3. Classificação dos efeitos adversos dos fármacos antiepilépticos, prevenção e manejo (modificada
de Perucca & Gilliam2).
Descrição Exemplos Prevenção Manejo
Tipo A Efeitos atribuídos aos meca- Sonolência, fadiga, ton- Comece com do- Reduza a dose;
nismos de ação do fármaco. tura, desequilíbrio, visão ses baixas; titule modifique o es-
Usualmente vistos no início borrada ou dupla, dificul- gradualmente quema de doses;
do tratamento ou após a ti- dade de concentração, até a dose míni- troca de FAE se
tulação, usualmente vão se problemas de memória, ma necessária estas medidas
reduzindo com o tempo ou irritabilidade e depressão. não são eficazes
após redução da dose. Pre-
visível, reversível

Yacubian, E.M.T. |5
Tipo B Efeitos idiossincrásicos in- Reações máculo-papu- Comece com do- Retire o FAE. Ins-
comuns (0.1-1%) ou raros lares cutâneas, reações ses baixas; titule titua medidas de
(<0.1%) por vulnerabilidade hematológicas, hepáticas gradualmente até suporte. Subs-
individual; primeiras sema- ou pancreáticas. a dose mínima titua o agressor
nas de tratamento; impre- necessária. Evite pelo FAE de me-
visíveis; alta morbidade e em populações nor risco de rea-
mortalidade; reversíveis de risco ção cruzada
Tipo C São reações crônicas rela- Perda e ganho de peso, de- Escolha o FAE Suplementação
cionadas à exposição cumu- ficiência de folato e vitami- de acordo com o ácido fólico, cál-
lativa do fármaco na D, retinopatia, desordens perfil do paciente cio, vitamina D;
do tecido conectivo substitua o FAE
se necessário
Tipo D São efeitos teratogênicos Malformações fetais Evitar o FAE em
e carcinogênicos e pseudolinfoma mulheres em ida-
de fértil
Tipo E São aqueles decorrentes da Aumento risco reações alér- Evitar politerapias Ajustar as do-
interação de fármacos. gicas pela adição da lamotri- desnecessárias ses; mensurar
gina ao valproato; queda da níveis séricos
lamotrigina por anticoncep-
cionais hormonais; sintomas
vestíbulo-cerebelares por ad-
ministração de bloqueadores
de canais de sódio

dicação em pacientes com comorbidades como alterações hepáticas e renais, obesidade, cefaleia
e transtornos do humor. Nestes casos sua indicação deveria ser considerada em monoterapia e
algumas vezes, como primeira opção terapêutica. Na Tabela 2 estão listadas das doses e formas
de administração dos FAEs.

Guiando a I ndicação Terapêutica pelos Perfis de Efeitos A dversos

Efeitos adversos dos FAEs podem ser classificados em cinco classes: tipo A. Efeitos agudos, re-
lacionados às propriedades farmacológicas do fármaco; tipo B. Efeitos idiossincrásicos; tipo C.
Efeitos adversos crônicos; tipo D: retardados, relacionados à exposição pré-natal ao FAE; e tipo E.
Secundários à interação de fármacos2,3.

Benzodiazepínicos de abstinência e desenvolvimento de tolerância,


Benzodiazepínicos como clonazepam, nitraze- ou seja, perda de eficácia ao longo do tempo. A
pam e clobazam são muito utilizados como ad- sonolência é mais comum com benzodiazepíni-
juvantes no tratamento das crises epilépticas. cos com meias-vidas longas como clonazepam
Os efeitos adversos são numerosos, incluindo cuja meia-vida se estende por 20-80 horas.
efeitos neurológicos e psiquiátricos, sedação, Tolerância aparece mais rapidamente com ben-
problemas de memória, hiperatividade, efeitos zodiazepínicos com meias-vidas curtas. Insônia

6 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos


de rebote pode ocorrer após a retirada7. Hiper- Fenitoína
secreção brônquica é comumente observada Frequentes e/ou importantes: Os efeitos da
em lactentes e crianças pequenas8. fenitoína sobre o sistema nervoso central são
relacionados à dose e representados por sinais
Carbamazepina vestíbulo-cerebelares e incluem nistagmo, in-
Frequentes e/ou importantes: Exige introdu- coordenação e ataxia (efeitos tipo A). A estes,
ção lenta pois causa sedação, cefaleia, bor- mais comuns, devem ser acrescentados ainda,
ramento visual. Em superdosagem, carbama- sonolência e alterações de humor, náuseas, al-
zepina causa nistagmo, ataxia de marcha e terações extrapiramidais e alterações mentais.
sonolência. Hiponatremia sintomática pode Doses elevadas podem causar agravamento das
ocorrer ocasionalmente e, se não reconheci- crises epilépticas8.
da, pode prejudicar o controle das crises o que Uso crônico: Podem ocorrer erupções cutâ-
resulta em incremento das doses de carbama- neas, alterações cosméticas faciais, acne e hi-
zepina prescritas, agravando o problema. Como pertrofia gengival (efeitos tipo C). Ainda, atrofia
indutor forte da atividade do citocromo P450 cerebelar (Figura 2).
pode produzir deficiência de vitamina D resul-
tando em osteopenia e osteoporose8. Outros: Reações de hipersensibilidade, neuro-
patia periférica, lúpus eritematoso sistêmico e
Idiossincrásicos: Erupções cutâneas ocorrer linfoma. Ocasionalmente, e, raramente, altera-
logo após a ingestão em até 5-10% ou mais ções da medula óssea, incluindo anemia megalo-
dos pacientes e se blástica e tendência
não é imediatamente a sangramento, além
interrompida, podem de hepatotoxicidade.
ocorrer toxicidade Como indutor forte
sistêmica grave (Fi- do sistema P-450,
gura 1). Etnias orien- fenitoína pode resul-
tais são mais sujei- tar em redução dos
tas a formas graves
níveis séricos de fo-
de hipersensibilida-
lato e de vitamina D
de (reação tipo B)8.
com consequentes
Importante: Bradi- osteomalácia e au-
cardia significativa mento de risco de
e bloqueio cardíaco fraturas ósseas8.
foram verificados em
Importante: A admi-
indivíduos suscep-
Figura 1. Efeito tipo B da carbamazepina. Erupção má- nistração de fenitoína
tíveis (aqueles com
culo-papular, mais comuns em orientais com antígeno por via intravenosa
anormalidades car-
leucocitário humano HLA-B*1502 e HLA-A*31012. deve ser realizada
díacas pré existentes
em veia calibrosa e
e idosos) 8.
de forma lenta pois,
por seu pH muito elevado, pode resultar em irri-
Etosuximida
tação e destruição tecidual significativa no mem-
Frequentes e/ou importantes: Sintomas gas- bro em que é administrado, quadro denominado
trintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dores Síndrome da Mão Violácea9. A administração de
abdominais e diarreia). Soluços e cefaleia. Su- fenitoína intravenosa deve ser realizada sob mo-
perdosagem pode promover sedação e altera- nitorização cardíaca, pois, por sua ação antiarrít-
ções comportamentais 8. mica, pode também causar hipotensão, arritmias
Graves: Síndrome de hipersensibilidade aos FAEs 8. e colapso, se realizada de forma rápida.

Yacubian, E.M.T. |7
Fenobarbital Graves: Hepatite, colestase, trombocitopenia,
Frequentes e/ou importantes: Fenobarbital e agranulocitose, síndrome de hipersensibilidade
seus congêneres têm efeitos sedativos relacio- aos FAEs.
nados à dose os quais podem ser inaceitáveis em
um número significativo de pacientes. Estes efei- Gabapentina
tos por vezes ocorrem em concentrações que se- Frequentes e/ou importantes: Além de sinto-
riam consideradas sub terapêuticas. A sedação mas vestíbulo-cerebelares, figuram aumento de
pode às vezes não ser evidente mas se expressar apetite e ganho de peso. Alterações comporta-
como alterações do humor (principalmente de- mentais também são descritas 8.
pressão) e cefaleia,
e, em crianças, Lacosamida
alterações do hu-
Frequentes e/ou
mor e deterioração
importantes: Ton-
comportamental e
tura, cefaleia, diplo-
cognitiva. Parado-
xalmente, enquanto pia, náusea, vômito
adultos tornam- e borramento visual
-se deprimidos, (efeitos tipo A) 8.
crianças podem se Graves: Aumento
tornar hiperativas do intervalo PR no
quando expostas a eletrocardiograma.
fenobarbital (efei- Contraindicado para
tos tipo A) 8. pacientes com blo-
Outros: Alterações queio átrio-ventricu-
do tecido conjun- lar de 2º e 3º graus8.
tivo como síndro- Cuidado: Efeitos
me ombro -mão, tipo A muito acen-
contratura de tuados quando
Dupuytren e Do- lacosamida é co-
ença de Peyronie -administrada com
podem determinar outros bloqueado-
a retirada deste res de canais de
FAE (efeitos tipo sódio como car-
C) (Figura 3). Em bamazepina, feni-
superdosagem po- toína e lamotrigina.
dem surgir sinais
Figura 2. Efeitos tipo C da fenitoína. Hipertrofia gengi-
vestíbulo-cerebe- val, acne, hirsutismo, atrofia cerebelar. Lamotrigina
lares, como nis-
Frequentes e/
tagmo e ataxia de
marcha. Fenobar- ou importantes:
bital é um indutor forte do sistema do citocromo Erupções cutâneas, cefaleia, náusea, diplo-
P450, a sua utilização prolongada pode causar pia, tontura, ataxia, tremor, astenia, ansiedade,
deficiência de vitamina D e, eventualmente, agressividade, irritabilidade, insônia, vômitos,
osteomalácia. Os bancos de gestação interna- diarréia, confusão mental, alucinações e trans-
cionais mostram atualmente que fenobarbital é tornos do movimento.
o segundo FAE mais teratogênico, acarretando Graves: Erupção cutânea de natureza alérgica
principalmente malformações cardíacas 8. em 10% dos pacientes em 2-8 semanas após

8 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos


o início deste FAE que pode evoluir para DRESS, Topiramato
Síndrome de Stevens-Johson e necrólise epidér- Frequentes e/ou importantes: sonolência,
mica tóxica (efeitos do tipo B). Fatores de risco: anorexia, fadiga, nervosismo.
1. Co-administração de lamotrigina com valpro- Graves: Alentecimento mental, dificuldades
ato; 2. Doses iniciais muito elevadas; 3. Titula- em encontrar a palavra (relacionados à titu-
ção muito rápida. Comece com doses baixas e lação rápida). Dificuldade de atenção/con-
titule lentamente. centração, com-
Serão necessários prometimento da
3 meses ou mais memória, alente-
para atingir doses cimento psicomo-
terapêuticas ótimas. tor. Perda de peso
Anormalidades he- (10% pacientes).
matológicas e insu- Parestesias e dor
ficiência hepática 8. abdominal, acidose
Cuidado: Atenção metabólica, nefroli-
especial na gesta- tíase ou nefrocalci-
ção pois os níveis nose. Hipertermia 8.
séricos são redu- Cuidado: Aconse-
zidos em mais da lhar aumento na
metade. No período ingestão de líquidos
Figura 3. Efeito tipo C do fenobarbital. Contratura para redução nos
pós-parto reduzir a de Dupuytren em criança de 10 anos, após uso crô-
dose para níveis an- riscos de 1. nefroli-
nico de fenobarbital.
teriores à gestação. tíase; 2. febre após
exercícios físicos ou
exposição ao calor8.
Oxcarbazepina
Frequentes e/ou importantes: Cefaleia, tontu- V alproato
ra, fadiga, sonolência, ataxia e diplopia.
Frequentes e/ou importantes: Tremor, em ge-
Graves: Erupção cutânea 2% adultos e 5% ral discreto e dependente da dose. Efeitos gas-
crianças. Reatividade cruzada com carbama- trintestinais dependentes da formulação (mais
zepina em 25%. Hiponatremia (sódio sérico comuns com ácido valpróico e valproato de só-
<125 mmol/l) em 3% pacientes. Usualmente dio), ganho de peso em até 20% dos pacientes,
benigna, pode ser revertida por restrição hídrica queda de cabelos com alterações na textura e
ou redução na dose de oxcarbazepina 8. cor. Plaquetopenia relacionada à dose pode ser
Cuidado: Mensurar níveis de sódio em pacien- observada, mas VPA não causa alterações na
tes nefropatas e naqueles que usam diuréticos, hemostasia ou aumenta o risco de sangramento
contraceptivos orais e antinflamatórios não es- em procedimentos cirúrgicos 10.
teroidais. Evitar grandes volumes hídricos. Graves: Insuficiência hepática e necrose pan-
creática foram relatados em 1: 15.000 pa-
Pregabalina cientes, ocorrendo geralmente em lactentes
gravemente enfermos e crianças pequenas.
Frequentes e/ou importantes: Ganho de peso
Em contraste, elevações nos testes da função
em 5,6% dos pacientes. Sonolência, tontura, hepática de nenhum significado clínico ocor-
irritabilidade, distúrbio atencional, redução da rem em cerca de 60% dos pacientes tratados
libido, disfunção erétil 8. com FAEs. O risco de toxicidade hepática gra-
Graves: Reações tipo B. ve, pode ser muito maior em certos grupos de

Yacubian, E.M.T. |9
risco, em especial lactentes (por exemplo, com Referências
defeitos genéticos metabólicas) 8.
1. World Health Organization. International drug monitoring: the role
Em mulheres: Valproato pode contribuir para o of national centres. World Health Organ Tech Rep Ser 1972;498:1-25.
desenvolvimento dos ovários policísticos e sín- 2. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet
Neurol 2012;11(9):792-802. 3. Perucca E, Meador KJ. Adverse effects
drome do ovário policístico. Esta é provável que of antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand Suppl 2005;181:30-5. 4.
seja de base multifatorial, envolvendo fatores ge- Palmini A, Viana E. Estratégias medicamentosas nas epilepsias parciais:
néticos, dieta e o uso de valproato em monotera- papel dos diagnósticos sindrômico e subsindrômico. In: Yacubian EMT,
Contreras-Caicedo G, Rios-Pohl L (eds). Tratamento medicamentoso das
pia, em vez de politerapia 11, 12. Teratogenicidade epilepsias. São Paulo: Leitura Médica Ltda, 2014:241-52. 5. Glauser T,
associada com valproato a qual é dose-depen- Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Updated ILAE evidence review
dente e pode ser associada a graves defeitos of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy
for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551-63.
congênitos, como a espinha bífida, anomalias 6. Sampaio LPB. Dietas cetogênicas e outras alternativas terapêuticas.
cardíacas, ósseas, e malformações renais, bem In: Yacubian EMT, Contreras-Caicedo G, Rios-Pohl L (eds). Tratamen-
to medicamentoso das epilepsias. São Paulo: Leitura Médica Ltda,
como déficit cognitivo, QI, linguagem e possível
2014:207-32. 7. Schmidt D, Wilensky A.J. Engel J, Pedley TA. Benzo-
autismo é o principal efeito adverso em mulheres diazepines. Epilepsy. A comprehensive textbook. 2nd ed. Philadelphia:
em idade fértil (efeitos tipo D) 13. Wolters Kluwer; Lippincott, Williams & Wilkins, 2008;1531-41. 8. Pan-
ayiotopoulos CP. Antiepileptic drugs, pharmacopoeia. Oxford: Springer,
2011. 9. O’Brien TJ, Meara F, Matthews H, Vajda FJE. A prospective
Vigabatrina study of local cutaneous reactions in patients receiving intravenous
phenytoin. Neurology 2001;57:158-60. 10. Zighetti ML, Fontana G,
Frequentes e/ou importantes: Sintomas ves- Lussana F, et al. Effects of chronic administration of valproic acid to ep-
tíbulo-cerebelares, ganho de peso, distúrbios ileptic patients on coagulation tests and primary hemostasis. Epilepsia
cognitivos, de memória e comportamentais8. 2015 Mar 11 (ahead of print). 11. Isojarvi IT, Tattya J, Myllylla VV, et al.
Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilep-
Graves: Restrição concêntrica do campo visu- sy. Ann Neurol 1998;43:446-51. 12. Genton P, Bauer J, Duncan S, et al.
al por retinopatia GABAérgica em pelo menos On the association between valproate and polycystic ovary syndrome.
Epilepsia 2001;42:295-304. 13. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et
30% de adultos e crianças. Esta retinopatia al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepi-
usualmente não é reversível 8. leptic drugs. New Eng J Med 2009;360:1597-605.

10 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos

Você também pode gostar