Daza Pérez R.M.

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Las bacterias son antibióticos y del mismo

capaces de desarrollar modo un antibiótico puede
mecanismos de resistencia, ser inactivado por distintos
siendo España un país que mecanismos por diversas
destaca por su alta especies bacterianas.
prevalencia sobre todo en
especies que causan En el ámbito
infecciones extrahospitalario las
fundamentalmente enfermedades infecciosas
extrahospitalarias. deben tratarse la mayoría
de las veces de forma
Los mecanismos de empírica por dificultad de
resistencia adquirida y acceso a los estudios
transmisible son los más microbiológicos o por la
importantes y consisten lentitud de los mismos; en
fundamentalmente en la estos casos el tratamiento
producción de enzimas debe apoyarse en la
bacterianas que inactivan los etiología más probable del
antibióticos o en la aparición cuadro clínico, en la
de modificaciones que sensibilidad esperada de los
impiden la llegada del patógenos más frecuentes y
fármaco al punto diana o en en los resultados previsibles
la alteración del propio punto según los patrones de
diana. Una cepa bacteriana sensibilidad del entorno.
puede desarrollar varios
mecanismos de resistencia
frente a uno o muchos

PALABRAS CLAVE: Antibiótico, resistencia, antimicrobiano.

Inf Ter Sist Nac Salud 1998; 22: 57-67.

INTRODUCCIÓN

La utilización terapéutica de antibiótica se tenía la falsa

la penicilina y otros esperanza de que las
antibióticos a partir de los enfermedades producidas
años cuarenta ha sido uno de por microbios
los logros más importantes desaparecerían, pronto se
de este siglo. Desde entonces puso de manifiesto que las
se han obtenido, bacterias eran capaces de
comercializado y utilizado desarrollar mecanismos de
una gran cantidad de resistencia y así en los años
antimicrobianos y sin 50 ya se conocían cepas de
embargo, así como al Staphylococcus aureus
comienzo de la era resistentes a penicilina.

(* ) Jefe de Sección del Servicio de Microbiología. Hospital

Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid
Desde un punto de vista resistente cuando su
práctico una bacteria es crecimiento sólo puede ser
sensible a un antibiótico, inhibido a concentraciones
cuando el antibiótico es superiores a las que el
eficaz frente a ella y podemos fármaco puede alcanzar en el
esperar la curación de la lugar de la infección (1).
infección; por el contrario es
Cuando un enfermo En una encuesta nacional
presenta un cuadro infeccioso realizada en 1994 sobre
que presumiblemente no 48.076 pacientes vistos en
puede curar atención primaria, se
espontáneamente, el médico prescribieron antibióticos en
deberá preguntarse si se las dos terceras partes de los
encuentra realmente frente a casos diagnosticados de algún
una infección de origen tipo de enfermedad
bacteriano, cuál es su infecciosa, aunque las
localización y qué prescripciones fueron
microorganismo puede ser consideradas como
responsable de la misma inapropiadas en el 36,5% de
Así en la infección de vías los casos (3).
respiratorias, una de las Algunas infecciones como
localizaciones más otitis, abscesos o amigdalitis
frecuentes, la mayoría de las que casi siempre están
veces se tratará de procesos producidas por los mismos
de naturaleza vírica que no gérmenes, habitualmente
precisan tratamiento son sensibles a antibióticos
antibiótico y tienden a la conocidos y no suelen
curación espontánea. El uso presentar dificultades en el
erróneo o innecesario de diagnóstico. Sin embargo, en
antimicrobianos en esta infecciones como neumonía,
indicación representa uno de artritis, uretritis, etc., en las
los gastos más importantes que varios microorganismos
de estos fármacos en el pueden ser responsables,
ámbito extrahospitalario y requieren una orientación
potencia la aparición de cepas diagnóstica rápida y la
resistentes a los antibióticos elección de un antibiótico de
de mayor uso. Las infecciones eficacia probable. Aunque a
de localización intestinal veces es difícil o incluso
aunque son habitualmente imposible, lo ideal sería ante
bacterianas, pocas veces la sospecha de infección,
requieren tratamiento realizar previamente un
antibiótico pues tienden a la estudio microbiológico, pues
curación espontánea, aunque la elección más correcta de un
sí es recomendable el antibiótico es la que se
tratamiento en infecciones instaura tras el aislamiento
febriles con cuadro del germen y después de
abdominal y diarrea estudiar su sensibilidad in
patológica sobre todo si el vitro (2).
enfermo tiene alguna La elección del tratamiento
patología que le disminuya las antibiótico en la práctica
defensas como edad diaria, estará pues
avanzada, diabetes, etc. (2). condicionada a todo lo
anteriormente expuesto y
también muy especialmente que podemos encontrar (4).
a las resistencias bacterianas
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o
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El problema de la medicina, sino también y de

resistencia y su incremento a forma muy importante los
nivel mundial está bien empleados en veterinaria.
estudiado, siendo España un
país conocido en el mundo Debemos considerar la
desarrollado por la alta importancia que tienen en la
prevalencia de resistencia, práctica diaria los distintos
sobre todo en especies que tipos y mecanismos de
causan infecciones resistencia que presentan las
fundamentalmente bacterias frente a los
extrahospitalarias: antimicrobianos disponibles,
neumococo, meningococo, y tenerlos en cuenta a la hora
Haemophilus influenzae, de instaurar un tratamiento
Campylobacter sp, antibacteriano, ya que es
Salmonella sp o E. coli, siendo sabido que las infecciones
también uno de los países causadas por bacterias
con mayor consumo de resistentes se asocian a una
antibióticos por habitante mayor morbilidad,
(4). El consumo (uso y/o mortalidad y coste que las
abuso) de los antibióticos causadas por bacterias
influye en las resistencias, no sensibles de la misma especie
sólo de las bacterias (6).
patógenas, sino también de
las saprofitas y oportunistas En esta breve revisión
(5). pretendemos dar una idea
globalizada del problema que
Las cepas resistentes se presentan las resistencias a
hacen predominantes por la los antimicrobianos en los
presión selectiva de los patógenos implicados con
antibióticos que hacen mayor frecuencia en nuestro
desaparecer las bacterias medio en los procesos
sensibles, no estando infecciosos
implicados solamente los
antibióticos utilizados en
.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS

Para conseguir destruir o sobrevivir. Los mecanismos

inhibir a los microorganismos, de acción de los antibióticos
los antibióticos deben son diversos y a veces
atravesar la barrera múltiples, pero todos operan
superficial de la bacteria y en alguno de los siguientes
después fijarse sobre su puntos: impidiendo la
diana (7), es decir, sobre síntesis de ácidos nucleicos,
alguna de las estructuras o de proteínas o de la pared
mecanismos bioquímicos que celular o bien alterando la
le son necesarios para membrana celular de la
multiplicarse o para bacteria sobre la que actúan.
 o
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MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LAS BACTERIAS

Las bacterias, por su transposones, constitutivas y

tremenda capacidad de periplásmicas. También hay
adaptación, pueden enzimas modificantes de
desarrollar mecanismos de aminoglucósidos y aunque no
resistencia frente a los es éste su principal
antibióticos. Existe una mecanismo de resistencia,
resistencia natural o también el cloranfenicol, las
intrínseca en las bacterias si tetraciclinas y los macrólidos
carecen de diana para un pueden ser inactivados por
antibiótico (como la falta de enzimas,
pared en el Mycoplasma en 2) Modificaciones
relación con los bacterianas que impiden la
betalactámicos). La llegada del antibiótico al
resistencia adquirida es la punto diana: Las bacterias
realmente importante desde producen mutaciones en las
un punto de vista clínico: es porinas de la pared que
debida a la modificación de la impiden la entrada de ciertos
carga genética de la bacteria antibióticos (betalactámicos)
y puede aparecer por o alteran los sistemas de
mutación cromosómica o por transporte (aminoglucósidos
mecanismos de transferencia en los anaerobios). En otras
genética. La primera puede ir ocasiones pueden provocar
seguida de la selección de las la salida del antibiótico por
mutantes resistentes un mecanismo de expulsión
(rifampicina, macrólidos), activa, impidiendo que se
pero la resistencia acumule en cantidad
transmisible es la más suficiente para que actúe
importante, estando eficazmente.
mediada por plásmidos, 3) Alteración por parte de
transposones o integrones, la bacteria de su punto
que pueden pasar de una diana, impidiendo o
bacteria a otra (1,8). dificultando la acción del
antibiótico. Aquí podemos
Las bacterias se hacen contemplar las alteraciones a
resistentes a los antibióticos nivel del ADN girasa
desarrollando mecanismos (resistencia de quinolonas),
de resistencia que impiden al del ARNr 23S (macrólidos) de
antibiótico ejercer su las enzimas PBPs (proteínas
mecanismo de acción. Los fijadoras de penicilina)
MECANISMOS DE RESISTENCIA de las necesarias para la formación
bacterias son de la pared celular
fundamentalmente tres: (resistencia a β-lactámicos).
1) Inactivación del Una misma bacteria puede
antibiótico por enzimas: La desarrollar varios
bacteria produce enzimas mecanismos de resistencia
que inactivan al antibiótico; frente a uno o muchos
las más importantes son las antibióticos y del mismo
betalactamasas y muchas modo un antibiótico puede
bacterias son capaces de ser inactivado por distintos
producirlas. En los gram mecanismos de diversas
positivos suelen ser especies bacterianas, todo lo
plasmídicas, inducibles y cual complica sobremanera
extracelulares y en las gram el estudio de las resistencias
negativas de origen de las bacterias a los distintos
plasmídico o por antimicrobianos.
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LA RESISTENCIA EN LOS PRINCIPALES GRUPOS DE

ANTIBACTERIANOS

BETALACTÁMICOS

La resistencia que implicado no suele ser

desarrollan las bacterias importante, pero sí cuando
frente a los betalactámicos se asocia a la producción de
representa un grave betalactamasas, siendo
problema, pues es especialmente decisiva en los
probablemente el grupo de gram negativos, pues los
antibióticos más utilizado. betalactámicos entran a
Las bacterias desarrollan al través de las porinas, que al
menos tres mecanismos para modificarse o desaparecer
hacerse resistentes a ellos, pueden causar resistencia en
que son independientes E. coli, Pseudomonas,
entre sí pero que pueden Haemophilus y gonococo (1).
actuar sinérgicamente:
alteración de las enzimas La producción de enzimas
diana (PBPs), alteración de la inactivantes es sin duda el
membrana externa y mecanismo más importante
producción de enzimas de los betalactámicos ya que la
inactivantes adquisición de
(betalactamasas). betalactamasas (plasmídicas
o cromosómicas), es la causa
Las PBPs son necesarias más frecuente de resistencias.
para que la bacteria forme su Las betalactamasas
pared celular, y los plasmídicas de gram
antibióticos betalactámicos negativos producen alto nivel
se fijan en estas enzimas de resistencia y están muy
impidiéndolo. Si la bacteria extendidas sobre todo entre
modifica sus PBPs de modo las enterobacterias, algunas
que no fijen antibiótico, se son de espectro ampliado y
hará resistente; otros confieren resistencia a la
mecanismos serían la práctica totalidad de los
hiperproducción o la antibióticos betalactámicos.
adquisición de PBPs Desde que se puso de
resistentes. La resistencia a manifiesto la importancia de
meticilina en estafilococos, a las betalactamasas, se
betalactámicos en buscaron inhibidores
neumococo y enterococos y resistencia a estos inhibidores
en algunas bacterias gram de estas enzimas (9),
negativas (Haemophilus, incluyéndose en este término
gonococo), pueden ser diferentes compuestos
debidas a alteraciones de químicos, entre los que
PBPs. destacan ácido clavulánico,
La modificación de la sulbactam, y tazobactam, sin
membrana externa, cuando embargo ya se han detectado
es el único mecanismo una nueva clase de
betalactamasas que confiere.
 o
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AMINOGLUCÓSIDOS

La inactivación enzimática permeabilidad de la

mediada por plásmidos membrana y/o mutaciones
representa el principal cromosómicas. Las bacterias
mecanismo de resistencia en anaerobias son resistentes de
enterobacterias, modo natural por carecer de
Pseudomonas, estafilococos sistemas de transporte para
y enterococos, pero existen captar a los aminoglucósidos
otros mecanismos como (1,10).
alteraciones en la

GLUCOPÉPTIDOS

Las micobacterias, los aunque modificaciones en las

hongos y las bacterias gram nuevas moléculas como
negativas son resistentes azitromicina parecen
debido a la incapacidad de la disminuir este hecho. Existen
molécula de atravesar la además mecanismos de
membrana externa y por lo exclusión activa. La
tanto de llegar a la diana, resistencia por metilaciones
siendo excepción algunas que impiden la unión de los
cepas de Flavobacterium fármacos al ribosoma 50S
meningosepticum y de está codificada por plásmidos
Neisseria gonorrhoeae. en transposones, es cruzada y
En cuanto a los enterococos puede ser inducible (en
existen tres fenotipos de macrólidos de 14 y 15
resistencia: el fenotipo VanA o átomos) o constitutiva
cepas de alto nivel de (también para los de 16 y
resistencia tanto a lincosamidas) y aparece en
vancomicina como a cocos gram positivos y bacilos
teicoplanina; el fenotipo VanB anaerobios gram positivos y
sensibles a teicoplanina y con negativos; también la
niveles variables a producción de enzimas
vancomicina y el fenotipo transferasas puede
VanC resistente a bajo nivel determinar resistencia de
sólo a vancomicina (11). estafilococos para
Bacilos gram negativos lincomicina y clindamicina
presentan resistencia natural, (1,5).

QUINOLONAS

La resistencia está intracelulares de antibiótico

relacionada con la diana suficientes o dificultan el paso
principal de acción, la a través de la pared;
topoisomerasa II o girasa y recientemente se ha descrito
fundamentalmente en la también la presencia de
subunidad A del ribosoma. No plásmidos e incluso una cepa
obstante cada vez se da más de Klebsiella pneumoniae con
importancia a la presencia de un plásmido de resistencia
mecanismos de expulsión múltiple que incluía también
que impiden alcanzar quinolonas (12).
concentraciones
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TETRACICLINAS

Aunque existe resistencia Haemophilus, Campylobacter

por modificación enzimática y Bacteroides, por
codificada por transposones, producción de proteínas
el mecanismo de resistencia citoplásmicas que impiden la
más importante en unión de la molécula al
enterobacterias es por ribosoma. En general la
expulsión activa y en gram resistencia es cruzada para
positivos y en algunos gram todas las tetraciclinas (1).
negativos como Neisseria,

CLORANFENICOL

La modificación enzimática han detectado cambios en la

(plasmídica o cromosómica es permeabilidad de la
el mecanismo de resistencia membrana externa (5).
principal, aunquetambién se

MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS
Estos grupos de el ámbito extrahospitalario
antibióticos por ser las enfermedades infecciosas
hidrofóbicos atraviesan mal deben ser tratadas la
la membrana externa. La mayoría de las veces de
infección (bacteriana o vírica) forma empírica, bien por la
es la patología dificultad de acceso a los
extrahospitalaria más estudios microbiológicos o
frecuente, ya que supone una bien por la lentitud de los
de cada tres consultas en mismos. En estos casos el
pacientes adultos y hasta tratamiento empírico debe
e75% en pediatría. apoyarse (después de
Habitualmente suelen ser de recoger las muestras
etiología múltiple, benignas, adecuadas para confirm ar el
de comienzo agudo, con agente y su sensibilidad) en
manifestaciones locales, que la etiología m ás probable del
orientan al médico en la cuadro clínico, en la
búsqueda del diagnóstico sensibilidad esperada de los
más probable; aunque un patógenos m ás frecuentem
pequeño porcentaje se ente involucrados y en los
cronifican, existe una elevada resultados previsibles según
incidencia de enfermedades la experiencia acumulada
agudas, autolimitadas, en las (13).
que además, no hay un
acuerdo definitivo acerca de Las infecciones más
la efectividad del comunes y sus agentes más
tratamiento (2,14). probables se exponen en la
El axioma « una bacteria = una Tabla I. A continuación
enfermedad» ha sido analizaremos los
ampliamente superado y en microorganismos a los que
el momento actual sabemos nos vamos a enfrentar con
que una especie bacteriana y
mayor frecuencia y las
sus mecanismos de
posibles alternativas
resistencia, pueden
terapéuticas.
encontrarse presentes en
diversos cuadros clínicos. En
 o
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TABLA I: FORMAS CLÍNICAS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS MÁS

COMUNES Y SUS AGENTES ETIOLÓGICOS MÁS PROBABLES

TABLA I (Continuación)
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o
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* Staphylococcus aureus

Es una bacteria capaz de nivel clínico se asocian

sobrevivir en condiciones también con resistencia a
adversas, coloniza múltiples antibióticos
fácilmente las superficies (penicilinas, cefalosporinas,
cutáneas e invade los macrólidos, lincosamidas,
tejidos, por lo que los aminoglucósidos y
cuadros clínicos que fluoroquinolonas),
podemos encontrar más permitiendo escasas
frecuentemente alternativas terapéuticas.
ocasionados por este Esta resistencia, que puede
microorganismo son aparecer en casi el 20% de
infecciones de piel, anexos los aislados (16), es debida a
cutáneos y tejidos blandos, la adquisición de fragmentos
otitis, osteomielitis, artritis, de ADN que determinan una
neumonía y sepsis (14). alteración de PBPs. Ambos
mecanismos de resistencia
El pronóstico de las (betalactamasas y alteración
infecciones por S. aureus de PBP) no son excluyentes y
cambió sustancialmente con en una misma cepa suele
la introducción de la coexistir más de un
penicilina, pero pronto se mecanismo de resistencia.
aislaron cepas productoras Desde un punto de vista
de penicilinasa; la clínico-terapéutico el mayor
transmisión por plásmidos problema es el de la
de esta resistencia favoreció multirresistencia asociada
su propagación, siendo en el ya mencionada, que nos
momento actual más del lleva a la limitación de
90% de las cepas, tanto extra fármacos a utilizar,
como intrahospitalarias, quedando restringido a
resistentes por este mupirocina para uso tópico,
mecanismo (15). La glucopéptidos (vancomicina
aparición de meticilina y y teicoplanina), rifampicina y
otras penicilinas y trimetroprima+sulfametoxa
cefalosporinas resistentes a zol (cotrimoxazol), que
penicilinasa, pareció pueden resultar eficaces en
resolver el problema un el control y tratamiento de
tiempo, pero pronto las infecciones producidas
empezaron a aparecer cepas por cepas de S. aureus
meticilin-resistentes, que a resistentes a meticilina (15).

* Estafilococos coagulasa negativos

Son importantes sobre todo resistencia a

por su elevada prevalencia en aminoglucósidos, quinolonas
la infección hospitalaria y se y otros antimicrobianos (16).
ha visto que S. epidermidis y Se han descrito cepas de S.
otros estafilococos coagulasa epidermidis y S. haemolyticus
negativos suponen la primera resistentes a vancomicina y
causa de bacteriemia también sensibles a
nosocomial. Más del 35% de vancomicina pero resistentes
los aislados sonmeticilin- a teicoplanina (11).
resistentes, asociándose la
 o
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* Enterococos
El papel clínico de los (penicilinas o glucopéptidos)
enterococos es importante con los aminoglucósidos. La
como agente causante de resistencia es baja para
infecciones nosocomiales, ampicilina (21,6%),
siendo agente causal de vancomicina (1,6%) y
infecciones del tracto teicoplanina (0,4%) pero
urinario, heridas, infecciones puede llegar a un 50% para
intraabdominales, los aminoglucósidos (16).
bacteriemia y endocarditis. La En las cepas sensibles a
mayor parte de los ampicilina, éste será el
aislamientos son E. faecalis, tratamiento de elección; en
seguido de E. faecium y sólo caso contrario se utilizarán
el 4% de aislamientos glucopéptidos. En cepas
pertenece a otras especies. multirresistentes es
A partir de los años 80 la necesario probar otros
utilización masiva de antibióticos o combinaciones
cefalosporinas y de ellos, como rifampicina,
aminoglucósidos ha fosfomicina, cloranfenicol y
ocasionado el desarrollo de tetraciclinas. Las quinolonas
resistencias y con frecuencia no son eficaces, excepto
presentan fenómeno de probablemente las nuevas
tolerancia lo que supone que, fluoroquinolonas (12), que
para conseguir un efecto pueden ser útiles en las
bactericida, se debe asociar infecciones urinarias (17).
un inhibidor de la pared

* Streptococcus pneumoniae
Es el principal agente de la pneumoniae resistente a
neumonía adquirida en la penicilina, variando por
comunidad (18), pero regiones entre un 11 a un
produce otras importantes 69% de las cepas globales. La
infecciones respiratorias y resistencia a los
otorrinolaringológicas (ORL), betalactámicos es
así como meningitis y sepsis. cromosómica y se debe a
cambios en diversas PBPs.
Históricamente S. Cuando la resistencia es de
pneumoniae fue siempre alto nivel, todos los
considerado un betalactámicos pierden su
microorganismo con un actividad salvo imipenem,
patrón de sensibilidad cefotaxima y ceftriaxona,
uniforme tanto a penicilinas, pero existen cepas
como a la mayoría de los altamente resistentes a
antibióticos. A partir de los cefotaxima y ceftriaxona que
años 70 comienzan a aislarse en cambio muestran
cepas resistentes a penicilina sensibilidad intermedia a
e inmediatamente con penicilina. Las cepas
patrones de resistencia resistentes se aislan sobre
múltiple, pues se añade todo en oído y vías
además tetraciclinas, respiratorias y son más
cloranfenicol, macrólidos y frecuentes en la población
cotrimoxazol. En este infantil o si se han tenido
momento los glucopéptidos tratamientos anteriores con
parecen ser los únicos que betalactámicos (16).
conservan al 100% su La resistencia múltiple de S.
actividad (16). pneumoniae complica mucho
España es uno de los países el tratamiento de las
con mayor incidencia de S. infecciones producidas por
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11

este microorganismo y en la Torácica (19) como la

elección del antibiótico American Thoracic Society
habrá que considerar el (20) recomiendan como
grado de resistencia a tratamiento de elección
penicilina, el lugar de la macrólidos o cefalosporinas
infección, la resistencia a de segunda generación
otros agentes, la gravedad de (cefuroxima) y para el caso de
la infección y la presencia de las meningitis se aconseja la
enfermedades subyacentes. cefotaxima o la ceftriaxona,
Así, en el caso de que aunque tienen actividad
neumonías en pacientes disminuida sobre los
menores de 65 años, sin neumococos resistentes a
enfermedades crónicas tanto penicilina, constituyen una
la Sociedad Española de opción válida en nuestro
Neumología y Cirugía medio (21).

* Streptococcus pyogenes
Es el principal agente de la continúa siendo el
faringoamigdalitis tratamiento de elección. Se
bacteriana, también es han descrito en cambio
importante en infecciones resistencias a sulfamidas,
cutáneas y de tejidos blandos tetraciclinas, cloranfenicol,
y no parece que presente macrólidos y lincosamidas.
resistencia a penicilina, que

* Streptococcus agalactiae
Aparte de su importancia Conserva su sensibilidad a
como patógena materno- penicilina, aun cuando se han
infantil puede ser agente descrito algunas resistencias
causal de neumonías, de bajo nivel, por lo que en
pielonefritis, meningitis, infecciones graves se puede
endocarditis, osteomielitis e asociar ampicilina con un
infecciones de piel y tejidos aminoglucósido (22).
blandos.

* Haemophilus influenzae
Responsable de una gran El tratamiento de elección
variedad de infecciones tanto es amoxicilina, que se
en niños como en adultos, asociará a ácido clavulánico
tales como meningitis, cuando la cepa sea
neumonía, otitis, sinusitis, productora de β-lactamasa
artritis, sepsis o epiglotitis, (24). No obstante existen
también se comporta como cepas resistentes también a
patógeno oportunista en betalactámicos, por
pacientes con EPOC o en alteraciones de PBPs y
fibrosis quística. A partir de cambios de permeabilidad
1972 se describieron cepas (14), por lo que en
productoras de β-Lactamasa, infecciones graves, con
transmisible por plásmidos. sospecha o certeza de estar
La frecuencia de estas cepas causadas por este
es variable, pero se microorganismo el
encuentran más entre las del tratamiento se centra en
grupo B, que son más cefalosporinas de tercera
frecuentes en niños menores generación. En los casos de
de 4 años, y más frecuentes alergia a betalactámicos el
en sepsis y meningitis que en aztreonam constituye una
otitis y sinusitis (23). buena alternativa (21,24).
 o
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12

* Moraxella catarrhalis

A partir de los años 80 se cepas productoras de

refiere este microorganismo betalactamasas (23), por lo
como agente importante de que el tratamiento debe
infección respiratoria en centrarse en amoxicilina con
niños y adultos y uno de los ácido clavulánico o gene
principales responsables de ración, que son activas sobre
sinusitis y otitis en niños, la práctica totalidad de las
habiéndose encontrado cepas (28).
entre un 60 y un 80% de

* Neisseria meningitidis

La penicilina ha sido excepcional, existen algunas

históricamente el cepas totalmente resistentes
tratamiento de elección de la a penicilina por producción
meningitis meningocócica de beta-lactamasas, lo que
pero a partir de 1985 en contraindica el uso de
nuestro país se han aislado enicilina (30). Por eso es
de forma creciente cepas con recomendable en el
sensibilidad disminuida, con momento actual el
concentracion es m ín im as in tratamiento con
hib i t o r i a s e n t r e 0,1 y 1 cefalosporinas de 3.
mcg/ml, producida por generación (cefotaxima o
alteraciones de las PBP (29). ceftriaxona).
Por otra parte, aunque

* Enteropatógenos bacterianos

Las gastroenteritis agudas antibiótico. Por este motivo

son cuadros predominante- probablemente las
mente de etiología infecciosa sensibilidades de estas
causados por una amplia bacterias no suponían ningún
variedad de problema especial, pero en la
microorganismos actualidad el consumo mayor
enteropatógenos. En general de antibióticos en el
los cuadros de gastroenteritis cefalosporinas de 2 ó 3
aguda en individuos generación (25). También son
previamente sanos y con muy sensibles a eritromicina
buen estado general suelen y en general a todos los
ser autolimitados y no se macrólidos (24).
recomienda el tratamiento

* Neisseria gonorrhoeae

La aparición y difusión de aminoglucósidos, y otros

cepas resistentes o con antimicrobianos (26,27).
sensibilidad disminuida a
distintos antibióticos En España hasta 1992,
constituye un problema en el aproximadamente el 20% de
tratamiento de estas las cepas eran productoras
infecciones. Bajo la presión de betalactamasas (23),
selectiva de los antibióticos el mediadas por plásmidos y
gonococo ha demostrado transposones; cifra que
una gran capacidad para progresivamente va en
desarrollar resistencias a aumento alcanzando en la
penicilina, tetraciclinas, actualidad un porcentaje
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superior. Actualmente para imprescindible el

el tratamiento, se conocimiento de su estado
recomiendan de resistencia en aquellos
antimicrobianos del hombre casos en que la clínica del
y también en los animales paciente nos aconseje poner
con fines terapéuticos o de un tratamiento (31).
engorde, hacen

Salmonella no typhi

En España se han publicado cloranfenicol y tetraciclinas,

tasas de resistencia a mientras que la mayoría de
ampicilina entre el 6% y el las cepas continúan siendo
48% (31), siendo su sensibles a cotrimoxazol y
mecanismo más importante prácticamente no hay
la producción de resistencias a cefalosporinas
betalactamasas. Hay también de tercera generación ni a
una clara tendencia al fluoroquinolonas.
aumento de resistencia a

Campylobacter sp

Es en la actualidad la la aparecida con

primera causa bacteriana de eritromicina.
gastroenteritis en los países Una proporción importante
desarrollados. Las cepas del de cepas son resistentes a
grupo de las quinolonas o antibióticos betalactámicos
cefalosporinas de 2 ó 3 de C. por producción de
jejuni eran en un principio betalactamasas, pero
sensibles a macrólidos, también pueden serlo por
doxiciclina y quinolonas, pero otros mecanismos, como
en nuestro país se comunica alteraciones de PBPs o de las
un progresivo aumento de las porinas, siendo imipenem,
resistencias a ciprofloxacino cefepima y amoxicilina-
así como a macrólidos (31), clavulánico los
aunque la prevalencia de betalactámicos que
resistencia a quinolonas es mantienen mejor actividad.
muy superior comparada con

Shigella sp

Se aconseja tratar a todas ampicilina, permaneciendo

las personas infectadas pues en cambio prácticamente
se reduce la morbi- todas las cepas sensibles a
mortalidad. Se han descrito ciprofloxacino.
cepas resistentes a
tetraciclinas, cotrimoxazol y

Escherichia coli y otras enterobacterias.

E. coli se aisla casi en el 90% estas infecciones deberá

de los casos de infección del instaurarse (tras la historia
tracto urinario (ITU) clínica, exploración y
adquirida en la comunidad, recogida de una muestra de
seguido de Klebsiella, orina para cultivo y
Proteus y Enterococcus (17). sedimento) (14), basándose
El tratamiento empírico de en las tendencias estadísticas
 o
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de los gérmenes y las es empírica es necesario

sensibilidades del área de meditar la actitud
influencia. En líneas terapéutica ante infecciones
generales más del 90% de las urinarias o que tengan allí su
cepas de E. coli y de otras origen, siendo necesario
enterobacterias aisladas en determinar la sensibilidad en
ITU extrahospitalarias son el laboratorio para
sensibles aumentado tratamientos largos o de
paulatinamente, estando enfermedad grave, si ha
relacionada con la edad del habido fracaso terapéutico, o
paciente, llegando hasta el si el paciente ha recibido
50% en los mayores de 65 tratamientos previos con
años que tienen recidivas de quinolonas (32).
infección. Cuando la decisión

* Pseudomonas

En asistencia primaria enterobacterias por su

suelen encontrarse menor capacidad de
produciendo infección penetrar la membrana
urinaria, otitis o cuadros externa y menor actividad
respiratorios en EPOC o sobre la girasa (33), pueden
fibrosis quística. Presentan ser una alternativa para el
resistencia intrínseca a tratamiento de estas
ampicilina, cefazolina, infecciones (34). La
cefuroxima y ácido nalidíxico, resistencia a ciprofloxacino
pero las fluoroquinolonas, a es frecuente en enfermos
pesar de ser menos eficaces con fibrosis quística.
en Pseudomonas que en

* Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y

Chlamydia trachomatis

M. pneumoniae y C. amoxicilina como inhibidor de

pneumoniae, se asocian a betalactamasas, el porcentaje
neumonías y a exacerbaciones de sensibilidad sube a un 90%
infecciosas en la EPOC, siendo (9,17). Sin embargo es
el tratamiento de elección los importante recordar que los
macrólidos, inhibidores de betalactamasas
fundamentalmente actúan como inductores de
eritromicina, claritromicina y cefalosporinasas, aunque en
azitromicina (25). Para C. cualquier caso las
trachomatis, agente causante combinaciones de
de enfermedades de amoxicilina-clavulánico y
Transmisión sexual (ETS) se ampicilina-sulbactam
recomiendan tetraciclinas, representan la oportunidad
macrólidos acefalosporinas de de poder seguir utilizando
2.ay 3.generación, pero al aminopenicilinas para el
menos el 50% son resistentes tratamiento de infecciones
a amoxicilina y cotrimoxazol. causadas por enterobacterias.

Puesto que la mayor parte de En cuanto a las quinolonas la

las resistencias a amoxicilina resistencia de cepas de E. coli
lo son por producción de aisladas en infecciones
betalactamasa, si se añade urinarias o algunas de las
ácido clavulánico a la nuevas quinolonas (26).
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o
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15

¿QUÉ HACER ANTE UN ENFERMO CONCRETO, EN UN CASO

CONCRETO?

El tratamiento de las de resistencia para destruirlos

enfermedades bacterianas es y hacerse insensibles a ellos.
la lucha del hombre frente a Por esto hay que elegir el
los microorganismos. El antibiótico que por sus
hombre dispone de las características farmacológicas
propias defensas del y por otros parámetros sean
organismo y además de armas efectivos donde deben serlo y
muy potentes como son los contra los agentes que
fármacos antimicrobianos, pretendemos que lo sean (35).
pero las bacterias pueden
desarrollar sus mecanismos
Ante una infección hay que Sanitaria del Ministerio de
sospechar la etiología, Sanidad y Consumo, bajo el
plantearse si realmente hay lema « Resistencias
necesidad de tratamiento microbianas: ¿qué hacer?»
específico, tomar las muestras (3), se recogen algunas
adecuadas previas al conclusiones, entre las que
tratamiento, pensar qué podríamos destacar las
antibiótico es activo contra los siguientes:
patógenos sospechados, Debería establecerse un
asegurarse de que puede sistema de información
llegar en cantidades continuada de la evolución de
suficientes al lugar de la las bacterias resistentes a los
infección y que tenga un antibacterianos. Para ello
precio aceptable. Las dosis e deben obtenerse aislamientos
intervalos, aun cuando existen de « bacterias centinelas» , que
guías terapéuticas sean representativas y
(2,14,36,37), deben razonarse estudiarse sus patrones de
valiéndonos de nuestra sensibilidad a través de una
experiencia y teniendo en red estable de vigilancia
cuenta los patrones de epidemiológica. Del mismo
sensibilidad de nuestro modo los médicos de atención
entorno. En el panel de primaria han de tener
expertos promovido por la accesibilidad al diagnóstico
Dirección General de microbiológico y a los datos
Aseguramiento y Planificación locales de resistencia.
 o
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
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16

R. Vignoli, V. Sei

La resistencia bacteriana a los antibióticos es acción residual de algún promotor que se

un tema amplio, que puede ser considerado encuentre corriente arriba en el cromosoma
desde distintos ángulos. Queremos resaltar bacteriano) hace que el microorganismo
tres perspectivas fundamentales, pues pueda comportarse como sensible a
conside- ramos que el futuro médico debe ampicilina.
saber en todo momento a que nos estamos Resistencia poblacional: representa el
refiriendo en cada uno de ellos, para darle la comportamiento in vitro de un inóculo
interpretación correcta a la información que bacteriano preestablecido (una población
habitualmente le llega a las manos, ya sea a bacteriana) enfrentado a determinada
través de las comunicaciones científicas, concentración de un antibiótico, por un
como de los informes del laboratorio. De este período de tiempo determinado. Estos son los
modo podemos referirnos a mecanismos de tipos de estudios que en general se realizan
resistencia individuales, resistencia en el laboratorio clínico. Los resultados finales
poblacional y resitencia poblacional en de estos estudios darán un informe de
microorganismos que están produciendo una sensibilidad o resistencia, que son muy
infección. importantes para la orientación terapéutica
Resistencia individual: se refiere a la del paciente, pero que no siempre coinciden
interacción molecular entre una célula con el éxito terapéutico. Así, en un paciente
bacteriana con todo su arsenal genético y que presenta una infección urinaria baja
metabólico, y un antibiótico determinado. (cistitis) producida por una cepa de E. coli, en
Se estudian aquí las distintas oca- siones puede obtenerse un tratamiento
herramientas con que cuenta una bacteria eficaz con ampicilina, pese a que los estudios
para evitar la acción del antibiótico en in vitro muestran que es resistente a la misma.
cuestión. Al referirnos a arsenal genético y Esto es debido a que los betalactámicos se
metabólico queremos señalar que no siempre concentran más de 100 veces en la vejiga que
es suficiente con que el microorganismo posea en el plasma, por lo que alcanzan niveles que
un gen que codifica un mecanismo de exceden las posibilidades de resistencia
resistencia en particular. Ese gen o esos genes bacteriana. En el otro extremo, un coco
deben ser expresados en cantidad y calidad grampositivo como S. aureus o S. pneumoniae,
suficiente, y muchas veces deben interactuar que in vitro es sensible a eritromicina, no
distintos mecanismos de resistencia para puede ser combatido con este antibiótico si
alcanzar la sobrevida bacteriana. Como se encuentra produciendo una bacteriemia,
ejemplo se puede destacar la expresión en E. debido a que los macrólidos alcanzan una
coli de su betalactamasa de clase C (tipo concentración plasmática insuficiente.
Amp-C). El gen que codifica para esta enzima Resistencia poblacional en
capaz de romper distintos antibióticos microorganismos que están produciendo una
betalactámicos (ver más adelante) se infección: en este caso hablamos de eficacia
encuentra naturalmente codificado en el terapéutica y juegan otros factores, como el
cromosoma de dicha bacteria, sin embargo la sitio de infección, las propiedades
expresión de esta enzima es mínima debido a farmacocinéticas del antibiótico (donde se
que este microorganismo carece del encuentran incluidas la dosis y el
promotor natural (Amp-R ). fraccionamiento diario del mismo), el estado
inmunológico del paciente, el tamaño del
De este modo, si bien E. coli posee un gen inóculo bacteriano, etc. La recuperación del
capaz de producir un efectivo mecanismo de estado de salud del paciente, es el parámetro
resistencia, su escasa expresión (asociada a la que determina la efectividad del tratamiento.
 Estos tres conceptos forman peldaños de
una escalera que se debe transitar para
alcanzar el objetivo final, que es la
erradicación de una enfermedad infecciosa de
origen bacteriano, en un paciente en
particular. Dado que los antibióticos van a
actuar directamente sobre el microorganismo
productor de la infección (y por defecto
también contra la flora normal), parece lógico
pretender que el estudiante de medicina deba
entender las bases de la interac- ción
antibiótico-microorganismo, para que más
adelante en la carrera pueda diseñar planes
Tipos de resistencia
La resistencia antibiótica puede ser natural
(intrínseca) o adquirida. La resistencia natural
es propia de cada familia, especie o grupo
bacteriano. Por ejemplo, todos los gérmenes
gramne- gativos son resistentes a la
vancomicina, y esta situación no es variable. La
resistencia adqui- rida es variable y es
adquirida por una cepa de una especie
bacteriana. Así, existen cepas de neumococo
que han adquirido resistencia a la penicilina,
Genética de la resistencia
Las bacterias son capaces de adquirir
resistencia en función de su variabilidad
genética.
Nuevos mecanismos de resistencia pueden
ser adquiridos mediante mutación o mediante
transferencia de material genético entre
células bacterianas de especies relacionadas o
diferentes. Estos genes de resistencia pueden
SISTEMATIZACIÓN
La gran mayoría de los mecanismos de
resistencia pueden agruparse en tres
categorías.
• Inactivación enzimática: el principal
mecanismo de inactivación es la
hidrólisis, como sucede con las
terapéuticos con el menor costo posible. Solo
por este capítulo vamos a considerar que el
único costo en cuestión es la aparición de
resistencia bacteriana.
Precisamente la interacción antibiótico-
bacteria se refiere al juego entre los
mecanismos de acción de los antibióticos y los
mecanismos de resistencia bacterianos.
El primer componente de este binomio ya fue
analizado en el capítulo 34, por lo que en esta
instancia nos referiremos a los mecanismos de
resistencia bacterianos a los antibióticos.
cepas de Escherichia coli resistentes a la
ampicilina, cepas de estafilococos resistentes
a la meticilina. Esta resistencia adquirida es la
que estudiamos en el laboratorio e
informamos al clínico. La resistencia adquirida
es la que puede llevar a un fracaso terapéutico
cuando se utiliza un antibiótico
supuestamente activo sobre el germen que
produce la infección.
estar codificados en el material genético
cromosómico o extracromosómico
(plásmidos). Tener presente estos elementos
tiene implicancias epide- miológicas e incluso
en algunos casos terapéuticas, como se verá
más adelante.
betalactamasas y los betalactámicos,
pero también pueden ocurrir
modificaciones no hidrolíticas tales
como las acetilaciones, adenilaciones o
fosforilaciones inactivantes de
aminoglucósidos.
 o
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• Modificaciones en el sitio blanco: existen (aún en niveles discretos), sí puede

diversas estrategias para alcanzar este
objetivo.
Destacaremos algunas como ser:
modificaciones en el gen que codifica el
propio blanco del antibiótico, como por
ejemplo las alteraciones en las PBP de
Streptococcus pneumoniae que confiere
resistencia a penicilina e incluso a
ceftriaxona; la adquisición de genes que
codifiquen para sustitutos de los blancos
originales, como PBP2’ en Staphylococcus
spp. meticilinorresistentes o la
dihidrofolato reductasa alternativa en las
cepas resistentes a trimetoprim.
• Alteraciones de la permeabilidad: se
pueden incluir aquí tres tipos.
1. Alteraciones de las membranas
bacterianas: se ve fundamentalmente en
gramnegativos, donde la membrana
externa de la envoltura celular rica en
lípidos es impermeable a las sustancias
hidrofílicas. De este modo dichas
sustancias quedan confinadas a la
penetración a través de proteínas
transmembrana con función de porinas.
Existen algunas moléculas de antibiótico,
como penicilina y vancomicina, que por su
tamaño son incapaces de pasar a través de
las porinas de bacilos gramnegativos. La
disminución de la expresión de dichas
porinas puede disminuir el flujo de llegada
del antibiótico al espacio periplásmico. Se
considera que en este caso los niveles de
resistencia alcanza- dos no suelen ser
suficientes como para conferir resistencia
absoluta a un antibiótico. La ocurrencia
simultánea de este mecanismo unido a
otro, por ejemplo hidrólisis enzimática
conferir altos niveles de resistencia y
ocasionar fallos terapéuticos.
2. Alteraciones en la entrada de antibióticos
dependiente de energía, como ocurre en
la primera etapa de ingreso de los
aminoglucósidos. (Ver más adelante)
3. Aumento de la salida de antibióticos: la
resistencia por eflujo es un mecanismo
inespecífico, que afecta a diferentes
grupos de antibióticos como
betalactámicos,
quinolonas, tetraciclinas y cloranfenicol.
En gramnegativos estos sistemas en
general se encuentran constituídos por
tres proteínas: una de alto peso molecular
asociada a la membrana citoplasmática,
una con función de fusión de ambas
membranas y una
porina asociada a la membrana externa.
Dentro de los múltiples sistemas de
eflujo, los más conocidos son Mex AB-
Opr M, Mex CD-Opr J y Mex EF-OprN.
Siendo Mex A, Mex C y Mex E proteínas
homólogas de aproximadamente 110 kD
asociadas a la membrana citoplasmática;
Mex B, Mex D y Mex F proteínas de
aproximadamente
40 kD, responsables de la fusión de
ambas membranas y por último Opr M, J
y N porinas de membrana externa de
aproximadamente 50 kD. Estos sistemas
así consti- tuídos exportan moléculas
desde el citoplasma hacia fuera de la
membrana externa. En grampositivos se
trata de una proteína transmembrana
con función ATPasa que actúa como
bomba de eflujo.
A continuación se considerarán los
mecanismos de resistencia de los grupos
de antibióticos más utilizados a nivel
clínico.
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 653

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED

BACTERIANA
La pared bacteriana presenta la doble
característica de ser una estructura vital para
los microorganismos que la poseen y exclusiva
de estos. De manera que el diseño o hallazgo de
moléculas de antibióticos que actúan a este
nivel, constituye una herramienta poderosa y
segura para el combate de las infecciones
bacterianas. Su principal función es de
protección osmótica, permitiendo la sobrevida
bacteriana en diversas condiciones de
osmolaridad, incluyendo los cambios bruscos
de un medio a otro. Esta función se lleva a cabo
merced al peptidoglicano, que actúa como una
armadura o malla envolviendo la bacteria,
ofreciéndole rigidez y estabilidad. Sin
embargo, para entender tanto el mecanismo
de acción de los betalactámicos como sus
mecanismos de resistencia, es necesario
considerar no solo la estructura del
peptidoglicano, sino también todo el
mecanismo biosintético del mismo, el cual se
encuentra acoplado al crecimiento bacteriano
y a la regulación de diversos mecanismos de
resistencia.

Peptidoglicano deE mureína

Estructura: el peptidoglicano se puede dividir en dos regiones.

1. Un polímero de aminoazúcares orientado en sentido transversal, compuesto por la unión
cíclica y repetitiva de un dímero de N acetilglucosamina (NacGlc) y ácido N acetilmurámico
(NacMur), mediado por uniones ß1-4.
 o
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2. Una fracción peptídica que está formada
por un pentapéptido que se encuentra
unido covalentemente a la molécula del
NacMur y que clásicamente se constituye
por L-alanina (Lala)-D-glutámico-(Dglu)
Ac mesodiaminopimélico (mDAP) (en
bacilos gramnegativos) o L- Lysina(L-Lys)
en grampositivos y un dipéptido terminal D
alanil-D-alanina (Dala-Dala). La estructura
compuesta como NacGlc-NacMur
pentapéptido constituye el peptidoglicán
precursor. (Figura 1)
Entre las unidades peptídicas se produce el
entrecruzamiento longitudinal que le
otorga funcionalidad al polímero. Este
entrecruzamiento se da de modo tal, que en
bacilos gramne- gativos se realiza
mayoritariamente entre la Dala ubicada en
la posición cuatro y el mDAP. Mientras que
los grampositivos utilizan un pentapéptido
de glicina, para unir Dala a Lys. Este
entrecruzamiento tridimencional, le da la
rigidez a la molécula de peptidoglicán, le
permite cumplir con sus funciones
principales (mantenimiento de la presión
osmótica, determinación de la forma
bacteriana y participación en la elongación
y división celular).
Biosíntesis:
la síntesis de esta estructura, se puede
dividir en tres grandes pasos.
1. Intracitoplasmático, dependiente de ATP
donde se constituye el precursor NacGlc-
NacMurpentapéptido unido a UDP (uridin
di fosfato).
2. La segunda etapa es intramembranal y
consiste en la unión mediante un enlace
de piro- fosfato del precursor, a un lípido
transportador (bactoprenol) y la
transposición hacia el espacio
periplásmico.
3. La tercer y última etapa es periplásmica y
consiste básicamente en dos pasos, la
elongación del peptidoglicán preexistente
y el entrecruzamiento de las cadenas
peptídicas.
Etapa citoplasmática: una vez sintetizado
el UDP-Nac-Mur como producto derivado de
la reducción del UDP-Nac-Glc, comienza la
fase del ensamblaje del componente
peptídico. Esto se produce mediante uniones
secuenciales y consecutivas, mediadas por
ligasas, que van agregando la L-alanina, luego
el D-glutámico y como tercer paso el ácido
mesodiaminopi- mélico o la L-lisina
respectivamente, si se trata de gramnegativos
o grampositivos (figura 2). El último dipéptido
(D-alanil-D-alanina) se introduce ya
preformado. Si bien esto parece un detalle
insignificante, es este dipéptido el que
interactúa con las transpeptidasas o proteínas
de unión a penicilina (PBP) permitiendo el
entrecruzamiento del peptidoglicán, es la
estruc- tura que simulan los betalactámicos
para ejercer su efecto y es el sitio blanco de
acción de los glicopéptidos, como
vancomicina. (Ver figura 2)
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
El ingreso de alanina a la célula bacteriana se
produce a través de porinas específicas para
dicho aminoácido, que permiten el ingreso
tanto de las formas D como L alanina. Una vez
en el interior de la célula, una racemasa,
convierte parte de las formas L en D, y
finalmente una ligasa específica produce los
dipéptidos D-ala-D-ala que completan el
pentapéptido. Este compuesto (UDP-Nac-
Etapa transmembrana: de esta manera se
genera el lípido I (que es la unión del bacto-
prenol a través de un enlace de pirofosfato al
Nac-Mur-penta). Con esta unión se consigue
enmascarar la hidrosolubilidad del
peptidoglicán, de manera que pueda atravesar
la bicapa lipídica. La translocasa II es
responsable del agregado del Nac-Glc,
constituyéndose así el lípido II (figura 3). La
trasposición del lípido II ocurre entonces de un
modo aún no diluci- dado, promoviendo la
colocación del precursor del peptidoglicano,
653
Mur-pentapéptido) que es hidrosoluble, se
une a la cara interna de la membrana
citoplasmática, y mediante una unión
dependiente de energía mediada por una
translocasa I, se relaciona al lípido
transportador denominado bactoprenol, dando
comienzo a la etapa transmembrana (figura
3).
ahora asomando hacia el espacio
periplásmico.
Etapa periplásmica: fundamentalmente se
producen tres pasos, la transglicosilación, la
separación del lípido transportador y el
entrecruzamiento peptídico
(transpeptidación). La primera y la última la
realizan enzimas con actividad transglicosilasa
y transpeptidasa (más conocidas como PBP de
Penicilin Binding Protein), que se encuentran
ubicadas en la membrana citoplasmática con
su sitio activo hacia el espacio periplásmico.
Las principales PBP denominadas en general
 o
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PBP I, II y III (debido a que son las de mayor peso
molecular), tienen en sus extremos carboxi y
amino terminal las funciones transpeptidasas y
transglicosilasas. Sin embargo, solo la función
de transpeptidasa es inhibible por
betalactámicos. La separación del lípido II se
produce por acción de una pirofosfatasa que
rompe el enlace pirofosfato, dejando al
bactoprenol libre para comenzar otra vez el
ciclo (figura 3).
Las transpeptidasas reconocen la
estructura estereoquímica del dipéptido Dala-
Dala, y mediante clivaje de la última alanina
liberan la energía necesaria para realizar el
entrecruza- miento con el mDAP en
gramnegativos o el puente peptídico
intermediario de los grampo- sitivos. La
regulación de este mecanismo de síntesis es
de modo tal, que la inhibición de la
transpeptidación inhibe todo el mecanismo de
síntesis de pared.
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETALACTÁMICOS
Los tres grandes mecanismos ya descritos
pueden ponerse en juego; trastornos en la
permeabilidad, alteración del sitio blanco de
acción e hidrólisis enzimática.
Los trastornos de permeabilidad se
corresponden fundamentalmente con la
disminución de la expresión de porinas. Como
ya se ha dicho, no es un mecanismo que por
sí mismo promueva altos niveles de
resistencia, pero puede ser muy importante
en conjunción con distintos tipos de
betalactamasas.
Modificación del sitio blanco de acción:
como ya fue dicho, el sitio blanco de los beta-
actámicos son las diferentes PBP. La
información genética de estas proteínas se
encuentra codificada en el genoma bacteriano
y no en plásmidos. Sin embargo, elementos que
regulan la expresión de esos genes sí puede ser
codificada en un plásmido. Pueden distinguirse
distintas alternativas para que se produzca una
PBP que presente menor afinidad por los
antibióticos. La expresión de un gen
alternativo, que codifique una PBP
básicamente distinta a la existente, es el caso
de S. aureus meticilinorresistente, donde la
expresión del gen mecA produce una PBP
alternativa PBP2´ que es menos afin a la
totalidad de los betalactámicos. Con esto se
quiere decir que la expresión del gen mecA
genera la resistencia a la totalidad de los
betalactámicos independientemente de los
resultados in vitro. Este sería el típico caso
donde la regulación es mediada por plásmidos.
Formación de genes mosaico, por
incorporación de fragmentos de material
genético de otro microorganismo: este proceso
generado por transformación y recombinación
homóloga, genera genes en parches, cuya
secuencia queda constituída en parte por la
información preexistente, y en parte por la
657
recientemente adquirida. Ejemplos de esto
son algunas de las PBP de S. pneumoniae
resistente a penicilina y las PBP modificadas
de Neisseria gonorrhoeae, donde se han
detectado fragmentos con secuencias de alta
homología con las PBP de N. lactámica.
Hidrólisis enzimática: este mecanismo
implica la inactivación de los betalactámicos
como consecuencia de la acción de enzimas
que reciben el nombre de betalactamasas, y
es el principal mecanismo de resistencia a
betalactámicos. Estas enzimas son un claro
ejemplo de la plasticidad de la genética
bacteriana. Probablemente originadas de un
reducido grupo de enzimas cromosómicas,
constituyen hoy una familia de proteínas de
gran disimilitud, que ha requerido numerosas
clasificaciones con el intento de poderlas
agrupar. Las evidencias disponibles tienden a
asignarle en un comienzo, alguna función
particular en la síntesis de pared, sobre todo en
bacterias gramnegativas. Estas hipótesis surgen
de experimentos realizados en Salmonella, la
cual no codifica en su cromosoma
betalactamasas de clase C. Cuando se
introduce en una Salmonella un plásmido que
codifica una betalactamasa de clase C (típica-
mente cromosómica), se observan en el
microorganismo alteraciónes morfológicas,
retardo en la velocidad de crecimiento y
disminución de su virulencia.
Estas enzimas destruyen por hidrólisis,
penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes. La
mayoría de estas enzimas actúan a través de
la formación de un complejo acilpenicilina
(merced a la presencia de una serina en la
posición 70) que se hidroliza rápidamente,
regenerando la enzima. Estas enzimas forman
parte de un amplio grupo de proteínas
denominadas serinproteasas.
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Clasificación de las betalactamasas
Basándose en datos de secuencia parcial
del ADN de las betalactamasas, Ambler en
1980 propone clasificarlas en cuatro clases: A,
B, C y D. Las enzimas de clase A, cuyo prototipo
es la enzima TEM-1, (actualmente presente
en más del 50% de los aislamientos de
enterobacterias en general), están
codificadas en plásmidos y su peso molecular
oscila entre 25 y 30 kD, al igual que las de
clase B y D.
Las enzimas de clase C, están
generalmente codificadas en el cromosoma
bacteriano y son típicamente inducibles por
betalactámicos. Se trata de proteínas que
presentan unos 100 aminoácidos más que la
de los otros grupos, por lo que su peso
molecular suele rondar los 40 kD o más. En
algunas especies, la región reguladora del gen
ha desaparecido, y en consecuencia la enzima
se expresa constitutivamente.
Las enzimas de clase B requieren zinc para
su actividad y son consideradas por ello me-
talo betalactamasas. En general son
plasmídicas, inhibibles por EDTA,
incluyéndose aquí las enzimas que confieren
resistencia a los carbapenemes.
Las enzimas de clase D constituyen un
grupo reducido de enzimas plasmídicas, con
actividad incrementada sobre oxacilina
(OXA-1), inhibibles por iones cloruros y de
forma variable por inhibidores del tipo ácido
clavulánico o sulbactam. Estas enzimas, al
igual que lo observado en las enzimas de
.
clase A, han ampliado su espectro de acción
mediado por mutaciones puntuales a partir
de enzimas con actividad reducida a
penicilinas como es el caso de las OXA
derivadas. En 1995 Bush, Jacob y Medeiros
proponen una clasificación funcional para las
betalactamasas. Esta se basa en el peso
molecular de la enzima, su punto isoeléctrico
(pI), el perfil de sustrato y la propiedad de ser
inhibidas por la presencia de ácido
clavulánico o EDTA. En base a este esquema
surgen cuatro grupos funcionales que se
correlacionan bien con la clasificación de
Ambler, denominándose: 1, 2, 3 y 4.
Las del grupo 1 corresponden a enzimas con
acción cefalosporinasa, no inhibibles ni por
ácido clavulánico ni por EDTA, y que se
correlacionan con las enzimas
cromosómicas de bacilos gramnegativos de
tipo AmpC.
Las del grupo 2 están constituídas por
penicilinasas y cefalosporinasas inhibibles por
ácido clavulánico, y coinciden
mayoritariamente con el tipo A de Ambler.
Las del grupo 3 son inhibibles por EDTA pero
no por ácido clavulánico, se corresponden
con las metaloenzimas de tipo B.
Por último, un grupo poco importante no
descrito por Ambler, las del grupo 4, que
incluye penicilinasas no inhibibles por ácido
clavulánico encontradas en Pseudomonas
cepacia
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 657

Figura 4. Esquematización de Funcionamiento de las

Serin ß-lactamasas. Se esquematiza la interacción ß-
lactamasa- ß-lactámico. La enzima esta representada
por los extremos amino de la alanina 273 y la serina
70, así como el grupo hidroxilo de esta última. La
primera in- teracción E S es todavía reversible y se
representa por K+1 y K-1. Una vez que se produce la
acilación representado por K+2 la reacción es
irreversible. Cuando la enzima es activa sobre el
sustrato, la reacción culmina con la deacilación
(k+3), con la consiguiente liber- ación del
antibiótico hidrolizado y la recuperación de la
actividad enzimática. Sin embargo cuando la
enzima no es capaz de hidrolizar al sustrato, la
reacción se detiene a este nivel, produciéndose la
inactivación de la misma. Esto es lo que ocurre con
los inhibidores del tipo del Sulbactam o ácido
clavulánico

Las betalactamasas son proteínas globulares

que presentan una masa 100 veces superior a
su substrato. En este contexto, una vez que
el antibiótico ingresa al sitio activo, son
muchas las interacciones químicas que se
producen entre ambas moléculas. Así, en las
serin betalac- tamasas, el oxígeno con carga
negativa del grupo carbonilo de los
betalactámicos es atacado por los grupos
amino (de carga positiva) de la serina 70 y
una alanina que se encuentra próxima. Se
forma así mediante un enlace covalente
irreversible, un complejo acilpenicilina
(acilación).
Estas interacciones generan un efecto de
“tensión” sobre el grupo carbonilo, que
tiende a romper el grupo amida del anillo
betalactámico.
La íntima proximidad que se genera entre el
grupo hidroxilo de la serina 70 y el grupo
amida del anillo culmina la acción, generando
la hidrólisis del betalactámico. La presencia
de una molécula de agua en el sitio activo de
estas enzimas produce la liberación del
antibiótico (deacilación), devolviendo la
actividad enzimática (figura 4).
 o
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
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26
METALO BETALACTAMASAS (DE CLASE B)
Se trata de una familia de enzimas de gran
diversidad genética, con porcentajes de
identidad de secuencia de entre el 20% y 40%.
Sin embargo, se encuentra un motivo
conservado dado por cuatro residuos de
histidina (H), una aspargina (D) y una cisteína
(C), que se ubican los ligandos con dos átomos
de Zinc ++. El mecanismo de acción de estas
enzimas difiere de
las serin proteasas, ya que en este caso no
se producen uniones covalentes entre la
enzima y el sustrato. Aquí cada átomo de
Zn++ actúa polarizando distintas estructuras
del anillo betalac- támico. Así el Zn++(1)
actúa polarizando el grupo carbonil de dicho
anillo, produciendo un hueco oxianiónico que
favorece la hidrólisis. El Zn++(2) queda
dispuesto próximo al N del anillo, lo que
sugiere que interactuaría con el grupo amida
Principales betalñactamasas plasmídicas
En los grampositivos son fundamentalmente
penicilinasas, sin incluir acción sobre cefalos-
porinas. Las betalactamasas en bacilos
gramnegativos, originalmente poseían un
espectro más reducido de acción que las
cromosómicas, pero eran más eficaces. La
presencia de una estructura a manera de
compuerta (denominado bucle omega)
relacionada con el óptimo enfrentamiento
entre el anillo betalactámico y la molécula de
agua ya mencionada, res- tringía a su vez la
llegada al sitio activo de moléculas más
grandes. Estas primeras enzimas denominadas
betalactamasas de espectro ampliado (BLEA),
tienen acción sobre penicilinas y cefalosporinas
de primera generación. El agregado de cadenas
laterales grandes a nivel del carbono 7 del anillo
cefalosporánico, evita la entrada de estos
antibióticos al sitio activo de las (BLEA) y define
a las cefalosporinas de tercera generación.
de modo de estabilizar el sustrato durante el
ataque nucleofílico y favorecer luego el
recambio de sustrato de la enzima.
Desde el punto de vista médico, existen
dos aspectos importantes para clasificar las
be- talactamasas; ellos son la ubicación de
los genes (cromosómicos o plasmídicos) y el
espectro de acción. En base a esta
información se pueden realizar ciertas
generalizaciones.
Al referirnos a betalactamasas
plasmídicas nos referiremos
fundamentalmente a las de clase A, que son
las serin enzimas que clásicamente se
encuentran en plásmidos, mientras que las
cromosómicas serán las de clase C. De todas
maneras debe saberse que desde hace unos
años atrás no es infrecuente ladetección de
betalactamasas de clase C en plásmidos.
Mutaciones generalmente en dos pasos,
generaron la aparición de betalactamasas de
espectro expandido (BLEE), con acción sobre
cefalosporinas de tercera generación. (Ver
figura 5) Para la generación de una BLEE a partir
de una BLEA, una primer mutación implica la
apertura del bucle omega, con la consiguiente
pérdida de la eficacia (disminución de Vmax).
Una segunda mutación reajusta la molécula de
agua al anillo betalactámico. La sustitución de
dos aminoácidos es suficiente para producir
estos cambios.
Por lo dicho, las betalactamasas plasmídicas
ofrecen al menos dos motivos de alerta: su fácil
diseminación inter e intraespecie, y su alta
variabilidad con el consiguiente aumento del
espectro de acción. La mayoría de las
transformaciones se dan a nivel
intrahospitalario, donde las cepas pasan de
paciente en paciente y las enzimas de germen
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 661

en germen, hasta que las mutaciones ocurren.

pero casi sin actividad antibiótica, tienen la
Otro elemento importante de las capacidad de una vez acilados, interactuar con
betalactamasas plasmídicas es su capacidad de residuos enzimáticos (arginina 244) que generan
interactuar con los inhibidores de un total desenfoque entre la molécula de agua
betalactamasas tipo sulbactam. y el anillo betalactámico. El resultado es una
Estas moléculas con anillo betalactámico actividad suicida donde se impide la
deacilación. La estructura con la que actúan los
inhibidores no se encuentra presente en las
betalactamasas cromosómicas.

Figura 5. Representación esquemática de la estructura de diferentes tipos de ß-lactama- sas. A, B y C

muestran una de las etapas evolutivas de una ß-lactamasa de clase A desde una BLEA a una BLEE en dos
eventos de mutaciones puntuales. D: ß-lactamasa de clase C. La ausencia de bucle omega y de la
estructura que contiene la arg 244, determinan su espectro de acción: cefalosporinasas no inhibibles
por sulbactam, ácido clavulánico o tazobactam.

Betalactamasas cromosómicas: como ya se de tercera generación. Su mecanismo de

dijo no son inhibibles. La ausencia de bucle
omega sella su perfil de actividad. No restringen
la llegada de cefalosporinas, por lo tanto son
cefalosporinasas, pero por la misma razón no son
altamente eficientes. Confieren resistencia a
cefalosporinas de segunda generación, y
dependiendo de su cantidad, también son
capaces de conferir resistencia a cefalosporinas
expresión está estrechamente relacionado a la
síntesis y reciclaje del peptidoglicán, que actúa a
través de un promotor que en condiciones
normales se encuentra inhibido. La ausencia de
dicho promotor, impide la expresión de la
betalactamasa y es lo que sucede con E. coli,
donde aun teniendo el gen que la codifica, no es
posible provocar su inducción
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Resistencia a glicopéptidos
Se trata de mecanismos complejos que
involucran por lo menos cinco genes, algunos de
ellos sobrepuestos parcialmente. El efecto final
es la síntesis de un peptidoglican que presenta
un pentapéptido que culmina en Dala-Dlactato
(Dlac) o Dala-Dserina (Dser).
Este producto no se une a vancomicina. Si
bien las resistencias a vancomicina y teico-
planina pueden estar relacionadas, no se
comprende tan bien la resistencia a este último.
Se describirá por lo tanto la resistencia a
vancomicina. Se trata de un mecanismo
inducible, que requiere la presencia de este
antibiótico.
Hasta el momento se conocen cinco fenotipos
de resistencia, correspondientes a cinco grupos
de genes distintos, denominados VanA a la E. Se
explicará brevemente el funciona- miento del
sisytema vanA, por ser el más estudiado. Los
otros fenotipos involucran algunas variantes
menores.
El mecanismo se pone en funcionamiento
mediante un sistema de traducción de señales
de dos componentes: un péptido
transmembrana denominado vanS y un segundo
mensajero llamado vanR. vanS consiste en una
histidinproteinquinasa, que contiene un
residuo de histidina autofosforilable bajo un
estímulo ambiental. No se sabe cuál es el
estímulo exacto, pero podría estar relacionado a
la inactivación de las transpeptidasas y
transglicosilasas. Por lo tanto la vancomicina
actuaría de forma indirecta. Una vez fosforilada
vanS, el grupo fosfato es traspasado a un
residuo aspartato presente en vanR. VanR
fosforilada posee un dominio de unión a ADN,
donde actúa como promotor del conjunto
completo de genes del fenotipo VanA (figura 6).
Además de vanR y vanS, son necesarias tres
proteínas más relacionadas con otros tantos
genes. Estos son vanA, vanH y vanX. El gen
vanA codifica una ligasa alternativa a la que
normalmente genera el dipéptido Dala-Dala.
Esta nueva ligasa une Dala a un ligando ines-
pecífico. Precisamente el gen vanH codifica una
proteína con actividad deshidrogenasa que
suministra el ligando para vanA. VanH genera
D lactato a partir de piruvato. Para que la
sustitución del dipéptido sea efectiva, deben
eliminarse los dipéptidos Dala-Dala que conti-
núen formandose por vía normal. VanX codifica
una dd dipeptidasa que cliva los dipéptidos
Dala-Dala antes que se incorporen al precursor
del peptidoglicán, pero no Dala-Dlactato. Estos
cinco genes vanS, vanR, vanA, vanH y vanX, son
imprescindibles para la producción de la
resistencia a vancomicina. Pueden encontrarse
dos genes adicionales, vanY y vanZ. VanY
codifica una ddcarboxipeptidasa que separa la
última Dalanina del precursor ya formado, por lo
que complementaría la acción de vanX. Por
último vanZ confiere resistencia a teicoplanina,
por un mecanismo no dependiente de la
modificación del pentapéptido, aún
desconocido.
La codificación de estos genes esta asociada
a un trasposón, y se la encuentra tanto en el
cromosoma como en plásmidos. Este tipo de
resistencia se corresponde con cambios en el
sitio blanco.
 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
Figura 7. Organización de los genes responsables del genotipo Van A y funciones de las proteínas correspondientes
QUINOLONAS E INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN DEL ADN
Mecanismo de resistencia: básicamente son
de dos tipos, por alteración del sitio blanco y por
alteración de la permeabilidad. En los últimos
años se ha descrito un mecanismo de resistencia
plasmídico y trasmisible, que consiste en la
acción de una proteína producto del gen qnr,
que actuaría bloqueando el sitio blanco de
acción. Las alteraciónes del sitio blanco se
producen por mutación espontánea a nivel
cromosómico por alteración de una de las
subunidaddes de la enzima denominada A (la
ADN girasa está constituída por dos
subunidades A y dos subunidades B). Estas
enzimas mutadas tienen menor afinidad por el
antibiótico. La aparición de una mutación
puntual tiene una probabilidad de ocurrencia de
1x10-6 a 1x10-9 y es en sí un fenómeno
estocástico, independiente de la presencia de
antibióticos. La presión de selección que ejercen
estos, favorecen la diseminación y prevalencia
661
de aquellas cepas más adaptadas a las
condiciones que le impone el fármaco.
Las alteraciones de premeabilidad incluyen
la modificación de expresión de porinas y un
sistema de bombas de eflujo que promueve la
excreción del fármaco hacia el medio extrace-
lular. Estas bombas descritas primero para
grampositivos, también se hallan en
gramnegativos asociadas a porinas de la
membrana externa, lo que genera un canal
directo entre el citoplas- ma y el exterior,
evitando el espacio periplásmico. La energía de
activación depende de un contratransporte de
protones, y como ya se ha dicho, constituyen un
mecanismo inespecífi- co de multirresistencia,
que incluye resistencia a tetraciclinas,
eritromicina, cloranfenicol y quinolonas. Este
sistema es habitualmente utilizado por las
bactrerias para la exportación de diversas
sustancias como toxinas (por ejemplo
hemolisinas) y sideróforos.
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AMINOGLUCÓSIDOS
Mecanismos de resistencia: los tres
grandes mecanismos de resistencia ya
nombrados son encontrados contra estos
antibióticos. El más importante es la
inactivación enzimática, seguido por alteración
de la permeabilidad y lejos en tercer lugar,
limitado a la estreptomicina y la
espectinomicina, puede observarse una
mutación puntual en el sitio de acción de estos
agentes, la proteína de la subunidad 30s
denominada proteína S12.
Inactivación enzimática: diversas enzimas
pueden inactivar estos antibióticos por acción a
distintos niveles. Así, pueden acetilar, adenilar o
fosforilar, por intermedio de acetiltransferasas,
adeniltransferasas y fosfotransferasas. Estas
enzimas tienen un perfil diferente de aminoglu-
cósidos sobre los que actúan, pero la presencia
de más de una enzima dificulta este análisis,
incluyendo la aparición de enzimas bifuncionales
como las presentes en enterococos que poseen
actividad de acetil y fosforiltransferasas. Las
enzimas pueden ser cromosómicas o
plasmídicas y se expresan constitutivamente,
independientemente de la presencia de
antibiótico. La inactivacion enzimática se
produce en el proceso de transporte del
antibiótico hacia el interior de la célula para
alcanzar el ribosoma. La resistencia a cada
aminoglucósido es el resultado del balance
entre dos velocidades: la de captación
intracelular y la de inactivación enzimática. La
MACRÓLIDOS
Mecanismos de resistencia: básicamente implican
los grandes mecanismos ya mencionados. En bacilos
gramnegativos donde el fármaco no es muy activo,
se observan trastornos en la permeabilidad. El
mecanismo de eflujo activo ya ha sido mencionado
y es mediado por plásmidos. Dos tipos de
alteraciones del sitio blanco pueden producir
resistencia a macrólidos: a) mutaciones puntuales a
nivel cromosómico de la proteína L15; b) inducción
de una enzima metilante que metila el ARNr 23s de
la subunidad mayor, lo que altera la afinidad del
velocidad de inactivación depende de la
afinidad de la enzima por el anti- biótico. La
resistencia a los aminoglucósidos tiene una
incidencia variable a nivel mundial, debido al
predominio diferente de las enzimas
inactivantes como consecuencia de la presión
de selección ejercida por el uso de determinados
aminoglucósidos. El predominio de enzimas que
inactivan la estreptomicina y kanamicina ha
llevado a desplazar el uso de estos fármacos. En
general la mayor incidencia de resistencia se da
en enterobacterias.
Alteraciones de la permeabilidad: los
aminoglucósidos entran a la célula bacteriana
por un mecanismo complejo que implica la
adherencia a moléculas de carga negativa,
como residuos del LPS, cabezas polares de
fosfolípidos y proteínas aniónicas de membrana
externa. Luego de esta adherencia por rearreglo
del LPS se produce la entrada al espacio
periplásmico del agente. Al llegar a la
membrana citoplásmica se produce el ingreso al
citoplasma, por un sistema de trasporte
acoplado al gradiente protónico. Dicho gradiente
depende de la actividad de las cadenas
respiratorias aerobias, lo cual explica la
inactividad de estos agentes frente a
anaerobios. Precisamente las modificaciones
de este gradiente electroquímico, dificultan la
entrada del agente a la célula. Mutaciones
cromosómicas espontáneas, generan
alteraciones de este potencial o de la cadena
de electrones.
receptor no solo por los macrólidos, sino también
por lincomicinas y estreptograminas. Estos
antibióticos son químicamente diferentes pero
comparten mecanismos de acción y de resistencia,
así como cierto espectro de acción. Este mecanismo
puede encontrarse asociado a plásmidos y
trasposones. Por último, se ha detectado
inactivación enzimática por esterasas o
fosfotransferasas fundamentalmente en
enterobacterias, aunque se desconoce su
importancia clínica.