Ruta sintéticas para QAS

Artículo 3. Aminometilación de estirenos sustituidos

La aminometilación en el doble enlace olefínico tiene lugar siendo estirenos sustituidos, e. g.

alfa-metilestireno o 1,1-difenil-eteno, con alfa-haloaminas en solución de acetonitrilo. Los
sustituyentes activantes en la posición para del anillo de benceno son los grupos metoxi,
dimetilamino y metilo.

Las aminas halogenadas alfa permiten que las olefinas ricas en electrones, como los éteres
vinílicos o las enaminas, lleguen a aminometilato, pero su electrofilicidad es demasiado baja
para tratar los dobles enlaces alifáticos ordinarios como en el ciclohexeno, 2-metil-buteno
(1) u. a. reaccionar en consecuencia. Incluso los ensayos con estireno no fueron concluyentes.
Sin embargo, cuando se añadió alfa-metilestireno (2a) a temperatura ambiente a una
suspensión agitada de dimetilclorometil-amina (1a) en acetonitrilo, se produjo la reacción y
nos dieron una solución de obtenida después de dos días; El residuo que quedó en la
evaporación se recogió en agua y, al agregar una solución de carbonato de sodio, una base
que podía destilarse en un vacío fino y cuyo análisis era apropiado para el producto de
aminometilación deseado. El espectro de RMN mostró, sin embargo, que no estaba presente
una sustancia uniforme; la confirmación se realizó mediante separación por cromatografía de
gases, que indicaba una mezcla de dos componentes en una proporción de 8: 2. Ambos se
aislaron mediante GC preparativa y luego se analizaron mediante espectroscopia de RMN
como dimetil [3-fenil-buten (3) -il] -amina (3a) y dimetil [3-fenil-buten (2) -il] -amina (5a)
identificadas.

La formación de 3a y 5a en la reacción de alfa-metilestireno (2a) y dimetil-clorometil-amina

(1a) debe entenderse si, en el primer paso, un ataque del ion carbimonio 1 contra el grupo
metileno vinílico, el del ion carbonio 4 derivaciones. A partir de esto, ya sea en el sentido de
una orientación de Hofmann, se puede separar un protón en la posición 4, por lo que se forma
6, o se obtiene por desprotonación en la posición 2 a una escisión de Saytzeff y la formación
de 7. DaBeta en esta implementación, la formación de Hofmann El producto 6 en contra del
producto termoestable de Saytzeff 7 está empezando puede tener su razón en circunstancias
estéricas de ion carbonio 4.

En la práctica, la reacción de alfa-metilestireno y dimetil-clorometilamina no fue satisfactoria

debido al largo tiempo de reacción, y el rendimiento también fue indeseable. Por eso
buscamos mejorar cambiando las condiciones de reacción. Al aumentar la temperatura a 80
°, el tiempo de reacción se redujo y los rendimientos de 70% d. Th. Ser alcanzado. Era incluso
más ventajoso trabajar en dicloroetano con el tetracloroaluminato de carbono formado por
dimetil-clorometil-amina y cloruro de aluminio; El rendimiento ascendió a 90% d.
Finalmente, hemos utilizado otras aminas alfa halogenadas como N-clorometil-pirrolidina
(1c) o N-clorometil-morfolina (1d) y la variación de la olefina alfa-metil-4-isopropil-estireno
(2b). En todos los casos, los rendimientos y la relación de Hofmann a los productos 3 y 5 de
Saytzeff, que se determinaron mediante espectroscopia de RMN, estaban en el mismo
intervalo.

El 1,1-difenil-éter, que no se puede aminometilar por condensación con formaldehído y

aminas secundarias, reaccionó suavemente con dimetil-clorometil-amina para dar 3,3-
difenil-alilamina 8a. Los compuestos de este tipo ya obtenidos por otros medios han
encontrado un amplio interés farmacológico.
También se mostraron los derivados análogos de piperidina y morfolina 8b y 8c. A partir de
1, se obtuvo 1-bis (p-metoxifenil) -athen y dimetil-clorometil-amina de manera análoga 8d,
que ya se mostró por condensación de Atenas con formaldehído y sulfato de dimetilamina en
solución de ácido acético. De 1,1-bis (p-dimetilamino-fenil) -athene obtuvimos 8e; Sin
embargo, si utilizamos la amina alfa-halogenada en una cantidad molar doble, se formó en
70proz. Se rindió el producto doblemente sustituido 9e.

Los rendimientos del producto de aminometilación mejoraron significativamente por los

donantes de electrones mencionados en la posición p del núcleo de benceno.

Descripción de los experimentos.

La preparación de las aminas halogenadas alfa y sus reacciones se llevaron a cabo bajo
nitrógeno seco en aparatos de molienda que previamente se habían liberado de la humedad
adherida en la medida de lo posible. Los materiales de partida y los disolventes se secaron
cuidadosamente y se destilaron recientemente antes de la inserción. Para registrar los
espectros, se utilizaron un espectrofotómetro 237 de Perkin-Elmer y un instrumento Varian
de 60 MHz para determinar el tamaño del bloque metálico de acuerdo con DAB 7.

Tabla 1: Propiedades de los productos de aminometilación.

Reaktionsbedingungen: condiciones de reacción

Continuación de la tabla 1
Reacción de alfa-metil-estireno y dimetil-clorometil-amina.

Se suspendieron 4,6 g de dimetilclorometilamina en 100 ml de 1,2-dicloroetano y se

agregaron a 5 ° mientras se agitaba y se pasaban en seco N2 6,6 g de cloruro de aluminio en
polvo fino en pequeñas proporciones. Anschliebetaend ruhrte otros 30 min. Enfriamiento con
hielo, liebeta a temperatura ambiente. y 5,9 g de alfa-metilestireno en 50 ml de
diclorometano. Mientras pasaba a través de nitrógeno y agitaba, la mezcla se calentó a 70 °
durante 8 horas, se dejó enfriar posteriormente, se hidrolizó mediante la adición de hielo, se
trató con hidróxido de sodio hasta que la solución del hidróxido de aluminio se disolvió y se
separó. Después de secar sobre carbonato de potasio, la mezcla se concentró y el residuo se
destiló a 10ºC a 2 Torr / 48-50 ° en baño de aire. Rendimiento: 7,9 g (90%) de una mezcla
de 80% de dimetil [3-fenil-buteno (3) -il) -amina (3a) y 20% de dimetil [3-fenil-buteno (2).
-il] -amina (5a) que separa gc del producto de laboratorio.

Si trabajas sin cloruro de aluminio y en acetonitrilo, se aísla después de 10 horas. Agitar a 80

° y concentrar una mezcla de los clorhidratos 6a y 7a, que se puede recristalizar en acetona y
se funde a 122 °; Con carbonato de sodio en wabetar. La solución se obtiene a partir de la
mezcla de bases 3a y 5a, rendimiento: 6,2 g (70%).
Partiendo de otras aminas halogenadas alfa o alfa-metilestirenos sustituidos, se obtuvieron
los compuestos enumerados en la Tabla 1 o mezclas cuyas composiciones se determinaron
mediante espectroscopía de RMN. Las condiciones de reacción están indicadas en cada caso.

Reacciones de ácidos cinámicos sustituidos, ésteres cinámicos y cinamaldehídos con alfa

halogenados.

Aminas 39. Mitt. Sobre aminas alfa halogenadas.

Dato importante: A partir de 4-dimetilamino, 4-metoxi o ácido 2,4-dimetoxicinámico (2a, 2b

o 2c) y aminas alfa-halogenadas 1, las dialquil [3-aril-alil) aminas apropiadamente sustituidas
se forman por descarboxilación. El 4-dimetil-amino-cinamato y el cinamaldehído son
aminometilados por aminas alfa-halogenadas a 6 y 7, respectivamente.