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Resumen
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Figura 2
Mecanismo de acción que subyace a la activación de Nrf2 tras tensiones oxidativas y
electrofílicas. En un estado normal, el factor de transcripción Nrf2 se ubiquitina de manera
continua por el complejo de la ligasa E3 de ubiquitina Cul3-Keap1 y, por lo tanto, se somete
rápidamente a la degradación en proteasomas. Los productos químicos electrofílicos y los estreses
oxidativos oxidan los residuos de cisteína reactivos de Keap1 para reducir la actividad de la ligasa
E3. Este paso crítico estabiliza Nrf2 y, por lo tanto, induce la expresión robusta de una batería de
genes citoprotectores.
Fig. 3
El metabolismo, el transporte y los mecanismos de exclusión de los xenobióticos funcionan
mediante la activación concertada de enzimas y proteínas en las enzimas y proteínas de Fase I, II
y III. La mayoría de los xenobióticos ambientales, como los procarcinógenos, son activados
biológicamente por las enzimas de la Fase I, y los metabolitos resultantes son capaces de mutar
el ADN para inducir el inicio del tumor. Alternativamente, los pro-carcinógenos bioactivos
pueden ser destoxificados por las funciones de las enzimas de la Fase II, que proporcionan grupos
hidrofílicos, incluyendo β-glucurónidos y metabolitos sulfatados. Esos metabolitos luego se
transportan y salen de la célula al torrente sanguíneo de una manera dependiente de ATP. En
general, la solubilidad en agua de los compuestos aumenta en cada etapa.
Sistema ubiquitin-proteasoma
Una amplia variedad de organismos posee un mecanismo homeostático, denominado
sistema de proteasoma de ubiquitina (UPS), que degrada las proteínas en desuso, dañinas
y desnaturalizadas junto con algunas constitutivas (Fig. 4 ). ( 24 ) La modificación y
degradación de la proteína postraduccional mediada por UPS son indispensables para los
fenómenos homeostáticos, incluida la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN
y la apoptosis. También se reconoce que la UPS es la ruta principal por la cual las
proteínas se seleccionan para la degradación temporal y espacial en las células
eucariotas. ( 25 )
La cascada UPS se ejecuta mediante distintos pasos dependientes de ATP, ( 26 ) y requiere
la transferencia de ubiquitina de una enzima activadora de ubiquitina (E1) a una enzima
conjugadora de ubiquitina (E2) y luego a la proteína de sustrato diana facilitada por una
ubiquitina proteína ligasa (E3). Este proceso se realiza un ciclo repetitivo, durante el cual
la ubiquitinación generalmente ocurre a través de la unión covalente a la ubiquitina Lys48
para formar cadenas de poliubiquitina. Los sustratos poliubiquitinados así producidos son
luego transportados selectivamente para su degradación por el proteasoma 26S
(Fig. 4). Es notable que se necesita un mínimo de 4 ubiquitinas para la degradación
dependiente de proteasoma. Curiosamente, antes de la digestión, una ubiquitina se
elimina de la proteína objetivo y se recicla, y finalmente la proteína objetivo se
descompone en pequeños péptidos y aminoácidos. ( 26 ) Se sabe que el estrés oxidativo
causa daño a las proteínas y mutación en el ADN, lo que puede inducir la disfunción del
proteasoma. Tales eventos eventualmente conducen a una agregación o incorporación
aberrante de proteínas ubiquitinadas en estructuras distintivas o activación de vías de
muerte celular.
La disfunción de la UPS a menudo se asocia con la aparición de muchas enfermedades,
como la enfermedad de Huntington, ( 27 , 28 ) Parkinson, ( 29 , 30 ) Alzheimer, ( 31 , 32 ) y
poliglutamina. ( 33 )Además, recientemente se ha revelado que el deterioro de la UPS afecta
significativamente el mantenimiento de la función cardíaca, lo que lleva a una disfunción
cardíaca. ( 34 , 35 ) Por lo tanto, se anticipa que los medicamentos dirigidos por UPS
contribuyen a terapias prometedoras para esas enfermedades. ( 36 )Sin embargo, la
restauración o activación del UPS no es definitivamente beneficiosa. Por ejemplo, las
subunidades de UPS se expresan en exceso durante la etapa temprana de la progresión de
la enfermedad en ratones SOD1 mutantes, un modelo de ALS, lo que sugiere que las
funciones aceleradas de UPS están asociadas con las características patológicas de la
ALS. ( 37 ) Además, los componentes de la UPS, especialmente las ligasas de ubiquitina
MAFbx / atrogin-1 y MuRF1, tienen un papel que promueve la atrofia del músculo
esquelético. ( 38 ) Además, los fármacos que inhiben la UPS han llamado la atención como
agentes prometedores para la quimioterapia. ( 39 ) De hecho, la Administración de Drogas
y Alimentos de EE. UU. Aprobó por primera vez el inhibidor del proteasoma bortezomib,
como un medicamento contra el cáncer para pruebas clínicas.( 40 ) aunque los nuevos
inhibidores del proteasoma aún se anticipan según los informes de los que no responden
a este medicamento. ( 41 ) En cualquier caso, la UPS parece tener efectos tanto positivos
como negativos en la salud, y su desregulación es un sello distintivo de muchos trastornos.
Autofagia
En 1966, Christian de Duve ( 42 ) describió por primera vez el proceso morfológico de
autodigestión celular y acuñó el término autofagia. La autofagia se conserva de la
levadura a los seres humanos como un proceso de PQC que implica el reconocimiento y
el recambio de proteínas dañadas, y también es un mecanismo de respuesta a la falta de
nutrientes. ( 43 ) En células de mamíferos, la autofagia se puede subdividir en macro-
autofagia, micro-autofagia y autofagia mediada por chaperona (CMA). ( 44 )En la macro-
autofagia, un autofagosoma delimitado doble secuestra el citoplasma de una manera
grande e inespecífica, y luego se fusiona con el lisosoma ácido rico en proteasas para la
degradación de las proteínas. Por otro lado, la micro-autofagia se refiere a la
envolvimiento directo del citoplasma por un lisosoma, mientras que la membrana
lisosomal se invagina al azar y se diferencia en el tubo autofágico para encerrar partes del
citosol. La CMA se descubrió en 1981 y ese estudio observó que el cognado de choque
de chaperona (HSc) 70 reconoce y combina las proteínas con un KFERQ o un motivo
similar a KFERQ, luego se une a la LAMP-2A, que transfiere tanto el complejo chaperona
como el Proteína dirigida a la luz lisosomal. ( 45 )Se ha demostrado que la ejecución de la
autofagia está estrechamente regulada por mecanismos complejos que involucran
diversas señales de entrada, incluidos nutrientes, hormonas, concentraciones
de Ca 2+intracelular , niveles de ATP, hipoxia y, lo que es más importante, acumulación
de proteínas agregadas. ( 46)
Aunque el mecanismo molecular de la autofagia aún no se ha dilucidado completamente,
las proteínas de la familia Atg tienen funciones iniciales y esenciales. ( 47 , 48 ) En sus
primeras etapas, el complejo Atg12-Atg5 y la forma citoplásmica de LC3 se reclutan para
formar una partícula de membrana. La membrana aislada se reorganiza en un
autofagosoma y se libera el complejo Atg12-Atg5. Durante este tiempo, el autofagosoma
madura y el LC3-I se convierte en su forma unida a la membrana, LC3-II. Posteriormente,
el autofagosoma maduro se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma, donde
las proteínas celulares innecesarias se degradan por un cóctel de proteasas
(Fig. 4). Recientemente, varios estudios han revelado que el mecanismo autofágico no
se limita al sistema de PQC, sino que también implica la eliminación de orgánulos
disfuncionales y organismos extraños, es decir ,
mitofagia, ( 49 ) pexofagia, ( 50 )reticulofagia, ( 51 ) nucleofagia, ( 52) ) y xenofagia, ( 46 ) que se
refieren respectivamente a la eliminación selectiva de mitocondrias, peroxisomas,
retículo endoplásmico, núcleos y microorganismos intrusos. Además, Singh et
al. ( 53 )informaron observaciones significativas de lipofagia, en las que la autofagia
implica el suministro de gotitas de lípidos para la degradación lisosomal, lo que sugiere
que una autofagia alterada podría conducir a trastornos asociados con la obesidad y la
diabetes tipo 2.
Otro hallazgo importante relacionado con esta área es que la interrupción de la autofagia
puede estar relacionada con el inicio de la enfermedad asociada a la inflamación. Una
propiedad antiinflamatoria de la autofagia es razonable, ya que la pérdida o disminución
de la autofagia puede estar asociada con la muerte necrótica, que puede iniciar una
reacción inflamatoria en los fagocitos. De hecho, Schrijvers et al. ( 54 ) han propuesto una
hipótesis que afirma que la autofagia desempeña un papel preventivo en el desarrollo de
la aterosclerosis al degradar los componentes intracelulares en desuso. De manera similar,
se ha propuesto que las disfunciones autofágicas, lisosómicas y mitocondriales son
procesos clave en la patogénesis de la pancreatitis. ( 55 )Además, se demostró que la
autofagia defectuosa produce una respuesta antibacteriana dañada, lo que contribuye a la
aparición de la enfermedad inflamatoria intestinal, como la enfermedad de Crohn. ( 56 )
Al
igual que en los casos de HSP y UPS, la activación de la autofagia es un factor de
promoción para el crecimiento de tumores basado en la eficacia para una mayor
supervivencia. ( 57 ) Del mismo modo, Ryter et al. ( 58 ) informaron que la actividad
autofágica deteriorada o acelerada afecta la enfermedad vascular pulmonar. En conjunto,
la autofagia también es reconocida como una espada de doble filo en términos de sus
influencias en nuestra salud y regulación de la enfermedad.
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Fitoquímicos que regulan los sistemas de control de calidad de
proteínas
Los efectos de los fitoquímicos sobre las enzimas metabolizantes de los antioxidantes y
los xenobióticos se han discutido extensamente en otra parte ( 59 - 62 ), por lo que esta revisión
destacará los hallazgos relacionados con los sistemas de PQC, es decir , la HSR, la UPS
y la autofagia.
Curcumina
La curcumina (Fig. 5 ), el principal pigmento amarillo en la cúrcuma ( Curcuma longa ,
Zingiberaceae), ha atraído gran atención de científicos en diversos campos (farmacología,
alimentos, química nutricional, etc.). Notablemente, se ha informado que este fitoquímico
muestra una toxicidad baja o nula. De hecho, Chainani-Wu ( 63 )informaron que un ensayo
en Fase I en humanos con 25 sujetos que usaron hasta 8000 mg de curcumina por día
durante 3 meses no resultó en toxicidad, mientras que otros 5 ensayos en humanos que
utilizaron de 1125 a 2500 mg de curcumina por día también encontraron que es seguro
. Por otro lado, existe una gran cantidad de evidencia que muestra que la curcumina tiene
actividades biológicas y fisiológicas versátiles, como antiinflamatorios,
antineurodegenerativos, contra la enfermedad de Alzheimer, contra la obesidad, contra la
oxidación, contra el cáncer y actividades contra el VIH. ( 64)Curiosamente, estudios
recientes de interacción molecular que utilizan resonancia de plasmón de superficie,
transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de tipo Forster, desorción láser
asistida por matriz / tiempo de vuelo espectrometría de masas, y otros, identificaron sus
múltiples objetivos que confieren sus bioactividades. ( 65 ) En la actualidad, se sabe que las
proteínas de unión de la curcumina incluyen proteínas de supervivencia celular, proteína
quinasas, proteína reductasas, histona acetiltransferasa, histona desacetilasa, glioxalase I,
xantina oxidasa, proteasoma, integrasa del VIH1, proteasa del VIH1, sarcoma sarco
(endo) plásmica retículo Ca 2+ ATPasa, ADN metiltransferasas 1, protofilamentos FtsZ,
proteínas transportadoras y otros. ( 65 )No es sorprendente reconocer que este agente tiene
una variedad de objetivos, ya que es una molécula pequeña con una estructura química
simple. Se observa que la curcumina posee el resto α, β-insaturado de 1,3-dicetona, que
es altamente susceptible a la adición de nucleófilos por un grupo tiol de cisteína. ( 66 )
Fig. 5
Estructuras químicas de curcumina, resveratrol, quercetina y PEITC.
En 1996, los efectos de la curcumina en el sistema de PQC fueron demostrados por
Chen et al. ( 67 ) que informaron que indujo la expresión del gen HSP70 en células de
adenocarcinoma de colon humano COLO205 posiblemente a través del agotamiento
inicial de Ca 2+ intracelular , seguido de la supresión de la función del gen
p53. Posteriormente, se demostró que la curcumina prolonga la activación inducida por
el estrés de HSF1 en células cultivadas. ( 68 ) Curiosamente, el agente también protegió las
células del túbulo proximal humano HK-2 de la muerte celular inducida por la toxina
Shiga, posiblemente a través de la regulación al alza de HSP70, ( 69 )mientras que la
administración oral a ratas SD con lesión hepática por isquemia cálida / reperfusión
exhibió efectos protectores pronunciados, que pueden haber sido debidos a la regulación
al alza de proteínas autodefensivas, incluida la HSP70, en los hígados. ( 70 ) La forma en que
la curcumina induce a HSR queda por demostrar. Sin embargo, se ha sugerido para unirse
HSP90 en el N -terminal de dominio para la inhibición ( K d = 6,7 nM), lo que conduce a
la interrupción de su interacción bioquímica con Hsc70. ( 71 ) Por otro lado, uno de los
primeros estudios sobre los efectos de la curcumina en el UPS fue informado por Jana et
al. ( 72 )quienes mostraron que la exposición de las células neuro 2a de ratón a la curcumina
causó una disminución dependiente de la dosis en la actividad del proteasoma y un
aumento en las proteínas ubicuas para la apoptosis. Ese grupo también informó que la
curcumina aumentó la agregación de huntingtina mutante expandida con poliglutamina y
la muerte celular dependiente de huntingtina mutante, que se acompañaron con el
truncamiento de la UPS. ( 73 )
Por otra parte, Milacic et al. ( 74 ) demostraron que la curcumina inhibía potentemente las
actividades similares a la quimotripsina de los proteasomas 20S y 26S, y también
disminuyó el crecimiento del tumor en ratones, lo que se asoció con la inhibición del
proteasoma en los tejidos tumorales. En contraste, algunos informes han notado que la
curcumina es un inductor de UPS para promover la degradación de algunas proteínas
oncogénicas y angiogénicas. Chadalapaka et al. ( 75 )informaron que la curcumina regulaba
a la baja Sp1, Sp3 y Sp4 en las células de cáncer de vejiga de una manera dependiente del
proteasoma y, por lo tanto, degradó survivina, NFκB, bcl-2 y ciclina D1, todas
relacionadas con el crecimiento de células cancerosas y metástasis. También se ha
demostrado que este fitoquímico degrada la proteína inducible de óxido nítrico sintasa de
los macrófagos de una manera dependiente de la UPS, ( 76 ) indica que se dirige a la enzima
en varias etapas diferentes, incluida la transcripción ( 77 , 78 ) y la postraducción. ( 76 )Además,
los receptores del carroñero, que desempeñan funciones importantes en la acumulación
de colesterol oxidado de lipoproteínas de baja densidad en macrófagos, se degradaron por
la curcumina de una manera dependiente de la UPS, ( 79 ) que puede explicar parcialmente
sus mecanismos antiaterogénicos. ( 79 ) Vale la pena señalar que los efectos de la curcumina
en la UPS están coordinados con el principio de hormesis, que se caracteriza por una
dosis-respuesta en forma de U invertida. ( 80 ) Esta noción es apoyada por el estudio de
Ali et al. ( 81 ) quienes mostraron que el tratamiento con curcumina (hasta 1 µM durante 24
h) incrementó la actividad del proteasoma en los queratinocitos, pero disminuyó
significativamente a una concentración de 10 µM.
Por otro lado, varios estudios recientes han encontrado que la curcumina es un inductor
único de la autofagia. Por ejemplo, en 2007 Aoki et al. ( 82 ) informaron que la curcumina
inhibía significativamente el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto
subcutáneo de células U87-MG e indujo autofagia posiblemente al inhibir las vías Akt /
mTOR / p70S6K y ERK1 / 2 activadas. Lee et al. ( 83 ) también informaron que la
curcumina indujo la producción de ROS para la activación autofágica y la muerte celular
concomitante en las células de cáncer de colon HCT116, y se mostró un mecanismo
similar para la disminución de la supervivencia del carcinoma oral de células
escamosas. ( 84 )Además, se descubrió que la curcumina protege del daño inducido por el
estrés oxidativo en las células endoteliales humanas a través de la autofagia, que se realizó
mediante la localización citoplásmica y la acetilación de FOXO1 para la activación de
Atg7. ( 85 ) Estos hallazgos indican claramente que la curcumina es un inductor de
autofagia natural pronunciado.
Resveratrol
Uno de los primeros estudios sobre las funciones biológicas del resveratrol (Fig. 5 ), un
polifenol de tipo estilbeno, fue publicado por Kimura et al. ( 86 ) en 1985, quienes
informaron sus efectos inhibitorios sobre el metabolismo del araquidonato en los
leucocitos. Más sorprendentemente, Jang et al. ( 87 ) en 1997 informaron efectos
quimiopreventivos marcados del resveratrol, que inhibió las 3 etapas distintas de inicio,
promoción y progresión del tumor. Otro tema importante relacionado con el resveratrol
es su posible participación en la Paradoja francesa, un término acuñado para describir la
observación de que los individuos franceses tienen una incidencia muy baja de
enfermedad cardiovascular, a pesar de una dieta alta en grasas saturadas. (88 ) Además, en
2003, Howitz y sus colegas identificaron el resveratrol como un potente activador de
SIRT1 que es capaz de imitar los efectos de la restricción de calorías, ( 89 , 90 ) una propiedad
que se considera que tiene conexiones con la longevidad como se sugiere en los modelos
experimentales que utilizan levadura, ( 89 ) gusanos, ( 91 ) moscas, ( 92 ) y peces. ( 93 ) Sin
embargo, los hallazgos recientes presentados por Burnett et al. ( 94 ) sugiere que SIRT1 no
puede aumentar la longevidad en gusanos y moscas, y actualmente el papel exacto del
resveratrol y SIRT1 en la longevidad siguen siendo objeto de debate.
Por otro lado, los investigadores ya han publicado los efectos del resveratrol en los
sistemas de PQC. Por ejemplo, suprimió la proliferación de células musculares lisas
aórticas humanas, que fue acompañada por un aumento dependiente de la dosis en la
expresión de HSP27. ( 95 ) Además, el resveratrol a concentraciones relativamente bajas
(50–100 µM) fue capaz de aumentar los niveles de HSP70 y la apoptosis inducida de
células de carcinoma de próstata DU-145, mientras que el nivel de HSP70 fue similar al
del valor de control en una concentración alta ( 200 µM), mostrando nuevamente una
curva de dosis-respuesta en forma de U invertida por estos
fitoquímicos. Curiosamente, el resveratrol aumentó la expresión de HSP70 en líneas
( 96 )
Quercetina
La quercetina (Fig. 5 ) es un flavonol que se encuentra ampliamente en todo el reino
vegetal. Además de su pronunciada actividad antioxidante, se ha informado que este
fitoquímico exhibe actividades biológicas versátiles, como se muestra en numerosos
estudios. ( 122 ) Un estudio inicial de Hosokawa et al. ( 123 )informaron que la quercetina y
varios otros flavonoides suprimieron las expresiones de HSP90, HSP70, HSP47 y HSP27
inducidas por el choque térmico en las células Hela y COLO320DM. Con respecto al
mecanismo de acción, ese grupo usó un ensayo promotor para sugerir que la quercetina
puede interactuar con HSF1 y, por lo tanto, atenuar la expresión de HSP. ( 124 )Además, la
quercetina reguló a la baja las expresiones tanto de HSP40 como de HSP70 en un sistema
de cultivo de células del VHC, que puede haber estado relacionado con una producción
reducida de partículas virales infecciosas en un sistema de cultivo de células del
VHC. ( 125 ) Mientras tanto, las actividades quimiopreventivas de la quercetina también han
llamado la atención, aunque su mecanismo de acción aún es controvertido. ( 122 ) Zanini et
al. ( 126)informaron que la quercetina inhibió la expresión de múltiples HSPs en células de
neuroblastoma y causó una mayor sensibilización de doxorubicina, y sugirió una
combinación de terapia contra el cáncer que incluía este flavonoide. Además, se
descubrió que la quercetina induce selectivamente la apoptosis de las células de cáncer
de próstata regulando a la baja la expresión de HSP90. ( 127 ) Por otra parte, se demostró
que el agente promueve la ubiquitinación para la regulación negativa de la proteína Her-
2 / neu, que se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de mama. ( 128 ) De manera similar,
el tratamiento de varias células de glioma maligno con quercetina condujo a la
degradación proteasomal de survivina, lo que resultó en la activación de la apoptosis
mediada por el receptor de la muerte. ( 129 )En contraste, la quercetina reguló a la baja la
proteína leucemia mieloide 1, que se asocia con la resistencia apoptótica en la leucemia
linfocítica crónica, al afectar tanto la estabilidad del ARNm como la degradación de la
proteína dependiente del proteasoma. ( 130 ) Además, la quercetina indujo procesos
autofágicos y, por lo tanto, redujo la vida media de la proteína Ras oncogénica, lo que
implica un nuevo mecanismo quimiopreventivo asociado con este
flavonoide. ( 131 ) Además, se sugirió inducir la apoptosis en células de cáncer gástrico
mediante la modulación de la señalización de Akt-mTOR y la señalización del factor 1-
inducida por hipoxia, y por lo tanto exhibió autofagia en un modelo de
xenoinjerto. ( 132 )Mientras tanto, varios grupos independientes informaron recientemente
la interferencia competitiva entre la UPS y la autofagia. ( 133 )Por ejemplo, cuando la
quercetina inhibe la actividad proteasomal, los agregados de proteínas poliubiquitinadas
se acumularon y la autofagia se incrementó a través de una reducción marcada en la
fosforilación de los sustratos mTOR. ( 134 )
ITCs
Las TIC son una familia de compuestos derivados casi exclusivamente de plantas, aunque
también se ha informado que esponjas y hongos marinos producen unas pocas
TIC. ( 135 ) Se sintetizan y almacenan como formas de glucosinolatos en las plantas, y son
generados por la mirosinasa cuando se exponen a diversos tipos de estrés, como la
invasión de insectos. Además, cuando se ingiere por vía oral, los glucosinolatos pueden
hidrolizarse en el tracto intestinal para producir ITC, ya que la microflora posee una
actividad similar a la miosinasa. ( 136 ) Los ejemplos de crucíferos populares que son
particularmente ricos en ciertas ITC incluyen mostaza y rábano picante (alilo ITC, AITC),
berro (fenetil ITC, PEITC: Fig. 5 ) y brócoli (sulforafano). ( 137)
Como se señaló anteriormente, los sistemas de metabolización de los xenobióticos
comprenden las etapas Fase I, II y III, que protegen a las células de una amplia variedad
de toxinas endógenas y xenobióticos, incluidos los pro-carcinógenos ambientales de
manera concertada. ( 138 ) Las ITC son inductores selectivos de enzimas de fase II con
actividades marcadas para la prevención del cáncer y la quimioprotección. ( 139 )Por
ejemplo, se sugirió que el sulforafano previene la carcinogénesis en múltiples órganos,
como la mama, ( 140 , 141 ) colon, ( 142 , 143 ) y el hígado ( 144 , 145 )Posiblemente regulando estas
enzimas. Las ITC también son electrófilos químicamente potentes y, por lo tanto,
reaccionan con el grupo tiol de Keap1, que a su vez activa Nrf2. De hecho, existe una
gran cantidad de evidencia que muestra que las ITC activan notablemente el sistema
Keap1 / Nrf2 para inducir numerosas moléculas de autodefensa, como las enzimas
antioxidantes y de fase II. ( 146 ) Curiosamente, un estudio de cohorte de individuos chinos
de mediana edad y mayores en Singapur descubrió que los vegetales crucíferos contienen
inductores de GST, que se sugirió que eran ITC. ( 147 )
En 2006, Hu y sus colegas ( 148 ) encontraron que los perfiles de expresión génica
de nrf2 silvestres tratados con sulforafano y ratones deficientes dieron como resultado la
identificación de HSPs, subunidades de proteasoma de ubiquitina / 26S y genes del
metabolismo de los lípidos, todos los cuales estaban regulados por este fitoquímico. . De
manera similar, utilizando una técnica de micromatrices genéticas, Moon y sus
colegas ( 149 ) demostraron que la PEITC regulaba por incremento la HSP27 en células de
cáncer de mama humano MCF-7. Además, la conversión enzimática de la sinigrina
precursora a AITC condujo a un aumento marcado de la expresión de HSP70 en C.
elegans . ( 150 )En contraste, el sulforafano reguló a la baja las expresiones de HSP70,
HSP90 y HSF1 para inducir la apoptosis en células de cáncer de mama. ( 151 ) Li et
al. ( 152 ) también informaron que el sulforafano indujo la degradación de las proteínas
cliente HSP90 y bloqueó la interacción de HSP90 con su cochaperona p50 (Cdc37) en
células de cáncer pancreático para la apoptosis. Además, las modificaciones de la proteína
tiol por parte de los ITC son un paso crítico para exhibir sus actividades biológicas, y se
demostró que el 6-metilsulfinilhexilo ITC (MSITC) tiolado tiene como objetivo HSP90β
para activar HSR dependiente de HSF1 ( 153 ), lo que sugiere que los ITC modificados
bioquímicamente aún poseen actividades bioquímicas .
Sulforaphane provocó la detención del ciclo celular en la fase G 2 / M en células de cáncer
de próstata humano PC-3, que se acompañó con degradación de la proteína Cdc25C
dependiente de proteasoma, ( 154 )con hallazgos similares se observaron para PEITC ( 155 ) y
bencilo ITC (BITC ). ( 156 ) Además, las proteínas de tubulina α y β degradadas en PEITC
en líneas celulares de carcinoma prostático humano de forma dependiente de
proteasoma ( 157 ) con resultados similares encontrados en células de cáncer de pulmón
A549. ( 158 )Además, tanto BITC como PEITC inhibieron el crecimiento de células de
mieloma múltiple al inhibir los proteasomas 26S y 20S, presumiblemente a través de la
unión directa, ( 159 ) y se sugirió que la inhibición no está relacionada con la generación de
ROS o con la agregación de proteínas inducida por ITC. ( 159 ) Los estudios de proteómica
han revelado que las dianas moleculares de las ITC comprenden al menos 30 proteínas,
incluidas las subunidades del proteasoma de los complejos regulatorios 20S y los
complejos reguladores 19S. ( 160 ) Herman-Antosiewicz et al. ( 161 )fueron los primeros en
informar que el tratamiento de las células de cáncer de próstata PC-3 y LNCaP con
sulforafano resultó en autofagia, y propuso que este sea un mecanismo de defensa de las
células cancerosas para protegerlas de la apoptosis inducida por sulforafano. En apoyo de
sus hallazgos, la inhibición de la autofagia potenciada por la apoptosis inducida por
sulforaphane en las células de cáncer de colon WiDr, ( 162 ) , así como la anti-angiogénesis
en las células endoteliales de la vena umbilical humana. ( 163 ) Además, la muerte
autofágica y apoptótica inducida por PEITC de células de cáncer de próstata humano PC-
3, que se mostró dependiente de Atg5. ( 164 )Además, la administración de PEITC
disminuyó la incidencia y la carga de tumores poco diferenciados en la próstata
dorsolateral de ratones transgénicos en comparación con los ratones de control,
posiblemente a través de la inducción de autofagia. ( 165 ) Interesantemente, BITC indujo la
formación de una estructura similar a un agresivo a través de modificaciones covalentes
de α y β-tubulina, lo que sugiere que tiene un efecto de estrés proteo. ( 166 ) Aunque el
mecanismo subyacente a la autofagia inducida por ITC sigue siendo completamente
aclarado, se propone que el estrés oxidativo tenga alguna asociación. ( 167)Esta noción es
razonable ya que se ha informado que los ITC son reguladores redox, que reaccionan
rápidamente y, por lo tanto, consumen GSH celular para inducir el estrés oxidativo. ( 168 )
Ir:
Conclusión y perspectivas
La modulación de los sistemas de PQC por los fitoquímicos es un nuevo paradigma para
dilucidar los mecanismos subyacentes a sus actividades fisiológicas, ya que estos sistemas
adaptativos están involucrados en numerosos procesos bioquímicos, como la inflamación,
la carcinogénesis y las enfermedades neurodegenerativas. Como se señaló anteriormente,
los riesgos y beneficios de los sistemas de PQC amplificados dependen en gran medida
de los tipos de células, tejidos y poblaciones, tanto en individuos normales como en
pacientes con cáncer (Fig. 7). Por lo tanto, los alimentos funcionales dirigidos a estas
bioactividades deben investigarse cuidadosamente por su potencial toxicidad. Mientras
tanto, aunque se sabe que los fitoquímicos de los alimentos actúan sobre vías de
señalización específicas, sus interacciones con las proteínas celulares también merecen
una mayor investigación. Esta noción se apoya en el hecho de que los fitoquímicos se
biosintetizan para no unir selectivamente las proteínas de los mamíferos, e incluso se
reconocen como xenobióticos.
Fig. 7
Riesgos y beneficios de la activación de los sistemas de autodefensa. En las células normales, el
aumento de la capacidad de supervivencia celular da como resultado la amplificación de la
resistencia al estrés, que puede estar relacionada con un estado saludable y, por lo tanto, con la
longevidad. Sin embargo, si esto ocurre en las células cancerosas, la resistencia a los
medicamentos puede aumentar, lo que lleva al crecimiento predominante de las células tumorales
malignas. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que los beneficios del aumento de la capacidad de
autodefensa dependen fundamentalmente del tipo de célula y, por lo tanto, de la población.
A diferencia de las drogas sintéticas y las toxinas naturales letales, los fitoquímicos de los
alimentos se pueden describir como "toxinas leves" y, por lo tanto, tienen un gran
potencial para activar sistemas de defensa personal adaptativos con menor toxicidad. Se
sabe que los fitoquímicos estimulan las respuestas al estrés en las plantas a través de la
familia de Sirtuins desacetilasas, que también se encuentran en diversos
eucariotas, ( 188 ), lo que sugiere que esta clase de enzimas se mantiene evolutivamente en
varios organismos. Por lo tanto, cuando son ingeridos por animales, los fitoquímicos
pueden servir como indicadores útiles de un medio ambiente deteriorado y / o suministro
de alimentos. ( 89 ) El grupo de investigación de Sinclair et al. acuñó el término
'xenohormesis' para este mecanismo de defensa putativo. (189 , 190 ) Sin embargo, se puede
argumentar que las dianas moleculares primarias o las proteínas de unión de la mayoría,
si no todos, de los fitoquímicos no son sirtuinas, aunque modulan las vías de señalización
relacionadas con Sirtuin. Más bien, sus objetivos principales podrían ser proteínas
diversas ( 11 , 65 , 169 ,191 ) a través de modos de unión "sucios". Por lo tanto, es tentador
especular que la activación de PQC desencadenada por el estrés por estrés puede explicar
partes significativas de los mecanismos subyacentes a sus funciones fisiológicas. ¿Son
los fitoquímicos amigos o enemigos? Se puede decir que son buenos amigos porque son
enemigos débiles, es decir ,, esta noción debe limitarse a las situaciones, en las que actúan
de manera suave.
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Expresiones de gratitud
El estudio mencionado en este artículo fue financiado en parte por un Grant-in Aid for
Scientific Research (C) (AM, # 23580164). Agradezco a Kohta Ohnishi y Hirofumi Inoue
por el apoyo útil de este trabajo.
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Abreviaturas
GSH glutatión
HNE 4-hidroxi-2-nonenal
ITC isotiocianato
Conflictos de interés
No se revelaron posibles conflictos de intereses.
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Referencias
1. Barros-Rios J, Malvar RA, Jung HJ, Santiago R. Composición de la pared celular como
mecanismo de defensa del maíz contra los perforadores de maíz. Fitoquimica. 2011; 72 :
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3. Arimura G, Kost C, defensas indirectas de plantas inducidas por Boland W.
Herbívoros. Biochim Biophys Acta. 2005; 1734 : 91-111. [ PubMed ]