Paraben ester: review dari studi terbaru tentang toksisitas endokrin, penyerapan, esterase dan

paparan manusia, dan diskusi tentang potensi risiko kesehatan manusia

PENDAHULUAN

Telah disarankan sebelumnya bahwa bahan kimia dengan sifat estrogenik dan / atau genotoksik
yang diterapkan dalam kosmetik perawatan tubuh di sekitar area payudara dapat menjadi faktor
yang berkontribusi dalam meningkatnya insiden kanker payudara (Darbre, 2001; Darbre, 2003;
Harvey dan Darbre, 2004). Bukti kuat dari sebuah tautan berasal dari jumlah yang sangat tinggi dari
kanker payudara wanita yang berasal dari kuadran luar payudara dan yang merupakan area di mana
perawatan tubuh ketiak dan kosmetik ditargetkan (Darbre, 2001, 2003). Sebuah analisis tentang
insiden kuadran kanker payudara tahunan di Inggris yang diterbitkan pada tahun 2005 menunjukkan
tidak hanya bahwa sekarang ada 54% kanker payudara di kuadran luar atas (pembagian payudara
menjadi empat kuadran dan area puting pusat akan diharapkan). tidak memberikan lebih dari 20% di
wilayah acak), tetapi proporsi relatif di wilayah tersebut telah meningkat secara linear setiap tahun
sejak 1979 (Darbre, 2005a). Ini adalah dogma yang tidak konsisten adalah tingginya insiden kanker
payudara di kuadran luar di atas payudara hanya terkait dengan jumlah yang sedikit lebih besar dari
jaringan epitel payudara di wilayah tersebut tetapi akan konsisten dengan peningkatan penggunaan
produk kosmetik di area ketiak (McGrath, 2003). ). Studi yang diterbitkan pada tahun 2004 adalah
dogma yang semakin menantang dengan menunjukkan peningkatan tingkat ketidakstabilan genom
di daerah luar dari jaringan histologis histologis payudara manusia (Ellsworth et al., 2004a).
Ketidakstabilan dari genom dalam sel manusia merupakan penyumbang penting perubahan genetik
yang mendorong proses tumorigenic (Lengauer et al., 1998) dan sesuai dengan teori kanker dapat
memberikan lingkungan di mana sel-sel yang dimodifikasi secara genetik maka akan lebih rentan
terhadap kanker perkembangan. (Slaughter et al., 1953). Mekanisme yang mendasari ketidakstabilan
genetik yang ditemukan di area luar payudara masih harus diidentifikasi, tetapi telah disarankan
untuk melibatkan kerusakan kosmetik yang bahan kimia terapan topikal (Ellsworth et al., 2004b).

Berbagai macam produk konsumen termasuk deodoran ketiak, antiperspirant, pelembab kulit, krim
tubuh, semprotan tubuh dan produk suncare diterapkan secara topikal ke payudara dan daerah
dada bagian atas secara sering dan kiri pada kulit, memungkinkan untuk eksposur kulit
berkelanjutan, penyerapan dan akumulasi dalam jaringan di bawahnya (Harvey dan Darbre, 2004;
Darbre, 2006a). Selama beberapa tahun terakhir, komponen kimia yang digunakan dalam produk-
produk yang semakin kompleks secara kimia ini telah terbukti memiliki sifat-sifat estrogenik dan
hadir dalam jaringan payudara manusia atau manusia (yang telah disekresikan dari sel-sel epitel
payudara; Darbre, 2006a; Donovan et al., 2007). The alkyl ester dari asam p-hydroxybenzoic
(parabens) adalah salah satu kelompok bahan kimia yang digunakan secara luas sebagai pengawet
dalam produk konsumen kosmetik, dan struktur ester yang paling sering digunakan ditunjukkan
pada Gambar. 1. Pada tahun 1984, diperkirakan bahwa paraben digunakan pada 13.200 formulasi
kosmetik yang berbeda (Elder, 1984) dan survei 215 produk kosmetik pada tahun 1995 menemukan
parabens di 99% produk yang ditinggalkan dan 77% produk rinse-off (Rastogi et al., 1995) . Penelitian
yang lebih baru terus menunjukkan kehadiran paraben, terutama methylparaben dan propylparaben
(juga dalam kombinasi dengan ftalat) di sebagian besar kosmetik perawatan tubuh dianalisis,
termasuk deodoran, krim dan lotion (Shen et al., 2007). Uni Eropa mengizinkan penggunaan paraben
dalam produk kosmetik dengan konsentrasi maksimum masing-masing 0,4% dan konsentrasi
maksimum total 0,8% (EU Cosmetics Directive 76/768 / EEC). Pada tahun 2004, pengukuran dalam
jaringan kanker payudara manusia dari ester utuh dari paraben yang sering digunakan,
methylparaben, ethylparaben, n-propylparaben, n-butylparaben dan isobutylparaben (Darbre et al.,
2004a), merangsang diskusi internasional, dan meskipun kehadiran zat kimia dalam jaringan tidak
menyiratkan peran fungsional dalam proses penyakit, temuan ini memang merangsang peninjauan
keamanan penggunaan parabens dalam berbagai macam produk konsumen (Harvey dan Darbre,
2004; Bergfeld et al., 2005; Golden). et al., 2005; Soni et al., 2005). Selama empat tahun berikutnya,
tidak hanya publikasi tinjauan literatur tetapi juga penelitian asli, dan ulasan ini mencoba
merangkum temuan baru dan signifikan yang telah ditambahkan ke basis data pengetahuan tentang
paraben dan yang telah mendorong tindakan pengaturan untuk beberapa penggunaan. .

PENGUKURAN PARABENS DI JARINGAN MANUSIA

Environmental Exposures

Jika komponen kimia dari kosmetik perawatan tubuh adalah untuk mempengaruhi insiden kanker
payudara manusia, maka paparan dermal terus menerus harus diterjemahkan ke dalam penyerapan
bahan kimia melalui lapisan kulit dan ke dalam jaringan payudara yang mendasarinya. Publikasi hasil
yang menjelaskan pengukuran ester paraben dalam jaringan kanker payudara manusia (Darbre et
al., 2004a) menyebabkan diskusi yang cukup besar karena ini adalah paraben pertama waktu telah
terbukti hadir sebagai ester utuh dalam tubuh manusia dan khususnya di dalam manusia. payudara.
Meskipun kritik yang menggarisbawahi keterbatasan studi perintis ini telah luas dari asosiasi industri
kosmetik (Golden dan Gandy, 2004; Jeffrey dan Williams, 2004; Flower, 2004; dan melihat diskusi di
Harvey, 2004 dan membalas Darbre et al., 2004b) , penyerapan sistemik parabens dari paparan
lingkungan kini telah dipastikan oleh kelompok lain melalui pengukuran ester paraben utuh dalam
limbah mentah (Lee et al., 2005; Canosa et al., 2006a) dan dalam urin manusia (Ye et al. ., 2006a;
lihat Tabel 1). Meskipun kehadiran dalam limbah mentah dapat berasal dari berbagai sumber, dari
ekskresi manusia ke produk pencuci (dan non-kosmetik) memasuki sistem air limbah, kehadiran
dalam urin menandakan penyerapan sistemik manusia, dan karena ester paraben utuh ditemukan,
senyawa ini telah lolos dari metabolisme baik oleh esterase kulit jika paparan adalah dermal, atau
oleh sistem pencernaan usus dan hati jika paparan adalah oral (dibahas kemudian). Dalam studi
Kanada, methylparaben, ethylparaben, n-propylparaben dan n-butylparaben semua terdeteksi di
semua limbah dalam sampel ½ dengan metilparaben (hingga 1,47 μg ml − 1) dan n-propylparaben
(hingga 2,43 μg ml − 1) terdeteksi pada tingkat terbesar (Lee et al., 2005). Hasil serupa diperoleh
dalam studi Spanyol dengan methylparaben yang terdeteksi dalam limbah hingga 2,92 μg ml − 1 dan
n-propylparaben hingga 1,22 μg ml − 1 (Canosa et al., 2006a). Kelompok yang sama juga telah
mendeteksi bentuk-bentuk metilparaben dan propilparaben di-diklorinasi dalam sampel air limbah
mentah (Canosa et al., 2006b) dan saat ini tidak diketahui bagaimana halogenasi mempengaruhi
toksisitas. Parabens terdeteksi dalam urin manusia pada tingkat tertinggi juga methylparaben dan n-
propylparaben pada konsentrasi median 43,9 dan 9,05 ng ml − 1 masing-masing (Ye et al., 2006a).
Dalam laporan lain oleh kelompok yang sama, methylparaben, ethylparaben dan propylparaben
dideteksi sebagian besar sebagai spesies terkonjugasi di 22 sampel urin dari orang dewasa (Ye et al.,
2006b), sekali lagi mengkonversikan kedua paparan sistemik dan deteksi ester utuh yang lolos dari
metabolisme. Bukti bahwa paraben dapat masuk ke tubuh manusia sebagai ester yang utuh karena
itu sekarang telah dikonfirmasi dalam beberapa penelitian, dan lebih dari semua enam studi paraben
terdeteksi pada tingkat tertinggi secara konsisten methylparaben dan n-propylparaben (yang
sekarang tunduk pada penarikan peraturan untuk penggunaan makanan, dibahas nanti). Meskipun
hal ini dapat merefleksikan penggunaan metilparaben yang lebih besar dalam kosmetik (Rastogi et
al., 1995), penelitian terbaru menunjukkan bahwa, dari paraben yang umum digunakan,
methylparaben menembus kulit secara lebih luas (El Hussein et al., 2007) , meskipun memiliki
lipofilisitas terendah. Sebagai catatan umum, penelitian terbaru yang memprediksi penyerapan usus
pada sel Caco-2 telah menunjukkan bahwa berbagai parabens dimetabolisme oleh esterase menjadi
asam p-hydroxybenzoic dan penulis menyimpulkan bahwa metabolisme usus pra-sistemik dari
paraben yang ditelan secara oral dapat membatasi paparan sistemik terhadap paraben ester. in vivo
(Lakeram et al., 2007). Signifikansi dari hal ini adalah bahwa jika paraben ester yang utuh terdeteksi
pada jaringan manusia atau urin, kecil kemungkinannya bahwa pemaparan dilakukan melalui rute
oral (karena konsumsi oral menghasilkan metabolisme usus dan hati, mengurangi kemungkinan
bahwa paraben ester akan bertahan hidup secara utuh ) dan mengimplikasikan paparan dermal
sebagai rute paparan yang berpotensi penting. Sifat spesies sistemik dari paraben ester akan
mempengaruhi toksisitas, tidak sedikit endokrin mengganggu potensi ester yang berbeda sebagai
salah satu contoh dari titik akhir toksikologi yang relatif diteliti dengan baik, dan ini harus
diperhitungkan dalam evaluasi toksikologi.

Penyerapan Pada Dermal

Pengukuran paraben di jaringan manusia kemudian menimbulkan pertanyaan tentang asal-usul

senyawa yang diserap dan apakah parabens dari produk kosmetik yang dioleskan secara topikal /
dermal bisa menjadi sumber beban tubuh yang ditemukan. Paraben diketahui mudah diserap
melalui kulit dan telah diduga bahwa hidrolisis paraben oleh esterase kulit bisa tidak lengkap dalam
konteks meningkatkan penggunaan kosmetik dan variasi antar-individu (Darbre et al., 2004a; Harvey
dan Darbre, 2004 ). Studi in vitro telah menunjukkan bahwa 30% propilparaben yang digunakan
menembus kulit utuh pada kulit tikus (Bando et al., 1997), dan setelah 8 jam kontak, penetrasi
beberapa ester dapat lebih tinggi dengan hingga 60% metilparaben dan 40 % dari ethylparaben
menyilangkan kulit kelinci utuh (Pedersen et al., 2007). Pada manusia, variasi antara individu dalam
hidrolisis parabens kini telah ditunjukkan dalam kasus esterase hati manusia (Jewell et al., 2007),
meskipun penelitian masih kurang untuk esterase kulit. Selanjutnya, penelitian terbaru juga
mengungkapkan bahwa hidrolisis paraben oleh esterase lebih lambat pada kulit manusia daripada
pada kulit tikus (Prusakiewicz et al., 2006; Harville et al., 2007), menunjukkan bahwa prediksi
berdasarkan data metabolisme kulit tikus mungkin secara signifikan meremehkan. tingkat ester
paraben yang dapat diserap dari aplikasi topikal ke jaringan di bawah kulit manusia. Studi lain
(Ishiwatari et al., 2007) telah menunjukkan bahwa methylparaben tidak dihidrolisis sepenuhnya oleh
esterase kulit manusia. Pada 12 jam setelah penerapan formulasi uji 0,15% methylparaben kepada
relawan manusia, konsentrasi dalam stratum korneum adalah 10 pmol cm − 2 (batas deteksi
diberikan sebagai 0,02 pmol cm − 2) atau 0,028% dari aplikasi, dan aplikasi berulang (dua kali sehari
selama satu bulan) menyebabkan akumulasi methylparaben di stratum korneum sampai 20 pmol cm
− 2 setelah 1 minggu dan 120 pmol cm − 2 setelah 4 minggu. Hanya 2 hari setelah penghentian
penggunaan, kadar methylparaben menurun hingga <10 pmol cm − 2. Ini sangat penting ketika
mempertimbangkan penggunaan kosmetik saat ini di mana ada dapat mengulangi aplikasi suatu
produk pada siang hari dan / atau beberapa aplikasi dari berbagai produk yang masing-masing
mengandung paraben.

Pemahaman kemampuan paraben untuk diserap secara sistemik dari aplikasi topikal ke subyek
manusia kini telah diterbitkan dalam sebuah studi di mana tingkat parabens dapat ditunjukkan untuk
meningkatkan baik darah dan urin dari 26 pria muda yang sehat setelah aplikasi topikal paraben
dalam krim formulasi kosmetik (Janjua et al., 2007, 2008a). Dari aplikasi topikal tubuh 2 mg cm − ²
dari krim yang mengandung 2% n-butylparaben (rata-rata 800 mg total diterapkan), n-butylparaben
terdeteksi dalam serum 1 jam setelah aplikasi pertama dengan tingkat puncak rata-rata 135 μg l −1
setelah 3 jam (Janjua et al., 2007) dan dalam urin dengan nilai puncak setelah 8–12 jam dan tingkat
rata-rata 2,6 mg 24 jam − 1 (Janjua et al., 2008a). Mayoritas butilparaben yang terdeteksi dalam urin
dikonjugasi menjadi glucuronide (2,1% tidak terkonjugasi; Janjua et al., 2008a). Dari konsentrasi
serum, setara dengan 135 ng ml − 1, ekuivalensi ostrogenik butilparaben dapat dihitung:
butilparaben dianggap 10 000 kali lebih kuat daripada 17β-estradiol (EFSA, 2004) dan dengan
demikian konsentrasi ini akan setara dengan 13,5 pg ml − 1 dari estradiol, yang pada gilirannya dapat
berhubungan dengan konsentrasi endogen misalnya dalam jaringan normal (sekitar 55 pg ml − 1
dalam payudara; Clarke et al., 2001). Perhitungan serupa telah dilakukan berdasarkan konsentrasi
paraben di payudara daripada serum (Harvey dan Everett, 2006). Janjua dkk. (2007) menunjukkan
bahwa parabens dapat dengan cepat diserap melalui kulit ke dalam tubuh manusia bahkan dari satu
dosis produk perawatan tubuh dan tingkat esterase di kulit tidak cukup untuk menghidrolisis semua
paraben ester sampai selesai. Eksposur kehidupan nyata akan lebih rendah (karena 0,4% dari ester
tunggal diizinkan di Eropa daripada 2% seperti yang digunakan oleh Janjua et al., 2007), tetapi akan
melibatkan aplikasi berulang berbagai produk dari waktu ke waktu dan potensi akumulasi. Memang,
penelitian menggunakan model in vitro telah menunjukkan bahwa permeasi parabens melalui kulit
manusia dapat meningkat dengan dosis berulang (El Hussein et al., 2007), menekankan perlunya
kerja lebih lanjut untuk menilai penyerapan paraben dalam kondisi pengulangan jangka panjang. -
Menguraikan aplikasi topikal seperti akan relevan untuk aplikasi beberapa hari dari produk kosmetik
ke kulit. Penting juga untuk dicatat bahwa Janjua dan rekannya telah menunjukkan bahan kimia
oestrogenik lain yang biasanya ditemukan dalam kosmetik perawatan tubuh juga diserap secara
sistemik dari aplikasi topikal krim kosmetik. Ini termasuk phthalates (Janjua et al., 2007) dan
sunscreens benzophenone-3, octyl-methoxycinnamate dan 3- (4-methyl-benzylidene) kamper
(Janjua et al., 2004). Dengan demikian, eksposur kulit berulang di kehidupan nyata ke kisaran ester
paraben, dan co-formulants estrogenik lainnya dalam kosmetik perawatan tubuh, dapat
memberikan stimulasi estrogen estetik yang signifikan dalam tubuh manusia.

PARABEN dan KANKER KULIT

Meskipun sifat oestrogenic parabens telah banyak dibahas dalam kaitannya dengan perkembangan
kanker payudara dan khususnya dari aplikasi topikal dari kosmetik yang mengandung paraben di
sekitar area payudara, banyak jaringan tubuh lain selain kelenjar susu juga sensitif terhadap tindakan
estrogen. , tidak sedikit organ reproduksi, kulit, tulang dan sistem kardiovaskular. Dengan terus
digunakannya parabens dalam berbagai macam produk perawatan kulit (Elder, 1984; Rastogi dkk.,
1995; Shen et al., 2007) dan dengan distribusi parabens yang tersebar di mana-mana di lingkungan
rumah tangga sehingga mereka sekarang dapat dideteksi. tidak hanya di jaringan tubuh tetapi dalam
debu rumah (Canosa et al., 2007), penting untuk mempertimbangkan apakah ada implikasi yang
lebih luas, terutama untuk kulit, yang merupakan jaringan tubuh dengan kosmetik topikal akan
berada dalam kontak langsung. Estrogen telah lama diketahui memiliki pengaruh yang besar pada
perkembangan dan komposisi kulit, dan penurunan kadar estrogen saat menopause menghasilkan
perubahan yang terkait dengan penuaan (Thornton, 2002; Hall dan Phillips, 2005; Verdier-Sevrain et
al., 2006) . Efek penuaan ini pada kulit dapat dikurangi dengan perawatan topikal kulit dengan krim
yang mengandung estrogen (Sator et al., 2004). Penggunaan paraben dalam begitu banyak produk
kosmetik yang diaplikasikan secara topikal pada kulit harus diharapkan karena itu memiliki pengaruh
baik pada epidermis dan dermis kulit. Apakah keunikan tersebut positif atau negatif pada tahap
kehidupan yang berbeda dan pada konsentrasi yang berbeda memerlukan penyelidikan segera.
Penelitian terbaru telah melaporkan bahwa methylparaben memang dapat mempengaruhi penuaan
dan diferensiasi keratinosit (Ishiwatari et al., 2007), karena aplikasi jangka panjang methylparaben
untuk keratinosit bisa dalam tingkat proliferasi, morfologi sel dan ekspresi hyaluronan sintase dan
kolagen tipe IV. Pekerjaan lebih lanjut telah menunjukkan bahwa methylparaben dan ethylparaben
dapat menginduksi stres oksidatif pada kulit setelah reaksi dengan oksigen singlet (1 O2) dalam
cahaya tampak untuk menghasilkan konjugat glutathione hidrokuinon (Nishizawa et al., 2006).
Namun, laporan bahwa methylparaben mempotensiasi kerusakan akibat sinar UV pada keratinosit
kulit termasuk spesies oksigen reaktif (ROS) dan oksida nitrat (NO) produksi dan peroksidasi lipid
(Handa dkk., 2006) menimbulkan pertanyaan yang lebih serius mengenai efek genotoksik
metilparaben yang diterapkan. dalam kosmetik untuk kulit manusia saat terkena sinar matahari. Hal
ini penting dalam konteks penggunaan methylparaben dalam produk tabir surya dan ketidakpastian
yang berlanjut mengenai apakah ada hubungan positif atau negatif antara penggunaan tabir surya
dan perkembangan kanker kulit manusia (Diffey, 2005; Francis et al., 2006).

Ada dua bentuk utama kanker kulit: melanoma dan kanker kulit non-melanoma. Kanker kulit non-
melanoma, termasuk sel basal dan karsinoma sel skuamosa, adalah bentuk kanker kulit yang paling
umum, dan pada tahun 2004, setidaknya terdapat 72.000 kasus baru yang terdaftar di Inggris (OfNe
National Statistics, London). Namun, mereka menimbulkan masalah klinis yang lebih rendah
daripada melanoma karena tingkat keberhasilan pengobatan dini (Neville et al., 2007). Sebaliknya,
melanoma telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang besar di banyak negara dan sejak
tahun 1960 telah meningkat hingga 3-8% per tahun di sebagian besar negara Eropa (Thompson et
al., 2005) dengan tingkat insiden tahunan di Inggris pada tahun 2004 dari 13,0 [tingkat standar usia
(Eropa) per 100.000 penduduk], yang setara dengan 9000 kasus baru yang terdaftar pada tahun
2004 di Inggris (Gavin dan Walsh, 2005). Melanoma mempengaruhi orang yang lebih muda lebih dari
kebanyakan kanker, dengan sekitar 40% dari kasus di bawah 50-an (Gavin dan Walsh, 2005), dan
saat ini ada peningkatan yang mencolok dalam insiden di masa muda (Strouse et al., 2005; Downard
et al. , 2007) dan hubungan terbalik yang kuat dengan perampasan sosial (Gavin dan Walsh, 2005).
Sejarah alam melanoma maligna manusia telah menunjukkan bahwa estrogen mungkin
mempengaruhi insiden dan perkembangan tumor ini (Schmidt et al., 2006), sebagian karena insidens
pada wanita rendah sebelum pubertas, meningkat tajam melalui tahun-tahun reproduksi (Strouse et
al. ., 2005), dan kelangsungan hidup dapat bervariasi antara pria dan wanita (Reintgen et al., 1984;
Gavin dan Walsh, 2005). Sejumlah penelitian telah mencoba untuk mengidentifikasi peran untuk ERα
sebagai biomarker dalam melanoma (Tanemura et al., 2007), dalam cara ERα berfungsi sebagai
penanda prognostik pada kanker payudara (Miller, 1996), tetapi untuk saat ini telah tanpa
Keberhasilan yang jelas dan distribusi palsu ERα dalam sel melanoma telah mengaburkan peran
estrogen dalam melanoma. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa ERβ, dan bukan ERα,
adalah tipe reseptor estrogen dominan pada lesi melanositik, dengan ERβ yang terdeteksi di mana-
mana dimana ERα tidak (Schmidt et al., 2006). Penemuan bahwa immunoreactivity ERβ meningkat
pada nevi yang sangat dysplastic dan lentigo malignas (melanoma in-situ) tetapi penurunan
melanoma secara progresif lebih dalam pada dermis menunjukkan bahwa ERβ mungkin memainkan
peran dalam biologi dari kanker ini dan mungkin berfungsi sebagai prognostik yang berguna.
penanda (Schmidt et al., 2006). Dalam terang keterlibatan ERβ pada patofisiologi melanositik
(Schmidt et al., 2006), kemampuan methylparaben untuk mempotensiasi kerusakan imbas UV di
keratinosit (Handa et al., 2006) dan kemampuan paraben untuk bertindak melalui ERβ ( Okubo et al.,
2001; Gomez et al., 2005), potensi keterlibatan parabens (sendiri atau bersama-sama dengan bahan
kimia oestrogenik lainnya dalam kosmetik termasuk UV ¼lters) sekarang harus dipertimbangkan
dalam studi perkembangan melanoma maligna. Tingkat melanoma yang lebih tinggi pada orang yang
lebih muda (Gavin dan Walsh, 2005; Strouse et al., 2005; Downard et al., 2007), meningkatnya
insiden pada remaja (Strouse et al., 2005; Downard et al., 2007) dan hubungan terbalik dengan
perampasan sosial (Gavin dan Walsh, 2005) dapat berkorelasi dengan penggunaan produk
perawatan kulit / suncare yang lebih besar, baik melalui jumlah yang lebih mewah di setiap aplikasi,
aplikasi yang lebih sering atau gaya hidup di mana produk diperlukan lebih sering dan pada tingkat
yang lebih tinggi. Menarik untuk dicatat bahwa kelebihan melanoma kulit invasif invasif yang baru
dilaporkan di enam negara yang berbeda (Brewster et al., 2007), yang sangat mirip dengan kelebihan
sisi kiri kanker payudara (Darbre et al., 2003). ). Ini kontras dengan de ofcit tumor sisi kiri di banyak
situs lain (Brewster et al., 2007). Handedness dalam aplikasi produk perawatan kulit belum dapat
menjelaskan fenomena ini pada kedua kasus (Darbre, 2003; Brewster et al., 2007).

Genotoxic activity of parabens

Sementara kemampuan estrogen untuk mempengaruhi insiden, pertumbuhan, perkembangan dan

metastasis kanker payudara sudah diketahui dengan baik (Miller, 1996), potensi estrogen untuk
bertindak melalui mekanisme genotoksik untuk memulai kanker payudara baru diketahui baru-baru
ini (Russo dan Russo , 2006). Beberapa mekanisme telah didalilkan, termasuk meningkatkan tingkat
kesalahan replikasi DNA melalui stimulasi proliferasi sel melalui aktivitas oestrogenmediated dan
genotoxicity lebih langsung melalui aktivasi metabolik sitokrom-P450 yang menghasilkan metabolit
genotoksik. Identifikasi efek merugikan dari beberapa estrogen lingkungan yang tidak dapat
dijelaskan hanya berdasarkan gangguan endokrin diperantarai ER saja telah mendorong penelitian
untuk mempertimbangkan apakah xenoestrogen juga mungkin memiliki aktivitas genotoksik.
Meskipun paraben tidak aktif dalam uji klasik untuk mutagenisitas dan karsinogenisitas (Soni et al.,
2005), penelitian terbaru telah melaporkan kemampuan propilparaben dan butilparaben untuk
menyebabkan kerusakan DNA terdeteksi dalam tes Comet dan induksi penyimpangan kromosom
bersama dengan pertukaran sister-chromatid ( Tayama et al., 2008). Meskipun efek yang diamati
dilaporkan pada konsentrasi tinggi dalam kisaran millimolar dalam sel CHO yang digunakan, masih
harus dipastikan apakah mungkin ada efek pada konsentrasi yang lebih rendah selama jangka
panjang dalam sel mammae, apakah mungkin ada efek aditif / penghambatan dari beberapa bahan
kimia genotoksik hadir di payudara manusia (dari bahan kimia dan / atau diet kosmetik lainnya), atau
apakah mungkin ada jendela sensitivitas tertentu terhadap aktivitas genotoksik seperti pada
payudara prapubertas (Darbre, 2006a).

Status Regulasi Paraben

Kosmetik kurang diuji secara ketat dan menerima sedikit perhatian regulasi dibandingkan dengan
jenis bahan kimia lain yang terpapar pada populasi umum (lihat diskusi di Harvey dan Everett, 2006).
Meskipun demikian, kosmetik dan produk perawatan tubuh mewakili potensi paparan skenario
paling umum terhadap bahan kimia pada individu dan populasi secara keseluruhan. Laporan terbaru
tentang keamanan kosmetik yang digunakan menunjukkan persentase reaksi merugikan yang sangat
tinggi terhadap produk, dengan 26,5% wanita dan 17,4% pria melaporkan efek samping / reaksi
terhadap penggunaan kosmetik (Di Giovanni et al., 95,9% melibatkan kulit dan 4,1% adalah reaksi
sistemik, dan dari laporan reaksi sistemik ini, sakit kepala adalah yang paling umum (40,3%) diikuti
oleh mual (24,2%).

Paraben adalah sekelompok bahan kimia yang telah, dan terus, digunakan secara ekstensif dalam
produk kosmetik dan perawatan tubuh. Elder (1984) memperkirakan bahwa parabens digunakan
dalam 13.200 formulasi kosmetik yang berbeda dan analisis independen dari produk kosmetik
ditemukan paraben di 99% produk yang ditinggalkan (Rastogi et al., 1995). Analisis terbaru
menunjukkan adanya methylparaben dan propylparaben di sebagian besar jenis kosmetik yang diuji
termasuk deodoran, krim dan lotion (Shen et al., 2007). Meskipun demikian, paket data toksikologi
pengaturan tidak memiliki karsinogenisitas yang memadai atau studi toksikologi reproduksi untuk
memenuhi standar regulasi modern. Situasi ini, dan status peraturan saat ini dari paraben sebagai
suatu kelompok, dibahas di bawah ini.

Harvey dan Darbre (2004) dan Harvey and Everett (2006) telah mencatat bahwa semua jenis
kosmetik perawatan tubuh yang diterapkan pada kulit (bukan hanya kosmetik ketiak) dapat menjadi
sumber input kimia estrogenestik lokal ke payudara dan harus dipertimbangkan dalam penilaian
risiko. . Selain itu, ada juga peningkatan jumlah bahan lain dalam berbagai kosmetik yang telah
terbukti menjadi endokrin aktif atau esterik [misalnya polisiklik musk (Gomez et al., 2005; Schreurs
et al., 2005), UV ¼lters (Schlumpf et al., 2001; Inui et al., 2003; Koda dkk., 2005), aluminium
chlorhydrate (Darbre, 2006b), triclosan (Gee et al., 2008), phthalates (Jobling dkk., 1995; Harris dkk.
., 1997; Okubo et al., 2003), cyclosiloxanes (McKim et al., 2001; He et al., 2003)] dan penilaian risiko
harus mempertimbangkan campuran dan gabungan efek paparan berulang.

Kesimpulan dan Penelitian Lebih Lanjut Dibutuhkan

Prinsip pertama didokumentasikan pada tahun 2004 bahwa parabens dapat memasuki tubuh
manusia sebagai ester utuh yang dapat diukur dalam jaringan kanker payudara manusia (Darbre et
al., 2004a) kini telah dikonfirmasi melalui pengukuran ester paraben juga dalam urin manusia normal
(Ye et al. , 2006a), dan prinsip bahwa parabens terukur dapat diturunkan dari aplikasi topikal produk
kosmetik (Harvey dan Darbre, 2004) telah dibuktikan melalui demonstrasi bahwa paraben dapat
menembus ke dalam sistem sirkulasi manusia dari satu aplikasi kosmetik topikal ke subyek manusia
(Janjua et al., 2007). Dengan terus menggunakan paraben di sebagian besar perawatan tubuh
kosmetik (Shen et al., 2007) dan ini bukti untuk penyerapan sistemik paraben setelah aplikasi
kosmetik topikal untuk subyek manusia (Janjua et al., 2007; 2008a), ada kebutuhan untuk sekarang
memastikan jumlah total darah dan urin untuk semua ester paraben dan asam p-hydroxybenzoic
metabolit umum mereka untuk lebih jelas memahami beban seluruh tubuh dalam populasi.
Penilaian risiko setara estrogen paraben diserap dari satu aplikasi harian dari lotion yang
mengandung paraben telah dihitung menjadi signifikan (Harvey dan Everett, 2006), dan Ye et al.
(2006a) mencatat bahwa, dalam kelompok yang secara demografis beragam dari 100 orang dewasa
pria dan wanita AS tanpa paparan paraben yang tidak biasa, methylparaben dan propylparaben
terdeteksi pada 96% sampel. Dengan kehadiran paraben yang luas di urin di seluruh populasi, ada
kebutuhan untuk sama-sama memahami distribusi di semua jaringan tubuh, dan di luar payudara,
untuk sekarang menyelidiki distribusi parabens di semua jaringan endokrin yang sensitif yang
mungkin akan terkena dampak melalui paparan topikal parabens, tidak sedikit organ reproduksi pria
di tahun-tahun awal kehidupan dan kulit itu sendiri.
Pada saat ini masih belum diketahui apakah tingkat paraben yang diukur dalam jaringan manusia
dihasilkan dari paparan terus menerus atau akumulasi bahan kimia, tetapi dengan penggunaan
beberapa produk kosmetik setiap hari (Loretz et al., 2006), banyak yang mungkin mengandung
parabens sebagai pengawet, ada kebutuhan untuk menyelidiki potensi akumulasi paraben setelah
aplikasi kulit berulang. Model in vitro menunjukkan potensi akumulasi di daerah kulit yang
mendasari (Ishiwatari et al., 2007), dan data yang tidak dipublikasikan baru-baru ini disiarkan di
televisi Inggris (disaring 11 Oktober 2007. http://www.unrealitytv.co.uk/realitytv/beauty-addicts-
howtoxic-are-you-channel-4) menunjukkan bahwa beban tubuh parabens dapat dikurangi dengan
menghapus penggunaan kosmetik yang mengandung parabens. Kemampuan untuk mengurangi
beban tubuh melalui perubahan pada paparan kosmetik perlu dibuktikan oleh penelitian ilmiah yang
terkontrol dalam kelompok subyek yang secara statistik dapat hidup. Pemeriksaan sistematis pada
model kulit manusia dan tikus dari tingkat penyerapan dan hidrolisis untuk semua ester paraben
akan memberikan landasan ilmiah untuk memahami tingkat penyerapan dan melarikan diri dari
metabolisme esterase pada eksposur yang relevan dengan lingkungan saat ini. Selanjutnya, ada
kebutuhan untuk menyelidiki sejauh mana ada variasi antara individu dalam potensi penyerapan
paraben dan akumulasi jaringan setelah aplikasi berulang dalam penelitian yang lebih substansial
yang Janjua dan rekan kerja telah lakukan (Janjua et al., 2007).

Berbagai penelitian kini telah menunjukkan kemampuan paraben untuk mengganggu fungsi fisiologis
yang penting baik dalam sistem kultur sel in vitro maupun pada model hewan in vivo dan ini
diringkas dalam bentuk diagram pada Gambar. 2. Aktivitas mengganggu yang paling luas untuk
dijelaskan telah yang dihasilkan dari properti paraben untuk mengikat ER manusia dan kemudian
bertindak melalui mekanisme yang diperantarai untuk mengatur ekspresi gen dan pertumbuhan sel
di sel-sel yang responsif estrogen (lihat Tabel 2). Aktivitas mengganggu endokrin lebih lanjut telah
ditunjukkan dalam kemampuan paraben untuk memusuhi peristiwa-peristiwa yang diperantarai AR
pada sel-sel androgen-responsif dan bertindak sebagai inhibitor SULT. Laporan lain menunjukkan
paraben dapat mempengaruhi sekresi enzim lisosom dalam limfosit (Biarati et al., 1994), dapat
merusak fungsi mitokondria pada hepatosit tikus (Nakagawa dan Moldeus, 1998), dapat
menyebabkan kerusakan DNA pada sel CHO (Tayama et al. , 2008), dan dapat mempotensiasi
kerusakan imbas UV termasuk produksi ROS dan NO dalam keratinosit (Handa et al., 2006).
Mengingat bahwa ester paraben utuh telah diukur dalam jaringan payudara manusia (Darbre et al.,
2004a), kemungkinan bahwa aktivitas oestrogenik mereka dapat mempengaruhi pertumbuhan
kanker payudara responsif estrogen adalah nyata. Namun, ada juga potensi bagi ester paraben
untuk mempengaruhi fungsi reproduksi laki-laki melalui kombinasi sifat-sifat oestrogenik dan
antiandrogenik mereka. Ini juga merupakan kemungkinan bahwa paraben bisa mempengaruhi
perkembangan melanoma ganas melalui aktivitas estrogen dan genotoksik. Mungkin saja bahwa
paraben parabens (bersama dengan bahan kimia kosmetik lainnya) pada jaringan manusia agak lebih
luas daripada yang telah diantisipasi dan penelitian diperlukan untuk memastikan seberapa luas
implikasinya sebenarnya.

Akhirnya, masih ada kebutuhan untuk evaluasi yang terkontrol dan rinci risiko kanker payudara dari
kosmetik perawatan tubuh, dengan mempertimbangkan produk bahan kimia, efek formulasi dan
jumlah total yang diterapkan, terutama pada subkelompok yang sangat sensitif seperti bayi dan
anak-anak. Masih ada dua studi epidemiologi dalam database (Mirick et al., 2002; McGrath 2003)
dan tidak ada studi yang dilaporkan pada model hewan. Sangat disayangkan bahwa di bawah
peraturan Inggris saat ini, produk kosmetik tidak dapat lagi diuji pada model hewan di Inggris tetapi
kanker payudara adalah masalah global dan potensi formulasi kosmetik perawatan tubuh untuk
menyebabkan kanker payudara dalam kondisi yang terdesak sangat membutuhkan penyelidikan.
Selanjutnya, pada saat ini, masih ada kesenjangan yang lebar antara pengetahuan tentang aktivitas
esterogenik ester paraben tunggal pada mereka sendiri (Tabel 2) dan realitas lingkungan di mana
jaringan tubuh terpapar campuran bahan kimia estrogen termasuk campuran semua paraben ester
gabungan [semua ester kecuali benzylparaben diukur pada kedua jaringan payudara manusia
(Darbre et al., 2004a) dan urin manusia (Ye et al., 2006a)] dan campuran ester paraben bersama
dengan bahan kimia oestrogenik lain dari kedua diet atau asal kosmetik (Darbre, 2006a). Penelitian
terbaru telah menunjukkan bahwa estrogen lingkungan dapat bertindak dengan cara aditif saja atau
dalam kombinasi dengan estrogen fisiologis untuk memberikan tanggapan pada konsentrasi di mana
masing-masing saja akan memiliki sedikit atau tidak berpengaruh baik secara in vitro (Rajapakse et
al., 2002) atau in vivo ( Brian et al., 2005) tes. Butylparaben telah ditunjukkan secara khusus untuk
memberikan respon estrogen yang aditif ketika dikombinasikan dengan baik estrogen fisiologis,
estradiol atau xenoestrogens, nonylphenol atau Bisphenol A (Kyung-Sun-Kang et al., 2002).
Penelitian sekarang diperlukan untuk menentukan dengan jelas apakah ada efek aditif atau bahkan
penghambatan dalam sel-sel kanker payudara manusia dari kombinasi semua ester paraben dan
kombinasi semua ester paraben bersama-sama dengan estrogen estetika lainnya (lihat di atas) dan
juga estrogen lingkungan yang diketahui masuk 2006a). Epidemiologi kanker payudara harus
menghadapi kenyataan eksposur gabungan dari sumber-sumber lingkungan (Kortenkamp, 2006) dan
ini layak untuk dimasukkan ke dalam penilaian risiko regulasi. Penilaian risiko penuh dengan
mempertimbangkan beban total estrogen dari semua bahan kimia di payudara manusia akan
memerlukan pengukuran pengukuran bahan kimia estrogen di payudara manusia rata-rata saat ini.
Sampai saat ini, hanya pengukuran yang terbatas dan tidak memadai yang dibuat dari bahan kimia
individual (dan hanya satu set pengukuran yang tetap ada dalam database untuk paraben di
payudara) dan tidak ada data tentang kandungan kandungan kimia dalam sampel payudara manusia
secara individual. Selanjutnya, mengingat jumlah kanker payudara yang tidak proporsional di
kuadran luar atas, tampaknya tepat untuk menyelidiki variasi distribusi regional bahan kimia di
seluruh payudara manusia seperti yang telah dijelaskan baru-baru ini untuk aluminium (Exley et al.,
2007).