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Una vez que una sustancia ha sido absorbida, sus efectos dañinos quedarán minimizados
si se excreta con rapidez. La eliminación de la sustancia o de los tóxicos formados en el curso
de su metabolismo, se produce fundamentalmente mediante excreción renal y hepática
(biliar), pero también puede producirse mediante el aire exhalado, secreciones (sudor, leche,
saliva, etc.) y mediante la renovación normal del pelo y la piel.
La mayoría de las especies animales son capaces de eliminar una gran cantidad de
sustancias, debido a su capacidad para convertir tal variedad de xenobióticos a formas químicas
(principalmente solubles en agua), las cuales pueden ser excretadas por los mismos mecanismos
que envuelven la excreción de residuos metabólicos endógenos. En el caso excepcional de que
los xenobióticos tóxicos sean absorbidos pero no realmente excretados, el motivo más frecuente
se debe a la incapacidad del animal expuesto para convertir los xenobióticos lipofílicos en
formas solubles en agua.
EXCRECION RENAL
Los riñones están principalmente y perfectamente designados para la excreción. Estos
órganos participan en la eliminación de muchos productos del metabolismo normal y la mayoría
de los xenobióticos polares y metabolitos hidrofílicos de xenobióticos lipofílicos procedentes
del medio ambiente. La unidad funcional del riñón es la nefrona. Los riñones humanos
contienen aprox. 2.400.000 nefronas, en las que tienen lugar 3 grandes procesos (ver figura):
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a.- La filtración glomerular es la etapa inicial en la formación de la orina. Consiste en el
filtrado pasivo del plasma como resultado de su paso por los poros glomerulares. Selecciona
únicamente por el tamaño y cualquier soluto libre en plasma de tamaño suficientemente
pequeño (peso molecular inferior a 5000 Da) atravesará los poros y aparecerá en este filtrado.
Pequeñas moléculas que se unen o absorben inespecíficamente a otras moléculas más grandes
que no son capaces de pasar a través de los poros glomerulares pueden estar ausentes del
filtrado junto con moléculas de elevado peso molecular. Así, la filtración glomerular produce un
ultrafiltrado de plasma sanguíneo conteniendo sustancias tóxicas y sus derivados en aprox. las
mismas concentraciones que en sangre.
b.- Secreción tubular. Tiene lugar en el túbulo proximal. Los mecanismos de secreción
tubular transportan solutos desde el fluido peritubular al lumen del tubulo. Es selectiva y puede
ser activa y pasiva. Un mecanismo activo (requiere portador y una fuente de energía), actúa
para la secreción de un número de ác. orgánicos, incluyendo el ác. glucurónido y conjugados de
sulfato, y un segundo mecanismo activo segrega bases orgánicas fuertes. La alteración del pH
influye en la difusión de compuestos ionizables a través de las membranas de las células
adyacentes. La secreción de bases débiles y al menos dos ácidos débiles ocurre por un
mecanismo pasivo que es ventajoso por el hecho de que estos compuestos son mucho más
lipofílicos en la forma no ionizada y así, más difundibles a través de la membrana de las células
del túbulo.
c.- La reabsorción tubular. Dado que el filtrado glomerular contiene mucho volumen y
solutos que son necesarios para la fisiología normal del organismo, la mayoría del filtrado y su
contenido debe ser recuperado. Así, la glucosa, aminoácidos, minerales, ciertos cationes,
proteínas y un número de otros ácidos orgánicos son activamente reabsorbidos. Las sustancias
tóxicas semejantes a estos metabolitos competirán con ellos por la reabsorción. De esta forma,
no solo se acumularán estos compuestos en el organismo, sino que parte de su toxicidad puede
ser debida a que provocan la pérdida de los metabolitos correspondientes en la orina. El agua y
los iones cloro son pasivamente reabsorbidos como resultado de los gradientes osmótico y
electroquímico generados por el transporte activo de sodio y potasio. La reabsorción de
xenobióticos es en la mayoría de los casos pasiva. Los compuestos lipofílicos, al atravesar
mejor las membranas, se reabsorben en mayor proporción que los xenobióticos polares o
desechos endógenos, y la excreción renal de xenobióticos lipofílicos es proporcionalmente
menor.
Una forma de describir cuantitativamente la excreción renal de sustancias es mediante
los valores de aclaramiento renal. Se denomina aclaramiento renal (Clr) al resultado neto de (a
+ b – c), y se calcula como:
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Co x Vo/t
Clr = ------------------
Cp
Donde Co y Cp se refieren a la concentración del Xb en orina y plasma, respectivamente
Vo/t es el volumen de orina eliminado en un tiempo determinado (mL/min).
1. Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten de la ingesta no absorbida,
secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se
absorbe se elimina con las heces y no existe la absorción 100%. La flora microbiana puede
bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la
excreción de tóxicos. Hay también una pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos
compuestos de la sangre al intestino.
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2. La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. La excreción
mediante bilis es una protección más eficaz que la renal frente a la toxicidad, puesto que
implica una exposición menor de los tejidos a la sustancia tóxica. El hígado tiene una
situación ideal para su papel en el metabolismo de nutrientes y destoxificación de
xenobióticos que pueden ser absorbidos con los nutrientes. Los productos del metabolismo
hepático (nutrientes o tóxicos) pueden ser liberados a la sangre circulante (excreción renal) o
excretados en la bilis. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan más
fácilmente por esta vía.
El hígado secreta de 0,25 a 1 litro de bilis al día. La secreción de bilis se cree que es un
producto:
b) del transporte pasivo de otros solutos (Na, K, Cl) y agua, los cuales siguen una
concentración de gradiente electroquímico.
Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora
intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes
pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hígado. Este fenómeno, como se mencionó
anteriormente, se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que se incremente la
permanencia del tóxico en el organismo.
Circulación enterohepática
Las sales biliares en forma no ionizada, son reabsorbidas con los constituyentes grasos
de la dieta por un mecanismo conocido como circulación enterohepática. La mayoría del
material reabsorbido es devuelto al hígado pero una parte puede entrar en la circulación general
para ser finalmente excretada por el riñón.
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CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
XENOBIÓTICO EN
CIRCULACIÓN
EXCRECIÓN
RENAL ABSORCIÓN
METABOLISMO
CONJUGADO
XENOBIÓTICO
EN HÍGADO
EN INTESTINO
RUPTURA
ENZIMÁTICA DEL
GLUCURÓNIDO
CONJUGADO CONJUGADO EN
EN BILIS VERTIDOS DE
INTESTINO
LA VESICULA BILIAR
EXCRECIÓN EN
HECES
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4.- Efecto del peso molecular sobre la excreción
Además de los factores vistos hasta ahora, el Pm puede influir en la excreción por orina
o heces. Así, se ha publicado que el Pm crítico a partir del cual existe una excreción
significativa por heces es 325 para la rata y 475 para conejos y humanos. Esta relación es
dramática en algunos conjugados glucurónicos, sin embargo no siempre se mantiene. Hay un
número de polímeros solubles en agua, de Pm 25000, que se excretan fácilmente en orina.
Muchos compuestos orgánicos aumentan su solubilidad en lípidos al aumentar su Pm.
Este aumento es especialmente dramático cuando se añade Pm en forma de halógeno. Por ello,
el aumento del Pm de bifenilos policlorados y otros compuestos aumenta su excreción en bilis
contra orina al aumentar la solubilidad en lípidos y por ello la reabsorción de los túbulos
renales. Los polímeros solubles en agua excretados en la orina pueden ser demasiado polares o
demasiado grandes para ser reabsorbidos de los túbulos.
Excreción (%)
Substancia Peso molecular orina heces
Bifenilo 154 80 20
4-monoclorobifenilo 188 50 50
4,4’-biclorobifenilo 223 34 66
2,4,5,2’,5’-pentaclorobifenilo 326 11 89
2,3,6,2’,3’,6’-hexaclorobifenilo 361 1 99
Monoclorobifenilo-Glucurónico 347 80 20
Biclorobifenilo-Glucurónico 381 50 50
Pentaclorobifenilo-Glucurónico 519 10 90
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ELIMINACION DE XENOBIOTICOS
Se define como el movimiento pasivo de xenobióticos del cuerpo, generalmente
asociado a la eliminación de otras sustancias en el tejido implicado. Sería así un proceso
secundario a la excreción (función primaria que implica gasto de energía al mover el
xenobiótico en contra de gradiente de concentración). Algunos órganos y tejidos que no de
forma principal pero sí están implicados en la eliminación de xenobióticos son:
a) Pulmones: Cualquier compuesto en sangre suficientemente volátil (CH3-CCl3) pasará a través
de la membrana alveolar a los pulmones (difusión pasiva) y será exhalado. El grado de
eliminación dependerá de la solubilidad en sangre, volumen de respiración y el flujo de sangre a
los pulmones. La baja solubilidad en sangre permite una excreción rápida y está limitada por la
perfusión (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre
su excreción está limitada por la ventilación. Entre los compuestos que salen principalmente por
exhalación se encuentran gases anestésicos (éter), pesticidas fumigantes (paraquat), algunos
solventes orgánicos volátiles, y metabolitos volátiles de algunos xenobióticos no volátiles.
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RUTAS OSCURAS DE ELIMINACION DE XENOBIOTICOS
Como ya se ha dicho anteriormente, cualquier xenobiótico puede difundir pasivamente
por una membrana celular y establecer un equilibrio de concentración entre el contenido de la
célula y la sangre. Si los contenidos de las células son excretados, secretados o perdidos,
cualquier xenobiótico asociado sufrirá la misma suerte. Así no debe sorprender que
xenobióticos tóxicos se puedan eliminar por el sudor y piel grasa así como pelo, piel y uñas.
En las células con función secretora, se mantiene un gradiente favorable de eliminación
pasiva de xenobióticos por la constante renovación del contenido celular.
1.- Las glándulas sudoríparas eliminan un gran número de iones metálicos y compuestos
liposolubles no disociados que pueden causar dermatitis. Los xenobióticos polares son
escasamente eliminados.
2.- Las glándulas sebáceas segregan aceites que se almacenan en la piel y pelo blando y
flexible. Estas secreciones son mucho más lipofílicas que las del sudor y son responsables de los
compuestos lipofílicos, insecticidas halogenados, y bifenilos policlorados detectadas en
muestras de piel humana procedentes de polución general así como del pelo de animales de
laboratorio tratados con estos compuestos (pueden causar dermatitis).
3.- Las células responsables del crecimiento del pelo, piel y uñas mantienen un gradiente
favorable de eliminación de xenobióticos por su constante renovación. Muchos elementos
tóxicos, incluyendo selenio, mercurio y arsénico, tienen particular afinidad por las proteínas del
pelo (grupos SH) y se han detectado a concentraciones proporcionales a la dosis recibida.
Además, ciertos xenobióticos orgánicos, como bromobenzeno, se eliminan también en el pelo.
En cualquier caso, el beneficio que ofrecen al individuo las eliminaciones por estas vías
oscuras es escaso. Pueden ser útiles para estimar la carga de ciertos Xb tóxicos en el cuerpo.
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